本发明涉及依折麦布及其中间体的制备方法。
背景技术：
依折麦布(ezetimibe，i)由默沙东(mercksharp&dohme,msd)研发，于2002年10月25日获美国食品药品管理局(fda)批准，之后于2007年4月18日获日本医药品医疗器械综合机构(pmda)批准，由默沙东上市销售，商品名为
依折麦布是一种胆固醇吸收抑制剂。它抑制了小肠中胆固醇的吸收，降低肝脏细胞里胆固醇的含量，促使循环中胆固醇的吸收增加，从而降低了血液中胆固醇含量。主要用于辅助饮食治疗原发性高脂血症，混合型高脂血症，纯合子家族性高胆固醇血症和纯合子谷甾醇血症(植物固醇血症)。
依折麦布为口服片剂，每片含10mg依折麦布。推荐剂量为每日1次，每次10mg，随餐或空腹均可。
依折麦布联合中低强度他汀，可以同时抑制胆固醇的吸收和合成，两种机制互补协同增效，降低密度脂蛋白胆固醇幅度即达50％以上，为临床强化降脂治疗提供了一个新型的选择；并且联合用药的安全性和耐受性与他汀单药治疗相当。对于单独应用他汀类药物胆固醇水平不能达标或不能耐受较大剂量他汀治疗的患者，也可以选择依折麦布和中低剂量他汀的联合治疗。
现有技术条件下的已经公开报道的依折麦布合成方法有专利cn99814140.2的报导，即以(4s)-3-[(5s)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮和4-[[(4-氟苯基)亚胺]甲基]-苯酚为起始物料偶联、环合和游离得到依折麦布i。
上述制备路线关键步骤在于偶联和关环，需要从底物连接手性基团，以手性基团控制关环产物的光学纯度，之后再脱除手性基团。总收率较低仅为46.6％；反应产生较多杂质，产品质量难以控制(最大杂质为0.56％)，需要多次结晶去除；手性基团的连接和脱除，并不体现在药物分子中，故原子经济性差；连接手性基团的底物的价格也昂贵，成本高，不适合于工业化生产。所以迫切需要更改现有技术条件，需要寻找一个操作简单方便的制备方法，来进行依折麦布的制备，避免使用连接手性基团的底物，步骤短且高收率的得到符合原料药标准的依折麦布。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中依折麦布的制备方法步骤长、收率低、制得的产品纯度差、原子经济性差、生产成本高、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种依折麦布及其中间体的制备方法。本发明的制备方法路线步骤短、反应条件温和、后处理步骤简单、避免连接手性基团的底物、制得的产品纯度高、达到原料药标准(纯度大于99.5％，单一杂质小于0.1％)、总收率高(达到56％～61％)生产成本低、原子利用率高、适合于工业化生产。
本发明提供了一种依折麦布中间体iv的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，三烷基氯硅烷、有机碱、手性催化剂和二异丙胺基锂存在下，将依折麦布中间体ii和依折麦布中间体iii在进行环合反应，得到依折麦布中间体iv即可；r为甲基、乙基或丙基；所述的三烷基氯硅烷为三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷或三丙基氯硅烷；
所述的依折麦布中间体iv可以采用本领域中该类环合反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应方法和条件：
所述的依折麦布中间体iv的制备方法优选在保护气体保护下进行，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。
在所述的依折麦布中间体iv的制备方法中，所述的有机溶剂优选醚类溶剂；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种或多种。
在所述的依折麦布中间体iv的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的依折麦布中间体ii的体积质量比值优选5ml/g～40ml/g，进一步优选10ml/g～20ml/g，例如10ml/g、15ml/g或20ml/g。
在所述的依折麦布中间体iv的制备方法中，所述的有机碱优选二异丙基乙基胺、三乙胺和三正丁胺中的一种或多种。
在所述的依折麦布中间体iv的制备方法中，所述的有机碱与所述的依折麦布中间体ii的摩尔比值优选1.2～10.0，进一步优选2.0～3.5，例如3.0、2.6或3.4。
在所述的依折麦布中间体iv的制备方法中，所述的依折麦布中间体iii与所述的依折麦布中间体ii的摩尔比值优选1.0～3.0，进一步1.2～1.8，例如1.2、1.5或1.8。
在所述的依折麦布中间体iv的制备方法中，所述的手性催化剂优选(+)-n-苄基-(3r,4r)-双(二苯基膦)吡咯烷
在所述的依折麦布中间体iv的制备方法中，所述的手性催化剂与所述的依折麦布中间体ii的摩尔比值优选0.001～0.1，进一步0.005～0.02，例如0.005、0.01或0.02。
在所述的依折麦布中间体iv的制备方法中，所述的三烷基氯硅烷与所述的依折麦布制剂ii的摩尔比值优选1.1～6.0，进一步1.5～2.5，例如2.4、3.1或2.7。
在所述的依折麦布中间体iv的制备方法中，所述的二异丙基氨基锂与所述的依折麦布制剂ii的摩尔比值优选1.1～6.0，进一步1.0～2.5，例如2.0或1.5。
在所述的依折麦布中间体iv的制备方法中，所述的环合反应的温度优选-50℃～20℃，进一步优选-20℃～10℃，例如-20℃～-10℃、-10℃～0℃或0℃～10℃。
在所述的依折麦布中间体iv的制备方法中，所述的环合反应的时间优选1小时～10小时，进一步优选1小时～5小时，例如1小时～2小时、2小时～3小时或3小时～4小时。
所述的依折麦布中间体iv的制备方法优选采用以下步骤：向有机溶剂、依折麦布中间体ii和依折麦布中间体iii的混合物中，加入有机碱和三烷基氯硅烷，然后加入手性催化剂，然后再加入二异丙基氨基锂，进行环合反应，得到所述的依折麦布中间体iv。所述的“有机溶剂、依折麦布中间体ii和依折麦布中间体iii的混合物”的温度优选-50℃～20℃，进一步优选-20℃～10℃，例如-20℃～-10℃、-10℃～0℃或0℃～10℃。所述的“加入二异丙基氨基锂”的方式优选滴加，所述的滴加的速度以反应体系的温度不超过0℃为准。“加入有机碱和三烷基氯硅烷”之后优选搅拌1小时～10小时，进一步优选1小时～5小时，例如1小时～2小时、2小时～3小时或3小时～4小时。“加入二异丙基氨基锂”之后优选搅拌1小时～10小时，进一步优选1小时～5小时，例如1小时～2小时、2小时～3小时或3小时～4小时。
所述的依折麦布中间体iv的制备方法优选采用以下后处理步骤：反应结束后，淬灭反应、除去溶剂、萃取、洗涤、干燥得到依折麦布中间体iv粗品。
所述的淬灭、除去溶剂、萃取、洗涤、干燥、浓缩均可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的淬灭反应优选采用氯化铵水溶液。所述的氯化铵水溶液的质量浓度优选1％～10％，例如5％，所述的质量浓度是指氯化铵的质量占氯化铵水溶液总质量的百分比。所述的除去溶剂优选采用真空浓缩。所述的真空浓缩的温度优选35℃～55℃，例如35℃～45℃。所述的真空浓缩的压强优选-0.085mpa～-0.095mpa。所述的萃取采用的溶剂优选酯类溶剂；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的洗涤优选依次采用碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤。所述的碳酸氢钠水溶液的质量浓度优选5％～30％，例如10％，所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比。所述的食盐水溶液的质量浓度优选5％～30％，例如15％，所述的质量浓度是指氯化钠的质量占氯化钠水溶液总质量的百分比。所述的干燥优选真空干燥或者干燥剂干燥。所述的干燥剂优选无水硫酸钠。所述的真空干燥的温度优选45℃～55℃。所述的真空干燥的压强优选-0.01mpa～-0.1mpa。所述的真空干燥的时间优选12小时～16小时。
所述的依折麦布中间体iv粗品优选重结晶得到依折麦布中间体iv。所述的重结晶优选采用以下步骤：依折麦布中间体iv粗品与有机溶剂形成的溶液，与不良溶剂混合，冷却析晶，得到依折麦布中间体iv。所述的有机溶剂优选酯类溶剂；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的“依折麦布中间体iv粗品与有机溶剂形成的溶液”的温度优选60℃～90℃，例如70℃～80℃。所述的冷却析晶的温度优选-5℃～20℃，例如0℃～10℃。所述的冷却析晶的时间优选1小时～5小时，例如1小时～2小时。所述的不良溶剂优选烷烃类溶剂；所述的烷烃类溶剂优选正庚烷。所述的有机溶剂与所述的不良溶剂的体积比值优选0.1～10，进一步优选0.5～2，例如1。
本发明还提供了依折麦布i的制备方法，其包括以下步骤：按照前面所述的制备方法制得依折麦布中间体iv之后，再在有机溶剂中，将依折麦布中间体iv与氟化物进行亲核取代反应，得到依折麦布i即可：
在所述的依折麦布i的制备方法中，所述的有机溶剂优选醇类溶剂；所述的醇类溶剂优选异丙醇、乙醇和正丙醇中的一种或多种。
在所述的依折麦布i的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的依折麦布中间体iv的体积质量比值优选1ml/g～40ml/g，进一步优选5ml/g～10ml/g，例如5ml/g、7.5ml/g或10ml/g。
在所述的依折麦布i的制备方法中，所述的氟化物优选四正丁基氟化铵、苄基三甲基氟化铵(优选苄基三甲基氟化铵一水合物)或氢氟酸水溶液。
在所述的依折麦布i的制备方法中，所述的氟化物与所述的依折麦布制剂iv的摩尔比值优选1.0～10.0，进一步2.0～4.0，例如2.5、3.0或4.0。
在所述的依折麦布i的制备方法中，所述的亲核取代反应的温度优选-20℃～50℃，进一步优选0℃～30℃，例如0℃～10℃、10℃～20℃或20℃～30℃。
在所述的依折麦布i的制备方法中，所述的亲核取代反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以所述的依折麦布中间体iv消失时为反应的终点，所述的亲核取代反应的时间优选1小时～10小时，进一步优选1小时～5小时，例如1小时～2小时、2小时～3小时或3小时～4小时。
所述的依折麦布i的制备方法优选在保护气体保护下进行，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。
在所述的依折麦布i的制备方法优选采用以下后处理步骤：反应结束后，加水、搅拌、过滤、洗涤、干燥，得到依折麦布i粗品。所述的搅拌、过滤、洗涤、干燥可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的洗涤优选采用水洗。所述的干燥优选真空干燥。所述的真空干燥的温度优选45℃～55℃。所述的真空干燥的压强优选-0.01mpa～-0.1mpa。所述的真空干燥的时间优选12小时～16小时。
依折麦布i粗品优选经过重结晶得到依折麦布i。所述的重结晶采用的溶剂优选醇类溶剂和/或水；所述的醇类溶剂优选异丙醇。所述的醇类溶剂与所述的水的体积比值优选1～5，进一步优选2～4，例如2、3或4。
本发明中，所述的依折麦布i的制备方法，优选采用以下路线：
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中，所述的室温是指环境温度，为10℃～35℃。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法路线步骤短、反应条件温和、后处理步骤简单、避免连接手性基团的底物、制得的产品纯度高、达到原料药标准(纯度大于99.5％，单一杂质小于0.1％)、总收率高(达到56％～61％)生产成本低、原子利用率高、适合于工业化生产。
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
具体实施方式
实施例1：依折麦布中间体iv(r＝甲基)的制备
在氮气保护下，往四氢呋喃345ml中加入依折麦布中间体ii(5s-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯)23.0g(0.102mol)、依折麦布中间体iii(4-[[(4-氟苯基)亚胺]甲基]-苯酚)32.9g(0.153mol)，冷却到-10℃～0℃，加入二异丙基乙基胺39.5g(0.306mol)和三甲基氯硅烷29.9g(0.275mol)，在-10℃～0℃搅拌2小时～3小时。加入(+)-n-苄基-(3r,4r)-双(二苯基膦)吡咯烷0.54g(0.00102mol)，然后缓慢加入2.0mol/l二异丙氨基锂四氢呋喃/乙苯/庚烷溶液102ml(0.204mol)，在-10℃～0℃搅拌1小时～2小时。加入质量浓度为5％的氯化铵水溶液(所述的质量浓度是指氯化铵的质量占氯化铵水溶液总质量的百分比)200ml，真空浓缩去除大部分有机溶剂(35℃～45℃、-0.085mpa～-0.095mpa)，用乙酸乙酯150ml萃取三次，合并有机相用质量浓度为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)和质量浓度为15％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。通过装有硅胶100g的漏斗过滤并用乙酸乙酯200ml洗涤，真空浓缩去除溶剂(35℃～55℃、-0.085mpa～-0.095mpa)得到依折麦布中间体iv粗品，冷却后加入乙酸乙酯250ml，加热至70℃～80℃搅拌1小时，滴加入正庚烷250ml，然后缓慢冷却到0℃～10℃搅拌1小时～2小时，过滤，正庚烷洗涤2次，真空干燥(45℃～55℃，-0.01mpa～-0.1mpa)12小时～16小时得到依折麦布中间体iv(r＝甲基)44.5g，产率79.0％，hplc纯度99.07％。
实施例2：依折麦布中间体iv(r＝乙基)的制备
在氮气保护下，往2-甲基四氢呋喃230ml中加入依折麦布中间体ii(5s-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯)23.0g(0.102mol)、依折麦布中间体iii(4-[[(4-氟苯基)亚胺]甲基]-苯酚)26.4g(0.123mol)，冷却到0℃～10℃，加入三正丁胺49.2g(0.265mol)和三乙基氯硅烷36.9g(0.245mol)，在0℃～10℃搅拌1小时～2小时。加入(+)-n-苄基-(3r,4r)-双(二苯基膦)吡咯烷0.27g(0.00051mol)，然后缓慢加入2.0mol/l二异丙氨基锂四氢呋喃/乙苯/庚烷溶液77ml(0.154mol)，在0℃～10℃搅拌2小时～3小时。加入质量浓度为5％的氯化铵水溶液(所述的质量浓度是指氯化铵的质量占氯化铵水溶液总质量的百分比)200ml，真空浓缩去除大部分有机溶剂(35℃～45℃、-0.085mpa～-0.095mpa)，用乙酸乙酯150ml萃取三次，合并有机相用质量浓度为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)和质量浓度为15％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。通过装有硅胶100g的漏斗过滤并用乙酸乙酯200ml洗涤，真空浓缩去除溶剂(35℃～55℃、-0.085mpa～-0.095mpa)得到依折麦布中间体iv粗品，冷却后加入乙酸乙酯250ml，加热至70℃～80℃搅拌1小时，滴加入正庚烷250ml，然后缓慢冷却到0℃～10℃搅拌1小时～2小时，过滤，正庚烷洗涤2次，真空干燥(45℃～55℃，-0.01mpa～-0.1mpa)12小时～16小时得到依折麦布中间体iv(r＝乙基)50.8g，产率78.3％，hplc纯度99.18％。
实施例3：依折麦布中间体iv(r＝丙基)的制备
在氮气保护下，往1,4-二氧六环460ml中加入依折麦布中间体ii(5s-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯)23.0g(0.102mol)、依折麦布中间体iii(4-[[(4-氟苯基)亚胺]甲基]-苯酚)39.5g(0.183mol)，冷却到-20℃～-10℃，加入三乙胺35.0g(0.346mol)和三丙基氯硅烷60.9g(0.316mol)，在-20℃～-10℃搅拌3小时～4小时。加入(+)-n-苄基-(3r,4r)-双(二苯基膦)吡咯烷1.08g(0.00204mol)，然后缓慢加入2.0mol/l二异丙氨基锂四氢呋喃/乙苯/庚烷溶液102ml(0.204mol)，在-20℃～-10℃搅拌3小时～4小时。加入质量浓度为5％的氯化铵水溶液(所述的质量浓度是指氯化铵的质量占氯化铵水溶液总质量的百分比)200ml，真空浓缩去除大部分有机溶剂(35℃～45℃、-0.085mpa～-0.095mpa)，用乙酸乙酯150ml萃取三次，合并有机相用质量浓度为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)和质量浓度为15％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。通过装有硅胶100g的漏斗过滤并用乙酸乙酯200ml洗涤，真空浓缩去除溶剂(35℃～55℃、-0.085mpa～-0.095mpa)得到依折麦布中间体iv粗品，冷却后加入乙酸乙酯250ml，加热至70℃～80℃搅拌1小时，滴加入正庚烷250ml，然后缓慢冷却到0℃～10℃搅拌1小时～2小时，过滤，正庚烷洗涤2次，真空干燥(45℃～55℃，-0.01mpa～-0.1mpa)12小时～16小时得到依折麦布中间体iv(r＝丙基)56.3g，产率76.7％，hplc纯度98.83％。
实施例4：依折麦布i的制备
在氮气保护下，往异丙醇300ml加入实施例1制得的依折麦布中间体iv(r＝甲基)40g(0.0722mol，hplc纯度99.07％)和四正丁基氟化铵47.2g(0.181mol)，在10℃～20℃搅拌2小时～3小时，加水600ml并搅拌1小时，过滤，水洗并真空干燥(45℃～55℃，-0.01mpa～-0.1mpa)12小时～16小时得到依折麦布i粗品28.7g，产率97.0％，hplc纯度98.67％。依折麦布i粗品用异丙醇/水(体积比值为3:1)重结晶并真空干燥(45℃～55℃，-0.01mpa～-0.1mpa)12小时～16小时得到23.0g依折麦布i，产率80.1％(总产率61.4％，以5s-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯计)，hplc纯度99.86％，最大单杂0.04％。
实施例5：依折麦布i的制备
在氮气保护下，往乙醇225ml加入实施例2制得的依折麦布中间体iv(r＝乙基)45g(0.0705mol，hplc纯度99.18％)，冷却到0～10℃，滴加质量浓度为20％的氢氟酸水溶液(所述的质量浓度是指氟化氢的质量占氢氟酸水溶液总质量的百分比)28.2g(0.282mol)，在0～10℃搅拌1小时～2小时，加水450ml并搅拌1小时，过滤，水洗并真空干燥(45℃～55℃，-0.01mpa～-0.1mpa)12小时～16小时得到依折麦布i粗品27.8g，产率96.3％，hplc纯度98.53％。依折麦布i粗品用异丙醇/水(体积比值为4:1)重结晶并真空干燥(45℃～55℃，-0.01mpa～-0.1mpa)12小时～16小时得到22.4g依折麦布i，产率80.6％(总产率60.8％，以5s-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯计)，hplc纯度99.83％，最大单杂0.07％。
实施例6：依折麦布i的制备
在氮气保护下，往正丙醇500ml实施例3制得的依折麦布中间体iv(r＝丙基)50g(0.0692mol，hplc纯度98.83％)和苄基三甲基氟化铵一水合物38.9g(0.208mol)，在20℃～30℃搅拌3小时～4小时，加水1000ml并搅拌1小时，过滤，水洗并真空干燥(45℃～55℃，-0.01mpa～-0.1mpa)12小时～16小时得到依折麦布i粗品27.7g，产率97.7％，hplc纯度98.14％。依折麦布i粗品用异丙醇/水(体积比值为2:1)重结晶并真空干燥(45℃～55℃，-0.01mpa～-0.1mpa)12小时～16小时得到20.8g依折麦布i，产率75.1％(总产率56.3％，以5s-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酸甲酯计)，hplc纯度99.84％，最大单杂0.06％。
对比实施例：依折麦布的制备(按照专利cn99814140.2的方法)
在氮气保护下，往二氯甲烷345ml中加入(4s)-3-[(5s)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮36.4g(0.102mol)、4-[[(4-氟苯基)亚胺]甲基]-苯酚32.9g(0.153mol)，冷却到-10℃～0℃，加入二异丙基乙基胺39.5g(0.306mol)和三甲基氯硅烷29.9g(0.275mol)，在-10℃～0℃搅拌2小时～3小时。冷却到-30℃～-25℃，滴加四氯化钛12.7ml，在-30℃～-25℃搅拌3小时～4小时。缓慢加入乙酸17ml并升温至0～10℃，加入质量浓度为7％酒石酸水溶液(所述的质量浓度是指酒石酸的质量占酒石酸水溶液总质量的百分比)300ml，搅拌、静置、分层；有机相分出后依次用质量浓度为10％亚硫酸钠水溶液(所述的质量浓度是指亚硫酸钠的质量占亚硫酸钠水溶液总质量的百分比)和质量浓度为15％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，冷却后真空浓缩去除大部分溶剂(35℃～45℃、-0.05mpa～-0.085mpa)，再加入双三甲基甲硅烷乙酰胺18ml，在30℃～40℃搅拌0.5小时～1小时。真空浓缩去除溶剂(35℃～45℃、-0.05mpa～-0.085mpa)，冷却后加入乙酸乙酯250ml，加热至70℃～80℃搅拌1小时，滴加入正庚烷250ml，然后缓慢冷却到0℃～10℃搅拌1小时～2小时，过滤，正庚烷洗涤2次，真空干燥(45℃～55℃，-0.01mpa～-0.1mpa)12小时～16小时得到依折麦布中间体v48.6g，产率66.6％，hplc纯度98.72％。
在氮气保护下，往甲基叔丁基醚480ml中加入依折麦布中间体v48.0g、四正丁基氟化铵0.1g、双三甲基甲硅烷乙酰胺29ml，在20℃～30℃搅拌2小时～3小时，然后加入乙酸2.5ml。真空浓缩去除溶剂(35℃～45℃、-0.075mpa～-0.095mpa)去除溶剂，得到依折麦布中间体iv粗品直接加入异丙醇300ml和4mol/l的硫酸水溶液70ml，在10℃～20℃搅拌2小时～3小时，加水600ml并搅拌1小时，过滤，水洗并真空干燥(45℃～55℃，-0.01mpa～-0.1mpa)12小时～16小时得到依折麦布i粗品24.9g，产率90.8％，hplc纯度98.35％。依折麦布i粗品用异丙醇/水重结晶并真空干燥(45℃～55℃，-0.01mpa～-0.1mpa)12小时～16小时得到19.2g依折麦布i，产率77.1％，总产率46.6％(以(4s)-3-[(5s)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮计)，hplc纯度99.23％，最大单杂0.56％。