本发明涉及磺达肝癸钠制备技术领域，具体为一种磺达肝癸钠的制备方法。
背景技术：
磺达肝癸钠本用于进行下肢重大骨科手术如髋关节骨折、重大膝关节手术或者髋关节置换术等患者，预防静脉血栓栓塞事件的发生，磺达肝癸钠选择性与抗凝血酶结合后，抗凝血酶的构象发生变化，又可与其他抗凝血酶分子结合，无血小板减少的副作用，临床应用药品无需监测的优良品种抗凝血药，目前已在法国、英国、德国、中国和美国等国上市，基于常规的安全性药理学研究、重复剂量毒性研究以及基因毒性研究的临床前资料没有显示本品对人类的特殊风险，动物研究由于其有限的暴露不足于说明其生殖毒性的作用，临床上用于治疗和预防深部静脉血栓栓塞事件的发生，由于磺达肝癸钠无其它肝素类产品由于纯度引起的血小板减少的负作用，使用中无需监测，使用方便，而且生物利用度100％，半衰期17小时以上，因而成为肝素类产品中的首选支柱产品。
例如中国专利cn103122012b中公开的用于制备磺达肝癸钠的化合物及其制备方法、磺达肝癸钠的制备方法，该制备方法能有效且高效制得磺达肝癸钠的化合物，不过由于制备的磺达肝癸钠化合物纯度较低，而且不利于现代工艺的生产，故而提出一种磺达肝癸钠的制备方法来解决上述问题。
技术实现要素：
(一)解决的技术问题
针对现有技术的不足，本发明提供了一种磺达肝癸钠的制备方法，具备制备纯度高等优点，解决了制备的磺达肝癸钠化合物纯度较低，而且不利于现代工艺的生产的问题。
(二)技术方案
为实现上述制备纯度高目的，本发明提供如下技术方案：一种磺达肝癸钠的制备方法，包括以下步骤：
1)取混合酸20-30份倒入反应釜中进行搅拌，在搅拌状态下升温至60℃后保持温度在60℃继续搅拌20min，并将上述溶液留作备用；
2)依次取乙酰基葡糖胺10-20份、甲醇20-23份和烷基硫代磷酸盐10-14份置入搅拌机中进行充分混合，通过子交换树脂回流反应10-20小时，反应温度控制在50-70℃，并将上述物料留作备用；
3)将步骤1)中制得的溶液在0.7mpa的压强下存放10-20分钟，使得反应釜的温度下降至40℃，依次加入甲苯30-40份和三氟甲磺酸酐20-30份，反应时间为2-3小时，反应温度为20-30℃，反应结束后加入碱性溶液30-60份洗涤，直至水溶液为中性至弱碱性，并将上述溶液留作备用；
4)将步骤2)所制得的物料与步骤3)中所制得的溶液通过机械搅拌10-16小时，将混合物减压蒸馏，然后向混合物中加入乙腈10-14份加热回流，将析出的固体过滤去除，并将上述剩余的溶液留作备用；
5)将步骤4)中的溶液依次加入甲苯20-40份和苄基氯14-18份，在室温下搅拌2-4小时，加入相转移催化剂10-14份，反应时间为10-14小时，并将上述反应完毕的化合物留作备用；
6)将步骤5)中的化合物依次加入氯化铵水20-40份和食盐水10-14份，通过硫酸钠20-40份进行干燥，在减压环境下得到粗品，并将上述物料留作备用；
7)将步骤6)中的物料溶解于30-40份蒸馏水中，加热稀释10-20分钟，将其置入反应釜中反应2-3小时，并将上述化合物留作备用；
8)将步骤7)中的化合物通过在真空度为0.09mpa的条件下，减压浓缩1-3小时，通过氯化钠溶液30-50份循环洗脱，经过沉淀后制得高纯度磺达肝癸钠。
优选的，所述混合酸20-30份具体为浓硫酸和甲苯磺酸按照一比一混合而成，其中浓硫酸的质量分数为80％的硫酸水溶液。
优选的，所述碱性溶液为叠氮化钠水溶液，叠氮化钠的质量分数为40％。
优选的，所述相转移催化剂10-14份为四丁基溴化铵，且相转移催化剂10-14份在使用前学进行干燥处理。
优选的，所述氯化铵水20-40份中氯化铵的质量分数为60％，所述食盐水10-14份中氯化钠的质量分数为30％。
(三)有益效果
与现有技术相比，本发明提供了一种磺达肝癸钠的制备方法，具备以下
有益效果：
1、该磺达肝癸钠的制备方法，通过氯化钠溶液在真空环境下对其进行洗脱，经过沉淀制得高纯度的磺达肝癸钠，整个制造过程多次蒸馏以及分离过程使得磺达肝癸钠杂质去除的彻底，得到的磺达肝癸钠纯度更高，整个减压浓缩工艺让其更加纯净，各个环节反应的更加彻底，保证了生产的高效性，保证了其高纯度，让其更加具备药用价值。
2、该磺达肝癸钠的制备方法，通过将混合酸置入反应釜中通过搅拌，使得浓硫酸和甲苯磺酸充分混合，其加热过后的溶液能提供反应所需的热量，促进混合，通过乙酰基葡糖胺、甲醇和烷基硫代磷酸盐的混合产生子交换树脂回流反应，有效控制了生产制备成本，所使用的原料价格便宜，合成路线短，适合大规模生产，且整个制备过程严格控制温度以及反应时间，保证其生产安全，不会造成环境危害，符合绿色生产制造，也降低了生产成本。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一：一种磺达肝癸钠的制备方法，包括以下步骤：
1)取混合酸20份倒入反应釜中进行搅拌，在搅拌状态下升温至60℃后保持温度在60℃继续搅拌20min，并将上述溶液留作备用，混合酸20份具体为浓硫酸和甲苯磺酸按照一比一混合而成，其中浓硫酸的质量分数为80％的硫酸水溶液；
2)依次取乙酰基葡糖胺10份、甲醇20份和烷基硫代磷酸盐10份置入搅拌机中进行充分混合，通过子交换树脂回流反应10小时，反应温度控制在50℃，并将上述物料留作备用；
3)将步骤1)中制得的溶液在0.7mpa的压强下存放10分钟，使得反应釜的温度下降至40℃，依次加入甲苯30份和三氟甲磺酸酐20份，反应时间为2小时，反应温度为20℃，反应结束后加入碱性溶液30份洗涤，直至水溶液为中性至弱碱性，并将上述溶液留作备用，碱性溶液为叠氮化钠水溶液，叠氮化钠的质量分数为40％；
4)将步骤2)所制得的物料与步骤3)中所制得的溶液通过机械搅拌10小时，将混合物减压蒸馏，然后向混合物中加入乙腈10份加热回流，将析出的固体过滤去除，并将上述剩余的溶液留作备用；
5)将步骤4)中的溶液依次加入甲苯20份和苄基氯14份，在室温下搅拌2小时，加入相转移催化剂10份，反应时间为10小时，并将上述反应完毕的化合物留作备用，相转移催化剂10份为四丁基溴化铵，且相转移催化剂10-14份在使用前学进行干燥处理；
6)将步骤5)中的化合物依次加入氯化铵水20份和食盐水10份，通过硫酸钠20份进行干燥，在减压环境下得到粗品，并将上述物料留作备用，氯化铵水20份中氯化铵的质量分数为60％，所述食盐水10份中氯化钠的质量分数为30％；
7)将步骤6)中的物料溶解于30份蒸馏水中，加热稀释10分钟，将其置入反应釜中反应2小时，并将上述化合物留作备用；
8)将步骤7)中的化合物通过在真空度为0.09mpa的条件下，减压浓缩1小时，通过氯化钠溶液30份循环洗脱，经过沉淀后制得高纯度磺达肝癸钠。
按照上述配方和工艺所制得的磺达肝癸钠制作成本低，且制作的速度快，提高了磺达肝癸钠的制备效率，提升了磺达肝癸钠的纯度。
实施例二：一种磺达肝癸钠的制备方法，包括以下步骤：
1)取混合酸30份倒入反应釜中进行搅拌，在搅拌状态下升温至60℃后保持温度在60℃继续搅拌20min，并将上述溶液留作备用，混合酸30份具体为浓硫酸和甲苯磺酸按照一比一混合而成，其中浓硫酸的质量分数为80％的硫酸水溶液；
2)依次取乙酰基葡糖胺20份、甲醇23份和烷基硫代磷酸盐14份置入搅拌机中进行充分混合，通过子交换树脂回流反应20小时，反应温度控制在70℃，并将上述物料留作备用；
3)将步骤1)中制得的溶液在0.7mpa的压强下存放20分钟，使得反应釜的温度下降至40℃，依次加入甲苯40份和三氟甲磺酸酐30份，反应时间为3小时，反应温度为30℃，反应结束后加入碱性溶液60份洗涤，直至水溶液为中性至弱碱性，并将上述溶液留作备用，碱性溶液为叠氮化钠水溶液，叠氮化钠的质量分数为40％；
4)将步骤2)所制得的物料与步骤3)中所制得的溶液通过机械搅拌16小时，将混合物减压蒸馏，然后向混合物中加入乙腈14份加热回流，将析出的固体过滤去除，并将上述剩余的溶液留作备用；
5)将步骤4)中的溶液依次加入甲苯40份和苄基氯18份，在室温下搅拌4小时，加入相转移催化剂14份，反应时间为14小时，并将上述反应完毕的化合物留作备用，相转移催化剂14份为四丁基溴化铵，且相转移催化剂14份在使用前学进行干燥处理；
6)将步骤5)中的化合物依次加入氯化铵水40份和食盐水14份，通过硫酸钠40份进行干燥，在减压环境下得到粗品，并将上述物料留作备用，氯化铵水40份中氯化铵的质量分数为60％，所述食盐水14份中氯化钠的质量分数为30％；
7)将步骤6)中的物料溶解于40份蒸馏水中，加热稀释20分钟，将其置入反应釜中反应3小时，并将上述化合物留作备用；
8)将步骤7)中的化合物通过在真空度为0.09mpa的条件下，减压浓缩3小时，通过氯化钠溶液50份循环洗脱，经过沉淀后制得高纯度磺达肝癸钠。
按照上述配方和工艺所制得的磺达肝癸钠制作成本低，且制作的速度快，提高了磺达肝癸钠的制备效率，提升了磺达肝癸钠的纯度。
实施例三：一种磺达肝癸钠的制备方法，包括以下步骤：
1)取混合酸25份倒入反应釜中进行搅拌，在搅拌状态下升温至60℃后保持温度在60℃继续搅拌20min，并将上述溶液留作备用，混合酸25份具体为浓硫酸和甲苯磺酸按照一比一混合而成，其中浓硫酸的质量分数为80％的硫酸水溶液；
2)依次取乙酰基葡糖胺15份、甲醇21.5份和烷基硫代磷酸盐12份置入搅拌机中进行充分混合，通过子交换树脂回流反应15小时，反应温度控制在60℃，并将上述物料留作备用；
3)将步骤1)中制得的溶液在0.7mpa的压强下存放15分钟，使得反应釜的温度下降至40℃，依次加入甲苯35份和三氟甲磺酸酐25份，反应时间为2.5小时，反应温度为25℃，反应结束后加入碱性溶液45份洗涤，直至水溶液为中性至弱碱性，并将上述溶液留作备用，碱性溶液为叠氮化钠水溶液，叠氮化钠的质量分数为40％；
4)将步骤2)所制得的物料与步骤3)中所制得的溶液通过机械搅拌13小时，将混合物减压蒸馏，然后向混合物中加入乙腈12份加热回流，将析出的固体过滤去除，并将上述剩余的溶液留作备用；
5)将步骤4)中的溶液依次加入甲苯30份和苄基氯16份，在室温下搅拌3小时，加入相转移催化剂12份，反应时间为12小时，并将上述反应完毕的化合物留作备用，相转移催化剂12份为四丁基溴化铵，且相转移催化剂12份在使用前学进行干燥处理；
6)将步骤5)中的化合物依次加入氯化铵水30份和食盐水12份，通过硫酸钠30份进行干燥，在减压环境下得到粗品，并将上述物料留作备用，氯化铵水30份中氯化铵的质量分数为60％，所述食盐水12份中氯化钠的质量分数为30％；
7)将步骤6)中的物料溶解于35份蒸馏水中，加热稀释15分钟，将其置入反应釜中反应2.5小时，并将上述化合物留作备用；
8)将步骤7)中的化合物通过在真空度为0.09mpa的条件下，减压浓缩1.5小时，通过氯化钠溶液40份循环洗脱，经过沉淀后制得高纯度磺达肝癸钠。
按照上述配方和工艺所制得的磺达肝癸钠制作成本低，且制作的速度快，提高了磺达肝癸钠的制备效率，提升了磺达肝癸钠的纯度。
本发明的有益效果是：该磺达肝癸钠的制备方法，通过氯化钠溶液在真空环境下对其进行洗脱，经过沉淀制得高纯度的磺达肝癸钠，整个制造过程多次蒸馏以及分离过程使得磺达肝癸钠杂质去除的彻底，得到的磺达肝癸钠纯度更高，整个减压浓缩工艺让其更加纯净，各个环节反应的更加彻底，保证了生产的高效性，保证了其高纯度，让其更加具备药用价值，通过将混合酸置入反应釜中通过搅拌，使得浓硫酸和甲苯磺酸充分混合，其加热过后的溶液能提供反应所需的热量，促进混合，通过乙酰基葡糖胺、甲醇和烷基硫代磷酸盐的混合产生子交换树脂回流反应，有效控制了生产制备成本，所使用的原料价格便宜，合成路线短，适合大规模生产，且整个制备过程严格控制温度以及反应时间，保证其生产安全，不会造成环境危害，符合绿色生产制造，也降低了生产成本。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。