一种肺癌靶向化合物AZD-3759的合成工艺的新方法与流程

本发明涉及药物化学领域，尤其是涉及一种肺癌靶向化合物azd-3759的合成工艺的新方法。

背景技术：

近年来，肺癌发病率呈显著上升趋势，是影响人类健康的主要疾病之一，而非小细胞肺癌(nsclc)占原发性肺癌高达85％左右，更为严重的是40-50％这种癌症患者会发生中枢神经系统(cns)转移，cns转移更常见于有基因突变的患者，可能的原因是生存期延长以及一代酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor，tki)在脑脊液中的浓度低。egfr突变nsclc患者的总生存期为19.3个月至35.5个月，远比野生型患者长，但由于血脑屏障的存在，多数化疗药物及一代tki对颅内转移病灶治疗效果不佳。目前，已批准的药物既不能有效治疗肺癌中枢神经系统转移也不能预防转移灶的发展，这是限制突变患者生存期的重要因素之一。

2015年，全球领先的制药公司阿斯利康成功研发了一种治疗肺癌中枢神经系统转移的新药azd-3759，其化学结构式为：

azd-3759于2015年4月申报中国化药1.1类临床研究，2016年2月审批完毕，审批结果批准临床，目前azd-3759正在进行二期临床，很有希望成为治疗nsclc中枢神经系统转移的新药。若能成功上市，能带来很好的经济效益和社会效益。

目前，只有原研文献(j.med.chem.2015,58,8200-8215)公布了azd-3759的合成路线。我们对其合成过程中的各个环节的条件及影响因素进行了详尽的研究发现其路线主要存在以下几点不利因素：1、路线使用原料2无市售产品，对后续反应的研发产生一定的影响；2、制备化合物4过程中需要使用乙腈作为反应溶剂，乙腈毒性较大，对环境也产生一定的危害；3、化合物7市售价格昂贵，增加了生产成本；4、化合物10和tm的后处理过程中使用碳酸盐溶液进行后处理，容易产生大量气泡，给操作带来不便；5、目标化合物tm的制备过程中需要使用氰基硼氢化钠，容易导致反应过程中产生剧毒气体氰化氢，且该反应的后处理是柱层析，不适合放大生产。因此，需要寻找一种低成本、高收率、操作条件温和、适合工业化生产的azd-3759合成新方法。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种使用的原料易得，价格低廉，收率高，成本较低，突破了限制工业化生产的难题，绿色环保，可以工业化放大生产的肺癌靶向新药azd-3759的合成工艺的新方法。

本发明针对上述技术中提到的问题，采取的技术方案为：

一种肺癌靶向化合物azd-3759的合成工艺的新方法，azd-3759的合成反应路线如下所示：

一种肺癌靶向化合物azd-3759的合成工艺的新方法，其具体步骤为：

化合物2制备：以3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯为原料，经氯代反应，即得化合物2，该步骤给出了化合物2的合成方法，解决了原料2无市售产品的问题，突破了限制工业化生产的难题，使得后续反应能够顺利进行，且该化合物2的合成路线较短，原子利用度高，收率高，成本较低，可以工业化放大生产；

化合物4制备：将化合物2、化合物3、有机溶媒加入反应瓶中，升温至回流反应1-8h，即得化合物4；

化合物5制备：将化合物4经水解反应，即得化合物5，该步骤优化合成化合物5的后处理，适合工业生产；

化合物7制备：将化合物6，二氯甲烷加入反应瓶中，降温0℃下，用二氯甲烷溶boc-酸酐后滴到反应瓶中，搅拌1h，点板监测，反应完后，过滤，滤液旋干，加入水，搅拌，过滤，滤液中加入饱和碳酸钾，搅拌，用甲基叔丁基醚醚萃取，硫酸钠干燥，旋干，加入石油醚，冷却下搅拌析晶体得到化合物7，化合物7市售价格昂贵，增加了生产成本，该步骤采用化合物6合成化合物7，能够大大降低azd-3759的合成成本；

化合物8制备：用化合物7、吡啶以二氯甲烷为溶剂与三光气反应，即得化合物8，该步骤利用三光气和吡啶将化合物7转化为化合物8，不需要经过处理即可直接投入下一步反应，节约能耗，降低目标产物azd-3759的生产成本；

化合物9制备：将化合物5、化合物8、有机碱和dmf进行反应，即得化合物9；

化合物10制备：将化合物9在酸性体系中脱boc反应，反应完毕浓缩溶剂用碱性溶液调节溶液ph值，即得化合物10；

化合物tm制备：先将化合物10经甲基化反应，然后后处理用碱性溶液调节溶液ph值析出，再经有机溶剂精制得到纯度较高的化合物即得目标化合物azd-3759。

作为优选，化合物2制备步骤中氯代反应中可采用氯化亚砜/二氯甲烷体系或草酰氯/二氯甲烷体系或三氯氧磷/甲苯体系，其中优选三氯氧磷/甲苯体系，上述物料3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯、diea、三氯氧磷的摩尔比为1:0～10:1～10，优选1:0～1.5:2～4。

作为优选，化合物4制备步骤中化合物2和化合物3的摩尔比为1:1～3，优选1:1，上述有机溶媒为异丙醇或乙醇或甲醇或叔丁醇或正丁醇或乙腈或四氢呋喃或1,4-二氧六环或甲苯或二甲苯或乙酸乙酯或氯仿或丙酮或丁酮等，其中优选异丙醇，采用异丙醇代替乙腈作为反应溶剂，能够降低化合物4制备过程中的毒性，提高操作安全性，同时能大大降低反应过程对环境的危害，绿色环保，且异丙醇的价格较乙腈低，能够降低azd-3759的合成成本，此外异丙醇的存在可以提高化合物4的收率。

作为优选，化合物5制备步骤中水解方法为：氨水/甲醇体系或碳酸钾/甲醇体系或碳酸钠/甲醇体系或氨水/碳酸钾/甲醇体系或氨水/碳酸钠/甲醇体系等方法，优选氨水/甲醇体系水解方法，化合物5和氨水的摩尔比为1:1.5～10，优选1:2～4。

作为优选，化合物8制备步骤中反应温度为-30～30℃，反应时间为15～48h，其中优选反应温度20～30℃，上述化合物7、三光气和吡啶的摩尔比为1:1:2.5～4，优选1:1:3.6。

作为优选，化合物9制备步骤中有机碱为diea或碳酸钾或碳酸钠或三乙胺等，优选diea，上述后处理过程为减压浓缩蒸出大部分溶剂、再加入纯化水搅拌析出产品，上述化合物5、化合物8的摩尔比为1:1～2，优选1:1～1.2。

作为优选，化合物10制备步骤中酸性体系为hcl/甲醇或hcl/1,4-二氧六环或hcl/乙醇或hcl/异丙醇或hcl/叔丁醇或hcl/乙腈或hcl/四氢呋喃，其中优选hcl/1,4-二氧六环，后处理中所用碱性溶剂为碳酸钠溶液或碳酸钾溶液或碳酸氢钠溶液或碳酸氢钾溶液或氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液或氨水等，优选氨水。

作为优选，化合物tm制备步骤中甲基化方法为甲酸/甲醛体系或甲酸/多聚甲醛体系或三乙酰氧基硼氢钠方法，优选甲酸/甲醛体系，上述碱性溶液为碳酸钠溶液或碳酸钾溶液或碳酸氢钠溶液或碳酸氢钾溶液或氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液或氨水等，优选氨水，上述精制所用有机溶媒为乙酸乙酯/石油醚或乙酸乙酯或乙醚或甲基叔丁基醚或异丙醚或石油醚等，优选乙酸乙酯/石油醚，上述反应物料化合物24、甲酸和甲醛的摩尔比为1:5～15:5～15，优选1:8～10:8～10，利用碳酸盐溶液对化合物10进行后处理容易产生大量气泡，给操作带来不便，而该步骤中处理采用乙酸乙酯和碳酸盐溶液对化合物10进行后处理，能够避免气泡的产生，提高azd-3759的收率，且该步骤成功避开了使用氰基硼氢化钠的苛刻条件，反应过程中不会产生剧毒气体氰化氢，对环境友好，且不需要经柱层析处理，突破了限制工业化生产的难题，适合放大生产。

与现有技术相比，本发明的优点在于：1)本发明azd-3759的合成新方法使用的原料易得，价格低廉，收率高，成本较低，突破了限制工业化生产的难题，绿色环保，可以工业化放大生产；2)本发明给出了化合物2的合成方法，解决了原料2无市售产品的问题，突破了限制工业化生产的难题，使得后续反应能够顺利进行，且该化合物2的合成路线较短，原子利用度高，收率高，成本较低，可以工业化放大生产；3)本发明采用异丙醇代替乙腈作为反应溶剂，能够降低制备过程中的毒性，提高操作安全性，绿色环保；4)成功避开了使用氰基硼氢化钠的苛刻条件，反应过程中不会产生剧毒气体氰化氢，对环境友好，且不需要经柱层析处理，突破了限制工业化生产的难题，适合放大生产。

附图说明

图1为本发明实施例3的hplc色谱图；

图2为本发明实施例3的¹h-nmr(400mhz,cdcl3)谱图；

图3为本发明实施例3的esi图谱。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明方案作进一步说明：

实施例1：

一种肺癌靶向化合物azd-3759的合成工艺的新方法，azd-3759的合成反应路线如下所示：

一种肺癌靶向化合物azd-3759的合成工艺的新方法，其具体步骤为：

1)化合物2制备：将3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯、diea、甲苯加入到反应瓶中，升温至50-70℃，保温搅拌0.5h，然后加入三氯氧磷，升温至90～100℃，在此温度下搅拌反应2-3h，tlc检测反应完毕，降温至室温，减压浓缩至干，加入乙醇50ml于室温下搅拌0.5h，抽滤，然后在40～50℃下烘干，即得化合物2，上述物料3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯、diea、三氯氧磷的摩尔比为1:0～10:1～10该步骤给出了化合物2的合成方法，解决了原料2无市售产品的问题，突破了限制工业化生产的难题，使得后续反应能够顺利进行，且该化合物2的合成路线较短，原子利用度高，收率高，成本较低，可以工业化放大生产；

2)化合物4制备：将化合物2、化合物3、异丙醇加入反应瓶中，升温至回流反应3h，tlc检测反应完毕，降温至0～40℃，抽滤，然后在40～50℃下烘干，即得化合物4，上述化合物2和化合物3的摩尔比为1:1～3，该步骤采用异丙醇代替乙腈作为反应溶剂，能够降低化合物4制备过程中的毒性，提高操作安全性，同时能大大降低反应过程对环境的危害，绿色环保，且异丙醇的价格较乙腈低，能够降低azd-3759的合成成本，此外异丙醇的存在可以提高化合物4的收率；

3)化合物5制备：将化合物4、氨水、甲醇加入到反应瓶中，升温至回流温度，搅拌反应1-8h，tlc检测反应完全，降温至0～40℃，抽滤，然后在40～50℃下烘干，即得化合物5，上述化合物5和氨水的摩尔比为1:1.5～10，该步骤优化合成化合物5的后处理，适合工业生产；

4)化合物7制备：将化合物6，二氯甲烷加入反应瓶中，降温0℃下，用二氯甲烷溶boc-酸酐后滴到反应瓶中，搅拌1h，点板监测，反应完后，过滤，滤液旋干，加入水，搅拌，过滤，滤液中加入饱和碳酸钾，搅拌，用甲基叔丁基醚醚萃取，硫酸钠干燥，旋干，加入石油醚，冷却下搅拌析晶体得到化合物7，化合物7市售价格昂贵，增加了生产成本，该步骤采用化合物6合成化合物7，能够大大降低azd-3759的合成成本；

5)化合物8制备：将化合物7、二氯甲烷，搅拌降温至不超-30至30℃，分批加入三光气，在此温度下再分批加入吡啶，加毕升温至室温反应15～48h，反应完后，溶液减压浓缩至干，即得化合物8，上述化合物7、三光气和吡啶的摩尔比为1:1:2.5～4，该步骤利用三光气和吡啶将化合物7转化为化合物8，不需要经过处理即可直接投入下一步反应，节约能耗，降低目标产物azd-3759的生产成本；

6)化合物9制备：将化合物8、dmf加入反应瓶中，降温搅拌至0℃以下，再加入化合物5、有机碱，加入完毕后升温至室温反应24h，tlc检测化合物5反应完全，减压浓缩，整除大部分溶剂，加入纯化水搅拌，静置12h后抽滤，然后在40～50℃下烘干，即得化合物9，上述化合物5、化合物8的摩尔比为1:1～2；

7)化合物10制备：将化合物9、hcl/1,4-二氧六环体系，在室温下搅拌12h，tlc检测反应完毕，将反应液减压浓缩至干，加入纯化水，降温至0～10℃，搅拌下加入氨水调节ph值至7～8，析出固体，抽滤，然后在40～50℃下烘干，即得化合物10；

8)azd-3759制备：将化合物10、甲酸/甲醛体系、纯化水加入反应瓶中，升温至90～100℃，搅拌反应1-3h，tlc检测反应完毕，降温至-20～10℃，用碱性溶液调节溶液ph值至9～10，析出固体，抽滤，所得固体加入乙酸乙酯和用浓度为10％的k2co3溶液搅拌分液，取有机相，再用水洗，干燥有机相，过滤，减压浓缩后，向残余物中加入乙酸乙酯和石油醚升温至回流，搅拌0.5h后降温析晶，抽滤，然后在40～50℃下烘干，即得5g纯度较高的目标化合物azd-3759，上述反应物料化合物24、甲酸和甲醛的摩尔比为1:5～15:5～15，利用碳酸盐溶液对化合物10进行后处理容易产生大量气泡，给操作带来不便，而该步骤中处理采用乙酸乙酯和碳酸盐溶液对化合物10进行后处理，能够避免气泡的产生，提高azd-3759的收率，且该步骤成功避开了使用氰基硼氢化钠的苛刻条件，反应过程中不会产生剧毒气体氰化氢，对环境友好，且不需要经柱层析处理，突破了限制工业化生产的难题，适合放大生产。

实施例2：

一种肺癌靶向化合物azd-3759的合成工艺的新方法，azd-3759的合成反应路线如下所示：

一种肺癌靶向化合物azd-3759的合成工艺的新方法，其具体步骤为：

1)化合物2制备：将23.4g3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯、39gdiea、280ml甲苯加入1000ml反应瓶中，升温至70℃，保温搅拌0.5h，再加入45g三氯氧磷，随后升温至90～100℃，在此温度下搅拌反应3h，tlc检测反应完全后，降温至室温，减压浓缩至干，最后加入50ml乙醇，于室温下搅拌0.5h，抽滤，然后在40～50℃烘干，得到25g化合物2；

2)化合物4制备：将25g化合物2、14.5g化合物3、400ml异丙醇加入反应瓶中，升温至回流反应3h，tlc检测反应完毕后，降温至0～40℃，抽滤，然后在40～50℃下烘干，得到35g化合物4；

3)化合物5制备：将35g化合物4、100g氨水、70g甲醇加入到反应瓶中，在反应温度为20-30℃的条件下，搅拌6h，tlc检测反应完全后，抽滤，然后在40～50℃烘干，得到30g化合物5；

4)化合物7制备：将15g化合物6、二氯甲烷150ml加入反应瓶中，降温至0℃下，用100ml二氯甲烷溶16.5gboc-酸酐后滴到反应瓶中，搅拌1小时，点板监测，反应完后，过滤，滤液旋干，加入100ml水，搅拌，过滤，滤液中加入饱和10g碳酸钾，搅拌，用甲基叔丁基醚醚萃取，硫酸钠干燥，旋干，加入石油醚，冷却下搅拌析晶体，得到25g化合物7；

5)化合物8制备：将25g化合物7、300ml二氯甲烷，搅拌降温至不超过0℃，分批加入35.6g三光气，在此温度下再分批加入吡啶28g，加毕升温至室温反应24h，溶液减压浓缩至干得到化合物8，不经处理直接投入下一步反应；

6)化合物9制备：将所得化合物8、450mldmf加入反应瓶中，降温搅拌至0℃以下，再加入30g化合物5、30gdiea，加毕后升温至室温，然后反应24h，tlc检测化合物5反应完全后；减压浓缩，整除大部分溶剂，加入300ml纯化水搅拌，静置12h后抽滤，然后在40～50℃下烘干，得到50g化合物9；

7)化合物10制备：将50g化合物9、200ml甲醇、20ghcl、200ml1,4二氧六环加入反应瓶中，室温下搅拌12h，tlc检测反应完毕后，将反应液减压浓缩至干，加入200ml纯化水，降温至0～10℃，搅拌下加入氨水调节ph值至7～8，析出固体，抽滤，然后在40～50℃下烘干，得到38.5g化合物10；

8)azd-3759制备：将38.5g化合物10、32g甲酸、70g30％的甲醛溶液、350ml纯化水加入反应瓶中，升温至90～100℃，搅拌反应3h，tlc检测反应完毕后，降温至-10～10℃，用氨水调节溶液ph值至9～10，析出固体，抽滤，所得固体加入1.5l乙酸乙酯和用500ml10％的k2co3溶液搅拌分液，取有机相，再用500ml水洗，干燥有机相，过滤，减压浓缩后，向残余物中加入50ml乙酸乙酯和50ml石油醚，升温至回流，搅拌0.5h后降温析晶，抽滤，然后在40～50℃下烘干，得到35g纯度较高的目标化合物azd-3759。

hplc色谱图如图1所示，测的azd-3759的收率为99.079％；¹h-nmr(400mhz,cdcl3)谱图如图2所示，显示¹h-nmr(400mhz,cdcl3)为:δ8.61(s，1h),δ8.28～8.31(m，1h),δ7.61(s，1h),δ7.51(m，1h),δ7.15～7.20(s，1h),δ7.06～7.09(m，2h),δ4.42(br，1h),δ3.98～4.06(br，1h),δ3.81(s，3h),δ3.73(br，1h),δ2.83～2.85(1h),δ2.68～2.80(1h),δ2.27～2.30(m，4h),δ2.09(br，1h),δ1.34～1.41(br，3h)；esi图谱如图3所示，可测定目标化合物的分子量为[m+h⁺]460.1483。

实施例3：

一种肺癌靶向化合物azd-3759的合成工艺的新方法，azd-3759的合成反应路线如下所示：

一种肺癌靶向化合物azd-3759的合成工艺的新方法，其具体步骤为：

1)化合物2制备：将23.4g3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯、39gdiea、280ml甲苯加入1000ml反应瓶中，升温至70℃，保温搅拌0.5h，再加入45g三氯氧磷、0.013g三乙胺、0.002g三甲基氯硅烷，随后升温至90～100℃，在此温度下搅拌反应2h，tlc检测反应完全后，降温至室温，减压浓缩至干，最后加入50ml乙醇，于室温下搅拌0.5h，抽滤，然后在40～50℃烘干，得到25g化合物2，三乙胺和三甲基氯硅烷的加入可降低diea中两个异丙基的位阻因素，提高diea的亲核性，进而提高3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯的氯代反应的速率，降低反应时间，同时使得化合物2易于分离，简化化合物2的后处理，适合工业生产；

2)化合物4制备：将25g化合物2、14.5g化合物3、400ml异丙醇加入反应瓶中，升温至回流反应3h，tlc检测反应完毕后，降温至0～40℃，抽滤，然后在40～50℃下烘干，得到35g化合物4；

3)化合物5制备：将35g化合物4、100g氨水、70g甲醇加入到反应瓶中，在反应温度为20-30℃的条件下，搅拌6h，tlc检测反应完全后，抽滤，然后在40～50℃烘干，得到30g化合物5；

4)化合物7制备：将15g化合物6、二氯甲烷150ml加入反应瓶中，降温至0℃下，用100ml二氯甲烷溶16.5gboc-酸酐后滴到反应瓶中，搅拌1小时，点板监测，反应完后，过滤，滤液旋干，加入100ml水，搅拌，过滤，滤液中加入饱和10g碳酸钾，搅拌，用甲基叔丁基醚醚萃取，硫酸钠干燥，旋干，加入石油醚，冷却下搅拌析晶体，得到25g化合物7；

5)化合物8制备：将25g化合物7、300ml二氯甲烷，搅拌降温至不超过0℃，分批加入35.6g三光气，在此温度下再分批加入吡啶28g，加毕升温至室温反应24h，溶液减压浓缩至干得到化合物8，不经处理直接投入下一步反应；

6)化合物9制备：将所得化合物8、450mldmf加入反应瓶中，降温搅拌至0℃以下，再加入30g化合物5、30gdiea，加毕后升温至室温，然后反应24h，tlc检测化合物5反应完全后；减压浓缩，整除大部分溶剂，加入300ml纯化水搅拌，静置12h后抽滤，然后在40～50℃下烘干，得到50g化合物9；

7)化合物10制备：将50g化合物9、200ml甲醇、20ghcl、200ml1,4二氧六环加入反应瓶中，室温下搅拌12h，tlc检测反应完毕后，将反应液减压浓缩至干，加入200ml纯化水，降温至0～10℃，搅拌下加入氨水调节ph值至7～8，析出固体，抽滤，然后在40～50℃下烘干，得到38.5g化合物10；

8)azd-3759制备：将38.5g化合物10、32g甲酸、70g30％的甲醛溶液、350ml纯化水加入反应瓶中，升温至90～100℃，搅拌反应3h，tlc检测反应完毕后，降温至-10～10℃，用氨水调节溶液ph值至9～10，析出固体，抽滤，所得固体加入1.5l乙酸乙酯和用500ml10％的k2co3溶液搅拌分液，取有机相，再用500ml水洗，干燥有机相，过滤，减压浓缩后，向残余物中加入50ml乙酸乙酯和50ml石油醚，升温至回流，搅拌0.5h后降温析晶，抽滤，然后在40～50℃下烘干，得到35g纯度较高的目标化合物azd-3759，hplc测的azd-3759的收率为99.053％；¹h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.704(s，1h),δ8.400～8.433(m，1h),δ7.657(s，1h),δ7.514(m，1h),δ7.254(s，1h),δ7.7137～7.155(m，2h),δ4.478(br，1h),δ4.059～4.130(br，1h),δ3.908(s，3h),δ3.395(br，1h),δ2.868(1h),δ2.728(1h),δ2.341(m，4h),δ2.115(br，1h),δ1.460(br，3h)；esi测定分子量为[m+h⁺]460.1250。

本发明的操作步骤中的常规操作为本领域技术人员所熟知，在此不进行赘述。

以上所述的实施例对本发明的技术方案进行了详细说明，应理解的是以上所述仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的原则范围内所做的任何修改、补充或类似方式替代等，均应包含在本发明的保护范围之内。