手性氘代多奈哌齐化合物及其制备方法和应用与流程

本发明涉及一种手性氘代多奈哌齐化合物或其药学上可接受的盐，及其制备方法和应用。
背景技术：
：盐酸多奈哌齐(donepezilhydrochloride)，化学名为1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基茚满酮-2-基)甲基]哌啶盐酸盐，是日本卫材制药公司研发的第二代高选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂(achei)，1997年获得美国fda批准上市。本品无肝脏毒性，用药后患者认知功能明显提高，作用时间长、耐受性好且使用剂量小，是治疗阿尔茨海默病的首选药物。多奈哌齐为六氢吡啶衍生物，分子中有一个手性碳原子，临床上用消旋体形式给药。有文献表明，多奈哌齐消旋体进入体内后，r构型和s构型具有不同的血药浓度，人体的血液中，s构型和r构型的比值为2-3倍。(mayakamaeno，rcsadvances，2016，6，p85058-85062)。另有报道，家兔等动物和人对于r构型和s构型的比例存在种属差异，但是同样具备明显的优势构型。us20100143505a1公开了多种氘代多奈哌齐化合物的结构，并指出与非同位素富集的药物相比，某些同位素富集的化合物在肝微粒体稳定性测定和重组cyp亚型稳定性测试中显示出增加的降解半衰期，但是并没有公开是哪些具体化合物。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种手性氘代多奈哌齐化合物或其药学上可接受的盐，及其制备方法和应用。本发明的手性氘代多奈哌齐化合物或其药学上可接受的盐具有优异的化学稳定性和代谢稳定性。本发明提供了一种如下式i-a或式i-b所示的手性氘代多奈哌齐化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述药学上可接受的盐是指保留了式i-a化合物或式i-b化合物的生物活性或性质，并且在生物学或其它方面没有不良作用的盐。本发明药学上可接受的盐为酸加成盐，所述酸可为无机酸或有机酸。所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸包括乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、苹果酸、丙二酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、扁桃酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。本发明中，所述药学上可接受的盐较佳地为盐酸盐或富马酸盐。该手性氘代多奈哌齐化合物可按本领域常规方法进行合成，原料可以从商业来源获得，或者使用本领域技术人员熟知的方法制备。本发明中，还提供了所述手性氘代多奈哌齐化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括下述步骤：将式i化合物进行手性拆分，即得。其中，所述手性拆分的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。本发明中，所述手性拆分较佳地采用色谱拆分，优选使用下述条件：等度洗脱；拆分溶剂为乙醇和1％甲醇氨的混合溶液；色谱柱：ay-h100mm*4.6mm，5μm；柱温：40℃；混合溶液流速：1ml/min；co2流速：3ml/min；波长：214nm。按照本领域常识，在制备得到所述手性氘代多奈哌齐化合物式i-a或式i-b之后，可以与酸成盐，以制得所述手性氘代多奈哌齐化合物的药学上可接受的盐。所述式i化合物可按本领域常规方法进行合成，原料可以从商业来源获得，或者使用本领域技术人员熟知的方法制备。本发明中，所述式i化合物较佳地由下述方法制得：在碱存在下，多奈哌齐或其盐与氘代试剂进行反应，即可。其中，所述氘代试剂可为本领域常规的氘代试剂，较佳地为氘代醇、重水和氘代氯仿中的一种或多种。所述的氘代醇较佳地为氘代甲醇。所述氘代试剂的氘代率较佳地为99.0％以上。按本领域常识，在所述氘代试剂可以作为反应溶剂的情况下，可以使用或不使用额外的溶剂，只要所述反应能够正常进行即可。其中，所述碱可为本领域此类反应的常规用碱，较佳地为甲醇钠、氢氧化钠和氢化钠中的一种或多种。所述多奈哌齐或其盐与碱的摩尔比较佳地为1:(2-4)，更佳地为1:2.5。其中，所述反应的其他方法和条件可为本领域此类反应的常规方法和条件。所述反应的温度一般为室温，较佳地为10-30℃。所述反应的时间较佳地为5-12小时。在制备所述式i化合物的一些实施方式中，先将多奈哌齐或其盐、所述碱和氘代甲醇混合搅拌5-12小时，然后用重水淬灭，常规后处理得到式i化合物。在制备所述式i化合物的另一些实施方式中，将多奈哌齐或其盐、所述碱、氘代甲醇和重水混合搅拌5-8小时，常规后处理得到式i化合物。在制备所述式i化合物的另一些实施方式中，将多奈哌齐或其盐、所述碱和非氘代溶剂混合搅拌5-12小时，然后用重水淬灭，常规后处理得到式i化合物。其中，所述非氘代溶剂可为本领域进行此类反应的常规有机溶剂，较佳地为dmf。本发明中，在所述反应进行之后，可按照本领域常识，进行常规的后处理操作。所述常规后处理包括但不限于以下操作中的一种或多种：浓缩、萃取和柱层析。在一具体实施方式中，所述常规后处理为：浓缩，萃取，用乙酸乙酯(ea)和二氯甲烷(dcm)作为洗脱剂进行柱层析。ea和dcm的体积比较佳地为1:1。本发明还提供了所述手性氘代多奈哌齐化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗伴有乙酰胆碱酯酶活性的疾病的药物的用途。其中，所述疾病较佳地为阿尔茨海默病。本发明还提供了一种药物组合物，其含有所述手性氘代多奈哌齐化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的辅料。所述的药学上可接受的辅料可为本领域常用的药学上可接受的辅料，一般包括药物载体和/或助剂等。所述药物载体可为本领域常规的药物载体，一般是用以负载药物并实现药物传递和控制释放等目的的材料。所述助剂可为本领域常规的助剂，如片剂中的粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂等，又如液体制剂中的防腐剂、抗氧剂、矫味剂、助溶剂、乳化剂等。所述的药物组合物包括但不限于口服剂型、胃肠外给药剂型、外用剂型等，优选口服剂型。在本发明的一些实施方式中，所述药物组合物的口服剂型包括片剂、胶囊、丸剂、粉剂、缓释制剂、混悬制剂等。在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。本发明所用试剂和原料均市售可得。本发明的积极进步效果在于：本发明的手性氘代多奈哌齐化合物或其药学上可接受的盐具有优异的化学稳定性和代谢稳定性。本发明的制备方法操作简单，所得到的手性氘代多奈哌齐化合物的纯度高。附图说明图1为式i化合物的hplc图谱。图2为式i-a化合物的hplc图谱。图3为式i-b化合物的hplc图谱。具体实施方式下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。实施例1：制备式i化合物取游离多奈哌齐10g，溶于50ml甲醇中(氘代率99％)，加入2g甲醇钠，室温搅拌过夜，用10ml(氘代率99.5％)重水淬灭，浓缩，用100mldcm萃取，常法处理，过柱，用50％的ea和dcm混合溶剂洗脱，浓缩后得到5g目标产物。收率50％。结构鉴定数据如下：hnmr：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.32-7.27(m,4h),7.27-7.22(m,1h),7.17(s,1h),6.85(s,1h),3.96(s,3h),3.90(s,3h),3.50(s,2h),3.22(d,1h),2.92-2.87(m,2h),2.69(d,1h),2.01-1.95(m,2h),1.94-1.88(m,1h),1.74-1.64(m,2h),1.52-1.45(m,1h),1.41-1.36(m,1h),1.36-1.27(m,2h).ms计算值:380.2，ms实测值:381.2([m+h]+)。实施例2：制备式i化合物取游离多奈哌齐5g，溶于50mldmf中，加入2g甲醇钠，室温搅拌过夜，用10ml(氘代率99.5％)重水淬灭，浓缩，用100mldcm萃取，常法处理，过柱，用50％的ea和dcm混合溶剂洗脱得到2g目标产物。收率40％。结构鉴定数据同实施例1。实施例3：制备式i化合物取游离多奈哌齐2g，溶悬于10ml重水和氘代甲醇中，加入0.1g氢氧化钠，室温搅拌5h，用100mldcm萃取，常法处理，过柱，用50％的ea和dcm混合溶剂洗脱，浓缩后得到1g目标产物。收率50％。结构鉴定数据同实施例1。实施例4：制备式i化合物取盐酸多奈哌齐5g，溶悬于10ml重水和氘代甲醇中，加入1g氢化钠(60％)，室温搅拌8h，用100mlea萃取，常法处理，过柱，用50％的ea和dcm混合溶剂洗脱，浓缩后得到1g目标产物。收率20％。结构鉴定数据同实施例1。实施例5：制备式i-a和式i-b化合物拆分条件：等度洗脱；溶剂：乙醇(1％甲醇氨水)；色谱柱：ay-h100*4.6mm5μm；柱温：40度；溶剂流速1ml/min；co2流速：3ml/min；波长：214nm。采用上述拆分条件，对式i化合物进行拆分，即得式i-a化合物(r构型)和式i-b化合物(s构型)。经检测，保留时间较小的p1为式i-b化合物，保留时间较长的p2为式i-a化合物。效果实施例氘代后的稳定性研究：稳定性放样条件：取1mg/ml的各组分溶液，pbs为ph＝7.4的磷酸盐缓冲溶液。置于密封小玻璃瓶中，分别在25℃和37℃放置到8h。并于1、2、4、8h取样，进行lc-ms检测。检测条件：溶剂：乙腈和水(水相0.01％甲酸铵)；色谱柱：ay-h100*4.6mm5μm；柱温：40℃；流速1ml/min；波长：220nm。检测结果见表1-4以及图1-3。从表中可以看出，式i-a和式i-b化合物在经氘代后的稳定性明显高于未氘代的多奈哌齐。表1氘代后保留时间较小的组分p1的稳定性数据测样编号时间hp1p2p1-pbs-0098.24％1.76％p1-pbs-1197.41％2.59％p1-pbs-2296.64％3.36％p1-pbs-3495.30％4.70％p1-pbs-4892.68％7.32％表2未氘代的保留时间较小的组分(对照p1)的稳定性数据测样编号时间hp1p2对照p1-pbs-0099.42％0.58％对照p1-pbs-1196.40％3.60％对照p1-pbs-2293.45％6.55％对照p1-pbs-3488.75％11.25％对照p1-pbs-4880.25％19.75％表3氘代后保留时间较小的组分p2的稳定性数据测样编号时间hp1p2p2-pbs-001.54％98.46％p2-pbs-112.31％97.69％p2-pbs-223.19％96.81％p2-pbs-344.37％95.63％p2-pbs-487.01％92.99％表4未氘代的保留时间较小的组分(对照p2)的稳定性数据当前第1页12