本发明属于药物合成领域，涉及一种阿齐沙坦，具体来说是一种具有高纯度、小粒度及低溶剂残留的阿齐沙坦及其制备方法。
背景技术：
阿齐沙坦(azilsartan)的化学名为：2-乙氧基-1-[[2′-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸，分子式：c25h20n4o5，分子量：456.45，结构式i为：阿齐沙坦是由日本武田（takeda）公司开发的at1亚型血管紧张素ii受体拮抗剂（arb）,于2012年1月18日被批准在日本上市。它作为新一代双重功能arbs，不仅拮抗血管紧张素ii的1型受体（at1受体），还可能通过多种机制降低心血管疾病及糖尿病的风险。临床试验证明，阿齐沙坦具有较好疗效，且不良反应发生率较低，依从性较好的特点。现有技术中关于阿齐沙坦合成，主要有以下两种，分别见路线1和路线2：两条路线主要区别是式ii化合物制备的方法，路线1采用的方法为式iii化合物经酰化、环合得到式iv化合物，而路线2采用的方法为式iii化合物与n,n-二羰基咪唑（cdi）酰化剂直接环合得到式iv化合物。现有技术所制备的阿齐沙坦纯度低，和/或制备方法繁琐，和/或需对阿齐沙坦粗品进行精制，和/或产品中溶剂残留高。专利cn102766138a（2012，授权）公开了一种阿齐沙坦的制备方法，以式iv-1为原料，水为溶媒，经加成、酰化及环合“一锅法”制备得到式ii-1化合物（阿齐沙坦甲酯），经水解得到阿齐沙坦粗品，再经乙醇重结晶得到阿齐沙坦，产品的纯度低，为98~99%。专利wo2014049512a2公开了一种阿齐沙坦的制备方法，其环合反应为无溶剂反应，反应温度为110~115℃得到环合物，经水解反应得到阿齐沙坦，水解反应温度70~75℃，反应温度高，得到的产品纯度低。专利cn103601723a公开了一种阿齐沙坦的工业化生产方法，但该方法，加成反应操作繁琐，需要打浆、重结晶，收率低，仅为68%，与酰化试剂如cdi、碳酸二甲酯或碳酸二乙酯制备得到环合产物，精制后纯度仅为98%左右，经水解重结晶得到得到阿齐沙坦，所得产品纯度低，粒度大，残留溶剂高。专利cn107056766a提到上述两种方法中主要陷在于关环反应中生成的脱乙基杂质较多，通过精制很难降至0.1％以下，而且这样通过多次精制得到合格的阿齐沙坦也收率极低，过程繁琐，成本高，不利于工业化生产，该专利采用在微反应器中与二氧化碳进行环合反应制备得到环合物再经水解、精制得到阿齐沙坦，但其所得到的纯度约99.8%，且该方法实现工业化存在一定的难度。专利cn104230909b公开了一种阿齐沙坦的制备方法，采用加成和环合一锅法制备得到环合物，其中环合反应采用酰化剂cdi，收率高，但纯度低，经50~55℃水解，乙醇重结晶得到产品，产品纯度低，最佳实施例纯度仅99.7%，且重结晶得到产品的粒度大及残留溶剂高。专利cn103408500b公开了一种阿齐沙坦的制备方法，化合物iv经采用水和有机溶剂的混合溶媒加成反应得到化合物iii，反应时间长达18h。进一步经过酰化反应得到酰化产物v，该中间体不稳定，不易长期储存。经环合-水解一锅两步法得到阿齐沙坦，该方法得到产品纯度仍小于99.9%。专利cn104119326b公开了一种阿齐沙坦的制备方法，先将化合物ii水解得到阿齐沙坦的钠盐、钾盐或锂盐在经过酸化得到阿齐沙坦，该方法制备得到产品纯度小于99.9%，可用乙醇进一步精制，纯度可达到99.99%，但由于阿齐沙坦溶解性小，所用醇类的体积大，且经过精制后产品的溶剂残留高，粒度大。专利cn105712984a公开了一种阿齐沙坦的制备方法，先制备得到阿齐沙坦的粗品，经乙醇精制得到产品纯度大于99.9%，但是所用乙醇的用量大，产品中溶剂残留高且粒度大。阿齐沙坦重结晶时易造成有机溶剂残留过高，如专利cn92105152c中公开采用乙酸乙酯重结晶，得到无色菱形晶体，所得化合物为溶剂合物。专利cn106749216a公开了一种晶型a阿齐沙坦的精制方法，采用乙酸乙酯-乙醇混合溶媒重结晶，最佳实施例乙醇残留为800ppm，且粒度d90大于100μm，纯度小于99.9%。阿齐沙坦属于难溶性药物，在水中的溶解度小于9μg/ml，而现有技术所制备的阿齐沙坦粒度较大，难以直接用于制剂，因此在其制剂制备中，往往需对阿齐沙坦原料药进行微粉化处理，所公开的技术有机械法、喷雾干燥法及超临界流体反溶剂法。机械法最常用的是球磨粉碎和气流粉碎，在粉碎过程中产生的摩擦力会使物料温度升高，造成阿齐沙坦原料药的降解杂质急剧增加；喷雾干燥法需要高热量的消耗，高温挥去溶剂的同时会导致阿齐沙坦原料药的降解杂质急剧增加；超临界流体反溶剂法虽然操作温度低，可避免降解杂质的产生，但是其需要高压、对设备要求高，增加了成本，且存在原料药晶型转晶的风险。专利cn103831159b公开了一种阿齐沙坦微粉化方法，为了避免粉碎过程中产生的热量造成阿齐沙坦降解，发明人采用了低温技术处理，微粉化得到的产品d90＜10μm，该方法成本高，且仍存在新杂质产生的风险，产业化存在一定的难度。专利cn103755694a公开了一种阿齐沙坦原料药的处理方法，采用超临界流体反溶剂法是制备超细粉末，所得到产品d90＜15μm，但是该方法压力高，对设备要求高，增加了成本，且存在原料药晶型转晶的风险。专利cn105853384a、cn104306344a、cn105030711a、cn103705510a等阿齐沙坦制剂专利，均需要微粉化阿齐沙坦，粒径d90＜20μm，而微粉化一是增加了成本，二是杂质的含量增大。针对现有阿齐沙坦原料药的不足，如纯度低、粒度大或溶剂残留高，有必要开发一种高质量的阿齐沙坦及其制备方法。技术实现要素：针对现有阿齐沙坦原料药的不足，本发明提供了一种阿齐沙坦，所述的阿齐沙坦具有纯度高、粒径小及溶剂残留低的特征。所述的纯度高，是指纯度不小于99.5%，进一步指纯度不小于99.9%，更进一步指纯度不小于99.94%。所述的粒径小，是指粒径d90不大于20μm，进一步指粒径d90不大于15μm，更进一步指粒径d90不大于10μm。所述的溶剂残留低，是指溶剂残留不大于500ppm，进一步指溶剂残留不大于250μm，更进一步指溶剂残留不大于100μm。所述的溶剂，是指甲醇、乙醇、乙酸乙酯。进一步的，该阿齐沙坦的晶型为晶型a。所述的晶型a的x射线粉末衍射图以2θ衍射度的度数表示，在9.1、12.7、19.3、21.4和23.5±0.2度处具有特征峰。进一步的，所述的晶型a的x射线粉末衍射图以2θ衍射度的度数表示，在9.1、12.7、15.3、18.6、19.3、20.1、20.4、21.4、23.5、25.2、25.5和26.6±0.2度处具有特征峰。进一步的，所述的晶型a的x射线粉末衍射图如图1所示。本发明还提供了一种阿齐沙坦酯，所述的阿齐沙坦酯纯度高。所述的纯度高是指纯度不小于99.9%，进一步指纯度不小于99.95%。所述的阿齐沙坦酯结构如式ii所示：其中r1选自甲基、乙基。本发明还提供了上述的一种阿齐沙坦的制备方法，其路线如下，包括以下步骤：1）在反应溶剂中加入无机碱，搅拌均匀，加入盐酸羟胺，搅拌反应，加入化合物iv，搅拌反应，反应结束后，降温析晶，过滤得化合物iii粗品；将化合物iii粗品加入到溶剂中，结晶，过滤、干燥得化合物iii成品。2）酰化反应：在反应溶剂中加入化合物iii及有机碱，搅拌均匀，缓慢加入酰氯试剂反应，反应结束后加水淬灭，分液，有机层减压浓缩得到固体v；环合反应：加入反应溶剂，搅拌反应，反应结束后，降温析晶，过滤得化合物ii粗品。化合物ii粗品加入到溶剂中，结晶，过滤，干燥，得化合物ii成品。3）在碱性水溶液中加入化合物ii，搅拌反应，加入活性炭继续搅拌，过滤，收集滤液。降温，用酸溶液调ph，过滤、洗涤、干燥得化合物i成品。其中步骤1）中所述的反应溶剂选自dmso（二甲基亚砜）、dmf（n,n-二甲基甲酰胺）、dmac（二甲基乙酰胺），优选dmso；所述无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠，优选碳酸氢钠。其中步骤1）中化合物iv与反应溶剂的重量比例为1:2~1:8，优选1:4；化合物iv与无机碱的摩尔比为1:3~1:8，优选1:5；化合物iv与盐酸羟胺的摩尔比为1:2~1:6，优选1:4。其中步骤1）中加入盐酸羟胺后反应的温度为35~75℃，反应时间为0.5h~2h。其中步骤1）中加入化合物iv后反应温度为60~90℃，反应时间为20~24h。其中步骤1）中反应结束后析晶温度为10~30℃，析晶时间为1~3h。其中步骤1）中结晶所采用的溶剂选自dmso、dmf、dmac、乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮中的一种或其混合物。优选dmso和乙醇的混合物，dmso与乙醇重量比为1:0.3~1:3，优选优选1:1。其中步骤1）中化合物iii粗品与结晶所采用的溶剂的重量比为1:2~1:5，优选1:3；。其中步骤1）中结晶时温度为40~80℃，结晶时间为1~3h，结晶结束后析晶温度为10~30℃，析晶时间为1~3h。其中步骤1）中干燥温度为40℃~60℃，干燥时间为15h~24h。其中步骤2）中酰化反应的反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、氯仿，优选二氯甲烷；所述有机碱选自三乙胺，三甲胺，二异丙基乙基胺，三乙醇胺，优选三乙胺；所述酰氯试剂选自氯甲酸乙酯，氯甲酸异丙酯，优选氯甲酸乙酯。其中步骤2）中化合物iii与反应溶剂的重量比例为1:2~1:8，优选1:4；其中步骤2）中化合物iii与有机碱的摩尔比为1:1.5~2.5，优选1:1.8；化合物iii与酰氯试剂的摩尔比为1:1.1~2，优选1:1.35。其中步骤2）中加入酰化试剂及酰化反应温度均为5~30℃，反应时间为0.5h~2h。其中步骤2）中萃取采用的有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、氯仿，优选二氯甲烷。其中步骤2）中环合反应的反应溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、甲苯、异丙醇，优选无水乙醇；反应温度为70~100℃，反应时间为18~26h。其中步骤2）中环合反应中化合物v与反应溶剂的重量比1:3~1:8，优选1:4。其中步骤2）中环合反应结束后析晶温度为10~30℃，析晶时间为1h~3h。其中步骤2）中结晶所用的溶剂选自无水甲醇、二氯甲烷、甲苯、无水乙醇、乙酸乙酯中的一种或其混合物，优选无水甲醇/乙酸乙酯混合物，其中无水甲醇与乙酸乙酯的重量比例为1:1~1:4，优选1:3。其中步骤2）中结晶中化合物ii粗品与溶剂的重量比为1:2~5，优选1:4。其中步骤2）中结晶温度为50~70℃，打浆时间为1~3h。其中步骤2）中结晶结束后析晶温度为10~30℃，析晶时间为1~3h。其中步骤3）中所述碱性水溶液的质量百分浓度为5%~20%；所述的碱性水溶液中的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾，优选氢氧化钠。其中步骤3）中化合物ii与碱的摩尔比为1:2~1:6，优选1:4。其中步骤3）中反应温度为50~80℃，反应时间为1~3h。其中步骤3）中加入活性炭搅拌搅拌时间为20min~60min，优选30min。其中步骤3）中调节ph时温度为10~20℃，ph为1~5。其中步骤3）中所述的酸选自盐酸、硫酸、冰醋酸，优选盐酸。其中步骤3）中干燥温度为35~65℃，干燥时间为10~30h。本发明还提供了上述的一种阿齐沙坦酯的制备方法，其路线如下，包括以下步骤：1）在反应溶剂中加入无机碱，搅拌均匀，加入盐酸羟胺，搅拌反应，加入化合物iv，搅拌反应，反应结束后，降温析晶，过滤得化合物iii粗品；将化合物iii粗品加入到溶剂中，结晶，过滤、干燥得化合物iii成品。2）酰化反应：在反应溶剂中加入化合物iii及有机碱，搅拌均匀，缓慢加入酰氯试剂反应，反应结束后加水淬灭，分液，有机层减压浓缩得到固体v；环合反应：加入反应溶剂，搅拌反应，反应结束后，降温析晶，过滤得化合物ii粗品。化合物ii粗品加入到溶剂中，结晶，过滤，干燥，得化合物ii成品。其中步骤1）中所述的反应溶剂选自dmso（二甲基亚砜）、dmf（n,n-二甲基甲酰胺）、dmac（二甲基乙酰胺），优选dmso；所述无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠，优选碳酸氢钠。其中步骤1）中化合物iv与反应溶剂的重量比例为1:2~1:8，优选1:4；化合物iv与无机碱的摩尔比为1:3~8，优选1:5；化合物iv与盐酸羟胺的摩尔比为1:2~1:6，优选1:4。其中步骤1）中加入盐酸羟胺后反应的温度为35~75℃，反应时间为0.5h~2h。其中步骤1）中加入化合物iv后反应温度为60~90℃，反应时间为20~24h。其中步骤1）中反应结束后析晶温度为10~30℃，析晶时间为1~3h。其中步骤1）中结晶所采用的溶剂选自dmso、dmf、dmac、乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮中的一种或其混合物。优选dmso和乙醇的混合物，dmso与乙醇重量比为1:0.3~1:3，优选优选1:1。其中步骤1）中化合物iii粗品与打浆所采用的溶剂的重量比为1:2~1:5，优选1:3；。其中步骤1）中结晶时温度为40~80℃，结晶时间为1~3h，结晶结束后析晶温度为10~30℃，析晶时间为1~3h。其中步骤1）中干燥温度为40℃~60℃，干燥时间为15h~24h。其中步骤2）中酰化反应的反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、氯仿，优选二氯甲烷；所述有机碱选自三乙胺，三甲胺，二异丙基乙基胺，三乙醇胺，优选三乙胺；所述酰氯试剂选自氯甲酸乙酯，氯甲酸异丙酯，优选氯甲酸乙酯。其中步骤2）中化合物iii与有机碱的摩尔比为1:1.5~2.5，优选1:1.8；化合物iii与酰氯试剂的摩尔比为1:1.1~2，优选1:1.35。其中步骤2）中加入酰化试剂及酰化反应温度均为5~30℃，反应时间为0.5h~2h。其中步骤2）中萃取采用的有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、氯仿，优选二氯甲烷。其中步骤2）中环合反应的反应溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、甲苯、异丙醇，优选无水乙醇；反应温度为70~100℃，反应时间为18~26h。其中步骤2）中环合反应中化合物v与反应溶剂的重量比1:3~1:8，优选1:4。其中步骤2）中环合反应结束后析晶温度为10~30℃，析晶时间为1h~3h。其中步骤2）中结晶所用的溶剂选自无水甲醇、二氯甲烷、甲苯、无水乙醇、乙酸乙酯中的一种或其混合物，优选无水甲醇/乙酸乙酯混合物，其中无水甲醇与乙酸乙酯的重量比例为1:1~1:4，优选1:3。其中步骤2）中结晶中化合物ii粗品与溶剂的重量比为1:2~5，优选1:4。其中步骤2）中结晶温度为50~70℃，打浆时间为1~3h。其中步骤2）中结晶结束后析晶温度为10~30℃，析晶时间为1~3h。根据本发明方法得到的阿齐沙坦具有如下的理化性质：粉末x射线衍射：仪器：panalyticalx'pert3粉末x射线衍射仪；靶：cu，kα；波长：kα1：1.54060å;kα2：1.54443å；管压：45kv；管流：40ma；步长：0.0260°；每步扫描时间：38.7090s。该晶体的x射线衍射图数据如表1：表1-x射线衍射图数据位置（°2θ）间距d（å）峰高相对强度i（%）4.861918.175820.099.12729.68933100.0011.73717.539950.9912.00777.370661.0012.73396.9518918.1714.89335.948477.3215.37815.7620111.8715.60395.679112.2316.23845.458626.3217.94294.943736.9818.32014.842788.6318.67054.7526817.2119.35414.5863221.6019.94814.451099.4520.17874.4007313.1420.40484.3524912.4021.46914.1390531.2921.81314.074559.4822.48893.953624.0723.51853.7828139.6423.96783.712918.3624.56663.623762.6025.23753.5289215.2525.52813.4894011.6625.68293.468728.4826.66323.3433715.0427.09433.291152.8427.68193.222616.1928374553.105757.4629.04543.074364.2629.30363.047866.8829.94332.981722.0130.06742.977061.8831.03292.879464.0731.76032.815150.1732.42112.759274.3633.08692.705252.4633.60332.664850.7334.38502.606030.3835.56352.522330.6036.39992.466261.8237.07032.423190.5737.62272.388872.1839.04482.305081.72用scirocco2000（马尔文公司）测得本发明制备的阿齐沙坦的粒度分布d90＜20μm。本文中未明确指明的都是按照常规方法。附图说明图1实施例9化合物i（阿齐沙坦）的xrpd图谱。图2实施例9化合物i（阿齐沙坦）的纯度图谱。图3实施例9化合物i（阿齐沙坦）的粒度图谱。图4实施例9化合物i（阿齐沙坦）的1h-nmr图谱图5实施例7化合物i（阿齐沙坦）的纯度图谱。具体实施方式实施例1化合物iii-1的制备在反应瓶中加入60gn,n-二甲基甲酰胺，搅拌下加入19.5g碳酸钠，搅拌均匀，加入8.5g盐酸羟胺，升温至35℃，搅拌反应30分钟，加入25g化合物iv-1，继续升温至60℃，搅拌反应24h，反应结束后，降温析晶，过滤，得化合物iii-1粗品。将所得粗品、dmso加入到反应瓶中，升温结晶1小时，降温析晶，过滤，干燥得化合物iii-1，收率75%。实施例2化合物ii-1的制备在反应瓶中加入30g乙酸乙酯，15g化合物iii-1，3g三甲胺，搅拌，降温至5℃，缓慢加入5.1g氯甲酸异丙酯，加毕，在此温度下继续反应，反应结束后加入水淬灭，水层用乙酸乙酯洗涤一次，合并乙酸乙酯液，乙酸乙酯层用水洗涤一次，减压浓缩得固体v-1。将所得固体v-1和甲苯加到反应瓶中，搅拌升温至100℃反应，反应结束后，降温析晶，过滤得化合物ii-1粗品。将所得ii-1粗品加入到甲苯中，在50℃搅拌结晶1h，降温至10℃搅拌析晶1h，过滤干燥得化合物ii-1，收率77%。实施例3化合物iii-2的制备在反应瓶中加入200gdmso，搅拌下加入18g氢氧化钠，搅拌均匀，加入24g盐酸羟胺，升温至70℃，搅拌反应2h，加入25g化合物iv-2，继续升温至85℃，搅拌反应20h，反应结束后，降温析晶，过滤，得化合物iii-2粗品。将所得粗品、dmf和丙酮混合溶液加入到反应瓶中，升温结晶3h，降温析晶，过滤，干燥得化合物iii-2，收率80%。实施例4化合物ii-2的制备在反应瓶中加入120g甲苯，15g化合物iii-2，12.5g三乙醇胺，搅拌均匀，30℃下，缓慢加入7.1g氯甲酸乙酯，加毕，继续反应，反应结束后加入水淬灭，静置分液，甲苯层用水洗涤一次，饱和氯化钠溶液洗涤一次，减压浓缩得固体v-2。将所得固体v-2和异丙醇加到反应瓶中，搅拌升温至70℃反应，反应结束后，降温析晶，过滤得化合物ii-2粗品。将所得ii-2粗品加入到乙酸乙酯中，在70℃搅拌结晶3h，降温至30℃搅拌析晶3h，过滤干燥得化合物ii-2成品，收率73%。实施例5化合物iii-2的制备在反应瓶中加入100gdmso，搅拌下加入24.6g碳酸氢钠，加入16.3g盐酸羟胺，升温至55℃，搅拌反应1h，加入25g化合物iv-2，继续升温至65℃，搅拌反应22h，反应结束后，降温析晶，过滤，得化合物iii-1粗品。将所得粗品、混合溶剂dmso和乙醇（重量比为1:1）加入到反应瓶中，升温结晶，降温析晶，过滤、干燥得化合物iii-2，收率82%。实施例6化合物ii-2的制备在反应瓶中加入60g二氯甲烷，15g化合物iii-2，6g三乙胺，搅拌均匀，降温至15℃，缓慢加入4.8g氯甲酸乙酯，加毕，继续反应，反应结束后加入水淬灭，静置分液，二氯甲烷层用水洗涤一次，减压浓缩得固体v-2。将所得固体v-2和无水乙醇加到反应瓶中，搅拌升温至80℃反应，反应结束后，降温析晶，过滤得化合物ii-2粗品。将所得ii-2粗品加入到无水甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂（无水甲醇与乙酸乙酯重量比为1:3）中，在50℃搅拌结晶2h，降温至15℃搅拌析晶2h，过滤干燥得化合物ii-2，收率80%，纯度为99.95%。实施例7化合物i的制备在5%的koh水溶液中加入20g化合物ii-1，搅拌升温至50℃反应1h，加入活性炭继续搅拌，过滤，收集滤液。降温至10℃，用盐酸调ph为1，过滤、洗涤、干燥得化合物i，收率88%，纯度99.94%，粒度d90为5.9μm，残留溶剂甲醇63ppm。化合物i（阿齐沙坦）的纯度图谱如图5所示。ms[m+h]+:457.1。1hnmr(500mhz,cd4o-d4)δ:7.65(~d,2h),7.62(m,1h),7.60(m,1h),7.49(m,1h),7.46(m,1h),7.23(aab’b’,2h),7.19(t,1h),7.08(aab’b’,2h),5.74(brs,2h),4.60(q,2h),1.46(t,3h)。实施例8化合物i的制备在10%的naoh水溶液中加入20g化合物ii-2，搅拌升温至80℃反应3h，加入活性炭继续搅拌，过滤，收集滤液。降温至20℃，用盐酸调ph为5，过滤、洗涤、干燥得化合物i成品，收率83%，纯度99.94%，粒度d90为8.4μm，残留溶剂甲醇52ppm，乙醇80ppm。ms[m+h]+:457.1。1hnmr(500mhz,cd4o-d4)δ:7.65(~d,2h),7.62(m,1h),7.60(m,1h),7.49(m,1h),7.46(m,1h),7.23(aab’b’,2h),7.19(t,1h),7.08(aab’b’,2h),5.74(brs,2h),4.60(q,2h),1.46(t,3h)。实施例9化合物i的制备在15%的naoh水溶液中加入20g化合物ii-2，搅拌升温至55℃反应2h，加入活性炭继续搅拌，过滤，收集滤液。降温至15℃，用盐酸调ph为3，过滤、用水洗涤、干燥得化合物i成品，收率91%，纯度99.95%，粒度d90为10.3μm，残留溶剂甲醇17ppm，乙醇84ppm。化合物i（阿齐沙坦）的xrpd图谱如图1所示，化合物i（阿齐沙坦）的纯度图谱如图2所示，化合物i（阿齐沙坦）的粒度图谱如图3所示，化合物i（阿齐沙坦）的1h-nmr图谱如图4所示。ms[m+h]+:457.1。1hnmr(500mhz,cd4o-d4)δ:7.65(~d,2h),7.62(m,1h),7.60(m,1h),7.49(m,1h),7.46(m,1h),7.23(aab’b’,2h),7.19(t,1h),7.08(aab’b’,2h),5.74(brs,2h),4.60(q,2h),1.46(t,3h)。当前第1页12