本发明属于化工和农药技术领域；特别是指2-芳氧基烟酰胺类化合物的制备方法、作为除草剂在植物保护领域中的应用，以及作为中间体在合成吡氟草胺和2-芳氧基烟酸类化合物中的应用。
背景技术：
2-芳氧基烟酰胺类化合物在药物化学和农药化学中占有重要的地位，此类化合物具有抗菌、除草、杀虫、抗癌等显著的生物活性，同时此骨架还可以作为一个多功能的骨架或者有机中间体用于新型烟酰胺类化合物的设计、合成和构效关系研究。吡氟草胺(diflufenican)是2-芳氧基烟酰胺类化合物开发成农药的典型代表，cas登录号是83164-33-4，在结构上属于烟酰胺类化合物，在机理上属于类胡萝卜素生物合成抑制剂，目前是拜耳公司在全球重点推广的除草剂，主要用于玉米、大豆及麦田防除多种一年生禾本科杂草和某些阔叶杂草(农药，2013，52(8)：565-567)。
以吡氟草胺(diflufenican)合成中所需的2-(间三氟甲基)苯氧基烟酸类化合物为例(us46118366a；cn104402814a)，2-芳氧基烟酰胺类化合物的合成一般以2-氯烟酸或者2-氯-3-三氯甲基吡啶为起始原料，通过铜催化高温条件下的ullman反应或者强碱介导的亲核取代反应，来制备2-芳氧基烟酸或者酰胺。这样的路线所用的条件相对苛刻，起始原料昂贵，会产生较多的含氯废水或者废料。
本发明以廉价易得的烟酸为起始原料，通过碳氢键直接官能团化实现了新颖的2-芳氧基烟酰胺类化合物的构建。反应原料简单易得，操作过程易于控制，合成过程中所产生的含氯废料少；在制备吡氟草胺和2-芳氧基烟酸类化合物过程中所产生的2-(2-噁唑啉基)苯胺可以回收利用；此外本发明所涉及的2-芳氧基烟酰胺类化合物表现出较好的除草活性。这对含有2-芳氧基烟酰胺骨架的药物新工艺的开发和新药创制具有重要意义。
技术实现要素：
本发明的目的是开发一种2-芳氧基烟酰胺类化合物的构建新方法，进而提供一类新颖的2-芳氧基烟酰胺类化合物。此类化合物可以用于制备2-芳氧基烟酸类化合物和除草剂氟草胺，同时还可以作为具有除草活性的新分子进行进一步的开发。
本发明以廉价易得的烟酸为起始原料，解决的关键技术问题是利用碳氢键直接官能团化实现2-芳氧基烟酰胺类化合物的构建，制备方法简单、原料易得，是一种适合于大规模制备的简便方法。
本发明提供的2-芳氧基烟酰胺类化合物如下通式(i)所示的结构。
通式(i)中：
ar表示具有5～15个碳原子的芳基，其中的芳基可以在其邻、间、对位被烷基、烷氧基、芳氧基、氟、氯、溴、氰基、甲氧羰基、三氟甲基、甲氧羰基、乙氧羰基或硝基取代；芳基选自萘基、蒽基、菲基、吡啶、噻吩、喹啉和异喹啉；
取代基r分别代表：氢、甲基、羟亚甲基、羧酸烃基酯(1-6碳)、1-6碳烷基、苯基和苄基。
优选的ar代表苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对硝基苯基、邻氰基苯基、间氰基苯基、对氰基苯基、邻三氟甲基苯基、间三氟甲基苯基、对三氟甲基苯基、联苯基、甲氧羰基苯基、乙氧羰基苯基、1-萘基、2-萘基、取代萘基、蒽基、菲基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-喹啉基、3-喹啉基、3-喹啉基、2-喹啉基。
优选的r代表氢、甲基、乙基、苯基、苄基。
本发明还包括如通式(i)所示的2-芳氧基烟酰胺类化合物在药物化学上可以接受的盐。
本发明涉及的化合物以烟酸为起始原料，通过缩合反应和碳氢键直接醚化的方法制备，合成路线如下：
本发明所涉及的2-(2-噁唑啉基)苯胺中间体b可以廉价易得的邻氨基苯腈为起始原料来进行合成(中国发明专利申请号：201610762194.8)，烟酸和芳基酚类化合物可以直接购买。
烟酰胺类化合物中间体c的合成步骤：将2-(2-噁唑啉基)苯胺中间体b和烟酸溶于无水二氯甲烷(也可用二氯乙烷代替)中，加入1.1倍量的缩合剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(edci)，随后加入催化量(10mol％)的4-二甲氨基吡啶(dmap)，室温下搅拌反应，饱和氯化铵溶液淬灭反应，水洗，脱溶，柱层析分离得中间体c。
2-芳氧基烟酰胺类化合物目标产物d的合成(本专利的关键技术)过程中：
反应体系用的铜盐选自醋酸铜、醋酸铜水合物、硝酸铜、硝酸铜水合物、碱式碳酸铜、氯化铜、氯化亚铜、溴化铜、溴化亚铜、碘化铜、碘化亚铜、硫酸铜、硫酸铜水合物、氧化铜、氧化亚铜、异辛酸铜、三氟磺酸铜，四氟硼酸铜、噻吩-2-甲酸铜或者噻吩-2-甲酸亚铜，所加的量为烟酰胺类化合物c的5mol％～150mol％。
反应体系在50～120℃的温度下进行2～24h。
反应所用的碱性物质选自氢氧化钾、氢氧化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、n-甲基吗啉、三乙胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠；所加的量为烟酰胺类化合物c的100mol％～500mol％。
反应溶剂选自乙腈、丙腈、丁腈、戊腈、水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、二甲亚砜(dmso)、n，n-二甲基甲酰胺(dmf)、n，n-二甲基乙酰胺(dmac)、甲苯、甲基叔丁基醚、乙二醇二乙醚或者他们的混合物。反应体系中烟酰胺类化合物c的浓度0.05m～1m。
2-芳氧基烟酰胺类化合物d的典型合成步骤如下：
将烟酰胺类化合物中间体c(1equiv.)和碳酸钠(2equiv.)和铜催化剂(0.5equiv.)依次加入到反应瓶中，然后加入溶剂和芳基酚(3equiv.)，加热反应，反应2～24h，tlc检测反应进程，至中间体c完全消失，冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释反应体系，随后向体系中加入氨水，除去铜催化剂。用乙酸乙酯萃取，有机相合并后分别用饱和碳酸氢钠溶液和水洗，然后用无水硫酸钠干燥，快速柱层析分离后得到目标产物d。
本发明涉及合成的2-芳氧基烟烟酸类化合物如化合物e所示，ar代表的基团与通式(i)一致。
2-芳氧基烟酰胺类化合物d通过碱性条件下的水解获得2-芳氧基烟酸类化合物e，然后通过与胺类化合物缩合获得吡氟草胺及其类似物。
典型的步骤如下：
2-芳氧基烟酸类化合物e的合成步骤：将2-芳氧基烟酰胺类化合物d(1equiv.)和氢氧化钠(40equiv.)加入到反应瓶中，然后加入乙醇，加热至80℃反应，磁力搅拌反应，tlc检测反应进程，至中间体d完全消失，蒸除乙醇，冷却至室温，加入乙酸乙酯萃取，分液并合并，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩、快速柱层析后回收中间体b，水相中加入稀盐酸，调节ph至4，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析得到目标化合物2-芳氧基烟酸类化合物e。
吡氟草胺的合成步骤：将2-芳氧基烟酸类化合物e(ar＝3-cf3-ph-oh)和2，4-二氟苯胺溶于无水二氯甲烷(也可用二氯乙烷代替)中，加入1.1倍量的缩合剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(edci)，随后加入催化量(10mol％)的4-二甲氨基吡啶(dmap)，室温下搅拌反应，饱和氯化铵溶液淬灭反应，水洗，脱溶，柱层析分离得到产物吡氟草胺。
本发明所涉及的化合物还包括由通式(i)所示的2-芳氧基烟酰胺类化合物在药物化学可以接收的盐。
本发明所提供的通式(i)所示的2-芳氧基烟酰胺类化合物的除草活性，优选但不局限于猪殃殃、婆婆纳、堇菜、马塘、稗草和蓼。
本发明的优点和积极效果：
本发明以廉价易得的烟酸为起始原料，首次通过碳氢键直接官能团化实现2-芳氧基烟酰胺类化合物的构建。反应原料简单易得，操作过程易于控制，合成过程中所产生的含氯废料少；在制备2-芳氧基烟酸类化合物和吡氟草胺过程中所产生的2-(2-噁唑啉基)苯胺可以回收利用；此外本发明所涉及的2-芳氧基烟酰胺类化合物表现出较好的除草活性，有作为除草剂进行开发的潜力。这对含有2-芳氧基烟酸骨架的药物合成新工艺的开发和新药创制具有重要意义。
具体实施方式
通过下述实施例可进一步说明和理解本发明，但并不意味着限制本发明。
实施例一：烟酰胺类化合物c1的合成
称取邻(4，5-二氢-2-噁唑基)苯胺中间体b1(1mmol)、烟酸(1mmol)、以及4-二甲氨基吡啶dmap(0.2mmol)于50ml茄型瓶中，溶于5ml二氯甲烷(dcm)中，冰浴下加入缩合剂edci(1.2mmol)，常温搅拌，薄层色谱(tlc)跟踪监测反应进程，约6h后处理。加水10ml淬灭反应，分液后用二氯甲烷(15ml×3)萃取，二氯甲烷相合并后分别用水(10ml×2)、饱和氯化钠溶液(10ml×2)洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)，得到化合物c1，产率74％。lc-ms(esi+)m/z：calcd.for[m+h：c15h14n3o2]：268.11，found：268.16。
实施例二：2-芳氧基烟酰胺类化合物d1的合成
称取烟酰胺类化合物c1(1mmol)、碳酸钠(2mmol)和硝酸铜(0.5mmol)依次加入到反应瓶中，向其中加入dmso(5ml)，然后向其中加入3-三氟甲基苯酚(3mmol)，在80℃下反应8小时，冷却至室温，加入乙酸乙酯(etoac，20ml)稀释，接着加入(28％-30％)氢氧化铵(nh3·h2o，8ml)溶液至反应体系中，继续搅拌20min，用乙酸乙酯(etoac，20ml×3)萃取，有机相合并后用饱和碳酸氢钠溶液洗(nahco3，10ml×3)，水洗(10ml×3)，饱和氯化钠(nacl，10ml×3)溶液洗，将有机相用无水硫酸钠(na2so4)干燥，浓缩后，进行柱层析(v石油醚∶v乙酸乙酯＝12∶1)，得到白色固体d1，产率71％。
lc-ms(esi+)m/z：calcd.for[m+h：c22h17f3n3o3]：428.12，found：412.15。
1h-nmr(400mhz，cdcl3)δ，3.65(t，j＝9.48hz，2h)，4.24(t，j＝9.48hz，2h)，7.14(m，1h)，7.20(m，1h)，7.43(m，1h)，7.49～7.60(m，4h)，7.89(dd，j＝7.96hz，1.72hz，1h)，8.24(dd，j＝4.84hz，2.0hz，1h)，8.48(dd，j＝7.6hz，2.0hz，1h)，8.92(dd，j＝8.48hz，1.12hz，1h)，12.90(s，1h).
实施例三：2-芳氧基烟酸类化合物e1的合成
称取2-(3-三氟甲基)苯氧基烟酰胺类化合物d1(1mmol)、氢氧化钠(40mmol)于反应瓶中，加入5ml乙醇，在80℃下反应6h，反应完全后，蒸干有机溶剂，加入水，用乙酸乙酯(etoac)进行萃取(15ml×3)，有机相合并后加入无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(洗脱剂：v石油醚∶v乙酸乙酯＝20∶1)，回收噁唑啉胺b1125mg，产率为77.6％。在水相中加入1m盐酸(hcl)溶液，将ph调到4，用乙酸乙酯(etoac)进行萃取(15ml×3)，加入无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(洗脱剂：v石油醚∶v乙酸乙酯＝2∶1)，得到2-(3-三氟甲基)苯氧基烟酸e1，产率84％。
实施例四：吡氟草胺的合成
在50ml圆底烧瓶中加入2，4-二氟苯胺(65.0mg，0.5mmol)，2-(3-三氟甲基)苯氧基烟酸e1(170.0mg，0.6mmol)，加入无水二氯甲烷(dcm)10ml，冰浴下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(edci·hcl，124.5mg，0.65mmol)，4-二甲氨基吡啶(dmap，1.2mg，0.01mmol)，混合体系在室温下搅拌，tlc检测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠(nahco3，5ml)淬灭反应，二氯甲烷(dcm)萃取三次(10ml×3)，水洗(10ml×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(10ml×3)，无水硫酸钠(na2so4)干燥，减压浓缩，柱层析分离(v石油醚∶v乙酸乙酯，8∶1)，得到吡氟草胺(difflufenican)173mg，白色固体，产率88％。
lc-ms(esi+)m/z：calcd.for[m+h：c19h12f5n2o2]：395.08，found：395.12。
1h-nmr(400mhz，cdcl3)δ，6.84～6.98(m，2h)，7.28(m，1h)，7.47(m，1h)，7.56～7.64(m，3h)，8.28(dd，j＝4.8hz，2hz，1h)，8.52(m，1h)，8.72(dd，j＝7.64hz，2hz，1h)，10.01(s，1h)。