本发明涉及药物合成技术领域，具体是一种合成利伐沙班 的中间体、合成方法和用途。
背景技术：
血栓性疾病是一类严重危害人类健康的疾病,其发病率、致 残率和死亡率都很高，抗凝血治疗一直是血栓性疾病抢救及预 防的核心。Xa因子是一种丝氨酸蛋白酶,在凝血级联反应中起重 要作用，它通过裂解凝血酶原最终调节凝血酶的生成，因此抑 制Xa因子能够产生高效的抗凝血作用。
利伐沙班(rivaroxaban，式1)，化学名为5-氯-N-[[(5S)-2- 氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)-苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲 基]-2-噻吩甲酰胺，是由拜耳和强生公司联合开发的首个口服 Xa因子直接抑制剂，能够高度选择性和竞争性直接抑制呈游离 状态的Xa因子，并可抑制结合状态的Xa因子以及凝血酶原活 性，对血小板聚集没有直接作用，其具有生物利用度高,治疗疾 病谱广，量效关系稳定，口服方便，出血风险低的特点。
作为新型抗凝药物，利伐沙班通过口服吸收，药效持久， 一天可只服药一次，其治疗窗宽且无需常规凝血功能监测，这 些优势使利伐沙班成为抗心脑血管和血液系统疾病的新宠；临 床上主要用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓和 肺栓塞的形成，也可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和 非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合征复发的风险等。
2008年10月,利伐沙班首先在加拿大和欧盟获得批准上市, 商品名为Xarelto。其后，利伐沙班分别在加拿大、欧盟、南美、 中国、澳大利亚等多个国家和地区获得注册批准，在中国市场 利伐沙班商品名为拜瑞妥。
目前文献报道的利伐沙班的合成方法有以下几种：
1、在专利WO0147919中，使用4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮、 (S)-2-(环氧乙烷-2-甲基)异吲哚啉-1,3-二酮和5-氯代噻吩 -2-羰基氯三个关键中间体合成了利伐沙班，如式2所示：
2、专利WO2005/068456，US2007149522A1公开了另一条路 线，以2-氯-噻吩-5-甲酰氯与手性胺片段先进行缩合，再转化 成溴代物，与4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮再进行取代反应实现偶 联，最后成环得到利伐沙班；该路线使用(S)-3-氨基-1,2-丙二 醇作为手性控制试剂，但是不易获得，价格较昂贵，将羟基转 化为溴代物再发生烷基化反应，路线较长，产率不高，如式3：
3、WO2009023233公开了利用吗啉与对氟硝基为起始原料， 经缩合和高锰酸钾氧化制得4-吗啉酮基硝基苯，再经催化加氢 得到4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮，与手性环氧氯丙烷、羰基二咪 唑反应构建噁唑杂环，再采用Gariel法引入氨基，脱保护后与 2-氯-噻吩-5-甲酰氯反应制得利伐沙班；该路线使用(R)-环氧 氯丙烷作为手性控制试剂，但是直接与4-(4-氨基苯基)-3-吗啉 酮反应存在消旋问题，影响产物的光学纯度，其反应路线如式4：
4、US2007157456和WO2006055951报道了以4-(4-氨基苯 基)-3-吗啉酮与环氧片段偶联，再与CDI形成噁唑杂环，最后 通过拆分得到光学纯的利伐沙班；该路线采用消旋体进行合成， 最后通过手性拆分的方式得到光学纯利伐沙班，但是效率低， 产生对映体废物，如式5所示：
5、WO2010/124385采用酰胺的烷基化作为最后关键反应， 可采用多种前体与氯噻吩甲酰胺进行N－烷基化反应合成利伐 沙班；该路线通过酰胺N-烷基化反应直接得到目标产物利伐沙 班，但是反应须使用强碱性条件，副反应多，且路线较长，总 产率不高，如式6所示：
6、WO2011098501报道了基于[3+2]策略的利伐沙班合成 路线；该路线中异氰酸酯制备采用的光气或三光气，具有较大 毒性，且手性环氧片段制备困难，不易工业化生产，如式7所 示：
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种合成利伐沙班的中间体、合成 方法和用途，以解决现有技术中的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种合成利 伐沙班的中间体，所述中间体的化学名称为：(S)-2-((3-(4-吗 啉苯基)-2-羰基噁唑啉-5-基)甲基)异吲哚-1,3-二酮，所述中 间体具有如下的结构式Ⅰ：
作为本发明的一种优选技术方案，所述式Ⅰ结构由式Ⅱ结 构、式Ⅲ结构通过加成反应、环化反应制备。
作为本发明的一种优选技术方案，所述加成反应使用溶剂 为异丙醇或乙醇，在室温或加热条件下进行反应。
作为本发明的一种优选技术方案，所述环化反应使用试剂 为羰基二咪唑、三光气、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苄 酯中任意一种。
作为本发明的一种优选技术方案，所述环化反应使用试剂 为羰基二咪唑。
一种合成利伐沙班的中间体的用途，所述式Ⅰ结构可通过 氧化反应制备式Ⅳ结构的化合物，进一步用于利伐沙班的合成。
作为本发明的一种优选技术方案，所述氧化反应使用高锰 酸钾作为氧化剂；使用四乙基苄基氯化铵(TEBAC)作为相转移 催化剂；使用二氯甲烷作为溶剂，如式8所示，
作为本发明的一种优选技术方案，所述氧化反应中，式Ⅰ 结构与四乙基苄基氯化铵(TEBAC)、高锰酸钾的摩尔比为1： (0.5-3)：(1-6)。
作为本发明的一种优选技术方案，所述氧化反应的反应温 度为15-55℃。
作为本发明的一种优选技术方案，所述氧化反应的反应温 度为20-40℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明如式9所 示，其包含下列步骤：
a)将式Ⅱ结构、式Ⅲ结构先进行加成反应得到相应的氨基 醇化合物，再与羰基化试剂进行环化反应，制得式Ⅰ结构化合 物；
b)式Ⅰ结构化合物与氧化剂进行氧化反应，得到已知式Ⅳ 结构化合物；
c)式Ⅳ结构化合物按照已知方法脱除邻苯二甲酰基，得到 已知式Ⅴ结构化合物；
d)式Ⅴ结构化合物进行酰化反应得到利伐沙班(式Ⅵ结 构)。
其中，步骤a)中加成反应使用乙醇或异丙醇作为溶剂，在 加热或室温下进行，优选温度为50℃至回流温度；步骤b)中 的氧化反应的条件为：在二氯甲烷中，以高锰酸钾为氧化剂， 以四乙基苄基氯化铵(TEBAC)为相转移催化剂，于室温或加热 条件下实现式Ⅰ结构化合物与式Ⅳ结构化合物的转化。
本发明设计了一种合成利伐沙班的中间体、合成方法和用 途，本发明具有原料廉价易得、反应条件温和易操作、绿色环 保污染少、产率和纯度高、易于工业化等优点。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描 述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不 是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人 员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都 属于本发明保护的范围。
1、(S)-2-((3-(4-吗啉苯基)-2-羰基噁唑啉-5-基)甲基) 异吲哚-1,3-二酮(结构式Ⅰ)的制备，如式10所示：
实施例1：
在装配有回流冷凝管的100ml的三口瓶中,加入2.13克4- 吗啉基苯胺(结构式Ⅱ)、2.44克(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰 亚胺(结构式Ⅲ)、乙醇40毫升，于回流温度反应；薄层层析 检测反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:1)后冷却到室温， 抽滤得固体粗品3.80克，用40毫升无水四氢呋喃溶解；再加 入碳酸二咪唑2.2克，搅拌过夜，蒸去四氢呋喃，用50毫升乙 酸乙酯重新溶解，10毫升水洗涤3次，干燥，浓缩，柱层析得 到结构式Ⅰ化合物。
产物分析：对所得产物称重并计算产率，结果为：结构式 Ⅰ化合物重2.45克，产率为60％；
所得产物核磁共振氢谱为：1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.91 (m，2H)，7.81(m，2H)，7.43(d，2H)，6.93(d，2H)， 5.00(m，1H)，4.15(m，2H)，3.97(m，1H)，3.91(m，1H)，3.86(m，4H)，3.15(m，4H)。
实施例2：
在装配有回流冷凝管的200ml的三口瓶中,加入6.3克4- 吗啉基苯胺(结构式Ⅱ)、8.0克(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚 胺(结构式Ⅲ)、异丙醇100毫升，于回流温度反应；薄层跟 踪反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:1)后冷却到室温， 抽滤得固体粗品13.0克，用130毫升无水四氢呋喃溶解；再加 入碳酸二咪唑6.5克，搅拌过夜，蒸去四氢呋喃，用200毫升 乙酸乙酯重新溶解，20毫升水洗涤3次，干燥，浓缩，柱层析 得到结构式Ⅰ化合物。
产物分析：对所得产物称重并计算产率，结果为：结构式 Ⅰ化合物重7.55克，产率为62％；
所得产物核磁共振氢谱为：1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.91 (m，2H)，7.81(m，2H)，7.43(d，2H)，6.93(d，2H)， 5.00(m，1H)，4.15(m，2H)，3.97(m，1H)，3.91(m， 1H)，3.86(m，4H)，3.15(m，4H)。
实施例3：
在装配有回流冷凝管的2000ml的三口瓶中,加入63.0克4- 吗啉基苯胺(结构式Ⅱ)、80.0克(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰 亚胺(结构式Ⅲ)、异丙醇1300毫升，于回流温度反应；薄层 跟踪反应结束(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:1)后冷却到室温， 抽滤得固体粗品142克，用1000毫升无水四氢呋喃溶解；再加 入碳酸二咪唑65克，搅拌过夜，蒸去四氢呋喃，用1500毫升 乙酸乙酯重新溶解，20毫升水洗涤3次，干燥，浓缩，柱层析 得到结构式Ⅰ化合物。
产物分析：对所得产物称重并计算产率，结果为：结构式 Ⅰ化合物重78.3克，产率为65％；
所得产物核磁共振氢谱为：1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.91 (m，2H)，7.81(m，2H)，7.43(d，2H)，6.93(d，2H)， 5.00(m，1H)，4.15(m，2H)，3.97(m，1H)，3.91(m， 1H)，3.86(m，4H)，3.15(m，4H)。
2、(S)-2-((2-羰基-3-(4-(3-羰基吗啉)苯基)噁唑啉-5- 基)甲基)异吲哚-1,3-二酮(结构式Ⅳ)的制备，如式11所示：
实施例1：
在装配有冷凝管的250ml的三口瓶中,加入5.0克步骤1制 备得到的结构式Ⅰ，用100毫升二氯甲烷溶解，加入2.0克 TEBAC，加热回流；再分批加入4.7克高锰酸钾粉末，继续反应， 直至薄层层析检测反应完成；最后加入亚硫酸钠饱和溶液20毫 升，搅拌之后分液，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，硫酸 镁干燥之后浓缩，柱层析得到结构式Ⅳ化合物。
产物分析：对所得产物称重并计算产率，结果为：结构式 Ⅳ化合物重3.8克，产率为73％；
所得产物核磁共振氢谱为：1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.90 (m，2H)，7.78(m，2H)，7.61(d，2H)，7.37(d，2H)， 5.01(m，1H)，4.36(s，2H)，4.16(m，2H)，4.05(m， 2H)，3.98(m，2H)，3.76(m，2H)。
实施例2：
在装配有冷凝管的250ml的三口瓶中,加入5.0克步骤1制 备得到的结构式Ⅰ，用100毫升二氯甲烷溶解，加入1.0克 TEBAC，加热回流；再分批加入4.7克高锰酸钾粉末，继续反应， 直至薄层层析检测反应完成；最后加入亚硫酸钠饱和溶液20毫 升，搅拌之后分液，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，硫酸 镁干燥之后浓缩，柱层析得到结构式Ⅳ化合物。
产物分析：对所得产物称重并计算产率，结果为：结构式 Ⅳ化合物重2.5克，产率为48％；
所得产物核磁共振氢谱为：1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.90 (m，2H)，7.78(m，2H)，7.61(d，2H)，7.37(d，2H)， 5.01(m，1H)，4.36(s，2H)，4.16(m，2H)，4.05(m， 2H)，3.98(m，2H)，3.76(m，2H)。
实施例3：
在装配有冷凝管的250ml的三口瓶中,加入5.0克步骤1制 备得到的结构式Ⅰ，用100毫升二氯甲烷溶解，加入2.0克 TEBAC，加热回流；再分批加入8.0克高锰酸钾粉末，继续反应， 直至薄层层析检测反应完成；最后加入亚硫酸钠饱和溶液20毫 升，搅拌之后分液，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，硫酸 镁干燥之后浓缩，柱层析得到结构式Ⅳ化合物。
产物分析：对所得产物称重并计算产率，结果为：结构式 Ⅳ化合物重3.1克，产率为60％；
所得产物核磁共振氢谱为：1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.90 (m，2H)，7.78(m，2H)，7.61(d，2H)，7.37(d，2H)， 5.01(m，1H)，4.36(s，2H)，4.16(m，2H)，4.05(m， 2H)，3.98(m，2H)，3.76(m，2H)。
实施例4：
在装配有冷凝管的1000ml的三口瓶中,加入20.3克步骤1 制备得到的结构式Ⅰ，用500毫升二氯甲烷溶解，加入8.0克 TEBAC，加热回流；再分批加入20.0克高锰酸钾粉末，继续反 应，直至薄层层析检测反应完成；最后加入亚硫酸钠饱和溶液 100毫升，搅拌之后分液，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤， 硫酸镁干燥之后浓缩，柱层析得到结构式Ⅳ化合物。
产物分析：对所得产物称重并计算产率，结果为：结构式 Ⅳ化合物重14.6克，产率为69％；
所得产物核磁共振氢谱为：1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.90 (m，2H)，7.78(m，2H)，7.61(d，2H)，7.37(d，2H)， 5.01(m，1H)，4.36(s，2H)，4.16(m，2H)，4.05(m， 2H)，3.98(m，2H)，3.76(m，2H)。
实施例5：
在装配有冷凝管的1000ml的三口瓶中,加入22.5克步骤1 制备得到的结构式Ⅰ，用600毫升二氯甲烷溶解，加入10.0克 TEBAC，加热回流；再分批加入25.0克高锰酸钾粉末，继续反 应，直至薄层层析检测反应完成；最后加入亚硫酸钠饱和溶液 100毫升，搅拌之后分液，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤， 硫酸镁干燥之后浓缩，柱层析得到结构式Ⅳ化合物。
产物分析：对所得产物称重并计算产率，结果为：结构式 Ⅳ化合物重17.4克，产率为74％；
所得产物核磁共振氢谱为：1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.90 (m，2H)，7.78(m，2H)，7.61(d，2H)，7.37(d，2H)， 5.01(m，1H)，4.36(s，2H)，4.16(m，2H)，4.05(m， 2H)，3.98(m，2H)，3.76(m，2H)。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性 实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况 下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点 来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本 发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将 落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本 发明内。