一种川芎嗪糖精一水合物及其制备方法与流程

本发明涉及化学制药领域，特别是涉及一种川芎嗪糖精一水合物及其制备方法。

背景技术：

川芎是伞形科蒿木属植物川芎(Ligusticum ChuanxiongHort)的根茎，味辛，微苦，性温，具有活血祛瘀、行气开郁、祛风止痛之功效。川芎的主要活性成分是其中的生物碱川芎嗪(ligustrazine)，又名四甲基吡嗪，是无色的针状晶体，熔点是80-82℃，沸点是190℃，具有吸湿性，易升华，且具有特殊异臭。现代医学表明，川芎嗪是一种新型钙离子拮抗剂，可以增加冠状动脉流量，扩张血管，改善脑循环，抗血栓，改善微循环等作用，临床用于心绞痛、脑血管疾病的治疗，并且已取得较为肯定的疗效。目前常用的川芎嗪的药物剂型为磷酸川芎嗪片和盐酸川芎嗪注射剂。盐酸川芎嗪和磷酸川芎嗪的生物半衰期比较短，体内消除快。磷酸川芎嗪口服片剂需每日3-4次给药，患者的顺应性欠佳。

中国专利申请号为200810010724.9的专利公开了川芎嗪的甲磺酸盐，克服了川芎嗪本身易吸湿、易升华的缺陷，并且专利中与现有的两种川芎嗪盐进行了稳定性的对比，川芎嗪甲磺酸盐具有更加稳定的物理性质。但是甲磺酸盐在用乙酸乙酯或者其他醇类作溶剂的工艺处理过程中极易形成甲磺酸酯，而欧洲药物评审委员会(EMEA)和人用药物注册技术要求国际协调会(ICH)制定的指导原则将甲磺酸酯列入了基因毒性杂质。

中国专利申请号为201010562477.0的专利公开了一种抑制血小板聚集、抗血栓形成的阿魏酸川芎嗪晶体及其制备方法，其特征为制备的阿魏酸川芎嗪晶体结构为纯正单斜晶系，晶型单一，其并未对川芎嗪的口感进行改善，还存在口感较差的问题。

中国专利申请号为201410395736.3的专利公开了富马酸川芎嗪及其制备方法以及药物组合物，并利用升华性比较试验证实，富马酸川芎嗪的稳定性要明显优于盐酸川芎嗪和磷酸川芎嗪，但是未对川芎嗪的口感进行改善，还存在口感较差的问题。

因此，本发明研究了一种川芎嗪糖精一水合物，有效的避免了有害物质的引入，增加了川芎嗪的稳定性，更重要的是可以有效改善川芎嗪的口感。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种川芎嗪糖精一水合物及其制备方法，以解决上述现有技术存在的问题，使川芎嗪糖精一水合物可以有效避免有害物质的引入，增加川芎嗪的稳定性，以及可以有效改善川芎嗪的口感。

为实现上述目的，本发明提供了如下方案：

本发明提供一种川芎嗪糖精一水合物，其特征在于：由盐酸川芎嗪和糖精钠制成。

优选的，所述盐酸川芎嗪和糖精钠的摩尔比为(0.9～1.1):(0.9～1.1)。

优选的，所述川芎嗪糖精一水合物的粉末X射线衍射图中在衍射角度2θ＝11.2±0.2、13.4±0.2、15.0±0.2、17.2±0.2、17.5±0.2、18.1±0.2、18.4±0.2、19.6±0.2、20.1±0.2、21.6±0.2、21.9±0.2、22.8±0.2、23.5±0.2、25.0±0.2、26.4±0.2、27.1±0.2、29.5±0.2、30.3±0.2度处具有特征峰。

本发明还提供一种川芎嗪糖精一水合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

1)准确称量权利要求2所述的原料，将盐酸川芎嗪溶于水中；

2)在步骤1)中加入糖精钠，搅拌；

3)静置过夜，过滤，收集所得结晶性粉末，干燥后，即得到川芎嗪糖精一水合物。

优选的，步骤1)中，所述盐酸川芎嗪溶于水中的浓度≥50mg/mL。

优选的，步骤2)中，搅拌温度为25～45℃，搅拌时间≥2h。

优选的，所述搅拌时间为2h～24h。

本发明公开了以下技术效果：

1.本发明川芎嗪糖精一水合物与现有的盐酸川芎嗪和磷酸川芎嗪相比，具有更稳定的物理性质，在同样的条件下其升华性明显得到改善，而且制备得到的川芎嗪糖精一水合物是甜的，口感得到了大大的改善。

2.本发明制备方法条件温和，操作简单，过滤后杂质含量低，重现性好，生产成本较低；而且得到的川芎嗪糖精一水合物的稳定性得到了有效提高，有效的避免了有害物质的引入，增加了川芎嗪的稳定性。

附图说明

图1本发明实施例1的实测粉末X射线衍射图；

图2为盐酸川芎嗪的实测粉末X射线衍射图；

图3为糖精钠的实测粉末X射线衍射图；

图4为本发明实施例1热重分析(TG)图；

图5为本发明实施例1差示扫描量热分析(DSC)图；

图6为盐酸川芎嗪的差示扫描量热分析(DSC)图；

图7为糖精钠的差示扫描量热分析(DSC)图；

图8为本发明实施例1红外光谱分析(IR)图；

图9为盐酸川芎嗪、磷酸川芎嗪和实施例1制备的川芎嗪糖精一水合物的重量丢失图；

图10为磷酸川芎嗪和实施例1制备的川芎嗪糖精一水合物的口味得分图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。

实施例1

将4.32g盐酸川芎嗪溶于30mL水中，然后加入5.13g糖精钠，在45℃条件下搅拌2h，搅拌速度为75r/min，冷却后有沉淀生成，静置过夜。最后采用中速滤纸进行过滤，将得到的固体在25℃的烘箱中烘干至恒重，即得到川芎嗪糖精一水合物。

实施例2

将172.66mg盐酸川芎嗪溶于1mL水中，然后加入205.17mg糖精钠，在45℃条件下搅拌2h，搅拌速度为80r/min，冷却后有沉淀生成，静置过夜。最后采用中速滤纸进行过滤，将得到的固体在25℃的烘箱中烘干至恒重，即得到川芎嗪糖精一水合物。

实施例3

将863.3mg盐酸川芎嗪溶于4mL水中，然后加入1005.85mg糖精钠，在45℃条件下搅拌20h，搅拌速度为85r/min，冷却后有沉淀生成，静置过夜。最后采用中速滤纸进行过滤，将得到的固体在25℃的烘箱中烘干至恒重，即得到川芎嗪糖精一水合物。

实施例4

将1629.3mg盐酸川芎嗪溶于10mL水中，然后加入2054.9mg糖精钠，在40℃条件下搅拌2h，搅拌速度为90r/min，冷却后有沉淀生成，静置过夜。最后采用中速滤纸进行过滤，将得到的固体在25℃的烘箱中烘干至恒重，即得到川芎嗪糖精一水合物。

实施例5

将205.83mg盐酸川芎嗪溶于1mL水中，然后加入256.46g糖精钠，在45℃条件下搅拌20h，搅拌速度为95r/min，冷却后有沉淀生成，静置过夜。最后采用中速滤纸进行过滤，将得到的固体在25℃的烘箱中烘干至恒重，即得到川芎嗪糖精一水合物。

实施例6

将4316.5mg盐酸川芎嗪溶于50mL水中，然后加入5429.2g糖精钠，在45℃条件下搅拌10h，搅拌速度为100r/min，冷却后有沉淀生成，静置过夜。最后采用中速滤纸进行过滤，将得到的固体在25℃的烘箱中烘干至恒重，即得到川芎嗪糖精一水合物。

对比例1

称取86.33mg盐酸川芎嗪溶于2mL水中，然后加入205.17mg糖精钠，于2℃条件下搅拌8h，搅拌速度为90r/min，无结晶性白色固体形成，即未得到川芎嗪-糖精钠。

试验例

1、样品测定和结构表征

对实施例1制备得到的川芎嗪糖精一水合物进行了测定和结构表征，具体如下：粉末X射线衍射(PXRD)采用Siemens 5005衍射仪，测定样品前使用硅样品校准，符合要求后测定样品。测定条件：辐射，管电压为45kV，管流40mA，扫描范围5-35°，扫描步进间距为0.02°，扫描速度为1s每步。实施例1所得的川芎嗪糖精一水合物的粉末X射线衍射，如图1所示。图2为利用同样条件测试的盐酸川穹嗪的粉末X射线衍射图，图3为利用同样条件测试的糖精钠的粉末X射线衍射图。对比图1、图2、图3可得出，实施例1中制得的产物为一种新的结晶性物质，即川芎嗪糖精一水合物。

在图1中，川芎嗪糖精一水合物的粉末X射线衍射在衍射角度2θ＝11.2±0.2、13.4±0.2、15.0±0.2、17.2±0.2、17.5±0.2、18.1±0.2、18.4±0.2、19.6±0.2、20.1±0.2、21.6±0.2、21.9±0.2、22.8±0.2、23.5±0.2、25.0±0.2、26.4±0.2、27.1±0.2、29.5±0.2、30.3±0.2度处具有特征峰。

2、热重分析(TG)

对实施例1制备得到的川芎嗪糖精一水合物进行热重分析(TG)，将5-10mg的样品放置于标准热重分析铝盘中，热重分析仪(美国TA公司TGA Q50)，在氮气的保护下，氮气流速为50mL/min，由40℃升温至500℃，升温速度为10K/min。

3、差示扫描量热分析(DSC)

对盐酸川芎嗪(Lig-HCl)、糖精钠(SacNa)和实施例1制备得到的川芎嗪糖精一水合物(Lig-Sac)进行差示扫描量热分析(DSC)，将配置有冷却系统差示扫描量热分析仪(美国TA公司DSC Q2000)，预先采用金属铟作为校正后再测定样品。然后分别将3-5mg样品放置于密封的铝盘后，在氮气的保护下，氮气流速为50mL/min，由40℃升温至500℃，升温速度为10K/min。结果如图4至图7所示，结果显示：Lig-Sac在138℃有一个吸热峰，是失去结晶水所致，在227℃有一个吸热峰，说明其熔点为227℃；Lig-HCl在92℃有一个吸热峰，为失去结晶水，之后开始升华，直至升华完全。

4、红外光谱分析(IR)

对实施例1制备得到的川芎嗪糖精一水合物进行红外光谱分析(IR)，使用岛津FT-IR 8400S(Shimadzu Corporation，Tokyo，Japan)进行红外光谱采集，采集范围为4000-400cm^-1，分辨率为4cm^-1,每个样品扫描40次。数据使用岛津IR solution 1.50(Shimadzu Corporation，Tokyo，Japan)分析处理。结果如图8所示，结果显示：Lig-Sac在3094、2973、1718、1593、1464和1258cm^-1处有吸收峰，其中位于1718和1258cm^-1的峰与SacNa的红外光谱ν(-C＝O)和ν(S＝O)峰相似；位于2974cm^-1的峰与Lig-HCl的红外光谱图ν(-CH3)相似。Lig-Sac的红外光谱位于1464、1593cm^-1的峰归属于ν(C＝C)。

5、升华性比较

分别精密称量适量的磷酸川芎嗪(TMPP)、盐酸川芎嗪和实施例1制备的川芎嗪糖精一水合物，平铺于同样口径的干燥至恒重的托盘中，分别放在25℃常压下和60℃常压下，分别在1h、2h、3h、4h、24h、68h和168h时间点称量每个盐的重量，每种盐测三个样品，记录样品的减重情况，计算减重的百分比，用其平均值来评估该时间点时该盐减失的重量占原有重量的百分比。结果如图9所示，结果显示：在25℃时，7天内，Lig-HCl减失重量不到10％，而Lig-Sac减失重量超过20％；在60℃，7天内，Lig-HCl在68h时几乎已经减失完全，Lig-Sac在24h内减失重量45％左右，超过24h后不再减失重量。说明常温下Lig-HCl比较稳定，Lig-Sac稳定性比较差；60℃时，Lig-Sac稳定性好，但Lig-HCl完全升华。温度升高，使Lig-HCl的升华性提高很大。

6、口感测试

对实施例1制备的川芎嗪糖精一水合物进行口感测试，10名志愿者进行口感评测试验，志愿者试验前一个小时禁食，可以饮用纯净水。试验前准备0.1mg/ml的TMPP溶液作为参比液。将试验药物粉末编号为A、B，分别对应为TMPP和Lig-Sac，志愿者不知道药物编号所代表的药物信息。每次品尝试验药物前志愿者先品尝TMPP参比液，含在口中10秒后吐出，清水漱口再等待5分钟后品尝A药粉末，立即给出口感评分，再用清水漱口至口中无味道残留，等待15分钟进行下一个药物粉末品尝。评分结果分为8个等级，分别为：0甜，1不苦，2比刚才的对比溶液不苦得多，3不如刚才的溶液苦，4和刚才的溶液苦度差不多，5比刚才的溶液苦，6非常苦，7特别苦。结果如图10所示，结果显示：90％志愿者认为Lig-Sac是甜的，剩余10％认为是不苦的。而几乎全部志愿者(90％)认为TMPP是苦的甚至特别苦，只有一名(10％)志愿者认为TMPP跟参比液苦度差不多。这表明制备的Lig-Sac新盐明显的改善了川芎嗪口服顺应性。

以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。