本发明属于制药技术领域，更具体地，涉及一种克立硼罗的制备方法。
背景技术：
湿疹是由多种内外因素引起的过敏性炎症性皮肤病，以皮损对称分布、多形损害、瘙痒剧烈、有渗出倾向、反复发作等为显著特征，本病缠绵难愈，临床治疗棘手，对患者的身心健康造成了较大影响。目前，西医学以抗组胺类药物、糖皮质激素以及收敛、保护制剂等对症治疗为主，此类药物虽可控制症状，但停药后易复发，且长期、反复、大面积使用可引起患儿局部毛细血管扩张、皮肤色素沉着等不良反应。克立硼罗为非激素类药物，具有使用方便、不良反应小、复发率低等优势，具有较高的临床应用价值。
如图1和图2所示，现有合成4-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-5-基)氧)苯甲腈(克立硼罗)的方法中，有的用有机钯进行偶联生成硼酸酯，有的用丁基锂或叔丁基锂在-78℃和硼酸三甲酯或硼酸三异丙酯进行反应，生成苯基硼酸酯；在上述制备方法中，存在有机钯催化剂价格昂贵，并导致产品钯残留，丁基锂或叔丁基锂反应条件苛刻，工艺成本高等问题。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种克立硼罗的制备新工艺，该制备方法不涉及有机钯催化剂及苛刻的反应条件，工艺成本低，能够更好的应用于工业化生产。
为了实现上述目的，本发明提供了一种克立硼罗的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
(1)在第一溶剂的存在下，将式ⅰ所示化合物与碱金属硼氢化物进行接触反应，得到式ii所示的化合物；
(2)在第二有机溶剂和碱的存在下，将所述式ii所示的化合物和化合物a进行接触反应，得到式ⅲ所示化合物；或者在第二有机溶剂和催化剂的存在下，将所述式ii所示化合物和二氢吡喃进行接触反应，得到式ⅲ所示化合物；其中，所述化合物a为三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷或氯甲基甲醚；
其中，其中，r为三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、甲基甲醚基或四氢吡喃基；
(3)在第三有机溶剂和保护气体的存在下，将所述式ⅲ所示化合物与异丙基氯化镁溶液进行接触反应，得到备用溶液；然后将所述备用溶液加入化合物b与第三有机溶剂的混合液中进行接触反应，再加入盐酸接触反应，得到克立硼罗，如式ⅳ所示化合物；其中，所述化合物b为2-烷氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环、硼酸三异丙酯或硼酸三甲酯；
本发明的技术方案具有如下优点：
(1)本发明的制备硼酸酯过程中采用格式试剂替代有机钯催化剂，价格低廉，反应条件温和，不会产生钯残留。
(2)本发明的制备方法不需要在严苛的深冷条件下进行反应。
(3)本发明的制备方法工艺成本低，原料价格便宜，能够更好的应用于工业化生产。
本发明的其它特征和优点将在随后具体实施方式部分予以详细说明。
附图说明
通过结合附图对本发明示例性实施方式进行更详细的描述，本发明的上述以及其它目的、特征和优势将变得更加明显，其中，在本发明示例性实施方式中，相同的参考标号通常代表相同部件。
图1示出了现有技术中一种克立硼罗的合成路线图。
图2示出了现有技术中另一种克立硼罗的合成路线图。
图3示出了根据本发明的克立硼罗的合成路线图。
具体实施方式
下面将更详细地描述本发明的优选实施方式。虽然以下描述了本发明的优选实施方式，然而应该理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施方式所限制。相反，提供这些实施方式是为了使本发明更加透彻和完整，并且能够将本发明的范围完整地传达给本领域的技术人员。
如图3所示，本发明提供了一种克立硼罗的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
(1)在第一溶剂的存在下，将式ⅰ所示化合物与碱金属硼氢化物进行接触反应，得到式ii所示的化合物；
(2)在第二有机溶剂和碱的存在下，将所述式ii所示的化合物和化合物a进行接触反应，得到式ⅲ所示化合物；或者在第二有机溶剂和催化剂的存在下，将所述式ii所示化合物和二氢吡喃进行接触反应，得到式ⅲ所示化合物；其中，所述化合物a为三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷或氯甲基甲醚；
其中，其中，r为三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、甲基甲醚基或四氢吡喃基；
(3)在第三有机溶剂和保护气体的存在下，将所述式ⅲ所示化合物与异丙基氯化镁溶液进行接触反应，得到备用溶液；然后将所述备用溶液加入化合物b与第三有机溶剂的混合液中进行接触反应，再加入盐酸接触反应，得到克立硼罗，如式ⅳ所示化合物；其中，所述化合物b为2-烷氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环、硼酸三异丙酯或硼酸三甲酯；
根据本发明，优选地，步骤(1)中，所述碱金属硼氢化物的用量为所述式ⅰ所示化合物的0.5-1当量；所述碱金属硼氢化物为硼氢化钠和/或硼氢化钾；所述第一溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水和四氢呋喃中的至少一种。
根据本发明，优选地，步骤(2)中，所述第二有机溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯和n,n-二甲基甲酰胺中的至少一种；所述碱为有机碱和/或无机碱，所述有机碱为三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺和咪唑中的至少一种，所述无机碱为氢化钠，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠和碳酸钾中的至少一种；所述催化剂为对甲苯磺酸。
根据本发明，优选地，步骤(3)中，将所述式ⅲ所示化合物和异丙基氯化镁溶液进行接触反应的反应条件包括：在保护气体存在下，将所述异丙基氯化镁溶液滴加至式ⅲ所示化合物与第三有机溶剂的混合液中，滴加过程中保持温度为-20-0℃。
根据本发明，优选地，步骤(3)中，制备式ⅳ所示化合物的反应条件包括：将所述备用溶液滴加至所述化合物b与第三有机溶剂的混合液中，所述备用溶液在1-2h内添加完，0-25℃反应6-12h，然后冰浴条件下加入盐酸至ph值为3以下，继续反应3-7h；作为一种优选的实施方式，所述继续反应3-7h的反应温度为10-30℃；优选地，所述盐酸的质量浓度为10-37.5％。
根据本发明，优选地，步骤(3)中，所述异丙基氯化镁溶液中的异丙基氯化镁的量为所述式ⅲ所示化合物的1-2.5当量；所述化合物b的用量为所述备用溶液的1-2.5当量；所述第三有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基四氢呋喃和乙二醇二甲醚中的至少一种。
根据本发明，优选地，步骤(3)中，所述2-烷氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环中的烷氧基优选为c1-c4的烷氧基；所述2-烷氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环进一步优选为2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环和/或2-异丙烷氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环。
以下通过实施例进一步说明本发明：
实施例
本实施例提供一种克立硼罗的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
(1)4-[(4-溴-3-羟甲基)苯氧基)]苯甲腈(式ii所示化合物)的制备
将30.2g(0.1mol)4-[(4-溴-3-甲酰基)苯氧基)]苯甲腈(式ⅰ所示化合物)，400ml甲醇加入到反应釜中，分批加入1.89g(0.1mol)硼氢化钠，加毕，25℃下继续搅拌4h至原料反应完全，回收甲醇，加入1000ml水打浆，过滤，干燥，得固体27.8，收率92％；
(2)[5-(4-腈基苯氧基)-2-溴苯基-1-甲氧基]-三甲基硅烷(式ⅲ所示化合物)的制备
将30.2g(0.1mol)4-[(4-溴-3-羟甲基)苯氧基)]苯甲腈，300ml二氯甲烷，30.3g三乙胺(0.3mol)加入到反应釜中，冷却至0-10℃，滴加12.96g三甲基氯硅烷，控制温度不超过10℃，25℃搅拌24h，加水猝灭反应，二氯甲烷萃取，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，回收溶剂得油状物31.8g，收率85％；
(3)4-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-5-基)氧)苯甲腈(式ⅳ所示化合物)的制备
将[5-(4-腈基苯氧基)-2-溴苯基-1-甲氧基]-三甲基硅烷37.6g(0.1mol)，thf300ml加入反应釜中，在氮气保护下，降温至-20℃，滴加2.0mol/l异丙基氯化镁四氢呋喃溶液(75ml，0.15mol)，温度不超过-10℃，大约滴加2h滴毕，20℃搅拌1h，溶液备用；
在反应瓶中加入thf300ml，23.7g(0.15mol)2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环，冷却至0-10℃，滴加上述备用溶液，大约滴加2h，滴毕，25℃反应6h，冰浴加入盐酸至ph值为3以下，室温搅拌反应5小时，回收有机溶剂，0-10℃结晶，过滤干燥得到化合物18g，收率72％；
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm4.98(s,2h),7.13(dd,1h),7.23(d1h),7.43(d,1h),7.35(d,1h),7.26(d,2h),9.19(s,1h).esim-h250
以上已经描述了本发明的实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的实施例。在不偏离所说明的实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。