本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗高眼压症药物中间体的制备方法。
背景技术
青光眼是一种无痛的视网膜神经节细胞退行性疾病,能不可逆的损伤视神经，导致视力下降甚至失明。青光眼严重影响全球6千多万人的身体健康，己成为当今第二大致盲疾病。青光眼的发病机制复杂,但目前主要认为眼内压升高是导致青光眼的首要原因。因此，降低眼压成为治疗青光眼的主要手段。
rho/rock信号通路对眼压的有效调节己成为青光眼治疗的研究热点。该类靶点抑制剂可通过增加房水流出速率来降低眼内压,具有较小的副作用和较好的耐受性。瑞舒地尔是一种新型rock抑制剂，该药由兴和株式会社研发，于2014年9月由日本厚生劳动省批准上市，用于青光眼和高眼压症的治疗。
瑞舒地尔化学名称为(s)-4-氟-5-(2-甲基-1,4-二氮杂庚烷-1-磺酰基)-异喹啉盐酸盐二水合物，分子式为c15h23clfn3o4s，分子量为395.88，cas登记号为887375-67-9，其游离碱的结构式如式(1)所示：
通过逆合成分析可知，瑞舒地尔由a片段和b片段通过磺酰胺键连接而成，a结构片段为7元氮杂环，b结构片段可为4-氟异喹啉-5-磺酸。其中b结构片段由4-氟异喹啉通过磺化反应得到，反应式如scheme1所示：
由scheme1所示的反应方程式中可以看出，在磺化反应中异喹啉5位和8位存在竞争关系；文献heterocycles，2011,83(8):1771-1781,apracticalsynthesisofnovelrho-kinaseinhibitor，(s)-4-fluoro-5-(2-methyl-1,4-diazepan-1-ylsulfonyl)isoquinoline中对该步反应做了细致的研究，在磺化过程中采用fecl3作为添加剂可以使主副产物达到2.4:1，但仍有20％的4-氟异喹啉未反应完全；当采用4-氟异喹啉的硫酸盐作为底物与三氧化硫进行磺化、然后采用socl2进行一锅反应直接制备出4-氟异喹啉-5-磺酰氯时虽然转化率达到了100％，但是该反应收率仅为39％，其原因还是由磺化反应中异喹啉5位和8位存在竞争关系导致副产物过多。
张朋等人(山东化工，2012年,第5期，25-28，异喹啉-5-磺酸合成及反应机理研究)以异喹啉为原料，先与氯化氢成盐，再与发烟硫酸定向反应生成异喹啉-5-磺酸，一次性收率达到84.6％；但该底物中不含氟原子，与4-氟异喹啉结构不同，导致了反应存在差别。
所以开发一种高选择性4-氟异喹啉磺化工艺对于制备瑞舒地尔具有重要的意义。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种治疗高眼压症药物中间体的制备方法，具体的本发明提供了一种高选择性磺化4-氟异喹啉制备4-氟异喹啉-5-磺酸的方法，本发明发现杂多酸作为添加组分在对4-氟异喹啉进行磺化反应时不仅可以增加底物4-氟异喹啉的转化率，而且可以降低8-位磺化副产物的生成。
本发明是通过如下技术方案实现上述的目的，一种治疗高眼压症药物中间体的制备方法，在杂多酸的存在下，4-氟异喹啉与磺化剂反应生成4-氟异喹啉-5-磺酸。
优选的，所述治疗高眼压症药物中间体的制备方法，具体包括如下步骤：
1)反应器中加入磺化试剂和杂多酸搅拌均匀，然后控温至-10～10℃保温搅拌；
2)向反应器中分批加入4-氟异喹啉，4-氟异喹啉加入过程中反应器温度控制在-10～10℃；4-氟异喹啉加入完毕后在-5～40℃之间进行梯度升温反应；
3)hplc检测反应液中4-氟异喹啉浓度不再发生变化时，将反应液降温至0-5℃；
4)将反应液加入到冰水中淬灭反应，然后加入纯化水搅拌，滴加氢氧化钠水溶液调节体系ph至5-6，搅拌10-20min，向反应器中加入乙酸乙酯搅拌，采用微孔滤膜过滤，收集滤液静置分层，收集乙酸乙酯层经后处理得4-氟异喹啉-5-磺酸的白色固体；
优选的，所述杂多酸为磷钨酸或磷钼酸；
优选的，所述磺化剂为浓硫酸、氯磺酸、三氧化硫、发烟硫酸中一种或两种；
优选的，所述杂多酸的加入量为4-氟异喹啉重量的10％-30％；
优选的，所述磺化剂的加入量为4-氟异喹啉摩尔量的4-20倍；
优选的，所述后处理是指将乙酸乙酯层转入结晶反应釜中，然后升温至45-55℃保温搅拌，采用蠕动泵向结晶反应釜中滴加反溶剂，待体系中出现晶体颗粒停止滴加反溶剂，保温养晶20-30min，然后继续滴加反溶剂至体系中4-氟异喹啉-5-磺酸浓度不再发生变化时降温至室温，过滤、干燥得4-氟异喹啉-5-磺酸的白色固体；所述反溶剂为正庚烷、甲苯或水，进一步优选为甲苯；
本发明首次采用杂多酸作为添加剂来促进4-氟异喹啉在5位的磺化反应制备4-氟异喹啉-5-磺酸，与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1)本发明方法对4-氟异喹啉-5-磺酸的选择性高，反应过程中主副产物(4-氟异喹啉-5-磺酸/4-氟异喹啉-8-磺酸)大于8:1；
2)本发明采用乙酸乙酯/甲苯作为结晶溶剂可以有效去除反应中的副产物4-氟异喹啉-8-磺酸，可使副产物百分含量降低至0.1％以下；
3)本发明方法简便，可一步反应制备4-氟异喹啉-5-磺酸，无需首先制备4-氟异喹啉的硫酸盐再进行磺化，且目标产物的选择性高。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式，对本发明进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。
hplc条件：色谱柱waterssymmetryc18柱(250mmx4.6mm，5μm)，流动相a为ph＝7.0的1％v三乙胺水溶液(采用磷酸调节)，流动相b为甲醇，va/b＝70/30,洗脱时间为20min；检测波长为275nm，柱温30℃；其中4-氟异喹啉-5-磺酸的hplc保留时间为5.28min，4-氟异喹啉-8-磺酸的hplc保留时间为6.76min。
实施例所用磷钨酸、磷钼酸来自于西格玛奥德里奇(上海)贸易有限公司，均为试剂级别，具体规格分别为磷钨酸水合物，cas号为12501-23-4；磷钼酸水合物，cas号为51429-74-4；发烟硫酸含62％wt的三氧化硫，化学式为h2so4·2so3。
实施例1
添加剂的筛选，试验条件参考heterocycles，2011,83(8):1771-1781中的教导完成，具体方法为：
反应瓶中加入4-氟异喹啉(10mmol，1.47g)、98％wt的浓硫酸(22mmol，2.2eq)、三氧化硫(86mmol，8.6eq)、添加剂(0.3g，～20％wt)在30℃下反应，hplc检测4-氟异喹啉不再转化时，统计反应液中原料4-氟异喹啉(a式化合物)、目标产物4-氟异喹啉-5-磺酸(b式化合物)及其副产4-氟异喹啉-8-磺酸(c式化合物)的面积百分比见表1所示：
表1不同添加剂对反应的影响
以上结果表明，杂多酸作为添加剂可实现底物的高转化率和目标产物的高选择性；磷钨酸与磷钼酸相比虽然可以实现底物的完全转化，但是8位磺化副产物多，所以本发明杂多酸选择磷钼酸。
实施例2
在确定磷钼酸作为添加剂时，本发明对磺化试剂的种类及其磷钼酸的用量做了进一步优化，方法如下：
反应瓶中加入4-氟异喹啉(10mmol，1.47g)、磺化剂(11eq)、磷钼酸(74mg-740mg，5％wt～50％wt)在30℃下反应，hplc检测4-氟异喹啉不再转化时，统计反应液中原料4-氟异喹啉、目标产物4-氟异喹啉-5-磺酸及其副产4-氟异喹啉-8-磺酸的面积百分比见表2所示：
表2磺化剂种类及其磷钼酸用量对磺化反应的影响
注：三氧化硫是将三氧化硫溶于二氯甲烷溶液中；发烟硫酸/氯磺酸是指发烟硫酸与氯磺酸的混合物，二者的摩尔比为发烟硫酸/氯磺酸＝2/1。
以上结果表明，磺化剂种类是影响磺化反应转化率的关键影响因素，对目标产物的选择性影响不大；其中以发烟硫酸/氯磺酸的混合物(摩尔比为2:1)时，底物几乎完全转化，主副产物之比为9.4:1；在选定发烟硫酸/氯磺酸的混合物(摩尔比为2:1)作为磺化剂时，随着磷钼酸用量的增多，主副产物的比例逐渐升高，但是也出现了少量除8位磺化副产物外的杂质(<0.5％)，综合考虑，磷钼酸的用量为4-氟异喹啉重量的20-30％wt之间为宜。
实施例3
双层玻璃反应釜中加入发烟硫酸(8.0mol，8.0eq)、氯磺酸(4.0mol，4.0eq)，磷钼酸(36.8g，25.0％wt)搅拌均匀，然后控温至-10～10℃保温搅拌；
向双层玻璃反应釜中分批加入4-氟异喹啉(147.1g，1.0mol)，4-氟异喹啉加入过程中反应器温度控制在-10～10℃；4-氟异喹啉加入完毕后在-5～40℃之间进行梯度升温反应；所述的梯度升温是指分阶段升温，本发明由-5在30min升温至10℃，然后10℃保温反应0.5h，由10℃在30min升温至20℃保温反应0.5h，由20℃在30min升温至30℃保温反应0.5h，由30℃在30min升温至40℃保温反应；
4h后hplc检测反应液中4-氟异喹啉浓度不再发生变化(面积百分比：原料a为0.12％，主副产(b+c)为99.51％，b/c＝9.3)，将反应液降温至0-5℃；
将反应液加入到3.0kg冰水中淬灭反应，然后加入1.0kg纯化水搅拌，滴加5mol/l的氢氧化钠水溶液调节体系ph至5-6，搅拌10-20min，向反应釜中加入3.0l乙酸乙酯搅拌，采用微孔滤膜过滤，收集滤液静置分层，水层再次用3.0l乙酸乙酯萃取，合并两次乙酸乙酯层，将乙酸乙酯层称重分别均分为4等份，分别命名为w-1，w-2，w-3，w-4；
1)直接对乙酸乙酯浓缩处理w-1
对w-1的乙酸乙酯溶液在45-50℃下进行减压浓缩至干得浅黄色颗粒物54.5g，收率为96.0％，hplc采用面积归一化法检测颗粒物中原料4-氟异喹啉为0.14％、目标产物4-氟异喹啉-5-磺酸89.82％、副产4-氟异喹啉-8-磺酸9.68％，余量为未知杂质。
2)对w-2加入水作为反溶剂析晶
w-2转入结晶反应釜中，然后升温至45-55℃保温搅拌，采用蠕动泵向结晶反应釜中滴加水，待体系中出现晶体颗粒停止滴加(约加入2.2l)，保温养晶20-30min，然后继续滴加水至体系中4-氟异喹啉-5-磺酸浓度不再发生变化时降温至室温，过滤、干燥得4-氟异喹啉-5-磺酸的白色固体52.6g，收率为92.6％；hplc采用面积归一化法检测固体中原料4-氟异喹啉为0.06％、目标产物4-氟异喹啉-5-磺酸91.39％、副产4-氟异喹啉-8-磺酸8.42％，余量为未知杂质。
3)对w-3加入正庚烷作为反溶剂析晶
w-2转入结晶反应釜中，然后升温至45-55℃保温搅拌，采用蠕动泵向结晶反应釜中滴加正庚烷，待体系中出现晶体颗粒停止滴加(约加入2.8l)，保温养晶20-30min，然后继续滴加正庚烷至体系中4-氟异喹啉-5-磺酸浓度不再发生变化时降温至室温，过滤、干燥得4-氟异喹啉-5-磺酸的白色固体48.2g，收率为84.8％；hplc采用面积归一化法检测固体中原料4-氟异喹啉为0.04％、目标产物4-氟异喹啉-5-磺酸98.62％、副产4-氟异喹啉-8-磺酸1.31％，余量为未知杂质。
4)对w-4加入甲苯作为反溶剂析晶
w-2转入结晶反应釜中，然后升温至45-55℃保温搅拌，采用蠕动泵向结晶反应釜中滴加甲苯，待体系中出现晶体颗粒停止滴加(约加入3.3l)，保温养晶20-30min，然后继续滴加甲苯至体系中4-氟异喹啉-5-磺酸浓度不再发生变化时降温至室温，过滤、干燥得4-氟异喹啉-5-磺酸的白色固体46.8g，收率为82.4％；hplc采用面积归一化法检测固体中原料4-氟异喹啉为0.02％、目标产物4-氟异喹啉-5-磺酸99.88％及其副产4-氟异喹啉-8-磺酸0.05％，余量为未知杂质。
尽管已经详细描述了本发明的实施方式，但是应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明的实施方式做出各种改变、替换和变更。