本发明涉及药物化学技术领域，具体是一种丙叉克林霉素b对照品的制备方法。
背景技术：
丙叉克林霉素的主要用途是合成克林霉素磷酸酯。克林霉素磷酸酯属于抗生素，临床上主要用于治疗扁桃体炎、化脓性中耳炎、鼻窦炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、肺脓肿、支气管扩张合并感染及皮肤软组织感染，如疖、痈、脓肿、蜂窝织炎、创伤感染、烧伤感染、手术后感染等，以及泌尿系的急性尿道炎、急性肾盂肾炎、前列腺炎等，还用于骨髓炎、败血症、腹膜炎，口腔感染等。
克林霉素磷酸酯的杂质克林霉素b磷酸酯由其中间体丙叉克林霉素的杂质丙叉克林霉素b衍生而来，所以掌握丙叉克林霉素b的重要性不言而喻，但是目前国内外尚无关于丙叉克林霉素b杂质制备的相关报道。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种丙叉克林霉素b对照品的制备方法，该方法能够方便地制备出符合要求的丙叉克林霉素b对照品，为丙叉克林霉素和克林霉素磷酸酯的杂质研究奠定基础。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种丙叉克林霉素b对照品的制备方法，包括以下步骤：
s1、准备n,n-二甲基甲酰胺、三氯氧磷、盐酸林可霉素b与三氯甲烷，n,n-二甲基甲酰胺与三氯氧磷的重量比为1:1.2～1:1.5，盐酸林可霉素b与三氯氧磷的重量比为1:1.6～1:2.2，三氯甲烷与盐酸林可霉素b的重量比为6～12:1；
将n,n-二甲基甲酰胺加入三氯甲烷搅拌混合均匀，然后降温，控制温度在0～5℃；之后滴加三氯氧磷，并搅拌1～2h；
s2、加入盐酸林可霉素b，并控制内温在0～8℃；
s3、以5～10℃/h的速率升温到60～63℃，保温反应10～12h，反应结束后降温＜5℃，得到氯化反应液；
s4、将氯化反应液进行水解，控制ph值10～12，温度30～40℃，水解4h，水解结束分出有机相并水洗一次；
s5、将有机相浓缩后，使用乙醇溶解；然后控制温度30～40℃，加入浓度为5～10mol/l的氯化氢乙醇将ph值调到2～3，降温至0～5℃；经抽滤、干燥得到克林霉素b醇合物，克林霉素b醇合物的含水量＜1%；
s6、另准备三氯氧磷，该三氯氧磷与克林霉素b醇合物的重量比为1:0.5～1:0.7，将三氯氧磷加入丙酮溶解，然后控制温度在-5～5℃，加入克林霉素b醇合物，反应2～3h；
s7、反应结束后，将反应液转入碳酸钾溶液中进行水解并调节ph值8～9，水解4～6h，水解结束后抽滤得到丙叉克林霉素b粗品；
s8、对丙叉克林霉素b粗品进行重结晶，得到丙叉克林霉素b对照品。
进一步的，步骤s1所述三氯甲烷与n，n-二甲基甲酰胺的含水量均＜0.2%。
进一步的，步骤s5所述乙醇的含水量＜2%。
进一步的，步骤s6所述丙酮的含水量＜0.5%。
进一步的，步骤s8使用有机溶剂和水对丙叉克林霉素b粗品进行重结晶，有机溶剂为甲醇、乙醇或丙酮，有机溶剂与水的体积比为1:7～1:10。
本发明的有益效果是，通过本发明的一系列步骤能够方便地制备出符合要求的丙叉克林霉素b对照品，为丙叉克林霉素和克林霉素磷酸酯的杂质研究奠定了基础。
具体实施方式
实施例一
本发明提供一种丙叉克林霉素b对照品的制备方法，包括以下步骤：
s1、在干燥洁净的2l三口瓶中加入三氯甲烷300ml以及n，n-二甲基甲酰胺70g，搅拌混合均匀；然后降温，控制温度在0～5℃；滴加95g三氯氧磷，并搅拌1h；
s2、加入50g盐酸林可霉素b，并控制内温在0～8℃；
s3、以5～10℃/h的速率升温到60～63℃，保温反应12h，反应结束后降温＜5℃，得到氯化反应液；
s4、将氯化反应液进行水解，控制ph值10～12，温度30～33℃，水解4h，水解结束分出有机相，分出有机相时先静置30min分层，水层用160ml三氯甲烷分两次提取，然后合并有机相；再用500ml去离子水分两次洗涤有机相，控制水洗温度25～35℃，合并有机相静置0.5h；
s5、将有机相浓缩后，使用300ml乙醇溶解；然后控制温度30～40℃，加入浓度为5mol/l的氯化氢乙醇将ph值调到2～3，降温至0～5℃；经抽滤、干燥得到克林霉素b醇合物，克林霉素b醇合物的含水量＜1%，重量收率103%；
s6、向1l三口烧瓶中加入丙酮300ml和三氯氧磷30g，然后降温至-5～0℃，加入50g克林霉素b醇合物，控制温度在-5～0℃反应2h；
s7、反应结束后，将反应液转入碳酸钾溶液中进行水解并调节ph值8～9，水解4h，水解结束后抽滤得到丙叉克林霉素b粗品；
s8、将丙叉克林霉素b粗品加入三口烧瓶中，升温到55～60℃，加入丙酮至澄清，然后缓慢加水至浑浊，养晶1h，然后以5～10℃/h降温至0～5℃，同时养晶结束后继续补加350ml水，降温结束后，保温0.5h，抽滤、干燥得到丙叉克林霉素b对照品，纯度99.5%，收率80%。
实施例二
本发明提供一种丙叉克林霉素b对照品的制备方法，包括以下步骤：
s1、在干燥洁净的2l三口瓶中加入三氯甲烷300ml以及n，n-二甲基甲酰胺70g，搅拌混合均匀；然后降温，控制温度在0～5℃；滴加85g三氯氧磷，并搅拌1h；
s2、分三次加入50g盐酸林可霉素b，并控制内温在0～8℃；
s3、以5～10℃/h的速率升温到60～63℃，保温反应10h，反应结束后降温＜5℃，得到氯化反应液；
s4、将氯化反应液进行水解，控制ph值10～12，温度30～33℃，水解4h，水解结束分出有机相，分出有机相时先静置30min分层，水层用160ml三氯甲烷分两次提取，然后合并有机相；再用500ml去离子水分两次洗涤有机相，控制水洗温度25～35℃，合并有机相静置0.5h；
s5、将有机相浓缩后，使用300ml乙醇溶解；然后控制温度30～40℃，加入浓度为6mol/l的氯化氢乙醇将ph值调到2～3，降温至0～5℃；经抽滤、干燥得到克林霉素b醇合物，克林霉素b醇合物的含水量＜1%，重量收率99%；
s6、向1l三口烧瓶中加入丙酮300ml和三氯氧磷30g，然后降温至0～5℃，加入50g克林霉素b醇合物，控制温度在0～5℃反应2h；
s7、反应结束后，将反应液转入碳酸钾溶液中进行水解并调节ph值8～9，水解4h，水解结束后抽滤得到丙叉克林霉素b粗品；
s8、将丙叉克林霉素b粗品加入三口烧瓶中，升温到75～80℃，加入丙酮至澄清，然后缓慢加水至浑浊，养晶1h，然后以5～10℃/h降温至0～5℃，同时养晶结束后继续补加400ml水，降温结束后，保温0.5h，抽滤、干燥得到丙叉克林霉素b对照品，纯度99.2%，收率85%。
实施例三
本发明提供一种丙叉克林霉素b对照品的制备方法，包括以下步骤：
s1、在干燥洁净的2l三口瓶中加入三氯甲烷300ml以及n，n-二甲基甲酰胺70g，搅拌混合均匀；然后降温，控制温度在0～5℃；滴加105g三氯氧磷，并搅拌1h；
s2、分三次加入50g盐酸林可霉素b，并控制内温在0～8℃；
s3、以5～10℃/h的速率升温到60～63℃，保温反应11h，反应结束后降温＜5℃，得到氯化反应液；
s4、将氯化反应液进行水解，控制ph值10～12，温度30～33℃，水解4h，水解结束分出有机相，分出有机相时先静置30min分层，水层用160ml三氯甲烷分两次提取，然后合并有机相；再用500ml去离子水分两次洗涤有机相，控制水洗温度25～35℃，合并有机相静置0.5h；
s5、将有机相浓缩后，使用300ml乙醇溶解；然后控制温度30～40℃，加入浓度为7mol/l的氯化氢乙醇将ph值调到2～3，降温至0～5℃；经抽滤、干燥得到克林霉素b醇合物，克林霉素b醇合物的含水量＜1%，重量收率106%；
s6、向1l三口烧瓶中加入丙酮300ml和三氯氧磷27.5g，然后降温至-5～0℃，加入50g克林霉素b醇合物，控制温度在-5～0℃反应2h；
s7、反应结束后，将反应液转入碳酸钾溶液中进行水解并调节ph值8～9，水解4h，水解结束后抽滤得到丙叉克林霉素b粗品；
s8、将丙叉克林霉素b粗品加入三口烧瓶中，升温到60～65℃，加入甲醇至澄清，然后缓慢加水至浑浊，养晶1h，然后以6～8℃/h降温至0～5℃，同时养晶结束后继续补加500ml水，降温结束后，保温0.5h，抽滤、干燥得到丙叉克林霉素b对照品，纯度99.8%，收率90%。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制；任何熟悉本领域的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围情况下，都可利用上述揭示的方法和技术内容对本发明技术方案做出许多可能的变动和修饰，或修改为等同变化的等效实施例。因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同替换、等效变化及修饰，均仍属于本发明技术方案保护的范围内。