本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种1,3-二取代脲类与硫脲类衍生物及其应用。
背景技术：
恶性肿瘤是一种严重危害人类生命健康的疾病，随着环境污染等外界因素的变化，全世界癌症发病人数正在逐年上升，已成为仅次于心血管疾病的人类第二大杀手。
蛋白激酶(proteinkinases，pks)是一个较大的蛋白质家族，对细胞功能过程的调控发挥了关键的作用。通过atp的末端磷酸酯转移催化蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基磷酸化，通过信号转导途径，它们调节细胞生长、分化、凋亡和增殖等一系列生理过程。蛋白激酶活性异常与代谢性疾病、皮肤病及肿瘤等。蛋白激酶包括两类：蛋白酪氨酸激酶(proteintyrosinekinases，ptks)和丝氨酸-苏氨酸激酶(serine-threoninekinases，stks)。前者通过和生长因子配体结合，使生长因子受体转变为活化形式，再与细胞膜内表面的蛋白相互作用，使受体和其他蛋白的酪氨酸残基磷酸化并且导致与多种细胞质信号分子的复合物在细胞内形成，从而影响多种细胞反应例如细胞增殖、分化、代谢作用等。
具有ptks活性的生长因子受体称为受体酪氨酸激酶(receptortyrosinekinases，rtks)，它是最大的一类酶联受体。其中，与人类肿瘤密切相关的主要有20多种，如egfr、vegfr、igf-1r和c-met等。在正常的生理条件下，c-met激酶在大量组织中都处于低水平表达，可以促进上皮细胞发生分散，增强细胞的运动性，促进细胞的生长、增殖、分化、收缩、运动、分泌和有丝分裂等多个过程，对于促进胎盘和胚胎的发育，调节肺、神经系统、肾及乳腺等器官的发育和结构形成具有十分重要的生物学意义。
当肝细胞因子生长hgf与c-met特异性结合后，诱导c-met受体蛋白发生构象改变，激活受体胞内蛋白激酶结构域中的酪氨酸蛋白激酶。在大部分肿瘤细胞中，c-met激酶为过表达的状态，并呈现高水平的自体磷酸化。首先，c-met激酶靠近胞内区的4磷酸化位点的酪氨酸残基发生自身磷酸化，尤其是位于环状活化区域的tyr1234和tyr1235，接着通过一系列磷酸化反应活化磷脂酶(phosphatidase，plcγ)、磷酸肌醇3激酶(phosphatidylinositol3kinase，pi3k)、细胞外调节蛋白激酶(extracellularregulatedproteinkinases，erk1/2)、信号转导及转录激活因子(signaltransducersandactivatorsoftranscription，stat)、src蛋白、局部粘着斑激酶(focaladhesionkinase，fak)、ras蛋白、接头蛋白gab1(grb2-associatedbindingprotein1)和生长因子受体结合蛋白2(growthfactorreceptorbindingprotein2，grb2)等重要的信号分子及相应的信号通路。最后，经瀑布式的磷酸化反应，将信号逐级放大，最终转入细胞核内的转录机构，从而调节肿瘤细胞的生长、增殖、迁移和侵袭能力等。因此，c-met激酶已成为抗肿瘤药物开发的重要靶标之一。
技术实现要素：
本发明意在提供一种1,3-二取代脲类与硫脲类衍生物及其应用，其主要作用是通过抑制酪氨酸蛋白激酶活性而发挥其抗肿瘤作用,该类化合物所抑制的主要酪氨酸蛋白激酶有c-met、igf-1r、src和c-kit等。
本方案中的1,3-二取代脲类与硫脲类衍生物,所述衍生物的结构通式为如下i：
其中，x为o或s；
y1为o或s；
y2为o或s；
m为n或ch；
m为0、1或2；
n为0、1或2；
p为0、1或2；
q为0、1或2；
t为0或1；
r1为氢、nh2、nhs(o)0-2r6、c1-c3烷基酰胺基或nhconhr6；
r6为c1-c4烷基或杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自n、o或s的杂原子，并且杂芳基任选0-5个相同或不同的氢或卤素取代；
r2、r3为氢或卤原子、羟基、氰基、硝基、卤代c1-c2烷基、卤代c1-c2烷氧基、c1-c2烷氧基、c1-c2烷基或被1-2个c1-c2烷基取代的氨基；
r4和r5相同或不同，分别独立地选自c1-c3烷基、c3-c5环烷基；
或r4和r5与和它们所连接的氮原子一起形成4-10元单杂环基或双杂环基，所述杂环基除了与r4和r5连接的氮原子外，任选含有0-2个选自n、o和s的杂原子，除了r4和r5所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括0-2个碳碳双键，可任选被0-3个相同或不同的c1-c3烷基、c1-c3酰基、卤代的c1-c3烷基、卤素、亚甲基取代。
本发明的1,3-二取代脲类与硫脲类衍生物，其通式i中r4和r5为甲基、乙基或r4和r5与氮原子共同形成哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁基、硫代吗啉基、噻唑啉基、哌啶并噻吩或全氢异吲哚。
本发明的1,3-二取代脲类与硫脲类衍生物可作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
本发明的1,3-二取代脲类与硫脲类衍生物在制备预防或治疗增生性疾病药物中的应用。
本发明的1,3-二取代脲类与硫脲类衍生物在制备预防或治疗增生性疾病药物中的应用。
本发明的1,3-二取代脲类与硫脲类衍生物在制备预防或治疗癌症的药物中的应用。
具体实施方式
下面通过具体实施方式进一步详细的说明：
本方案中的1,3-二取代脲类与硫脲类衍生物,所述衍生物的结构通式为如下i：
其中，x为o或s；
y1为o或s；
y2为o或s；
m为n或ch；
m为0、1或2；
n为0、1或2；
p为0、1或2；
q为0、1或2；
t为0或1；
r1为氢、nh2、nhs(o)0-2r6、c1-c3烷基酰胺基或nhconhr6；
r6为c1-c4烷基或杂芳基，其中，所述杂芳基选自含有1-3个n、o或s的杂原子，并且杂芳基任选0-5个氢或卤素取代；
r2、r3为氢或卤原子、羟基、氰基、硝基、卤代c1-c2烷基、卤代c1-c2烷氧基、c1-c2烷氧基、c1-c2烷基或被1-2个c1-c2烷基取代的氨基；
r4和r5为甲基、乙基或r4和r5与氮原子共同形成哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁基、硫代吗啉基、噻唑啉基、哌啶并噻吩或全氢异吲哚。
本发明的1,3-二取代脲类与硫脲类衍生物，其通式i中r4和r5为甲基、乙基或r4和r5与氮原子共同形成哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁基、硫代吗啉基、噻唑啉基、哌啶并噻吩或全氢异吲哚。
实施例1：1,3-二取代脲类与硫脲类衍生物，其结构式为如下式ⅱ：
结构式ⅱ的优选化合物有：
n1-[4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-氧基]苯基]-n3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲；
n1-[4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-氧基]苯基]-n3-[4-氧代-2-(4-氟苯基)噻唑啉-3-基]脲；
n1-[4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-氧基]苯基]-n3-[4-氧代-2-(3-氯苯基)噻唑啉-3-基]脲；
n1-[4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-氧基]苯基]-n3-[4-氧代-2-(4-二甲氨基苯基)噻唑啉-3-基]脲；
n1-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌啶基)丙氧基]喹唑啉-4-氧基]苯基]-n3-(2-苯基-1,3-噻嗪-4-酮-3-基)脲；
n1-[3-氯-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌啶基)丙氧基]喹唑啉-4-氧基]苯基]-n3-[2-(3-氯苯基)-4-氧代-1,3-噻嗪-3-基]脲；
n1-[4-[2-氯-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌啶基)丙氧基]喹唑啉-4-氧基]苯基]-n3-[2-(3-氯苯基)-4-氧代-1,3-噻嗪-3-基]脲；
n1-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(顺式全氢异吲哚基)丙氧基]喹唑啉-4-氧基]苯基]-n3-[2-(3-溴苯基)-4-氧代-1,3-噻嗪-3-基]脲；
n1-[3-甲氧基-4-[6-甲氧基-7-(3-二乙胺丙氧基)喹唑啉-4-氧基]苯基]-n3-(2-苄基-4-氧代-1,3-噻嗪-3-基)脲；
n1-[3-甲氧基-4-[6-甲氧基-7-(3-二乙胺丙氧基)喹唑啉-4-氧基]苯基]-n3-(2-苄基-4-氧代-6-甲基-1,3-噻嗪-3-基)脲；
n1-[4-[6-甲氧基-7-[3-(4-亚甲基哌啶基)丙氧基]喹唑啉-4-氧基]苯基]-n3-[4-氧代-2-(4-氯苯基)噻唑啉-3-基]硫脲；
n1-[4-[6-甲氧基-7-(3-(4-亚甲基哌啶基)丙氧基)喹唑啉-4-氧基]苯基]-n3-(4-氧代-2-(4-氯苯基)噻唑啉-3-基)硫脲；
n1-[4-[6-甲氧基-7-(3-硫代吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-氧基]苯基]-n3-[4-硫代-2-(4-氯苯基)噻唑啉-3-基]硫脲；
n1-[4-[6-甲氧基-7-(3-硫代吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-氧基]苯基]-n3-(4-硫代-2-苯乙基噻唑啉-3-基)硫脲；
n1-[4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-氧基]苯基]-n3-(1,1-二氧代-4-氧代-2-(4-氟苯基)噻唑啉-3-基)脲；
实施例2：1,3-二取代脲类与硫脲类衍生物，其结构式为如下式ⅲ：
结构式ⅲ的优选化合物有：
n1-[4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-n3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲；
n1-[4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-n3-(4-氧代-2-苯乙基噻唑啉-3-基)脲；
n1-[4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-n3-[4-氧代-2-(3-三氟甲基苯基)噻唑啉-3-基]脲；
n1-[4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-硫基]苯基]-n3-[4-氧代-2-(2-溴苯基)噻唑啉-3-基]脲；
n1-[4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-n3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)硫脲；
n1-[4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-n3-[4-氧代-5-甲基-2-(2-溴苯基)噻唑啉-3-基]脲；
n1-[2-三氟甲基-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-n3-(4-氧代-2-苄基噻唑啉-3-基)脲；
n1-[3-溴-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-n3-[2-(3,4-二氟苯基)-4-氧代-1,3-噻嗪-3-基]脲；
n1-[3-溴-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-n3-[2-(3,5-二氯苯基)-4-氧代-6-甲基-1,3-噻嗪-3-基]脲；
实施例3：1,3-二取代脲类与硫脲类衍生物，其结构式为如下式ⅳ：
n1-[4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基]-n3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲；
n1-[4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基]-n3-[4-氧代-2-(2,3,4-三氟苯基)噻唑啉-3-基]脲；
n1-[4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基]-n3-[4-氧代-2-(3-三氟甲氧基苯基)噻唑啉-3-基]脲；
n1-[4-[6-甲氧基-7-(3-二乙胺基丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基]-n3-[4-氧代-5,5-二甲基-2-(3-三氟甲氧基苯基)噻唑啉-3-基]脲；
n1-[4-[6-甲氧基-7-(3-二乙胺基丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基]-n3-(4-氧代-2-苄基-5,5-二甲基噻唑啉-3-基)脲；
n1-[3-氯-4-[2-氨基-6-甲氧基-7-(1-吡咯烷基)喹啉-4-氧基]苯基]-n3-[4-氧代-2-(4-溴苯基)噻唑啉-3-基]脲；
n1-[3-氯-4-[2-氨基-6-甲氧基-7-(1-吡咯烷基)喹啉-4-氧基]苯基]-n3-[1,4-二氧代-2-(4-溴苯基)噻唑啉-3-基]脲；
n1-[2-乙酰氨基-4-[6-甲氧基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)喹啉-4-氧基]苯基]-n3-(4-氧代-2-苄基噻唑啉-3-基)脲；
n1-[2-乙酰氨基-4-[6-甲氧基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)喹啉-4-氧基]-3-甲氧基苯基]-n3-[4-氧代-2-(4-二甲氨基苯基)噻唑啉-3-基]脲；
n1-[2-甲磺酰氨基-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-亚甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-n3-[4-氧代-2-(2,4,6-三氟苯基)噻唑啉-3-基]脲；
n1-[2-甲磺酰氨基-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-亚甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-n3-[4-氧代-2-(2,4,6-三氟苯基)-1,3-噻嗪-3-基]脲；
按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中通式ⅰ的1,3-二取代脲类与硫脲类化合物可以与酸生成药学上可接受的盐，可药用加成盐包括无机酸盐和有机酸盐。比较常用的有机酸盐包括甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、樟脑磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等；无机酸盐主要包括氢卤酸、硫酸、磷酸和硝酸等。
本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘；“烷基”是指直链或支链的烷基；“饱和或部分饱和的杂环基”是指含有一个或多个选自n、o、s的杂原子的单环或多环的环状体系，如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基和噻唑啉基等。
我们已发现本发明化合物体外具有抑制肿瘤细胞生长活性，因此，它可以用作制备治疗和/或预防癌症的药物，如乳腺、肺、肝脏、肾脏、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、胰腺、骨髓、睾丸、卵巢、淋巴、软组织、头颈、甲状腺、食道的癌和白血病、成神经细胞瘤等。
通过体外抑制人非小细胞肺癌细胞a549及人结肠癌细胞ht-29活性试验，本发明化合物对结肠癌细胞及肺癌等具有显著抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防结肠癌及肺癌的药物。
通过对c-met激酶活性测试发现，本发明化合物具有显著的抑制c-met激酶活性，对c-met高表达的结肠癌细胞、胃癌细胞及乳腺癌细胞等有较强的抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防胃癌的药物。
本发明的活性化合物或其可药用盐可作为唯一的抗肿瘤药物单独使用，或者可以与现已上市的抗肿瘤药物(如铂类药物顺铂、喜树碱类药物伊立替康、长春花碱类药物诺维本、脱氧胞苷类药物吉西他滨、足叶乙苷、紫杉醇等)联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
下面的合成路线概括并描述了本发明的式ⅰ衍生物的制备，所有的原料都是通过这些示意图中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过这些示意图中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些示意图中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
式i化合物可由式以下式v化合物与不同的巯基取代酸制得(路线1)：
更具体地说，式ⅱ化合物可采用下列合成路线制备：
更具体地说，式ⅲ化合物可采用下列合成路线制备：
更具体地说，式ⅳ化合物可采用下列合成路线制备：
化合物的核磁共振氢谱用brukerarx-400测定，质谱用agilent1100四级杆液质联用仪测定测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
实施例4，n1-[4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-氧基]苯基]-n3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲的合成
步骤1.3-甲氧基-4-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯(ii-1)的合成
室温下，将3-甲氧基-4-羟基苯甲酸甲酯(100.0g，0.55mol)溶于600mldmf中，加入无水碳酸钾(151.6g，1.10mol)，搅拌15min后，加入1,3-溴氯丙烷，加毕，室温搅拌3h。将反应液倒入2l冰水中，抽滤，干燥，得白色固体130.8g；esi-ms[m+h](m/z):259.0。
步骤2.2-硝基-4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(ii-2)的合成
将130.0gii-1加入至900ml二氯甲烷中，-10℃滴入60ml发烟硝酸，滴毕，继续搅拌约5h。将反应液倒入500ml水中，分出有机相，蒸干，得淡黄色固体125.2；esi-ms[m+h](m/z):304.0。
步骤3.2氨基-4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(ii-3)的合成
将中间体ii-2(120.0g，0.40mol)加入至1800ml90％乙醇中，再加入还原铁粉(67.2g，1.20mol)和冰乙酸5ml，回流3h。趁热抽滤，滤液蒸干，得棕黄色固体86.9g；esi-ms[m+h](m/z):274.1。
步骤4.6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮(ii-4)的合成
将中间体ii-3(80.0g，0.29mol)和醋酸甲脒(61.0g，0.58mol)加入至600ml无水乙醇中，回流9h。0℃冷却析晶，抽滤，得米白色固体72.9g；esi-ms[m+h](m/z):269.1。
步骤5.6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮(ii-5)的合成
室温下，将中间体ii-4(70.0g，0.26mol)和吗啡啉(113g，1.3mol)加入至600ml乙腈中，回流10h，蒸干，直接用于下一步反应；esi-ms[m+h](m/z):320.1。
步骤6.4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉(ii-6)的合成
将上述所得的中间体ii-5加入至500ml乙腈中，缓慢加入350ml氧氯化磷后，回流8h。蒸干溶剂，将残余物加入至500ml冰水中，氢氧化钠水溶液调ph至8-9，二氯甲烷萃取(3×300ml)，水洗一次，蒸干有机相，得浅棕色油状物62.3g；esi-ms[m+h](m/z):338.0。
步骤7.4-(4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉(ii-7)的合成
将60.0g中间体ii-6和31.7g的4-硝基苯酚加入至600ml氯代苯中，回流11h。将反应液蒸干，加入至500ml二氯甲烷中，用10％的氢氧化钠水溶液洗三次(3×100ml)，水洗一次，有机相蒸干后，得土黄色体57.1g；esi-ms[m+h](m/z):441.1。
步骤8.4-[[6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-基]氧基]苯胺(ii-8)的合成
将50.0g中间体ii-7加入至750ml的90％乙醇中，再加入31.8g还原铁粉和2ml浓盐酸，回流4h。趁热抽滤，滤液冷却析晶，得黄色固体42.1g；esi-ms[m+h](m/z):411.1。
步骤9.4-[4-[7-(3-吗啉基丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-氧基]苯基]氨基甲酸苯酯(ii-9)的合成
室温下，将40.0g中间体ii-8及22.8g吡啶加入至600ml二氯甲烷中，0℃下滴入22.9g氯甲酸苯酯，滴毕，室温搅拌4h。饱和碳酸氢钠水溶液洗两次(2×100ml)，水洗一次，蒸干得黄色油状液体42.7g，直接用于下一步反应。
步骤10.4-[4-[7-(3-吗啉基丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-氧基]苯基]氨基脲(ii-10)的合成
将上述所得的中间体ii-9和80％水合肼215ml加入至430ml二甲苯中，70℃搅拌5h。冷却至室温，抽滤，得米白色固体25.7g；esi-ms[m+h](m/z):469.2。
步骤11.n1-[4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-氧基]苯基]-n4-苯亚甲基缩氨基脲(ii-11)的合成
将1.0g中间体ii-10及0.28g苯甲醛加入至10ml异丙醇中，加入2滴冰乙酸，回流2h。冷却，抽滤，滤饼用少量异丙醇淋洗，得白色固体0.87g；esi-ms[m+h](m/z):557.1。
步骤12.n1-[4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-氧基]苯基]-n3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲(实施例1)的合成
室温下，将0.5g中间体ii-11加入至10ml二氯甲烷中，加入0.5ml的四氯化硅，加毕，回流6h。蒸干溶剂，10％氢氧化钠水溶液调ph至8，二氯甲烷萃取(2×10ml)，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干，柱层析分离纯化得白色固体0.16g，收率28.2％。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.06(s,1h)，8.62(s,1h)，8.46(s,1h)，7.47-7.62(m,4h)，7.42-7.46(m,4h)，7.19(m,2h)，6.42(s,1h)，5.86(s,1h)，4.21(t,2h)，3.95(s,3h)，3.88(m,1h)，3.82(m,1h)，3.61(m,4h)，2.30-2.45(br,6h)，2.00(m,2h)；esi-ms[m+h](m/z):631.3。
按照实施例4的方法，以不同取代基中间体ii-11为原料与巯基取代羧酸反应制备得到实施例2-21的化合物。
实施例5.n1-[4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-氧基]苯基]-n3-[4-氧代-2-(4-氟苯基)噻唑啉-3-基]脲
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.98-9.04(br,1h),8.56(s,1h),8.45(s,1h),7.54-7.63(m,5h),7.39(s,1h),7.23-7.26(m,1h),7.19(m,2h),6.42(d,j＝5.2hz,1h),5.86(s,1h),4.21(t,j＝6.0hz,2h),3.94(s,3h),3.80-3.87(m,2h),3.57-3.67(m,4h),2.32-2.47(br,6h),1.95-2.07(m,2h)；esi-ms[m+h](m/z):649.1。
实施例6.n1-[4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-氧基]苯基]-n3-[4-氧代-2-(3-氯苯基)噻唑啉-3-基]脲
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.04(br,1h)，8.65(s,1h)，8.45(s,1h)，7.92(m,1h)，7.82(d,j＝5.6hz,1h)，7.73(d,j＝5.6hz,1h)，7.63-7.67(m,1h)，7.52(d,j＝8.8hz,2h)，7.50(s,1h)，7.18(d,j＝8.8hz,2h)，6.41(m,1h)，5.93(s,1h)，4.20(t,j＝6.4hz,2h)，3.93(m,4h)，3.82(s,1h)，3.58-3.61(m,4h)，2.45-2.49(m,2h)，2.34-2.44(br,4h)，1.95-2.07(m,2h)；esi-ms[m+h](m/z):683.1。
实施例7.n1-[4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-氧基]苯基]-n3-[4-氧代-2-(4-二甲氨基苯基)噻唑啉-3-基]脲
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.86-8.96(br,1h)，8.43(s,1h)，8.38(s,1h)，7.51(d,j＝8.8hz,2h)，7.50(s,1h)，7.38(s,1h)，7.24-7.33(m,2h)，7.18(d,j＝8.8hz,2h)，6.72(d,j＝8.8hz,2h)，5.72(s,1h)，4.19(t,j＝6.4hz,2h)，3.93(s,3h)，3.75-3.79(m,1h)，3.58-3.61(m,4h)，2.92(s,6h)，2.45-2.48(m,2h)，2.36-2.43(br,4h)，1.93-2.01(m,2h)；esi-ms[m+h](m/z):692.2。
实施例8.n1-(2-苄基-4-氧代噻唑啉-3-基)-n3-[4-[[6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-基]氧基]苯基]脲
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.25(s,1h),8.77(s,1h),8.46(s,1h),7.63(d,j＝9.2hz,2h),7.52(s,1h),7.38(s,1h),7.25-7.35(m,5h),7.23(d,j＝9.2hz,2h),4.94-5.01(m,1h),4.19(t,j＝6.4hz,2h),3.94(s,3h),3.58-3.60(m,4h),3.35-3.50(m,2h),3.25-3.29(m,1h),2.90-2.95(m,1h),2.45-2.52(m,2h),2.32-2.44(br,4h),1.95-2.01(m,2h)；esi-ms[m+h](m/z):663.1。
实施例9.n1-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-氧基]苯基]-n3-[4-氧代-2-(4-溴苯基)噻唑啉-3-基]脲
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.96-9.02(br,1h),8.55(s,1h),8.47(s,1h),7.56-7.64(m,5h),7.38(s,1h),7.23-7.27(m,1h),7.17(m,2h),5.87(s,1h),4.20(t,j＝6.0hz,2h),3.93(s,3h),3.80-3.87(m,2h),3.57-3.65(m,4h),2.32-2.47(br,6h),1.95-2.07(m,2h)；esi-ms[m+h](m/z):727.1。
实施例10.n1-[2-氯-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-氧基]苯基]-n3-[4-氧代-2-(3-氯苯基)噻唑啉-3-基]脲
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.02(br,1h),8.63(s,1h),8.46(s,1h),7.67-7.72(m,2h),7.46(s,1h),7.18-7.27(m,4h),7.04-7.10(m,2h),5.85(s,1h),4.21(t,j＝6.0hz,2h),3.92(s,3h),3.78-3.87(m,2h),3.56-3.65(m,4h),2.32-2.45(m,6h),1.95-2.06(m,2h)；esi-ms[m+h](m/z):727.1。
实施例11.n1-[2-三氟甲基-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-氧基]苯基]-n3-[4-氧代-2-(3-甲氧基苯基)噻唑啉-3-基]脲
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.97(br,1h),8.66(s,1h),8.45(s,1h),7.65-7.71(m,2h),7.44(s,1h),7.18-7.26(m,4h),7.03-7.10(m,2h),5.85(s,1h),4.20(t,j＝6.0hz,2h),3.92(s,3h),3.78-3.86(m,2h),3.71(s,3h),3.56-3.64(m,4h),2.32-2.43(m,6h),1.95-2.05(m,2h)；esi-ms[m+h](m/z):729.1。
实施例12.n1-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌啶基)丙氧基]喹唑啉-4-氧基]苯基]-n3-(2-苯基-4-氧代-1,3-噻嗪-3-基)脲
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.03(s,1h)，8.57(s,1h)，8.46(s,1h)，7.53-7.64(m,5h)，7.42(s,1h)，7.25-7.30(m,2h)，7.22(m,2h)，5.86(s,1h)，4.19(t,j＝6.4hz,2h)，3.96(s,3h)，3.82-3.89(m,2h)，2.89(m,2h)，2.69(m,2h)，2.38(m,2h),1.85-2.00(m,4h)，1.63(m,2h)，1.25-1.41(m,1h)，1.04-1.16(m,2h)，0.91(d,j＝6.4hz,3h)；esi-ms[m+h](m/z):675.2。
实施例13.n1-[4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌啶基)丙氧基]喹唑啉-4-氧基]苯基]-n3-[2-(3-氯苯基)-4-氧代-1,3-噻嗪-3-基]脲
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.03(s,1h)，8.56(s,1h)，8.45(s,1h)，7.53-7.64(m,5h)，7.43(s,1h)，7.25-7.32(m,2h)，7.22(m,2h)，5.86(s,1h)，4.19(t,j＝6.4hz,2h)，3.96(s,3h)，3.82-3.89(m,2h)，2.89(m,2h)，2.68(m,2h)，2.40(m,2h),1.85-2.02(m,4h)，1.64(m,2h)，1.25-1.40(m,1h)，1.04-1.15(m,2h)，0.92(d,j＝6.4hz,3h)；esi-ms[m+h](m/z):691.2。
实施例14.n1-[4-[6-甲氧基-7-[3-(4-亚甲基哌啶基)丙氧基]喹唑啉-4-氧基]苯基]-n3-(2-苯基-4-氧代-5-甲基-1,3-噻嗪-3-基)脲
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.99(s,1h)，8.54(s,1h)，8.46(s,1h)，7.53-7.65(m,5h)，7.45(s,1h)，7.24-7.32(m,3h)，7.22(m,2h)，5.85(s,1h)，4.62(m,2h),4.20(t,j＝6.4hz,2h)，3.95(s,3h)，3.82-3.89(m,2h)，2.89(m,2h)，2.68(m,2h)，2.40(m,2h),1.87-2.02(m,4h),1.64(m,2h),1.04-1.15(m,2h)；esi-ms[m+h](m/z):691.2。
实施例15.n1-[4-[6-甲氧基-7-[3-(3,5-二甲基哌啶基)丙氧基]喹唑啉-4-氧基]苯基]-n3-[4-氧代-2-(3-甲氧基苯基)噻唑啉-3-基]脲
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.06(s,1h)，8.69(s,1h)，8.48(s,1h)，7.90(br,1h)，7.83(d,j＝5.6hz,1h)，7.72(d,j＝5.6hz,1h)，7.61-7.66(m,1h)，7.54(d,j＝8.8hz,2h)，7.53(s,1h)，7.16(d,j＝8.8hz,2h)，6.41(d,j＝5.2hz,1h)，6.17(s,1h)，4.18(t,j＝6.4hz,2h)，3.94(s,3h)，3.84(s,2h)，3.71(s,3h)，2.81-2.89(m,2h)，2.41-2.48(m,2h)，1.91-2.01(m,2h)，1.52-1.71(m,2h)，1.36-1.48(m,2h)，0.83(d,j＝6.4hz,6h)，0.45-0.54(m,1h)；esi-ms[m+h](m/z):687.2。
实施例16.n1-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-(顺式全氢异吲哚基)丙氧基)喹唑啉-4-氧基]苯基]-n3-[2-(3-溴苯基)-4-氧代-1,3-噻嗪-3-基]脲
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.07(s,1h)，8.79(s,1h)，8.46(s,1h)，7.53-7.62(m,4h)，7.45(s,1h)，7.25-7.31(m,2h)，7.20(m,2h)，5.88(s,1h)，4.19(t,j＝6.4hz,2h)，3.96(s,3h)，3.82-3.89(m,2h)，2.89(m,2h)，2.68(m,2h)，2.40(m,2h)，1.53-1.64(m,5h)，1.25-1.40(m,6h)，1.15-1.19(m,2h)，1.10(m,1h)；esi-ms[m+h](m/z):781.1。
实施例17.1-[4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-氧基]苯基]-3-(1-氧化-4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲的合成
室温下将0.50g实施例4加入至3ml冰乙酸中，加入0.5ml的双氧水，室温搅拌3h。氢氧化钠水溶液调ph至8，二氯甲烷萃取，蒸干有机相，柱层析分离得白色固体0.34g。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.03(s,1h)，8.61(s,1h)，8.46(s,1h)，7.47-7.63(m,4h)，7.41-7.46(m,4h)，7.20(m,2h)，6.42(s,1h)，5.91(s,1h)，4.21(t,2h)，3.95(s,3h)，3.89(br,1h)，3.824(m,1h)，3.61(m,4h)，2.30-2.44(m,6h)，2.01(m,2h)；esi-ms[m+h](m/z):647.2。
按照实施例17的方法，可制备得到以下实施例18和19的化合物。
实施例18.n1-[4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌啶基)丙氧基]喹唑啉-4-氧基]苯基]-n3-[1-氧化-2-(3-氯苯基)-4-氧代-1,3-噻嗪-3-基]脲
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.03(s,1h)，8.56(s,1h)，8.45(s,1h)，7.53-7.64(m,5h)，7.43(s,1h)，7.25-7.32(m,2h)，7.22(m,2h)，5.86(s,1h)，4.19(t,j＝6.4hz,2h)，3.96(s,3h)，3.82-3.89(m,2h)，2.89(m,2h)，2.68(m,2h)，2.40(m,2h),1.85-2.02(m,4h)，1.64(m,2h)，1.25-1.40(m,1h)，1.04-1.15(m,2h)，0.92(d,j＝6.4hz,3h)；esi-ms[m+h](m/z):707.2。
实施例19.n1-(1-氧化-2-苄基-4-氧代噻唑啉-3-基)-n3-[4-[[6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-基]氧基]苯基]脲
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.04(s,1h)，8.61(s,1h)，8.45(s,1h)，7.47-7.61(m,4h)，7.42-7.47(m,4h)，7.18(m,2h)，6.42(s,1h)，5.82(s,1h)，4.22(m2h)，3.95(s,3h)，3.81(m,1h)，3.77(m,1h)，3.61(m,4h)，3.02(m,2h)，2.30-2.45(br,6h)，2.01(m,2h)；esi-ms[m+h](m/z):661.2。
实施例20.n1-[4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-氧基]苯基]-n3-(1,1-二氧化-4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲的合成
室温下将0.50g实施例4的目标物——n1-[4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-氧基]苯基]-n3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲加入至3ml冰乙酸中，加入0.5ml的双氧水，50℃搅拌3h。氢氧化钠水溶液调ph至8，二氯甲烷萃取，蒸干有机相，柱层析分离得白色固体0.34g。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.06(s,1h)，8.62(s,1h)，8.46(s,1h)，7.48-7.62(m,4h)，7.42-7.48(,,4h)，7.19(m,2h)，6.42(s,1h)，6.04(s,1h)，4.23(t,2h)，3.94-3.98(m,2h)，3.91(s,3h)，3.61(m,4h)，2.30-2.45(br,6h)，2.00(m,2h)；esi-ms[m+h](m/z):663.1。
按照实施例20的方法，可制备得到以下实施例21和22的化合物
实施例21.n1-[4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹唑啉-4-氧基]苯基]-n3-[1,1-氧化-4-氧代-2-(3-甲氧基苯基)噻唑啉-3-基]脲
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.04(br,1h)，8.66(s,1h)，8.47(s,1h)，7.62(s,1h)，7.73(d,j＝5.6hz,1h)，7.63-7.67(m,1h)，7.52(d,j＝8.8hz,2h)，7.48(s,1h)，7.11(s,1h)，7.07(d,j＝8.8hz,2h)，6.44(d,j＝5.2hz,1h)，6.08(s,1h)，4.22(t,j＝6.4hz,2h)，3.96-4.02(m,2h)，3.94(s,3h)，3.73(s,3h)，2.65-2.74(m,2h)，2.54-2.61(br,4h)，1.98-2.07(m,2h)，1.65-1.83(m,4h)；esi-ms[m+h](m/z):678.2。
实施例22.n1-[4-[6-甲氧基-7-(3-二乙胺基)丙氧基]喹唑啉-4-氧基]苯基]-n3-[1,1-氧化-4-氧代-2-(3-氰基苯基)噻唑啉-3-基]脲
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.92(br,1h)，8.73(s,1h)，8.46(s,1h)，7.60(s,1h)，7.72(d,j＝5.6hz,1h)，7.62-7.67(m,1h)，7.51(d,j＝8.8hz,2h)，7.47(s,1h)，7.13(s,1h)，7.04(d,j＝8.8hz,2h)，6.46(d,j＝5.2hz,1h)，6.06(s,1h)，4.21(t,j＝6.4hz,2h)，3.95-4.01(m,2h)，3.92(s,3h)，2.64-2.73(m,2h)，2.54-2.61(m,4h)，1.96-2.06(m,2h)，1.09-1.17(m,6h)；esi-ms[m+h](m/z):674.2。
实施例23.n1-[4-[6-甲氧基-7-(3-硫代吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-氧基]苯基]-n3-[4-氧代-2-(4-氯苯基)噻唑啉-3-基]硫脲的合成
步骤1.4-[4-[7-(3-硫代吗啉基丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-氧基]苯基]氨基硫脲(ii-13)的合成
将10.0g的4-((6-甲氧基-7-(3-硫代吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯胺及4.1g硫光气加入至100ml二氯甲烷中，再加入100ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌6h。分出有机相，水洗两次(2×30ml)，蒸干，得黄色油状物。将上述所得油状物加入至150ml二氯甲烷中，再加入50ml水合肼，室温搅拌2h，分出有机相，蒸干，柱层析分离纯化的黄白色固体5.8g；esi-ms[m+h](m/z):501.1。
步骤2.n1-[4-[6-甲氧基-7-(3-硫代吗啉丙氧基)喹唑啉-4-氧基]苯基]-n4-苯亚甲基缩氨基硫脲(ii-14)的合成
将3.0g中间体ii-13加入至21ml异丙醇中，再加入0.76g和3滴冰乙酸，回流3h。冷却，抽滤，滤饼用少量异丙醇淋洗，得白色固体2.85g；esi-ms[m+h](m/z):589.2。
步骤3.n1-[4-[6-甲氧基-7-(3-硫代吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-氧基]苯基]-n3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)硫脲(实施例20)的合成
室温下，将1.0g中间体ii-14加入至15ml二氯甲烷中，加入1.0ml的四氯化硅，加毕，回流6h。蒸干溶剂，10％氢氧化钠水溶液调ph至8，二氯甲烷萃取(2×20ml)，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干，柱层析分离纯化得白色固体0.29g。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.67(s,1h)，9.36(s,1h)，8.46(s,1h)，7.47-7.62(m,4h)，7.42-7.47(m,4h)，7.18(m,2h)，6.42(s,1h)，5.85(s,1h)，4.22(t,2h)，3.93(s,3h)，3.88(m,1h)，3.82(m,1h)，3.61(m,4h)，2.36-2.49(br,6h)，2.03(m,2h)；esi-ms[m+h](m/z):663.1。
按照实施例23的方法，以不同取代基中间体ii-13为原料与硫代乙醇酸反应制备得到以下实施例24-26的化合物。
实施例24.n1-[4-[2-三氟甲氧基-6-甲氧基-7-[3-(n-甲基高哌嗪基)丙氧基]喹唑啉-4-氧基]苯基]-n3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)硫脲
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.91(br,1h),10.47(s,1h),8.46(s,1h),7.64-7.72(m,2h),7.47(s,1h),7.18-7.27(m,4h),7.03-7.11(m,3h),5.86(s,1h),4.21(t,j＝6.0hz,2h),3.93(s,3h),3.91(s,2h)，3.31(s,3h)，2.87(m,2h)，2.46(m,2h)，1.84-2.02(m,4h)，1.66(m,2h)，1.46-1.51(m,2h)，1.13-1.24(m,2h)；esi-ms[m+h](m/z):758.2。
实施例25.n1-[4-[6-甲氧基-7-[3-(6,7-二氢噻吩[3,2-c]吡啶-5(4h)-基)丙氧基]喹唑啉-4-氧基]苯基]-n3-(2-苯基-4-氧代-1,3-噻嗪-3-基)硫脲
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.47(s,1h)，9.69(s,1h)，8.47(s,1h)，7.49-7.60(m,4h)，7.42-7.46(m,4h)，7.25(d,1h)，7.16(m,2h)，6.71(d,1h)，6.44(s,1h)，5.89(s,1h)，4.19(t,2h)，3.91(s,3h)，3.86(m,1h)，3.83(m,1h)，3.61(m,4h)，2.79-2.84(m,2h)，2.36-2.47(m,4h)，2.02(br,2h)；esi-ms[m+h](m/z):713.2。
实施例26.n1-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-氧基]苯基]-n3-[4-氧代-2-(4-溴苯基)噻唑啉-3-基]硫脲
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.86(s,1h)，9.84(s,1h)，8.45(s,1h)，7.45-7.59(br,3h)，7.42-7.49(m,5h)，6.42(s,1h)，5.86(s,1h)，4.21(t,2h)，3.93(s,3h)，3.88(m,1h)，3.81(m,1h)，3.60(m,4h)，2.32-2.45(br,6h)，1.99(m,2h)；esi-ms[m+h](m/z):743.1。
实施例27.n1-[4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-n3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲的合成
步骤1.1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基]苯乙酮(ⅲ-1)
室温下，将50.0g的3-甲氧基-4-羟基苯乙酮和58.2g无水碳酸钾加入至200mln,n-二甲基甲酰胺中，充分搅拌30min后滴入31.2ml的1,3-溴氯丙烷，滴毕，室温继续搅拌6h。将反应液倒入至600ml冰水中，抽滤，滤饼干燥后得白色固体68.8g；esi-ms[m+h](m/z):243.0。
步骤2.1-[4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基]苯乙酮(ⅲ-2)
将50.0g中间体ⅲ-1加入至500ml二氯甲烷中。保持反应液温度在-20℃至-10℃间，缓慢滴加32.0g发烟硝酸，滴毕，-10℃反应2h。将反应液倒入冰水中，收集有机层，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗至中性，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得黄色固体51.7g；esi-ms[m+h](m/z):287.0。
步骤3.1-[4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基]-3-(二甲氨基)丙基-2-烯-1-酮(ⅲ-3)
将50.0g中间体ⅲ-2加入至500ml二甲苯中，再加入103.5g的n,n-二甲基甲酰胺二甲缩醛，回流反应12h。将反应液冷却至-10℃，抽滤，滤饼用适量二甲苯洗涤，干燥后得黄色固体45.8g；esi-ms[m+h](m/z):343.1。
步骤4.7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基-4(1h)-喹啉酮(ⅲ-4)
将40.0g中间体ⅲ-3加入至300ml冰乙酸中，升温至60℃，分批加入32.8g还原铁粉，90℃反应2h。趁热抽滤，滤液冷却，抽滤，得土黄色固体，冰乙酸重结晶后，得黄色固体22.9g；esi-ms[m+h](m/z):267.1。
步骤5.6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4(1h)-喹啉酮(ⅲ-5)
将20.0g中间体ⅲ-4和65ml吗啡啉加入至200ml乙腈中，回流反应12h。蒸去大部分溶剂，将残余液冷却至-10℃，析出固体，抽滤，乙酸乙酯洗涤，得固体20.7g；esi-ms[m+h](m/z):318.1。
步骤6.4-氯-6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉(ⅲ-6)
将20.0g中间体ⅲ-5和100ml氧氯化磷加入至100ml干燥的乙腈中，回流反应6h。减压蒸干，剧烈搅拌下，将浓缩液体加入到冰水中，用10％naoh水溶液调ph至8，ch2cl2萃取(3×100ml)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，冷却，得灰白色固体17.6g；esi-ms[m+h](m/z):337.1。
步骤7.4-(4-硝基苯硫基)-6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉(ⅲ-7)
将15.0g中间体ⅲ-6和8.0g的4-硝基苯硫酚加入至60ml干燥的氯苯中，回流14h。蒸干溶剂，得灰色固体，将其溶于ch2cl2中，10％氢氧化钠水溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得固体13.2g；esi-ms[m+h](m/z):440.1。
步骤8.4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-硫基]苯胺(ⅲ-8)
将12.0g中间体ⅲ-7、15.1g还原铁粉及1ml浓盐酸加入至180ml90％etoh中，加毕，回流2h。趁热抽滤，收集滤液，蒸干，得到黄色固体9.5g；esi-ms[m+h](m/z):410.1。
步骤9.4-[4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-硫基]苯基]氨基甲酸苯酯(ⅲ-9)
室温下，将100.0g中间体ⅲ-8及101.8g无水碳酸钾加入至1.5l干燥的丙酮中，0℃下滴入44.6ml氯甲酸苯酯，滴毕，室温搅拌5h。蒸干溶剂，加入1l二氯甲烷，水洗(3×100ml)，无水硫酸钠干燥，蒸干得黄色油状液体109.1g。
步骤10.4-[4-[7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-4-硫基]苯基]氨基脲(ⅲ-10)
将50.0g中间体ⅲ-9溶于300ml二甲苯中，向其中加入200ml80％水合肼，70℃搅拌4h。冷却，抽滤，得淡黄白色固体32.6g；esi-ms[m+h](m/z):484.1。
步骤11.n1-[4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4-硫基]苯基]-n4-苯亚甲基缩氨基脲(ⅲ-11)
将10.0g中间体ⅲ-10及2.4g苯甲醛加入至80ml异丙醇中，加入0.5ml冰乙酸，回流5h。冷却，抽滤，滤饼用少量异丙醇淋洗，得白色固体8.7g；esi-ms[m+h](m/z):572.2。
步骤12.n1-[4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹啉-4-硫基]苯基]-n3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲(实施例24)
按照实施例23和27的方法，以不同取代基中间体ⅲ-13为原料与巯基取代羧酸反应制备得到实施例28-34的化合物。
实施例28.n1-[4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹啉-4-硫基]苯基]-n3-(4-氧代-2-苯丙基噻唑啉-3-基)脲
1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ：9.19-9.25(br,1h),8.69(s,1h),8.46(s,1h),7.60(m,2h),7.51(s,1h),7.38(s,1h),7.18-7.31(m,7h),6.43(s,1h),7.75-7.77(m,1h),4.19(t,j＝6.4hz,2h),3.93(s,3h),3.58-3.69(m,6h),2.66-2.75(m,2h),2.45-2.49(m,2h),2.38-2.43(br,4h),2.22-2.31(m,1h),1.94-2.03(m,3h)；esi-ms[m+h](m/z):674.2。
实施例29.n1-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(n-甲基哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-硫基]苯基]-n3-[4-氧代-2-(2-氟苯基)噻唑啉-5-甲基-3-基]脲
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.92-8.98(br,1h)，8.45(d,j＝5.2hz,1h)，8.41(s,1h)，7.52(d,j＝8.8hz,2h)，7.48(s,1h)，7.39(s,1h)，7.25-7.33(m,1h)，7.18(d,j＝8.8hz,2h)，6.70(d,j＝8.8hz,2h)，6.40(d,j＝5.2hz,1h)，5.81(s,1h)，4.20(t,j＝6.4hz,2h)，3.96(s,3h)，3.91(s,2h)，3.31(s,3h)，2.87(m,2h)，2.46(m,2h)，1.84-2.02(m,4h)，1.66(m,2h)，1.13-1.24(m,2h)；esi-ms[m+h](m/z):695.2。
实施例30.n1-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(3,5-二甲基哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-n3-[4-氧代-2-(3-溴苯基)噻唑啉-5,5-二甲基-3-基]脲
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.01(s,1h)，8.62(s,1h)，8.44(d,j＝5.2hz,1h)，7.88-7.94(br,1h)，7.81(d,j＝5.6hz,1h)，7.78(d,j＝5.6hz,1h)，7.63-7.69(m,1h)，7.56(d,j＝8.8hz,2h)，7.46(s,1h)，7.23(d,j＝8.8hz,2h)，6.46(d,j＝5.2hz,1h)，6.03(s,1h)，4.21(t,j＝6.4hz,2h)，3.95(s,3h)，3.84(s,2h)，2.42-2.49(m,2h)，1.92-2.04(m,2h)，1.53-1.66(m,2h)，1.49(s,6h)，1.34-1.43(m,2h)，0.83(d,j＝6.4hz,6h)，0.47-0.59(m,1h)；esi-ms[m+h](m/z):796.2。
实施例31.n1-[2-三氟甲氧基-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-n3-[2-(3-氯苯基)-4-氧代-1,3-噻嗪-3-基]脲
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.00-9.11(br,1h)，8.69(s,1h)，8.45(d,j＝5.2hz,1h)，7.90(br,1h)，7.81(d,j＝5.6hz,1h)，7.75(d,j＝5.6hz,1h)，7.62-7.68(m,1h)，7.55(m,1h)，7.51(s,1h)，7.38(s,1h)，7.19(m,2h)，6.41(d,j＝5.2hz,1h)，5.94(s,1h)，4.22(t,j＝6.4hz,2h)，3.96(s,3h)，3.80-3.87(m,2h)，2.87(m,2h)，2.74(m,2h)，2.49(m,2h)，1.88-2.01(m,4h)，1.65(m,2h)，1.27-1.40(m,1h)，1.05-1.17(m,2h)，0.92(d,j＝6.4hz,3h)；esi-ms[m+h](m/z):790.2。
实施例32.n1-[2,6-二氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-n3-[2-(4-甲基苯基)-4-氧代-1,3-噻嗪-3-基]硫脲
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.14(br,1h)，9.95(s,1h)，8.45(d,j＝5.2hz,1h)，7.90(br,1h)，7.62-7.68(m,2h)，7.51(s,1h)，7.38(s,2h)，7.19(m,2h)，6.41(d,j＝5.2hz,1h)，5.94(s,1h)，4.21(m,2h)，3.96(s,3h)，3.80-3.87(m,2h)，2.86(m,2h)，2.73(m,2h)，2.51(m,2h)，2.15(s,3h)，1.87-2.00(m,4h)，1.66(m,2h)，1.27-1.41(m,1h)，1.05-1.15(m,2h)，0.93(d,j＝6.4hz,3h)；esi-ms[m+h](m/z):722.2。
实施例33.n1-[2,6-二氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-四氢吡咯基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-n3-(2-萘基-4-氧代-1,3-噻嗪-3-基)硫脲
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.98(s,1h)，10.15(s,1h)，8.41(s,1h)，7.89(m,1h)，7.55(d,j＝8.8hz,2h)，7.46(s,1h)，7.39(s,1h)，7.25-7.33(m,2h)，7.17(m,2h)，6.74(m,2h)，6.47(d,j＝5.2hz,1h)，5.96(s,1h)，4.21(m,2h)，3.95(s,3h)，3.78-3.83(m,2h)，2.67-2.74(m,2h)，2.54-2.63(br,4h)，2.51(m,2h)，1.98-2.06(m,2h)，1.61-1.71(br,4h)；esi-ms[m+h](m/z):730.2。
实施例34.n1-[2,6-二氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-三氟甲基哌啶)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-n3-[4-氧代-2-(3-氰基苯基)噻唑啉-3-基]硫脲
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.46(br,1h)，10.18(s,1h)，8.45(d,j＝5.2hz,1h)，7.94(br,1h)，7.83(m,1h)，7.75(m,1h)，7.62-7.67(m,1h)，7.54(d,j＝8.8hz,2h)，7.19(d,j＝8.8hz,2h)，6.42(d,j＝5.2hz,1h)，5.97(s,1h)，4.22(m,2h)，3.96(s,3h)，3.80-3.87(m,2h)，3.04(m,1h)，2.87(m,2h)，2.49(m,2h)，1.88-2.01(m,3h)，1.65(m,2h)，1.27-1.40(m,1h)，1.05-1.17(m,2h)；esi-ms[m+h](m/z):773.2。
实施例35.n1-[2-氯-4-[6-甲氧基-7-[3-(2-甲基哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-n3-(2-苯基-4-硫代噻唑啉-3-基)硫脲
将0.5g的n1-[2-氯-4-[6-甲氧基-7-[3-(2-甲基哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-n3-(2-苯基-4-氧代噻唑啉-3-基)硫脲和0.66g五硫化二磷加入至10ml乙腈中，再加入2ml三乙胺，回流7h。减压蒸除溶剂，加入10ml二氯甲烷，饱和碳酸氢钠水溶液洗两次，水洗一次，蒸干，柱层析分离纯化得淡黄色固体0.2g。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.87(br,1h)，10.36(s,1h)，8.45(d,j＝5.2hz,1h)，7.90(br,1h)，7.81(d,j＝5.6hz,1h)，7.75(d,j＝5.6hz,1h)，7.62-7.68(m,1h)，7.55(m,1h)，7.51(s,1h)，7.38(s,1h)，7.15(m,2h)，6.41(d,j＝5.2hz,1h)，5.94(s,1h)，4.21(t,j＝6.4hz,2h)，3.96(s,3h)，3.89-3.95(m,2h)，2.87(m,2h)，2.75(m,2h)，2.49(m,2h)，1.88-2.00(m,4h)，1.64(m,2h)，1.27-1.40(m,1h)，1.05-1.17(m,2h)，0.94(m,3h)；esi-ms[m+h](m/z):708.2。
实施例36.4-[2-氟-4-[3-[4-氧代-2-(3-三氟甲氧基苯基)-1,3-噻嗪-3-基]脲基]苯氧基]-6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹啉-1-氧化物
步骤1.3-甲氧基-4-苄氧基苯乙酮(iv-1)
将200.0g3-甲氧基-4-羟基苯乙酮加入至1ldmf中，加入499.0g无水碳酸钾，搅拌15min后，滴入215.1g溴化苄，滴毕，室温搅拌4h。将反应液倒入至5l冰水中，抽滤，得白色固体298.2g；esi-ms[m+h](m/z):257.1。
步骤2.2-硝基-4-苄氧基-5-甲氧基苯乙酮(iv-2)
将250.0g中间体iv-1加入至1.5l二氯甲烷中。-20℃至-10℃间，缓慢滴加150.0g发烟硝酸，滴毕，-10℃反应3h。将反应液倒入冰水中，收集有机层，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗至中性，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得黄色固体261.6g；esi-ms[m+h](m/z):302.1。
步骤3.2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基苯乙酮(iv-3)
将250.0g中间体iv-2加入至2.5l90％的乙醇-水中，再加入139.5g还原铁粉和3ml冰乙酸，回流3h。趁热抽滤，滤液冷却至0℃，抽滤，得黄色固体174.7g；esi-ms[m+h](m/z):272.1。
步骤4.6-甲氧基-7-苄氧基-4(1h)-喹啉酮(iv-4)
将150.0g中间体iv-3加入至1200ml乙二醇二甲醚中，加入188.2g乙醇钠，加毕，室温搅拌30min，加入245.8g甲酸乙酯，室温搅拌7h。加入300ml冰水，冰乙酸调ph至6，抽滤，得灰白色固体104.2g；esi-ms[m+h](m/z):282.1。
步骤5.4-氯-6-甲氧基-7-苄氧基喹啉(iv-5)
将干燥得100.0g中间体iv-4加入至500mlpocl3，回流反应9h。减压蒸干，剧烈搅拌下，将浓缩液体加入到冰水中，用10％naoh水溶液调ph至8，抽滤，得灰色固体81.7g；esi-ms[m+h](m/z):300.1。
步骤6.4-(2-氟4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-苄氧基喹啉(iv-6)
将80.0g中间体iv-5和50.4g的2-氟4-硝基苯酚加入至800ml干燥的氯苯中，回流17h。蒸干溶剂，得灰色固体，将其溶于ch2cl2中，10％氢氧化钠水溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得粘稠油状物67.2g；esi-ms[m+h](m/z):421.1。
步骤7.4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-苄氧基喹啉-1-氧化物(iv-7)
将60.0g中间体iv-6加入至900ml二氯甲烷中，0℃分批加入46.2g80％的间氯过氧苯甲酸，加毕，室温搅拌3h。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗两次，蒸除有机相，得黄棕色固体50.7g；esi-ms[m+h](m/z):437.1。
步骤8.4-(2-氟4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-羟基喹啉-1-氧化物(iv-8)
将50.0g中间体iv-7加入中33％氢溴酸冰乙酸溶液中，室温搅拌4h。抽滤，滤饼水洗，得黄色固体25.0g；esi-ms[m+h](m/z):347.1。
步骤9.4-(2-氟4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)喹啉-1-氧化物(iv-9)
将25.0g中间体iv-8加入至150ml的dmf中，加入29.9g无水碳酸钾，搅拌15min后，滴入13.6g的1,3-溴氯丙烷，滴毕，室温搅拌4h。将反应液倒入800ml冰水中，搅拌，抽滤，得白色固体26.5g；esi-ms[m+h](m/z):423.0。
步骤10.4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹啉-1-氧化物(iv-10)
将25.0g中间体iv-9和25.8g吗啡啉加入至200ml乙腈中，回流反应12h。减压蒸除溶剂的棕色油状物31.2g；esi-ms[m+h](m/z):474.1。
步骤11.4-(2-氟-4-氨基苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹啉-1-氧化物(iv-11)
将30.0g上述所得的中间体iv-10、10.6g还原铁粉及0.5ml浓盐酸加入至300ml90％etoh-h2o中，加毕，回流3h。趁热抽滤，收集滤液，蒸干，得到土黄色固体21.5g；esi-ms[m+h](m/z):444.1。
步骤12.6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)-4-[[2-氟-(4-苯氧甲酰胺基)]苯氧基]喹啉-1-氧化物(iv-12)
室温下，将20.0g中间体iv-11及17.8g吡啶加入至200ml干燥的二氯甲烷中，0℃下滴入14.2g氯甲酸苯酯，滴毕，室温搅拌4h。饱和碳酸氢钠水溶液洗两次(2×100ml)，减压蒸除有机相，得黄色油状液体28.9g，直接用于下一步。
步骤13.4-[2-氟-(4-肼基甲酰胺基)苯氧基]-6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹啉-1-氧化物(iv-13)
将上述所得的中间体iv-12溶于100ml二甲苯中，向其中加入100ml80％水合肼，70℃搅拌3h。冷却，抽滤，得乳白色固体12.6g；esi-ms[m+h](m/z):502.2。
步骤14.4-[2-氟-4-[2-(3-三氟甲氧基苯亚甲基)肼基甲酰胺基]苯氧基]-6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹啉-1-氧化物(iv-14)
将1.0g中间体iv-13及0.46g的3-三氟甲氧基苯甲醛加入至10ml异丙醇中，加入0.1ml冰乙酸，回流4h。冷却，抽滤，滤饼用少量异丙醇淋洗，得白色固体0.94g；esi-ms[m+h](m/z):674.2。
步骤15.4-[2-氟-4-[3-[4-氧代-2-(3-三氟甲氧基苯基)-1,3-噻嗪-3-基]脲基]苯氧基]-6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹啉-1-氧化物(实施例33)
将0.5g中间体iv-14加入至5ml干燥得二氯甲烷中，再加入0.2ml的巯基丙酸和0.5ml四氯化硅，加毕，回流6h。10％氢氧化钠水溶液调ph至8，二氯甲烷萃取(2×5ml)，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干，柱层析分离纯化得白色固体0.23g；esi-ms[m+h](m/z):762.2。
按照实施例36的方法，以不同取代基中间体iv-13为原料与巯基取代羧酸反应制备得到实施例37-42的化合物。
实施例37.4-[2-氟-4-[3-[4-氧代-2-(4-氰基苯基)-1,3-噻嗪-3-基]脲基]苯氧基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌啶基)丙氧基]喹啉-1-氧化物
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.03(s,1h)，8.69(s,1h)，8.11(d,j＝5.2hz,1h)，7.88(br,1h)，7.78(d,j＝5.6hz,1h)，7.73(d,j＝5.6hz,1h)，7.62-7.67(m,1h)，7.54(m,1h)，7.49(s,1h)，7.39(s,1h)，7.20(m,2h)，6.44(d,j＝5.2hz,1h)，5.93(s,1h)，4.21(t,j＝6.4hz,2h)，3.94(s,3h)，3.80-3.87(m,2h)，2.85-2.88(m,2h)，2.75(m,2h)，2.47(m,2h)，1.88-2.00(m,4h)，1.63(m,2h)，1.27-1.38(m,1h)，1.05-1.16(m,2h)，0.92(d,j＝6.4hz,3h)；esi-ms[m+h](m/z):715.1。
实施例38.4-[3-溴-4-[3-[5-甲基-4-氧代-2-(4-甲氧基苯基)噻唑啉-3-基]脲基]苯氧基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌啶基)丙氧基]喹啉-1-氧化物
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.94(s,1h)，8.75(s,1h)，8.12(d,j＝5.2hz,1h)，7.88(br,1h)，7.78(d,j＝5.6hz,1h)，7.73(d,j＝5.6hz,1h)，7.62-7.67(m,1h)，7.54(m,1h)，7.49(s,1h)，7.24(s,1h)，7.20(m,2h)，6.44(d,j＝5.2hz,1h)，5.92(s,1h)，4.19(t,j＝6.4hz,2h)，3.93(s,3h)，3.81-3.87(m,2h)，3.77(s,3h)，2.76(m,1h)，2.46(m,2h)，1.89-2.01(m,4h)，1.63(m,2h)，1.42(m,3h)，1.27-1.36(m,1h)，1.05-1.14(m,2h)，0.94(d,j＝6.4hz,3h)；esi-ms[m+h](m/z):780.1。
实施例39.4-[3-氰基-4-[3-[5-甲基-4-氧代-2-(4-甲氧基苯基)噻唑啉-3-基]脲基]苯氧基]-6-[3-(4-甲基哌啶基)丙氧基]-7-甲氧基喹啉-1-氧化物
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.92(s,1h)，8.66(s,1h)，8.12(d,j＝5.2hz,1h)，7.85(br,1h)，7.76(d,j＝5.6hz,1h)，7.71(d,j＝5.6hz,1h)，7.62-7.67(m,1h)，7.53(m,1h)，7.46(s,1h)，7.23(s,1h)，7.20(m,2h)，6.45(d,j＝5.2hz,1h)，5.94(s,1h)，4.16(t,j＝6.4hz,2h)，3.88(s,3h)，3.81-3.86(m,2h)，3.77(s,3h)，2.76(m,1h)，2.46(m,2h)，1.89-2.01(m,4h)，1.63(m,2h)，1.43(m,3h)，1.27-1.37(m,1h)，1.05-1.13(m,2h)，0.92(d,j＝6.4hz,3h)；esi-ms[m+h](m/z):727.2。
实施例40.4-[2-氰基-4-[3-[1-氧化-4-氧代-2-(3,4-二甲基苯基)噻唑啉-3-基]脲基]苯氧基]-6-[3-(4-乙酰基哌嗪)丙氧基]-7-甲氧基喹啉-1-氧化物
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.11(s,1h)，8.68(s,1h)，8.12(d,j＝5.2hz,1h)，7.86(br,1h)，7.78(d,j＝5.6hz,1h)，7.69(d,j＝5.6hz,1h)，7.62-7.67(m,1h)，7.52(m,1h)，6.89(m,2h)，6.83(s,1h)，6.45(d,j＝5.2hz,1h)，5.93(s,1h)，4.18(t,j＝6.4hz,2h)，3.87(s,3h)，3.80-3.85(m,2h)，3.77(s,3h)，2.76(m,1h)，2.46(m,2h)，2.35(s,6h)，2.29(s,3h)，2.04-2.12(m,4h)，1.63(m,2h)；esi-ms[m+h](m/z):756.2。
实施例41.n1-[3-氟-4-[[2-氨基-6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹啉-4-基]氧基]苯基]-n3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲
步骤1.n1-[3-氟-4-[[2-叔丁氨基-6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹啉-4-基]氧基]苯基]-n3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲(iv-15)的合成
室温下，将5.0g中间体4-[2-氟-4-[3-[4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基]脲基]苯氧基]-6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹啉-1-氧化物加入至50ml二氯甲烷中，加入2.8g叔丁胺，0℃下加入9.8g对甲苯磺酸酐(ts2o)，加毕，室温搅拌1h。抽滤，滤液水洗，蒸干得棕黄色固体4.1g；esi-ms[m+h](m/z):719.2。
步骤2.n1-[3-氟-4-[[2-氨基-6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹啉-4-基]氧基]苯基]-n3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲(实施例38)的合成
将2.0g中间体iv-15加入至10ml三氟乙酸和10ml二氯甲烷中，回流5h。蒸干反应液，饱和碳酸氢钠水溶液洗两次(2×10ml)，有机相干燥，蒸干得棕色固体，柱层析分离纯化的米白色固体0.7g。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.12(s,1h)，8.76(s,1h)，7.86(br,2h)，7.47-7.60(m,5h)，7.40-7.45(m,4h)，7.17(m,2h)，5.86(s,1h)，4.21(m,2h)，3.95(s,3h)，3.89(m,1h)，3.82(m,1h)，3.62(m4h)，2.30-2.43(m,6h)，2.03(m,2h)；esi-ms[m+h](m/z):663.2。
按照实施例41的方法，以不同中间体iv-15为原料制备得到实施例42-43的化合物。
实施例42.n1-[2,6-二氟-4-[[2-氨基-6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹啉-4-基]氧基]苯基]-n3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)硫脲
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.89(s,1h)，10.41(s,1h)，7.86(br,2h)，7.48-7.59(m,5h)，7.39-7.43(m,3h)，7.17(m,2h)，5.86(s,1h)，4.20(t,2h)，3.95(s,3h)，3.89(m,1h)，3.82(m,1h)，3.59-3.63(m,4h)，2.30-2.42(br,6h)，2.02-2.05(m,2h)；esi-ms[m+h](m/z):697.2。
实施例43.n1-[3-氯-4-[[2-氨基-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌啶基)丙氧基]喹啉-4-基]氧基]苯基]-n3-(5-甲基-4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.03(s,1h)，8.57(s,1h)，7.85(br,2h)，7.53-7.65(m,5h)，7.41(s,1h)，7.25-7.31(m,2h)，7.23(m,3h)，5.86(s,1h)，4.19(t,j＝6.4hz,2h)，3.96(s,3h)，3.82-3.891(m,1h)，2.89(m,2h)，2.69(m,2h)，2.38(m,2h),1.85-2.00(m,2h)，1.63(m,2h)，1.43(d,3h)，1.25-1.41(m,1h)，1.04-1.16(m,2h)，0.91(d,j＝6.4hz,3h)；esi-ms[m+h](m/z):705.2。
实施例44.n1-[3-氟-4-[[2-乙酰氨基-6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹啉-4-基]氧基]苯基]-n3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲
将0.5g实施例40加入至10ml二氯甲烷中，再加入0.23g三乙胺，0℃下加入0.12g乙酰氯，加毕，室温搅拌2h。向反应液中加入5ml饱和碳酸氢钠水溶液，分出有机相，蒸干，柱层析分离得白色固体0.26g。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.12(s,1h)，8.98(br,1h)，7.86(br,2h)，7.47-7.60(m,5h)，7.40-7.45(m,4h)，7.17(m,2h)，5.86(s,1h)，4.21(t,2h)，3.95(s,3h)，3.89(m,1h)，3.82(m,1h)，3.62(m,4h)，2.30-2.43(br,6h)，2.08(s,3h)，2.03(m,2h)；esi-ms[m+h](m/z):705.2。
按照实施例44的方法，以不同的2-氨基取代的实施例为原料，与不同的磺酰氯、酰氯或异氰酸酯等反应制备得到实施例45-50的化合物。
实施例45.n1-[3-氟-4-[[2-甲磺酰氨基-6-甲氧基-7-(3-硫代吗啉基丙氧基)喹啉-4-基]氧基]苯基]-n3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)硫脲
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.86(s,1h)，10.62(br,1h)，7.86(br,1h)，7.47-7.59(m,5h)，7.40-7.46(m,4h)，7.16(m,2h)，5.85(s,1h)，4.20(t,2h)，3.94(s,3h)，3.86(m,1h)，3.82(m,1h)，3.62(m,4h)，2.30-2.43(br,6h)，2.18(s,3h)，2.11(m,2h)；esi-ms[m+h](m/z):773.1。
实施例46.n1-[4-[[2-(3-甲基脲基)-6-甲氧基-7-(3-硫代吗啉基丙氧基)喹啉-4-基]氧基]苯基]-n3-(2-(4-氰基苯基)-4-氧代-1,3-噻嗪-3-基)硫脲
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.68-10.75(br,1h)，10.26-10.34(br,1h)，8.83(s,1h)，8.72(s,1h)，7.63(d,2h)，7.52(d,2h)，7.62-7.68(m,1h)，7.55(m,1h)，7.51(s,1h)，7.38(s,1h)，7.19(m,2h)，6.41(s,1h)，5.85(s,1h)，4.22(br,2h)，3.93(s,3h)，3.88(m,1h)，3.82(m,1h)，3.61(m,4h)，2.81(s,3h)，2.68(m,2h)，2.36-2.49(m,6h)，2.03(m,2h)；esi-ms[m+h](m/z):773.2。
实施例47.n1-[4-[[2-(3-乙基脲基)-6-甲氧基-7-[3-(n-乙基哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-基]氧基]苯基]-n3-[2-(2-氯苯基)-4-氧代-1,3-噻嗪-3-基]硫脲
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.66(s,1h)，10.22(s,1h)，8.58(s,1h)，8.26(s,1h)，7.63(m,2h)，7.62-7.68(m,1h)，7.55(m,2h)，7.51(s,1h)，7.38(s,1h)，7.16-7.26(m,3h)，6.41(s,1h)，5.87(s,1h)，4.21(t,2h)，3.91(s,3h)，3.86(m,1h)，3.82(m,1h)，3.63(m,4h)，2.81(m,2h)，2.67(m,2h)，2.36-2.48(br,6h)，2.28(s,3h)，2.03(m,2h)，0.96(t,3h)；esi-ms[m+h](m/z):821.2。
实施例48.n1-[4-[[2-(3-甲基脲基)-6-甲氧基-7-(3-硫代吗啉基丙氧基)喹啉-4-基]氧基]苯基]-n3-(5,5-二甲基-4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.16(br,1h)，8.85(br,1h)，8.83(s,1h)，8.72(s,1h)，7.62-7.69(m,1h)，7.56(m,1h)，7.49(s,1h)，7.38(m,2h)，7.22-7.31(m,4h)，7.19(m,2h)，6.41(s,1h)，5.85(s,1h)，4.22(t,2h)，3.93(s,3h)，3.61(m,4h)，2.81(s,3h)，2.36-2.49(br,6h)，2.03(m,2h)，1.46(s,6h)；esi-ms[m+h](m/z):746.2。
实施例49.n1-(2-苄基-4-氧代噻唑啉-3-基)-n3-[4-[[2-(2-呋喃基)脲基-6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-基]氧基]苯基]脲
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.16(br,1h)，8.85(br,1h)，8.83(s,1h)，8.72(s,1h)，7.73(d,1h)，7.62-7.68(m,1h)，7.55(m,1h)，7.51(s,1h)，7.38(m,2h)，7.22-7.31(m,4h)，7.19(m,2h)，7.09(d,1h)，6.72(m,1h)，6.41(s,1h)，5.45(m,1h)，4.19(t,2h)，3.92(s,3h)，3.60(m,4h)，3.06(m,2h)，2.81(s,3h)，2.37-2.51(br,6h)，2.04(m,2h)；esi-ms[m+h](m/z):768.2。
实施例50.n1-[2-氯-4-[[2-(3-异丙基脲基)-6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-基]氧基]苯基]-n3-[4-氧代-2-(2,3,4-三氟苯基)噻唑啉-3-基]脲
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.97(br,1h)，8.82(br,1h)，8.41(s,1h)，8.29(s,1h)，7.46(m,1h)，7.39(m,2h)，7.22-7.28(m,2h)，7.16(m,2h)，6.43(s,1h)，5.86(s,1h)，4.21(t,2h)，3.91(s,3h)，3.85(m,1h)，3.59(m,4h)，2.80(s,3h)，2.36-2.49(m,5h)，2.01(m,2h)，1.13(m,6h)；esi-ms[m+h](m/z):746.2。
本发明产物的抗肿瘤活性研究
c-met激酶抑制试验
用于测量c-met激酶活性的试验为基于酶联免疫吸附试验。具体操作是：
室温下，在0.25mg/mlpgt包被的板上，将实施例化合物、50pmc-met和5μmatp在试验缓冲液中(25mmmops,ph7.4,5mmmgcl2,0.5rammncl2,100μm原钒酸钠，0.01％tritonx-100，1mmdtt，最后dmso浓度1％(v/v))温育20min。通过冲洗除去反应混合物并用0.2μg/ml缀合辣根过氧化物酶(hrp)的磷酸酪氨酸特异性单克隆抗体(py20)检测磷酸化聚合物底物。加入1m磷酸终止显色后，于450nm处通过分光光度法定量显色的底物(tmb)的颜色。以实施例4～8、11、12、14、15、17～20、22～30、35～37、40～44、49的化合物对c-met激酶的抑制数据见表1。
体外抑制肿瘤细胞增殖的活性
对按照本发明的上式ⅰ的化合物进行了体外抑制人结肠癌细胞ht-29及人非小细胞肺癌细胞a549的活性筛选。
1.细胞的复苏、传代及培养
⑴细胞的复苏：将冻存管从冰箱或液氮中取出，放入37℃水浴中迅速解冻。吸取冻存管中液体于离心管中，加入3ml培养液，800rpm离心8min，收集细胞，培养于含20％胎牛血清培养液中，24h后换液。
⑵细胞的传代：倒掉培养瓶内旧培养液，加入5ml消化液，放入37℃，co2培养箱中，2min后拍打培养瓶，将细胞消化下来，倒入离心管中，加8ml左右含10％胎牛血清的培养液终止消化。于800rpm离心8min，弃去上清液，加4ml培养液，吹打混匀后按(1/4)比例传代。
⑶细胞的培养：传代后细胞放于37℃的co2培养箱中培养，一般细胞传2代后可用于试验。
2.埋板
将培养瓶中培养到细胞对数生长期的细胞用胰酶消化下来，用含10％血清的培养液终止消化，后装入离心管中封口，800rpm离心8min，弃上清，用10％血清的培养液吹打均匀再用培养液调整细胞悬液浓度，加入96孔板中，每孔100μl，大约1×104/孔，置于37℃，5％co2温箱培养24h使细胞贴壁，镜检细胞大约为每孔的30％左右为宜。
3.加药
将受试药物先用50μldmso涡旋混匀，然后加入含950μl10％血清的培养液进行稀释并混匀，从稀释好的药液中取50μl加入24孔板第一列孔中，再在加好药液的孔中加入950μl含10％血清的培养液，混匀，取200μl加入第二孔，在第二孔中加入含10％培养液800μl进行5倍稀释，依此类推，一共用24孔板稀释成5个不同浓度药物备用，将之前配制好的药液按照从低到高的浓度顺序分别加入96孔板中，每孔加170μl，每浓度加3个孔，加入170μl/孔培养液即可，左右两排没有细胞的孔分别加入各相邻药物的最高浓度，置于37℃，5％co2培养箱中培养72h。
4.加mtt溶液
mtt为一种化学试剂，化学名为3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐，先镜检观察空白孔细胞长势，药物浓度最高孔有无结晶或其他情况后，用力甩出96孔板中液体，每孔加200μl生理盐水清洗，使残留药物洗去，甩出液体。将事先配制好的5％mtt液体用培养液稀释成0.5％mtt溶液，然后将稀释好的mtt按照100μl/孔加入96孔板，置于37℃，5％co2培养箱中培养4h以促进其反应完全。4h后，用力甩出96孔板中液体，每孔加入100μldmso，置于磁力震荡器上震荡3min，使结晶物充分溶解，双波长法(490nm和630nm)测量各孔的吸光度值。
5.计算结果
根据吸光度用bliss法计算出每个药物的半数抑制浓度ic50值，活性结果见表1。
表1.实施例化合物的体外抗肿瘤活性及c-met抑制活性
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的通式ⅰ的化合物，具有良好的体外抗肿瘤活性。
本发明中通式ⅰ的化合物可单独施用，但通常是和药用载体混合物给予，所述药用载体的选择要根据所需用药途径和标准药物实践，下面分别用该类化合物的各种药物剂型，例如片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂和软膏剂的制备方法，说明其在制药领域中的新应用。
实施例51：片剂
用实施例4结构的化合物10g，按照药剂学一般压片法加辅料20g混匀后，压制成100片，每片重300mg。
实施例52：胶囊剂
用实施例48结构的化合物10g，按照药剂学胶囊剂的要求将辅料20g混匀后，装入空心胶囊，每个胶囊重300mg。
实施例53：注射剂
用实施例50结构的化合物10g，按照药剂学常规方法，进行活性炭吸附，经0.65μm微孔滤膜过滤后，填入氮气罐制成水针制剂，每只装2ml，共灌装100瓶。
实施例54：气雾剂
用实施例17结构的化合物10g，用适量丙二醇溶解后，加入蒸馏水及其他辐料后，制成500ml的澄清溶液即得。
实施例55：栓剂
用实施例25结构的化合物10g，将之研细加入甘油适量，研匀后加入已熔化的甘油明胶，研磨均匀，倾入已涂润滑剂的模型中，制得栓剂50颗
实施例56：膜剂
用实施例39结构的化合物10g，将聚乙烯醇、药用甘油、水等搅拌膨胀后加热溶解，80目筛网过滤，再将实施例18化合物加入到滤液中搅拌溶解，涂膜机制膜100片。
实施例57：滴丸剂
用实施例49结构的化合物10g，与明胶等基质50g加热熔化混匀后，滴入低温液体石蜡中，共制得滴丸1000丸。
实施例58：外用搽剂
用实施例32结构的化合物10g，按照常规药剂学方法与乳化剂等辅料2.5g混合研磨，再加蒸馏水至200ml制得。
实施例59：软膏剂
用实施例21结构的化合物10g，研细后与凡士林等油性基质500g研匀制得。