本发明涉及生物医药领域，具体涉及一类具有苯并呋喃结构的7,8-脱氢葡萄藤戊素(amurensinh)衍生物或其医学上可接受的盐、含有这些衍生物的药用组合物及其在炎症性相关疾病的临床治疗中的应用。
背景技术：
炎症是人类疾病的病症基础，与疾病的众多病变互为因果，为疾病病理过程的关键环节。然而，当前抗炎药物，如皮质激素类和非甾体类抗炎药，临床应用中仍存在较多的问题，如易引起消化道不适、出血，增加心脏病或全身凝血障碍性疾病发生等不良反应风险。因此，寻找更为安全有效的抗炎药物仍是当前抗炎药物研究与开发的重要任务。
低聚茋类化合物是近30年发展起来的一类新型结构的天然产物，研究表明，该类化合物具有多种药理活性，包括抗菌、抗炎、抗氧化、抗病毒、抗老年痴呆等[j.asiannat.prod.res.,2016,18(4):376-407]，具有较好的研究开发前景。目前，对该类化合物的提取分离、结构鉴定及初步活性筛选已经进行了大量研究。然而，由于结构复杂，在天然产物中普遍含量较少，全合成往往比较困难，样品量的缺乏大大限制了该类化合物的开发研究进程。因此，以活性低聚茋类先导化合物为基础，通过合成、结构优化和构效关系研究，发现新的、成药性更好的药物，对开发利用该类化合物，具有重要意义。
amurensinh是从民间药用植物山葡萄(vitisamurensis)根中分离得到的一个具有苯并呋喃结构的白藜芦醇二聚体化合物[chin.chem.lett.,1999,10(10):817-820]。药理活性研究发现,amurensinh是一个对多种炎性介质的生成有抑制作用的天然活性成分[acta.pharmacol.sin.,2006,27(6):735-740.]，动物模型试验证实该化合物可显著抵抗慢性气道炎症，缓解患慢性阻塞性肺病(copd)小鼠肺组织病理损伤。进一步系统的药理实验显示，该天然产物活性强，毒性较小，是一个具有深入研究价值的活性先导化合物。amurensinh化合物本身活性方面的研究本研究组已经公开报道，但是有关该化合物系统的结构优化和抗炎活性方面的构效关系研究迄今未见文献报道过。本专利涉及对此化合物进行结构优化和构效关系研究以改善其理化性质及体内抗炎活性的工作
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是，提供一类新结构的3,4-二苯基-4-取代苯并呋喃类化合物及其衍生物，其制法，药物组合物与用途。
本发明技术方案的第一方面提供一种如通式(i)、(ia)、(iaa)、(iab)、(iac)、(iad)及(ib)、(iba)、(ibb)、(ibc)、(ibd)所示的新结构2,3-二苯基-4-取代苯并呋喃类化合物及其衍生物。
本发明技术方案的第二方面提供一种药物组合物，其中包括至少一个如通式(i)、(ia)、(iaa)、(iab)、(iac)、(iad)及(ib)、(iba)、(ibb)、(ibc)、(ibd)所示的2,3-二苯基-4-取代苯并呋喃类化合物、及其药学上可接受的盐和制药领域中常用的载体。
本发明技术方案的第三方面提供如通式((i)、(ia)、(iaa)、(iab)、(iac)、(iad)及(ib)、(iba)、(ibb)、(ibc)、(ibd)所示的2,3-二苯基-4-取代苯并呋喃类化合物及其药学上可接受的盐，在制备用于预防、治疗和辅助治疗各种炎性疾病的药物中的应用。
本发明技术方案的第四方面是提供第一方面所述衍生物的制备方法。
所述的各种炎性疾病包括：类风湿性关节炎、骨关节炎、风湿性关节炎、痛风性关节炎、红斑狼疮综合症、支气管炎、滑囊炎、腱鞘炎、牛皮癣、湿疹、烧伤、皮炎、炎性肠病、克劳恩病、胃炎、过敏性肠综合症、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、自身免疫性脑脊髓炎、结肠直肠癌、结节性动脉炎、甲状腺炎、风热湿、牙龈炎、牙周炎、口腔溃疡、肾炎、损坏后发生的肿胀、心肌缺血、各种感染性肺炎、理化性肺炎以及变态反应性肺炎、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、痉挛性肛部痛和直肠裂、肝胆囊炎、胆管炎、硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬变和胆囊炎。本发明所述的化合物包括其衍生物和药效学上可接受的盐。
具体而言，本发明涉及如通式(i)所示的7,8-脱氢葡萄藤戊素衍生物(2,3-二苯基-4-取代苯并呋喃衍生物)，及其药学上可接受的盐：
其中，x选自o、nr6、s；
r1选自h、取代或未取代的c3-8的环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的吡啶基；其中所述环烷基、苯基、吲哚基、呋喃基、萘基、喹啉基和吡啶基的取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、c1-6的烷基、c1-6的烷氧基、c1-6的酰基、c1-6的酰氧基、c1-6的烷硫基、亚甲二氧基、羧基、f、cl、br、i、glu、so3h、po3h2；取代类型包括单取代，二取代或三取代；
l1选自取代或未取代的c0-16的直链或支链烷基、取代或未取代的c0-16的直链或支链酰基、取代或未取代的c2-16的直链或支链烯基、c2-6的炔基；所述取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、苯基、c1-6的烷氧基、c1-6的酰基、c1-6的酰氧基、c1-6的烷硫基、f、cl、br、i；
r6独立地选自h、取代或未取代的c1-6的烷基、取代或未取代的c1-6的酰基；其中，取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、c1-6的烷氧基、苯基、f、cl、br、i；
r2、r3、r4、r5各自独立地选自氢、c1-6的烷基、c1-6的酰基、glu、so3h、po3h2；
glu表示β-d吡喃葡萄糖基；so3h表示磺酰基；po3h2表示磷酰基。
根据本发明，优选的通式(i)所示的7,8-脱氢葡萄藤戊素衍生物包括，但不限定于通式(ia)所示的化合物，及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如通式ia所示：
其中，r1选自h、取代或未取代的c3-8的环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的吡啶基；其中所述环烷基、苯基、吲哚基、呋喃基、萘基、喹啉基和吡啶基的取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、c1-6的烷基、c1-6的烷氧基、c1-6的酰基、c1-6的酰氧基、c1-6的烷硫基、亚甲二氧基、羧基、f、cl、br、i、glu、so3h、po3h2；取代类型包括单取代，二取代或三取代；
l1选自取代或未取代的c0-16的直链或支链烷基，取代或未取代的c0-16的直链或支链酰基、取代或未取代的c2-16的直链或支链烯基、c2-6的炔基；所述取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、苯基、c1-6的烷氧基、c1-6的酰基、c1-6的酰氧基、c1-6的烷硫基、f、cl、br、i；
r6独立地选自h、取代或未取代的c1-6的烷基、取代或未取代的c1-6的酰基；其中，取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、c1-6的烷氧基、苯基、f、cl、br、i；
r2、r3、r4、r5各自独立地选自氢、c1-6的烷基、c1-6的酰基、glu、so3h、po3h2；
glu表示β-d吡喃葡萄糖基；so3h表示磺酰基；po3h2表示磷酰基。
根据本发明，优选的通式(ia)所示的7,8-脱氢葡萄藤戊素衍生物包括，但不限定于通式(iaa)、(iab)、(iac)所示的化合物，及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如通式(iaa)、(iab)、(iac)所示：
其中，l1选自取代或未取代的c0-16的直链或支链烷基、取代或未取代的c0-16的直链或支链酰基、取代或未取代的c2-16的直链或支链烯基；所述取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、苯基、c1-6的烷氧基、c1-6的酰基、c1-6的酰氧基、f、cl、br、i；
r6独立地选自h、取代或未取代的c1-6的烷基、取代或未取代的c1-6的酰基；其中，取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、c1-6的烷氧基、苯基、f、cl、br、i；
r7、r8、r9各自独立地选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、c1-6的烷基、c1-6的烷氧基、c1-6的酰基、c1-6的酰氧基、c1-6的烷硫基、亚甲二氧基、f、cl、br、i、glu、so3h、po3h2；
r2、r3、r4、r5各自独立地选自氢、c1-6的烷基、c1-6的酰基、glu、so3h、po3h2；
glu表示β-d吡喃葡萄糖基；so3h表示磺酰基；po3h2表示磷酰基。
根据本发明，优选的通式(iaa)，(iab)，(iac)所示的7,8-脱氢葡萄藤戊素衍生物，及其药学上可接受的盐，其特征在于：
所述的l1选自c0、c1、c2、c3的直链烷基；
r6独立地选自h、c1、c2、c3的直链烷基；
r7、r8、r9各自独立地选自氢、羟基、甲氧基、乙酰基、cl；
r2、r3、r4、r5各自独立地选自氢、甲基。
根据本发明，优选的通式(ia)所示的7,8-脱氢葡萄藤戊素衍生物包括，但不限定于通式(iad)所示的化合物，及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如通式(iad)所示:
其中，r10独立地选自氢、取代或未取代的c3-8的环烷基、取代或未取代的c1-16的直链或支链烷基、取代或未取代的c1-16的直链或支链酰基、取代或未取代的c2-16的直链或支链烯基、c2-6的炔基；其中，所述取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、苯基、c1-6的烷氧基、c1-6的酰基、c1-6的酰氧基、f、cl、br、i；
r6独立地选自h、取代或未取代的c1-6的烷基；其中，取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、c1-6的烷氧基、苯基、f、cl、br、i；
r2、r3、r4、r5各自独立地选自氢、c1-6的烷基、c1-6的酰基、glu、so3h、po3h2,优选氢、甲基、乙酰基；
glu表示β-d吡喃葡萄糖基；so3h表示磺酰基；po3h2表示磷酰基。
根据本发明，优选的通式(iad)所示的7,8-脱氢葡萄藤戊素衍生物，及其药学上可接受的盐，其特征在于：
所述的r10选自取代或未取代的c1-16的直链或支链烷基、取代或未取代的c3-8的环烷基；其中，所述取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、苯基、c1-6的烷氧基、c1-6的酰基、c1-6的酰氧基、f、cl、br、i；
r6独立地选自氢、c1、c2、c3的直链烷基；
r2、r3、r4、r5各自独立地选自氢、甲基、乙酰基；
根据本发明，优选的通式(iad)所示的7,8-脱氢葡萄藤戊素衍生物，及其药学上可接受的盐，其特征在于：
所述的r10选自取代或未取代的c3-12的直链或支链烷基、取代或未取代的c5-6的环烷基；其中，所述取代基选自氢、羟基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基、乙酰基、cl；
r6独立地选自氢、c1、c2、c3的直链烷基；
r2、r3、r4、r5各自独立地选自氢、甲基、乙酰基；
根据本发明，优选的通式(i)所示的7,8-脱氢葡萄藤戊素衍生物包括，但不限定于通式(ib)所示的化合物，及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如通式(ib)所示：
其中，r1选自h、取代或未取代的c3-8的环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的吡啶基；所述环烷基、苯基、吲哚基、呋喃基、萘基、喹啉基和吡啶基的取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、c1-6的烷基、c1-6的烷氧基、c1-6的酰基、c1-6的酰氧基、c1-6的烷硫基、亚甲二氧基、羧基、f、cl、br、i、glu、so3h、po3h2；取代类型包括单取代，二取代或三取代；
l1选自取代或未取代的c0-16的直链或支链烷基、取代或未取代的c0-16的直链或支链酰基、取代或未取代的c2-16的直链或支链烯基、c2-6的炔基；所述取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、苯基、c1-6的烷氧基、c1-6的酰基、c1-6的酰氧基、c1-6的烷硫基、f、cl、br、i；
r2、r3、r4、r5各自独立地选自氢、c1-6的烷基、c1-6的酰基、glu、so3h、po3h2；
glu表示β-d吡喃葡萄糖基；so3h表示磺酰基；po3h2表示磷酰基。
根据本发明，优选的通式(ib)所示的7,8-脱氢葡萄藤戊素衍生物包括，但不限定于通式(iba)、(ibb)、(ibc)所示的化合物，及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如通式(iba)、(ibb)、(ibc)所示：
其中，l1选自取代或未取代的c0-16的直链或支链烷基、取代或未取代的c0-16的直链或支链酰基、取代或未取代的c2-16的直链或支链烯基；所述取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、c1-6的烷氧基、c1-6的酰基、c1-6的酰氧基、f、cl、br、i；
r11、r12、r13各自独立地选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、c1-6的烷基、c1-6的烷氧基、c1-6的酰基、c1-6的酰氧基、c1-6的烷硫基、亚甲二氧基、f、cl、br、i、glu、so3h、po3h2；
r2、r3、r4、r5各自独立地选自氢、c1-6的烷基、c1-6的酰基、glu、so3h、po3h2；
glu表示β-d吡喃葡萄糖基；so3h表示磺酰基；po3h2表示磷酰基。
根据本发明，优选的通式(iba)，(ibb)，(ibc)所示的7,8-脱氢葡萄藤戊素衍生物，及其药学上可接受的盐，其特征在于：
所述的l1选自c1、c2、c3的直链烷基；
r11、r12、r13各自独立地选自氢、羟基、甲氧基、乙酰基、cl；
r2、r3、r4、r5各自独立地选自氢、甲基、乙酰基。
根据本发明，优选的通式(ib)所示的7,8-脱氢葡萄藤戊素衍生物包括，但不限定于通式(ibd)所示的化合物，及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如通式(ibd)所示：
其中，r14独立地选自氢、取代或未取代的c3-8的环烷基、取代或未取代的c1-16的直链或支链烷基、取代或未取代的c1-16的直链或支链酰基、取代或未取代的c2-16的直链或支链烯基、c2-6的炔基；其中，所述取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、苯基、c1-6的烷氧基、c1-6的酰基、c1-6的酰氧基、f、cl、br、i；
r2、r3、r4、r5各自独立地选自氢、c1-6的烷基、c1-6的酰基、glu、so3h、po3h2；
glu表示β-d吡喃葡萄糖基；so3h表示磺酰基；po3h2表示磷酰基。
根据本发明，优选的通式(ibd)所示的7,8-脱氢葡萄藤戊素衍生物，及其药学上可接受的盐，其特征在于：
所述的r14选自取代或未取代的c1-16的直链或直链烷基、取代或未取代的c3-8的环烷基；其中，所述取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、苯基、c1-6的烷氧基、c1-6的酰氧基、f、cl、br、i；
r2、r3、r4、r5各自独立地选自氢、甲基、乙酰基；
根据本发明，优选的通式(ibd)所示的7,8-脱氢葡萄藤戊素衍生物，及其药学上可接受的盐，其特征在于：
所述的r14选自取代或未取代的c1-16的直链或直链烷基、取代或未取代的c3-8的环烷基；所述取代基选自氢、羟基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基、乙酰基、cl；
r2、r3、r4、r5各自独立地选自氢、甲基、乙酰基；
具体来说，通式(i)、(ia)、(iaa)、(iab)、(iac)、(iad)及(ib)、(iba)、(ibb)、(ibc)、(ibd)所示的7,8-脱氢葡萄藤戊素衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自如下群组(化合物代号对应于实施例中的化合物代号)：
本发明技术方案的第二方面是提供了一种含有药物有效剂量的如通式(i)、(ia)、(iaa)、(iab)、(iac)、(iad)及(ib)、(iba)、(ibb)、(ibc)、(ibd)各情况所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
根据本发明，本发明化合物可以以异构体的形式存在，而且通常所述的“本发明化合物”包括该化合物的异构体。
根据本发明的实施方案，所述的本发明化合物还包括其药学上可接受的盐、盐的水合物或前体药物。
本发明还涉及含有作为活性成分的本发明化合物和常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。通常本发明药物组合物含有0.1～95％重量的本发明化合物。在单元剂型中本发明化合物一般含量为0.1～100mg，优选的单元剂型含有4～50mg。
本发明化合物的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将本发明化合物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药或兽药使用的适当的施用形式或剂量形式。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔黏膜、皮肤、腹膜或直肠等。本发明化合物或含有它的药物组合物的给药途径可为注射给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其它剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂，也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
例如为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子，如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
例如为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、单硬脂酸甘油酯、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。
例如为了将给药单元制成胶囊，将本发明化合物与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。
例如，将本发明化合物制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂，这种制剂可以是含水或非水的，可含一种和/或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酯、脂肪酸等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、ph调节剂等。这些辅料是本领域常用的。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应，给药途径、给药次数、治疗目的，因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。一般来讲，本发明中要学成份的使用剂量是本领域技术人员公知的。可以根据本发明化合物组合物中最后的制剂中所含有的实际药物数量，加以适当的调整，以达到其治疗有效量的要求，完成本发明的预防或治疗目的。本发明化合物的每天的合适剂量范围：本发明的化合物的用量为0.001～100mg/kg体重，优选为0.1～60mg/kg体重，更优选为1～30mg/kg体重，最优选为2～15mg/kg体重。成人患者服用的本发明化合物每日为10～500mg，优选为10～100mg，可一次服用或分2～3次服用；儿童服用的剂量按照每kg体重5～30mg，优选为10～20mg/kg体重。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药，这受限于给药医生的临床经验以及治疗手段的给药方案。本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其它治疗药物或对症药物合并使用。
本发明的再一目的是提供一类苯并呋喃型二苯乙烯二聚体衍生物或其医学上可接受的盐、盐的水合物或前体药物在制备抗炎和免疫抑制及其相关疾病药物中的应用。
所述的炎症性疾病包括类风湿性关节炎、骨关节炎、风湿性关节炎、痛风性关节炎红斑狼疮综合症、支气管炎、滑囊炎、腱鞘炎、牛皮癣、湿疹、烧伤、皮炎、炎性肠病、克劳恩病、胃炎、过敏性肠综合症、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、自身免疫性脑脊髓炎、结肠直肠癌、结节性动脉炎、甲状腺炎、风湿热、牙龈炎、牙周炎、口腔溃疡、肾炎、损坏后发生的肿胀、心肌缺血、各种感染性肺炎、理化性肺炎以及变态反应性肺炎、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、痉挛性肛部痛和直肠裂、肝胆囊炎、胆管炎、硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬变和胆囊炎等。这类疾病在细胞水平上的普遍特征表现为：巨噬细胞过度活化，产生过量no。
本发明进行了化合物对抑制经lps刺激的巨噬细胞生成no的实验，从细胞水平上说明发明的苯并呋喃衍生物具有抑制巨噬细胞生成过量no的活性。同时，通过研究发明的化合物对巴豆油诱导小鼠耳炎、小鼠迟发性免疫反应以及角叉菜胶诱导小鼠足肿胀的影响，发现苯并呋喃衍生物在体内依然具有良好的抗炎和免疫抑制活性。
本发明技术方案的第四方面是提供第一方面所述衍生物的制备方法
用于制备本发明化合物的原料，如3,5-二羟基苯甲酸甲酯，1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-溴苯乙酮，不同结构的醇类、酚类和胺类化合物可通过商业购买或根据现有技术制备获得。
本发明中的关键反应原料化合物1d的基本合成方法包括如下步骤：
步骤一：3-甲氧基-5-羟基苯甲酸甲酯的制备。
3,5-二羟基苯甲酸甲酯与碘甲烷于丙酮中在k2co3固体催化下进行反应，反应混合物经过滤，减压浓缩，所得固体经重结晶或色谱分离纯化得目标产物3-甲氧基-5-羟基苯甲酸甲酯。
步骤二：3-甲氧基-5-羟基苯甲酸甲酯与1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-溴苯乙酮反应合成3-(2-(3,5-二甲氧基苯基)-2-氧乙基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(1a)。
3-甲氧基-5-羟基苯甲酸甲酯和1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-溴苯乙酮于无水丙酮中在k2co3固体的催化下进行加热回流反应，反应液减压浓缩，所得产物经重结晶或色谱分离纯化的目标产物1a。
步骤三：化合物1a环合反应生成化合物1b：
步骤二所得产物1a在二氯甲烷中，以甲烷磺酸为催化剂进行反应，反应液水洗至中性，减压浓缩至干，所得固体产物经重结晶或色谱分离纯化得目标产物1b。本反应中，催化剂为甲烷磺酸(msa)，三氟甲磺酸铋(bi(otf)3)，三氟乙酸(tfa)，三氯化铁(fecl3)，优选甲烷磺酸和三氟甲磺酸铋；反应温度为25-60℃，优选40℃。
步骤四：化合物1b与对溴苯甲醚反应合成化合物1c：
步骤三所得化合物1b于dma溶液中，在koac固体,pd(oac)2固体催化下和对溴苯甲醚在120℃反应18h。反应液以硅藻土过滤，有机相在80-90℃时减压蒸除部分乙酸乙酯和dma,剩余混合物乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，所得残渣经重结晶或色谱分离纯化得目标化合物化合物1c。
步骤五：化合物1c水解反应合成化合物1d：
步骤四所得化合物1c溶解于thf、meoh和h2o(1∶1∶1，v/v/v)的混合溶液中，以naoh为催化剂加热回流反应，所得反应液减压蒸除大部分溶剂，往剩余的反应液中滴加1mol/l的hcl溶液至没有白色沉淀析出为止。反应混合物抽滤，所得固体以蒸馏水洗涤，烘干得白色粉末状固体化合物1d。
本发明所述化合物的基本合成方法包括以下两种：
第一种方法包括如下步骤：
步骤一：化合物1d与醇类、酚类和胺类化合物通过缩合反应合成甲氧基酯或甲氧基胺衍生物。
化合物1d与醇类、酚类和胺类化合物在hobt及edci的催化下，在干燥的二氯甲烷中进行缩合反应，反应液经减压浓缩，所得产物经重结晶或色谱分离纯化得甲氧基酯或甲氧基胺类目标产物。
步骤二：甲氧基酯或甲氧基胺衍生物脱除甲基合成酚羟基酯或酚羟基胺衍生物。
步骤一所得产物在干燥的二氯甲烷中与bbr3进行反应脱除甲基，反应液以水和饱和食盐水洗去酸后减压浓缩，所得产物经重结晶或色谱分离纯化得酚羟基酯或酚羟基胺类目标产物。具体反应温度为-50℃-25℃。
第二种方法包括如下步骤：
步骤一：化合物1d与醇类、酚类和胺类化合物进行缩合反应合成甲氧基酯或甲氧基胺衍生物。
化合物1d与醇类、酚类和胺类化合物在dmap及edci的催化下，在干燥的二氯甲烷中进行缩合反应，反应液经减压浓缩，所得产物经重结晶或色谱分离纯化得甲氧基酯或甲氧基胺类目标产物。
步骤二：甲氧基酯或甲氧基胺衍生物脱除甲基合成酚羟基酯或酚羟基胺衍生物。
步骤一得到的产物在干燥的二氯甲烷中与bbr3进行反应脱除甲基，反应液以水和饱和食盐水洗去酸后，减压浓缩所得产物经重结晶或色谱分离纯化得酚羟基酯或酚羟基胺类目标产物。具体反应温度为-50℃-25℃。
有益技术效果
目前，尽管对具有苯并呋喃结构的化合物的抗炎活性已经有较多文献报道，但是到目前为止，对具有苯并呋喃结构的二苯乙烯二聚体类化合物的系统的构效关系研究尚未见文献报道，现有文献和技术中未见关于7,8-脱氢葡萄藤戊素(amurensinh)衍生物或其医学上可接受的盐，及该类化合物用于治疗炎症性疾病的报道；未见关于2,3-二苯基-4取代苯并呋喃类新结构化合物或其医学上可接受的盐，及该类化合物用于治疗炎症性疾病的报道。
发明详述：
c3-8的环烷基是指碳原子数为3、4、5、6、7、8的取代或未取代的环烷基，c2-6的炔基是指碳原子数为2、3、4、5、6的直链或支链炔基，c0-3的直链烷基是指碳原子数为0、1、2、3的直链烷基；c1-3的直链烷基是指碳原子数为1、2、3的直链烷基，c1-6的烷基是指碳原子数为1、2、3、4、5、6的直链或支链烷基，c1-6的烷氧基是指碳原子数为1、2、3、4、5、6的直链或支链烷氧基，c1-6的酰基是指碳原子数为1、2、3、4、5、6的直链或支链酰基，c1-6的酰氧基是指碳原子数为1、2、3、4、5、6的直链或支链酰氧基，c1-6的烷硫基是指碳原子数为1、2、3、4、5、6的直链或支链烷硫基，c0-16的直链或支链烷基是指碳原子数为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16的直链或支链烷基，c0-16的直链或支链酰基是指碳原子数为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16的直链或支链酰基，c2-16的直链或支链烯基是指碳原子数为2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16的直链或支链烯基。
具体实施方式
为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。实施例中中间体1d的合成路线：
实施例中化合物1～9的合成路线：
合成终产物(化合物代号对应于实施例中的化合物代号)
实施例中化合物1～9的合成方法：
方法a:化合物1d(100mg,0.23mmol)溶于50ml干燥的二氯甲烷中，依次加入hobt(37.6mg,0.28mmol)及edci(53.0mg,0.28mmol)。充分搅拌20min后，加入醇类或者酚类化合物(1.2equiv)，室温搅拌4h，tlc监测原料消失，停止反应。反应液减压浓缩，残渣以硅胶制备板制备分离(根据不同化合物选择合适的展开剂)得目标产物。
方法b:化合物1d(100mg,0.23mmol)溶于50ml干燥的二氯甲烷中，依次加入dmap(33.7mg,0.28mmol)及edci(53.0mg,0.28mmol)，充分搅拌20min后，加入1.2equiv的醇类或酚类化合物，室温搅拌4h，tlc监测反应原料消失，停止反应。反应液减压浓缩，残渣以硅胶制备板制备分离(根据不同化合物选择合适的展开剂)得目标产物。
实施例1：
2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-苯并呋喃甲酸辛酯(1)
按照方法a合成，加入的醇类化合物为正辛醇(1.2equiv)，以石油醚∶丙酮(2∶1)为展开剂，硅胶制备板制备分离得到得到目标产物，产率32.9％。化合物1的理化参数如下：
化合物1：淡黄色褐色固体，yield＝32.9％。1hnmr(400mhz,acetone-d6):δ7.50(d,j＝8.8hz,2h),7.37(d,j＝2.4hz,1h),7.14(d,j＝2.4hz,1h),6.91(d,j＝8.8hz,2h),6.55(t,j＝2.4hz,1h),6.50(d,j＝2.4hz,2h),3.94(s,3h),3.81(s,3h),3.79(s,6h),3.62(t,j＝6.8hz,2h),1.43–1.11(m,12h),0.86(t,j＝6.8hz,3h)；13cnmr(125mhz,acetone-d6):δ167.73,162.22(2×c),160.90,158.36,156.13,152.22,136.96,129.08(2×c),127.51,123.66,121.64,116.87,114.75(2×c),113.23,108.53(2×c),100.51,99.30,65.65,56.43,55.73(2×c),55.64,32.53,29.96,29.86,29.01,26.60,23.27,14.34.(+)-esi-msm/z:547.3[m+h]+,569.3[m+na]+,585.2[m+k]+.hr-esi-msm/z:547.2677[m+h]+(calcd.forc33h39o7,547.2690).
实施例2：
2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-苯并呋喃甲酸-2-呋喃甲基酯(2)
按照方法a合成，加入的醇类化合物为2-呋喃甲醇，以石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷(5∶1∶2)为展开剂，硅胶制备板制备分离得到目标产物，产率47.1％。化合物2的理化参数如下：
化合物2：米白色固体，yield＝54.4％。1hnmr(500mhz,acetone-d6):δ7.51(d,j＝9.0hz,2h),7.48(dd,j＝2.0,1.0hz,1h),7.37(d,j＝2.0hz,1h),7.15(d,j＝2.0hz,1h),6.91(d,j＝9.0hz,2h),6.59(t,j＝2.0hz,1h),6.51(d,j＝2.0hz,2h),6.36(dd,j＝3.0,2.0hz,1h),6.31(d,j＝3.0hz,1h),4.58(s,2h),3.93(s,3h),3.81(s,3h),3.80(s,6h)；13cnmr(125mhz,acetone-d6):δ167.09,162.28(2×c),160.94,158.36,156.11,152.34,150.28,144.15,136.98,129.02(2×c),126.55,123.61,121.96,116.82,114.77(2×c),113.29,111.39,111.36,108.48(2×c),100.78,99.72,58.65,56.47,55.75(2×c),55.64.(+)-esi-msm/z:515.0[m+h]+,537.2[m+na]+,553.1[m+k]+.hr-esi-msm/z:515.1684[m+h]+(calcd.forc30h27o8,515.1628).
实施例3：
2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-苯并呋喃甲酸-2-苯基乙基酯(3)
按照方法b合成，加入的醇类化合物为苯乙醇，以石油醚：丙酮(2∶1)为展开剂，硅胶制备板制备分离得到目标产物，产率47.1％。化合物3的理化参数如下：
化合物3：米白色固体，yield＝73.5％。1hnmr(600mhz,acetone-d6)δ7.51(d,j＝9.0hz,2h),7.36(d,j＝1.8hz,1h),7.28～7.25(m,5h),7.12(d,j＝1.8hz,1h),6.91(d,j＝9.0hz,2h),6.60(t,j＝1.8hz,1h),6.54(d,j＝1.8hz,2h),3.92(s,3h),3.83(t,j＝7.8hz,2h),3.81(s,3h),3.78(s,6h),2.62(t,j＝7.8hz,2h).13cnmr(150mhz,acetone-d6):δ167.60,162.20(2×c),160.84,158.25,156.07,152.24,138.63,137.10,129.59(2×c),129.24(2×c),129.05(2×c),127.24,126.60,123.53,121.63,116.73,114.71(2×c),113.22,108.47(2×c),100.57,99.46,66.11,56.38,56.74(2×c),55.60,35.15.(+)-esi-msm/z:539.2[m+h]+,561.2[m+na]+,577.2[m+k]+.hr-esi-msm/z:539.2068[m+h]+(calcd.forc33h31o7,539.2064).
实施例4：
2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-苯并呋喃甲酸-2-甲基苯基酯(4)
按照方法a合成，加入的醇类化合物为邻甲基苯酚，以石油醚：丙酮(2∶1)为展开剂，硅胶制备板制备分离得到得到目标产物，产率41.6％。化合物4的理化参数如下：
化合物4：淡黄色褐色固体，yield＝41.6％。1hnmr(500mhz,acetone-d6):7.50(d,j＝9.5hz,2h),7.49(d,j＝3.0hz,1h),7.48(d,j＝3.0hz,1h),7.20(dd,j＝7.5,2.5hz,1h),7.15～7.08(m,2h),6.89(d,j＝9.5hz,2h),6.70(dd,j＝7.5,2.5hz,1h),6.54(d,j＝2.5hz,2h),6.34(t,j＝2.5hz,1h),3.99(s,3h),3.80(s,3h),3.69(s,6h),2.08(s,3h)；13cnmr(125mhz,acetone-d6):δ164.76,162.13(2×c),160.93,158.25,156.38,152.76,150.15,137.12,131.53,130.80,128.97(2×c),127.22,126.52,125.38,123.65,122.81,122.71,117.16,114.77(2×c),114.66,109.22(2×c),100.58,100.06,56.53,55.64,55.58(2×c),16.36.(+)-esi-msm/z:525.2[m+h]+,547.2[m+na]+,563.2[m+k]+.hr-esi-msm/z:525.1902[m+h]+(calcd.forc32h29o7,525.1908).
实施例5：
2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-苯并呋喃甲酸-4-乙酰基苯基酯(5)
按照方法b合成，加入的醇类化合物为对羟基苯乙酮，以石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷(5∶1∶2)为展开剂，硅胶制备板制备分离得到目标产物，产率85.5％。化合物5的理化参数如下：
化合物5：淡黄色固体，yield＝44.5％。1hnmr(500mhz,acetone-d6):δ7.94(d,j＝9.0hz,2h),7.51(d,j＝2.5hz,1h),7.50(d,j＝9.0hz,2h),7.42(d,j＝2.5hz,1h),6.99(d,j＝9.0hz,2h),6.90(d,j＝9.0hz,2h),6.54(d,j＝2.5hz,2h),6.29(t,j＝2.5hz,1h),3.99(s,3h),3.81(s,3h),3.68(s,6h),2.58(s,3h)；13cnmr(125mhz,acetone-d6):δ196.85,165.15,162.31(2×c),161.00,158.32,156.32,154.89,152.85,136.99,135.58,130.05(2×c),129.03(2×c),125.17,123.54,122.60,122.19(2×c),116.92,114.80(2×c),114.49,108.95(2×c),100.77,100.11,56.58,55.63(3×c),26.71.(+)-esi-msm/z:553.0[m+h]+,575.1[m+na]+,591.2[m+k]+.hr-esi-msm/z:553.1868[m+h]+(calcd.forc33h29o8,553.1857).
实施例6：
2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-苯并呋喃甲酸-4-氟苯基甲基酯(6)
按照方法a合成，加入的醇类化合物为对氟苯酚，以石油醚∶丙酮(2∶1)为展开剂，硅胶制备板制备分离得到目标产物，产率85.5％。化合物6的理化参数如下：
化合物6：米白色固体，yield＝49.4％。1hnmr(500mhz,acetone-d6):δ7.50(d,j＝9.0hz,2h),7.39(d,j＝2.0hz,2h),7.24(d,j＝8.5hz,1h),7.20(d,j＝8.5hz,1h),7.18(d,j＝2.0hz,1h),7.09～7.04(m,2h),6.90(d,j＝9.0hz,2h),6.54(t,j＝2.0hz,1h),6.50(d,j＝2.0hz,2h),4.65(s,2h),3.93(s,3h),3.81(s,3h),3.75(s,6h)；13cnmr(125mhz,acetone-d6):δ167.37,164.27,162.23(2×c),160.94,158.37,156.16,152.38,137.02,133.03,131.07,131.00,129.07(2×c),126.75,123.61,121.86,116.84,115.92,115.74,114.77(2×c),113.47,108.51(2×c),100.68,99.66,66.22,56.46,55.69(2×c),55.65.(+)-esi-msm/z:543.3[m+h]+,565.2[m+na]+,581.2[m+k]+.hr-esi-msm/z:543.1813[m+h]+(calcd.forc32h28fo7,543.1814).
实施例7：
2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-苯并呋喃甲酸-4-氯苯基酯(7)
按照方法b合成，加入的醇类化合物为对氯苯酚(1.2equiv)，以石油醚∶丙酮(2∶1)为展开剂，硅胶制备板制备分离得到得到目标产物，产率85.5％。化合物7的理化参数如下：
化合物7：淡黄色油状液体，yield＝85.5％。1hnmr(500mhz,acetone):δ7.50(d,j＝9.0hz,2h),7.49(d,j＝2.5hz,1h),7.39(d,j＝2.5hz,1h),7.34(d,j＝9.0hz,2h),6.89(d,j＝9.0hz,2h),6.87(d,j＝8.9hz,2h),6.53(d,j＝2.5hz,2h),6.33(t,j＝2.5hz,1h),3.98(s,3h),3.80(s,3h),3.70(s,6h)；13cnmr(125mhz,acetone-d6):δ165.36,162.27(2×c),160.95,158.28,156.27,152.78,150.04,136.99,131.11,129.60(2×c),128.99(2×c),125.22,123.77(2×c),123.51,122.49,116.86,114.77(2×c),114.37,108.95(2×c),100.65,100.06,56.55,55.63(3×c).(+)-esi-msm/z:545.1[m+h]+,567.2[m+na]+,583.1[m+k]+.hr-esi-msm/z:545.1356[m+h]+(calcd.forc31h26clo7,545.1362)..
实施例8：
2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-苯并呋喃甲酸-4-溴苯基甲基酯(8)
按照方法a合成，加入的醇类化合物为对溴苯酚，以石油醚∶丙酮(2∶1)为展开剂，硅胶制备板制备分离得到目标产物，产率47.1％。化合物8的理化参数如下:
化合物8：白色固体，yield＝47.1％。1hnmr(500mhz,acetone-d6):δ7.50(d,j＝8.5hz,2h),7.48(d,j＝8.0hz,2h),7.39(d,j＝2.0hz,1h),7.19(d,j＝2.0hz,1h),7.13(d,j＝8.0hz,2h),6.90(d,j＝8.5hz,2h),6.51(t,j＝2.0hz,1h),6.48(d,j＝2.0hz,2h),4.65(s,2h),3.94(s,2h),3.81(s,2h),3.73(s,6h)；13cnmr(125mhz,acetone-d6):δ167.35,162.20(2×c),160.95,158.37,156.17,152.40,136.99,136.26,132.17(2×c),130.70(2×c),129.07(2×c),126.60,123.59,122.18,121.90,116.83,114.77(2×c),113.53,108.48(2×c),100.65,99.74,66.15,56.47,55.68(2×c),55.65.(+)-esi-msm/z:641.1[m+k]+.hr-esi-msm/z:603.1017[m+h]+(calcd.forc32h28bro7,603.1013).
实施例9：
2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-苯并呋喃甲酸-1h-苯并三氮唑-1-基酯(9)
按照方法b合成，加入的醇类化合物为1-羟基苯并三唑一水合物，以石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷(3∶1∶2)为展开剂，硅胶制备板制备分离得到目标产物，产率47.1％。化合物9的理化参数如下：
化合物9：淡黄色固体，yield＝20.5％。1hnmr(500mhz,acetone-d6):δ8.11(d,j＝8.0hz,1h),7.84(t,j＝8.0hz,1h),7.80(d,j＝8.0hz,1h),7.65(t,j＝8.0hz,1h),7.49(d,j＝2.5hz,1h),7.47(d,j＝9.0hz,2h),7.24(d,j＝2.5hz,1h),6.87(d,j＝9.0hz,2h),6.22(d,j＝2.0hz,2h),5.60(t,j＝2.0hz,1h),4.00(s,3h),3.79(s,3h),3.57(s,6h)；13cnmr(125mhz,acetone):δ164.82,161.59(2×c),161.02,158.67,155.37,152.16,134.74,133.80,133.40,132.89,128.73(2×c),127.70,126.70,123.20,122.59,116.25,116.13,115.86,114.83(2×c),112.96,107.29(2×c),100.00,99.74,56.62,55.62,55.32.(+)-esi-msm/z:551[m+h]+,574[m+na]+,590[m+k]+；hr-esi-msm/z:574.1561[m+na]+(calcd.forc31h25n3nao7,574.1585).
实施例10、11中脱除甲氧基的方法：
2,3-二芳基取代酰胺衍生物(约70mg)溶于30ml干燥的二氯甲烷中，冷却至-50℃。剧烈搅拌下，缓慢滴入bbr3的二氯甲烷溶液[bbr3(12equiv,1mmol/lindcm)溶于15ml干燥二氯甲烷中]。滴加完毕，保持-50℃搅拌2h，依次缓慢升温至-25℃，-10℃和0℃，并在-25℃，-10℃和0℃下分别搅拌2h。室温反应过夜，tlc监测反应完毕。反应液冷却至-50℃，滴入6ml分析甲醇，反应液以100ml乙酸乙酯稀释，50ml水洗，饱和食盐水洗，水相以乙酸乙酯反萃，有机相合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物以乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂(或丙酮和甲醇的混合溶剂)溶解，以硅胶制备板分离得粗品，粗品进一步以凝胶纯化得目标化合物纯品。凝胶纯化通常以甲醇为洗脱剂，偶尔需要用氯仿∶甲醇(3∶7)进行洗脱。
实施例10：
2-(4-羟基苯基)-3-(3,5-二羟基苯基)-6-羟基-4-苯并呋喃甲酸(10)
化合物1d为原料，按照脱除甲氧基的方法进行反应。以二氯甲烷∶甲醇(10∶1)为展开剂，硅胶制备板分离制备得化合物10.
化合物10：淡土黄色固体(20.6mg，23.7％)。1hnmr(500mhz,cd3od):δ7.35(d,j＝9.0hz,2h),6.89(d,j＝2.0hz,1h),6.83(d,j＝2.0hz,1h),6.68(d,j＝9.0hz,2h),6.34(d,j＝2.0hz,2h),6.24(s,1h).13cnmr(150mhz,cd3od6):δ175.73,159.25(2×c),158.38,156.55,155.92,151.40,136.94,136.85,129.20(2×c),123.97,119.88,117.51,115.99(2×c),111.55,110.10,103.08,98.26.(-)-esi-msm/z:377[m-h]-；hr-esi-msm/z:379.0812[m+h]+(calcd.forc21h15o7,379.0812).
实施例11：
2-(4-羟基苯基)-3-(3,5-二羟基苯基)-6-羟基-4-苯并呋喃甲酸甲酯(11)
化合物1c为原料，按照脱除甲氧基的方法进行反应。以二氯甲烷∶甲醇(20∶1)为展开剂，硅胶制备板分离制备得化合物11.
化合物11：淡褐色固体(44.4mg，12.7％).。1hnmr(500mhz,acetone-d6):δ8.56(s,3h),7.44(d,j＝9.0hz,2h),7.18(d,j＝2.0hz,1h),7.12(d,j＝2.0hz,1h),6.80(d,j＝9.0hz,2h),6.41(t,j＝2.0hz,1h),6.30(d,j＝2.0hz,2h),3.25(s,3h).13cnmr(125mhz,acetone):δ168.09,159.78(2×c),158.62,156.11,155.68,151.96,137.39,129.06(2×c),126.68,122.85,121.49,116.59,116.10(2×c),113.82,109.07,102.48,101.33,51.39.(+)-esi-msm/z414.9[m+na]+,431.0[m+k]+.hr-esi-msm/z:415.0794[m+na]+(calcd.forc22h16nao7,415.0788).
实施例中化合物12～26的合成路线：
合成终产物(化合物代号对应于实施例中的化合物代号)
实施例中化合物12～26的合成方法：
合成方法a:化合物1d(100mg,0.23mmol)溶于50ml干燥的二氯甲烷中，依次加入hobt(37.6mg,0.28mmol)和edci(53.0mg,0.28mmol)，充分搅拌20min。反应液中加入胺类化合物(1.2equiv)，室温搅拌4h，tlc监测反应原料消失，停止反应。反应液减压浓缩，所得残余物以硅胶制备板分离(展开剂根据不同情况选择)得相应的产物。
合成方法b:化合物1d(100mg,0.23mmol)溶于50ml干燥的二氯甲烷中，依次加入dmap(33.7mg,0.28mmol)及edci(53.0mg,0.28mmol)，充分搅拌20min后，加入胺类化合物(1.2equiv)，室温搅拌4h，tlc监测原料消失，停止反应。反应液减压浓缩，残余物以硅胶制备板分离(展开剂根据不同情况选择)得相应产物。
实施例12：
n-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-苯并呋喃甲酰胺(12)
参照方法a合成，加入的胺类化合物为甲胺，以二氯甲烷∶甲醇(40∶1)为展开剂，硅胶制备板制备分离得到，产率65.7％。化合物12的理化参数如下：
淡黄褐色固体，yield＝65.7％.1hnmr(500mhz,acetone-d6):δ7.51(d,j＝8.5hz,2h),7.22(d,j＝1.5hz,1h),6.90(d,j＝8.5hz,2h),6.88(d,j＝1.5hz,1h),6.67(d,j＝4.0hz,1h),6.52(s,3h),3.90(s,3h),3.81(s,3h),3.79(s,6h),2.33(d,j＝4.5hz,3h)；13cnmr(125mhz,acetone-d6):δ167.79,162.13(2×c),160.76,158.67,155.84,151.28,136.12,133.03,128.78(2×c),123.85,120.63,116.70,114.79(2×c),111.63,108.65(2×c),100.94,97.43,56.30,55.70(2×c),55.63,26.05.(+)-esi-msm/z:470.2[m+na]+,486.1[m+k]+.hr-esi-msm/z:448.1761[m+h]+(calcd.forc26h26no6,448.1755).
实施例13：
n-丙基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-苯并呋喃甲酰胺(13)
按照方法b合成，加入的胺类化合物为正丙胺，以石油醚∶丙酮(2∶1)为展开剂，硅胶制备板制备分离得到，产率84.9％。化合物13的理化参数如下：
化合物13：淡黄褐色固体，yield＝84.9％.1hnmr(500mhz,acetone-d6):δ7.50(d,j＝9.0hz,2h),7.22(d,j＝2.5hz,1h),6.90(d,j＝9.0hz,2h),6.89(d,j＝2.5hz,1h),6.70(brs,1h),6.54(d,j＝2.0hz,2h),6.52(t,j＝2.0hz,1h),3.90(s,3h),3.81(s,3h),3.78(s,6h),2.75(dd,j＝13.0,6.5hz,2h),1.23-1.31(m,2h),0.78(t,j＝7.5hz,3h)；13cnmr(125mhz,acetone-d6):δ167.37,162.11(2×c),160.72,158.63,155.85,151.29,136.13,133.24,128.80(2×c),123.84,120.59,116.83(2×c),114.77,111.78,108.79(2×c),100.85,97.31,56.30,55.67(2×c),55.63,42.08,22.88,11.83.(+)-esi-msm/z:476.1[m+h]+,498.1[m+na]+,514.0[m+k]+.hr-esi-msm/z:476.2025[m+h]+(calcd.forc28h30no6,476.2068).
实施例14：
n-十二烷基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-苯并呋喃甲酰胺(14)
参照方法a合成，加入的胺类化合物为十二胺，以石油醚∶丙酮(2∶1)为展开剂，硅胶制备板制备分离得到，产率96.2％。化合物14的理化参数如下：
化合物14：淡红褐色固体，yield＝96.2％。1hnmr(500mhz,acetone-d6):δ7.49(d,j＝8.5hz,2h),7.22(d,j＝2.5hz,1h),6.90(d,j＝8.5hz,2h),6.89(d,j＝2.5hz,1h),6.67(t,j＝5.0hz,1h),6.54(d,j＝2.5hz,2h),6.52(t,j＝2.5hz,1h),3.90(s,3h),3.81(s,3h),3.79(s,6h),2.77(t,j＝7.0hz,2h),1.28(m,20h),0.87(t,j＝7.0hz,3h)；13cnmr(125mhz,acetone-d6):δ167.34,162.11(2×c),160.75,158.64,155.87,151.33,136.14,133.24,128.83(2×c),123.87,120.54,116.82,114.77(2×c),111.82,108.76(2×c),100.98,97.33,56.31,55.69(2×c),55.63,40.39,32.65,30.40-30.36(5×c),30.09(2×c),27.85,23.33,14.36.(+)-esi-msm/z:602.4[m+h]+,624.4[m+na]+,640.3[m+k]+.hr-esi-msm/z:602.3481[m+h]+(calcd.forc37h48no6,602.3476).
实施例15：
n-(3-二甲基氨基-1-丙基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-苯并呋喃甲酰胺(15)
参照方法b合成，加入的胺类化合物为n'n-二甲基-1,3-丙二胺，以氯仿∶甲醇(6∶1)为展开剂，硅胶制备板制备分离得到，产率95.0％。化合物15的理化参数如下：
化合物15：米白色固体，yield＝95.0％。1hnmr(500mhz,acetone-d6):δ7.50(d,j＝9.0hz,1h),7.22(s,1h),7.14(s,1h),6.91(s,1h),6.90(d,j＝9.0hz,2h),6.55(s,2h),6.52(s,1h),3.91(s,3h),3.81(s,3h),3.79(s,6h),2.90(dd,j＝12.5,6.5hz,2h),2.33(s,6h),1.61–1.46(t,j＝6.5hz,2h),0.87(d,j＝6.5hz,2h).(+)-esi-msm/z:519.3[m+h]+.
实施例16：
[n-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-苯并呋喃甲酰基]蛋氨酸甲酯(16)
参照方法b合成，化合物1d(100mg,0.23mmol)溶于50ml干燥的二氯甲烷中，依次加入dmap(33.7mg,0.28mmol)、edci(53.0mg,0.28mmol)及dipea(114μl,0.69mmol)，搅拌20min后，加入1.2equiv的l-蛋氨酸甲酯。反应液室温搅拌4h，tlc监测反应原料消失，停止反应。反应液减压浓缩，剩余物以石油醚∶丙酮(3∶2)为展开剂硅胶制备板制备分离得目标产物。
化合物16：淡黄色固体，yield＝38.9％.1hnmr(500mhz,acetone-d6):δ7.48(d,j＝8.8hz,2h),7.26(d,j＝2.2hz,1h),7.25(s,1h),6.92(d,j＝2.3hz,1h),6.90(d,j＝8.8hz,2h),6.52(s,3h),4.12(q,j＝6.7hz,1h),3.92(s,3h),3.81(s,3h),3.79(s,6h),3.69(s,3h),2.35(dt,j＝9.1,6.4hz,2h),2.04(s,3h),1.75-1.68(m,2h).13cnmr(125mhz,cd3od):δ172.56,167.79,161.86(2×c),160.73,158.49,155.84,151.52,135.76,132.00,128.90(2×c),123.74,120.46,116.77,114.73(2×c),112.04,108.80,100.73,97.48,56.30,55.61(2×c),53.10,53.00,52.34,31.94,30.52,15.08.(+)-esi-msm/z:580.0[m+h]+,602.1[m+na]+,618.1[m+k]+.hr-esi-msm/z:580.2009[m+h]+(calcd.forc31h34o8s,580.2000).
实施例17：
n-环戊基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-苯并呋喃甲酰胺(17)
参照方法a合成，加入的胺类化合物为环戊胺，以二氯甲烷∶甲醇(30∶1)为展开剂，硅胶制备板制备分离得到，产率92.1％。
化合物17的理化参数如下：
化合物17：淡黄褐色固体，yield＝92.1％。1hnmr(500mhz,acetone-d6):δ7.48(d,j＝9.0hz,2h),7.20(d,j＝2.5hz,1h),6.90(d,j＝9.0hz,2h),6.86(d,j＝2.5hz,1h),6.74(d,j＝6.0hz,1h),6.53(d,j＝2.0hz,2h),6.52(t,j＝2.0hz,1h),3.90(s,3h),3.81(s,3h),3.78(s,6h),3.72(q,j＝6.5hz,1h),1.71–1.62(m,2h),1.57–1.50(m,2h),1.48–1.38(m,2h),1.25–1.16(m,2h)；13cnmr(125mhz,acetone-d6):δ167.25,162.05(2×c),160.71,158.58,155.83,151.25,136.03,133.43,128.83(2×c),123.88,120.46,116.96,114.74(2×c),111.89,108.85(2×c),100.91,97.13,56.29,55.64(3×c),52.23,33.04,29.84(2×c),24.45(2×c).(+)-esi-msm/z:502.2[m+h]+,524.2[m+na]+,540.5[m+k]+.hr-esi-msm/z:502.2242[m+h]+(calcd.forc30h32no6,502.2224).
实施例18：
n-(2-呋喃基基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-苯并呋喃甲酰胺(18)
参照方法b合成，加入的胺类化合物为呋喃甲胺，以石油醚∶丙酮(5∶2)为展开剂硅胶制备板制备分离后，再以丙酮重结晶得到。
化合物18的理化参数如下：
化合物18：白色块状结晶，yield＝88.1％。1hnmr(500mhz,acetone-d6):δ7.52(d,j＝9.0hz,2h),7.39(d,j＝2.0hz,1h),7.24(d,j＝2.0hz,1h),7.11(t,j＝5.0hz,1h),6.92(d,j＝2.0hz,1h),6.91(d,j＝9.0hz,1h),6.57(d,j＝2.0hz,2h),6.55(t,j＝2.0hz,1h),6.30(dd,j＝3.0,2.0hz,1h),6.13(d,j＝3.0hz,1h),3.91(d,j＝5.8hz,2h),3.90(s,3h),3.81(s,3h),3.80(s,6h)；13cnmr(125mhz,acetone-d6):δ167.21,162.16(2×c),160.76,158.62,155.83,152.76,151.36,142.71,136.17,132.36,128.75(2×c),123.81,120.77,116.70,114.78(2×c),111.72,111.12,108.71(2×c),107.70,101.03,97.66,56.32,55.70(2×c),55.62,37.00.(+)-esi-msm/z:514.2[m+h]+,536.2[m+na]+,552.5[m+k]+.hr-esi-msm/z:514.1859[m+h]+(calcd.forc30h28no7,514.1860).
实施例19：
n-(苯基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-苯并呋喃甲酰胺(19)
参照方法a合成，加入的胺类化合物为苄胺。石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷(3∶1∶2)为展开剂以硅胶制备板制备分离得到，产率93.2％。
化合物19的理化参数如下：
化合物19：米白色固体，yield＝93.2％。1hnmr(500mhz,acetone-d6):δ7.51(d,j＝9.0hz,2h),7.26(t,j＝7.0hz,2h),7.24(d,j＝2.5hz,1h),7.20(d,j＝7.0hz,1h),7.16(d,j＝7.0hz,2h),6.95(d,j＝2.5hz,1h),6.90(d,j＝9.0hz,2h),6.59(d,j＝2.5hz,2h),6.57(t,j＝2.5hz,1h),3.96(d,j＝5.8hz,2h),3.90(s,3h),3.81(s,3h),3.80(s,6h)；13cnmr(125mhz,acetone-d6):δ167.43,162.17(2×c),160.76,158.63,155.89,151.41,139.80,136.21,132.71,129.09(2×c),128.81(2×c),128.48(2×c),127.67,123.85,120.72,116.79,114.78(2×c),111.92,108.83(2×c),101.10,97.55,56.33,55.72(2×c),55.63,43.94.(+)-esi-msm/z:522.5[m-h]-,546.2[m+na]+.hr-esi-msm/z:524.2077[m+h]+(calcd.forc32h30no6,524.2068).
实施例20：
n-甲基-n-(苯基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-苯并呋喃甲酰胺(20)
参照方法b合成，加入的胺类化合物为n-苄基甲胺。以石油醚：乙酸乙酯:二氯甲烷＝3:1:2为展开剂进行制备板纯化得到，产率71.8％。
化合物20：米白色固体(一对对映异构体)，yield＝71.8％.1hnmr(500mhz,acetone-d6):δ7.55(d,j＝8.9hz,2h),7.54(d,j＝8.9hz,2h),7.16-7.34(m,8h),7.03-7.08(m,2h),6.92(d,j＝8.8hz,2h),6.84(d,j＝2.3hz,1h),6.80(d,j＝2.2hz,1h),6.65(d,j＝2.3hz,2h),6.62(d,j＝2.3hz,2h),6.60(t,j＝2.3hz,1h),6.56(t,j＝2.3hz,1h),4.97(d,j＝14.3hz,1h),4.41(d,j＝15.9hz,1h),3.92(s,3h),3.86(s,3h),3.84(s,6h),3.83(s,6h),3.82(s,6h),3.59(d,j22＝15.9hz,1h),3.13(d,j＝14.6hz,1h),2.42(s,3h),2.39(s,3h).13cnmr(125mhz,acetone-d6):δ168.07,167.98,161.13(2×c),161.04(2×c),159.91(2×c),158.23,158.11,154.77,154.58,150.57,137.38,137.05,134.16,134.09,130.88,130.65,128.53(2×c),128.45(2×c),127.95(2×c),127.90(2×c),127.88(2×c),127.29,127.08,126.95(2×c),122.80,119.30,118.98,115.77,113.91(4×c),110.38,110.12,107.78(4×c),100.57,100.52,95.93,95.86,55.43,55.36,54.88(2×c),54.86(2×c),54.74,54.22,54.07,49.24,35.13,30.96.(+)-esi-msm/z:538.2[m+h]+,560.2[m+na]+,576.2[m+k]+.hr-esi-msm/z:538.2222[m+h]+(calcd.forc33h32no6,538.2224).
实施例21：
n-(4-甲基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-苯并呋喃甲酰胺(21)
参照方法b合成，加入的胺类化合物为对甲苯胺。以石油醚∶丙酮(2∶1)为展开剂硅胶制备板制备分离得到，产率63.4％。
化合物21的理化参数如下：
化合物21：白色固体，yield＝63.4％。1hnmr(500mhz,acetone-d6):δ8.64(s,1h),7.53(d,j＝9.0hz,2h),7.33(d,j＝8.5hz,2h),7.28(d,j＝2.5hz,1h),7.01(d,j＝2.5hz,1h),6.99(d,j＝8.5hz,2h),6.90(d,j＝9.0hz,2h),6.50(d,j＝2.5hz,2h),6.05(t,j＝2.5hz,1h),3.93(s,3h),3.80(s,3h),3.61(s,6h),2.28(s,3h).13cnmr(125mhz,acetone-d6):δ168.82,161.59(2×c),161.02,158.67,155.37,152.16,134.74,133.80,133.40(2×c),132.89,128.73(2×c),127.70(2×c),126.70,123.20,122.59,116.25,116.13,115.87,114.83(2×c),112.96,107.29(2×c),99.99,99.74,56.22,55.62,55.32(2×c),29.50.(+)-esi-msm/z:524.2[m+h]+,546.2[m+na]+,562.2[m+k]+.hr-esi-msm/z:524.2061[m+h]+(calcd.forc32h30no6,524.2068).
实施例22：
n-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-苯并呋喃甲酰胺(22)
参照方法b合成，加入的胺类化合物为对氯苯胺。以石油醚∶丙酮(2∶1)为展开剂硅胶制备板制备分离得到，产率53.5％。
化合物22的理化参数如下：
化合物22：白色固体，yield＝53.5％。1hnmr(500mhz,acetone-d6)δ8.85(s,1h),7.52(d,j＝9.0hz,2h),7.47(d,j＝9.0hz,2h),7.29(s,1h),7.18(d,j＝9.0hz,2h),7.01(s,1h),6.89(d,j＝9.0hz,2h),6.47(s,2h),6.03(d,j＝2.0hz,1h),3.92(s,3h),3.79(s,3h),3.62(s,6h)；13cnmr(125mhz,acetone-d6):δ166.04,162.11(2×c),160.81,158.72,155.80,151.45,138.53,135.71,132.19,128.72(2×c),128.70(2×c),128.32,123.68,121.21(2×c),121.11,116.61,114.81(2×c),111.77,108.51(2×c),100.00,98.20,56.43,55.63,55.39.(+)-esi-msm/z:544.1[m+h]+,566.2[m+na]+,582.2[m+k]+.hr-esi-msm/z:544.1529[m+h]+(calcd.forc31h27clno6,544.1521).
实施例23：
n-(4-氯苯基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-苯并呋喃甲酰胺(23)
参照方法a合成，加入的胺类化合物为4-氯苄胺。石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷(3∶1∶2)为展开剂以硅胶制备板制备分离得到。
化合物23的理化参数如下：
化合物23：白色固体，yield＝69.3％。1hnmr(500mhz,acetone-d6):δ7.51(d,j＝8.5hz,2h),7.28(d,j＝8.0hz,2h),7.25(d,j＝1.5hz,1h),7.17(d,j＝8.0hz,2h),6.95(d,j＝1.5hz,1h),6.91(d,j＝8.5hz,2h),6.57(d,j＝1.5hz,1h),6.55(t,j＝1.5hz,1h),3.96(d,j＝6.0hz,2h),3.91(s,3h),3.81(s,3h),3.79(s,6h)；13cnmr(125mhz,acetone-d6):δ167.53,162.13(2×c),160.77,158.63,155.89,151.45,138.83,136.17,132.94,132.49,130.22(2×c),129.09(2×c),128.80(2×c),123.80,120.71,116.74,114.78(2×c),111.97,108.82(2×c),101.05,97.60,56.33,55.70(2×c),55.63,43.25.(+)-esi-msm/z:558.2[m+h]+,580.2[m+na]+,596.2[m+k]+.hr-esi-msm/z:558.1695[m+h]+(calcd.forc32h29clno6,558.1678).
实施例24：
n-[2-(1h-吲哚-3-基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-苯并呋喃甲酰胺(24)
按照方法a合成，加入的胺类化合物为色胺(β-吲哚乙胺)，以石油醚∶丙酮(6∶1)为洗脱剂进行硅胶柱层析分离得到目标产物。
化合物24的理化参数如下：
化合物24：淡黄色固体，yield＝86.6％。1hnmr(500mhz,acetone-d6):δ9.95(s,1h),7.56(d,j＝8.0hz,1h),7.51(d,j＝8.5hz,2h),7.35(d,j＝8.0hz,1h),7.22(d,j＝2.0hz,1h),7.10(d,j＝2.0hz,1h),7.07(t,j＝8.0hz,1h),7.02(t,j＝8.0hz,1h),6.91(s,1h),6.90(d,j＝8.5hz,2h),6.85(t,j＝5.0hz,1h),6.58(d,j＝2.0hz,2h),6.51(t,j＝2.0hz,1h),3.90(s,3h),3.81(s,3h),3.76(s,6h),3.18–3.11(m,2h),2.73–2.68(m,2h)；13cnmr(125mhz,acetone-d6):δ167.43,162.13(2×c),160.75,158.62,155.88,151.36,137.69,136.22,133.14,128.83(2×c),128.57,123.88,123.09,122.08,120.62,119.40,119.36,116.85,114.77(2×c),113.51,112.10,111.76,108.88(2×c),101.03,97.46,56.31,55.71(2×c),55.63,41.12,25.68.(+)-esi-msm/z:577.2[m+h]+,599.1[m+na]+.hr-esi-msm/z:577.2326[m+h]+(calcd.forc35h33n2o6,577.2333).
实施例25：
n-[2-(5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-苯并呋喃甲酰胺(25)
按照方法b合成。加入的胺类化合物为2-(5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)乙胺。以石油醚∶丙酮(2∶1)为展开剂硅胶制备板制备分离得到。
化合物25的理化参数如下：
化合物25：淡黄色固体，yield＝66.0％。1hnmr(500mhz,acetone-d6):δ9.79(s,1h),7.51(d,j＝9.0hz,2h),7.24(d,j＝8.5hz,1h),7.22(d,j＝2.5hz,1h),7.08(d,j＝2.5hz,1h),7.05(d,j＝2.5hz,1h),6.91(d,j＝2.5hz,1h),6.90(d,j＝9.0,2h),6.83(t,j＝5.5hz,1h),6.74(dd,j＝8.5,2.5hz,1h),6.58(d,j＝2.5hz,2h),6.51(t,j＝2.5hz,1h),3.90(s,3h),3.81(s,6h),3.75(s,6h),3.18–3.09(m,2h),2.66(t,j＝7.5hz,2h)；13cnmr(125mhz,acetone-d6):δ167.48,162.12(2×c),160.74,158.61,155.87,154.68,151.34,136.22,133.08,132.79,128.82(2×c),123.86,123.76,120.61,116.82(2×c),113.29,112.71,112.38,111.77,108.80(2×c),101.19,101.08,97.47,56.30,55.93,55.70(2×c),55.63,41.05,25.70.(+)-esi-msm/z:607.1[m+h]+,629.1[m+na]+,645.0[m+k]+.hr-esi-msm/z:607.2430[m+h]+(calcd.forc36h35n2o7,607.2439).
实施例26：
n-[2-(4-甲氧基苯基)]-3-(3,5-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-苯并呋喃甲酰基]d-色氨酸甲酯(26)
按照方法b合成，加入的胺类化合物为d-色氨酸，以石油醚∶丙酮(2∶1)为展开剂硅胶制备板制备分离得到。
化合物26：淡黄色油状液体，yield＝48.4％.1hnmr(500mhz,acetone-d6):δ7.53(d,j＝7.2hz,1h),7.51(d,j＝9.0hz,2h),7.34(d,j＝8.0hz,1h),7.23(d,j＝2.2hz,1h),7.09(s,1h),7.07(td,j＝8.0,1.0hz,1h),7.07(td,j＝7.5,1.1hz,1h),6.90(d,j＝7.7hz,2h),6.89(d,j＝2.2hz,1h),6.55(d,j＝2.3hz,2h),6.51(t,j＝2.3hz,1h),4.31(td,j＝7.0,4.9hz,1h),3.89(s,3h),3.80(s,3h),3.75(s,6h),3.54(s,3h),3.12(dd,j＝14.5,7.4hz,1h),3.03(dd,j＝14.5,4.9hz,1h).13cnmr(125mhz,acetone-d6):δ172.49,167.32,161.90(2×c),160.74,158.51,155.81,151.45,137.40,135.90,132.06,128.86(2×c),128.71,124.32,123.75,122.11,120.60,119.50,119.31,116.74,114.73(2×c),112.12,111.69,110.35,108.75(2×c),100.95,97.70,56.33,55.60(3×c),54.69,52.13,28.07.(+)-esi-msm/z:635.1[m+h]+,657.1[m+na]+,673.1[m+k]+.hr-esi-msm/z:635.2395[m+h]+(calcd.forc37h35n2o8,635.2388).
实施例中化合物27～36的合成路线：
合成终产物(化合物代号对应于实施例中的化合物代号)
实施例中化合物27～36，参照实施例10、11的方法合成：
实施例27：
n-甲基-2-(4-羟基苯基)-3-(3,5-二羟基苯基)-6-羟基-4-苯并呋喃甲酰胺(27)
化合物27：淡褐色固体(28.0mg,45.8％)。1hnmr(500mhz,cd3od):δ7.40(d,j＝8.5hz,2h),7.00(d,j＝2.5hz,1h),6.78(d,j＝2.5hz,1h),6.70(d,j＝8.5hz,2h),6.30(t,j＝2.0hz,1h),6.28(d,j＝2.0hz,1h),2.40(s,3h)；13cnmr(125mhz,cd3od):δ171.07,160.13(2×c),158.85,156.41,156.36,151.94,136.82,131.32,129.07(2×c),123.29,120.62,116.23,116.16(2×c),112.05,109.58(2×c),102.98,99.89,26.29.(+)-esi-msm/z:392[m+h]+,414[m+na]+；(-)-esi-msm/z:390[m-h]-；hr-esi-msm/z:392.1126[m+h]+(calcd.forc22h18no6,392.1129).
实施例28：
n-十二烷基-2-(4-羟基苯基)-3-(3,5-二羟基苯基)-6-羟基-4-苯并呋喃甲酰胺(28)
化合物28：土黄色固体(38.2mg，52.77％)。1hnmr(500mhz,acetone-d6):δ8.81(s,1h),8.64(s,1h),8.46(s,2h),7.39(d,j＝9.0hz,2h),6.96(d,j＝2.0hz,1h),6.92(d,j＝2.0hz,1h),6.79(d,j＝9.0hz,2h),6.61(t,j＝5.5hz,1h),6.37(t,j＝2.0hz,1h),6.33(d,j＝2.0hz,2h),2.84(dd,j＝13.0,7.0hz,2h),1.58–1.09(m,20h),0.87(t,j＝7.0hz,3h)；13cnmr(125mhz,acetone-d6):δ168.01,159.99(2×c),158.41,155.88,155.84,151.21,136.32,132.16,128.91(2×c),123.06,119.97,116.22,116.09(2×c),112.53,109.32(2×c),103.02,99.48,40.60,32.64,30.41,30.38(2×c),30.34,29.58,27.88,23.33,14.36.(+)-esi-msm/z:546[m+h]+,568[m+na]+；(-)-esi-msm/z:544[m-h]-,580[m+cl]-；hr-esi-msm/z:546.2855[m+h]+(calcd.forc33h40no6,546.2850).
实施例29：
n-(二甲氨基-1-丙基)-2-(4-羟基苯基)-3-(3,5-二羟基苯基)-6-羟基-4-苯并呋喃甲酰胺(29)
化合物29：淡黄色固体(33.6mg，53.9％)。1hnmr(500mhz,cd3od):δ7.37(d,j＝8.5hz,2h),7.02(d,j＝2.0hz,1h),6.80(d,j＝2.0hz,1h),6.70(d,j＝8.5hz,2h),6.30(s,3h),2.92(t,j＝7.5hz,2h),2.61(t,j＝7.5hz,2h),2.53(s,6h),2.18(dd,j＝15.0,7.5hz,2h)；13cnmr(150mhz,cd3od):δ171.14,160.05(2×c),158.90,156.49,156.31,152.28,130.98,130.84,129.87,129.16(2×c),123.17,120.47,116.19(2×c),112.38,109.83(2×c),103.04,100.09,53.72,43.81,37.91,33.06,28.11.(+)-esi-msm/z:463[m+h]+,485[m+na]+；(-)-esi-msm/z:461[m-h]-；hr-esi-msm/z:463.1872[m+h]+(calcd.forc26h27n2o6,463.1864).
实施例30：
n-环戊基-2-(4-羟基苯基)-3-(3,5-二羟基苯基)-6-羟基-4-苯并呋喃甲酰胺(30)
化合物30：淡褐色固体(50.9mg，81.8％)。1hnmr(500mhz,cd3od):δ7.35(d,j＝8.5hz,2h),7.03(s,1h),6.98(d,j＝1.5hz,1h),6.75(d,j＝1.5hz,1h),6.69(d,j＝8.5hz,2h),6.29(s,3h),3.72(quint,j＝7.0hz,1h),1.76(dt,j＝13.0,7.0hz,1h),1.65–1.53(m,1h),1.52–1.41(m,1h),1.22(td,j＝13.0,7.0hz,1h)；1hnmr(500mhz,acetone-d6):δ7.38(d,j＝9.0hz,2h),7.01(d,j＝2.0hz,1h),6.86(d,j＝2.0hz,1h),6.78(d,j＝9.0hz,2h),6.60(d,j＝6.0hz,1h),6.38(t,j＝2.0hz,1h),6.34(d,j＝2.0hz,2h),3.81～3.75(m,1h),1.76～1.70(m,2h),1.60～1.52(m,2h),1.46～1.39(m,2h),1.32～1.22(m,2h).13cnmr(150mhz,cd3od):δ170.55,160.01(2×c),158.72,156.40,156.18,151.96,136.72,131.88,129.11(2×c),123.39,120.44,116.51,116.23(2×c),112.24,110.02,109.88(2×c),107.19,106.88,103.18,99.64.53.05,33.20(2×c),24.91(2×c).(+)-esi-msm/z:468[m+na]+,484[m+k]+；(-)-esi-msm/z:444[m-h]-,480[m+cl]-；hr-esi-msm/z:446.1598[m+h]+(calcd.forc26h24no6,446.1598).
实施例31：
n-呋喃甲基-2-(4-羟基苯基)-3-(3,5-二羟基苯基)-6-羟基-4-苯并呋喃甲酰胺(31)
化合物31：淡黄色固体(18.2mg，29.2％)。1hnmr(500mhz,acetone-d6):δ7.43(d,j＝9.0hz,2h),7.38(d,j＝1.5hz,1h),7.04(d,j＝2.0hz,1h),6.98(t,j＝5.5hz,1h),6.89(d,j＝2.0hz,1h),6.80(d,j＝9.0hz,2h),6.43(t,j＝2.0hz,1h),6.39(d,j＝2.0hz,2h),6.29(dd,j＝3.0,1.5hz,1h),6.17(d,j＝3.0hz,1h),3.98(s,2h).13cnmr(150mhz,cd3od):δ170.31,160.13(2×c),158.82,156.39,156.29,152.48,151.98,143.24,136.91,131.13,129.06(2×c),123.33,120.69,116.30,116.16(2×c),112.06,112.29,109.74(2×c),108.39,103.10,99.95,37.46.(+)-esi-msm/z:457[m]+,480[m+na]+；(-)-esi-msm/z:456[m-h]-,492[m+cl]-；hr-esi-msm/z:458.1239[m+h]+(calcd.forc26h20no7,458.1234).
实施例32：
n-(苯基甲基)-2-(4-羟基苯基)-3-(3,5-二羟基苯基)-6-羟基-4-苯并呋喃甲酰胺(32)
化合物32：淡褐色固体(13.7mg，22.0％)。1hnmr(500mhz,acetone):δ7.43(d,j＝8.5hz,1h),7.26(t,j＝7.5hz,2h),7.20(d,j＝7.5hz,2h),7.19(t,j＝7.5hz,1h),7.05(d,j＝2.0hz,1h),7.02(t,j＝5.5hz,1h),6.92(d,j＝2.0hz,1h),6.80(d,j＝8.5hz,2h),6.45(d,j＝2.0hz,1h),6.41(d,j＝2.0hz,1h),4.03(d,j＝6.0hz,2h).13cnmr(125mhz,cd3od):δ170.57,169.01,158.70(2×c),157.35,154.96,154.83,150.55,137.90,135.47,129.93,127.99(2×c),127.62(2×c),127.37(2×c),126.65,121.88,119.19,114.89,114.69(2×c),110.68,108.53(2×c),101.71,98.44,43.10.(+)-esi-msm/z:468.0[m+h]+,490.0[m+na]+,505.9[m+k]+.hr-esi-msm/z:468.1449[m+h]+(calcd.forc28h22no6,468.1442).
实施例33：
n-甲基-n-(苯基甲基)-2-(4-羟基苯基)-3-(3,5-二羟基苯基)-6-羟基-4-苯并呋喃甲酰胺(33)
化合物33：淡黄色固体(51.0mg，81.3％,为一对对映异构体).1hnmr(500mhz,acetone):δ7.46(d,j＝8.5hz,2h),7.45(d,j＝9.0hz,2h),7.19-7.32(m,8h),7.07-7.10(m,2h),7.02(d,j＝2.1hz,1h),6.99(d,j＝2.1hz,1h),6.81(d,j＝8.9hz,4h),6.79(d,j＝2.1hz,1h),6.72(d,j＝2.1hz,1h),6.45(t,j＝2.2hz,1h),6.43(d,j＝2.2hz,1h),6.40-6.42(m,3h),5.10(d,j＝14.7hz,1h),4.47(d,j＝15.8hz,1h),3.70(d,j＝15.9hz,1h),3.22(d,j＝14.8hz,1h),2.48(s,3h),2.45(s,3h).13cnmr(125mhz,acetone):δ170.57,170.47,158.87,158.80,157.76(2×c),157.73(2×c),155.70,155.62,155.03,154.85,150.97,150.90,136.66,136.32,134.52,134.49,129.10,128.74,128.59(2×c),128.52(2×c),127.90(2×c),127.86(2×c),127.81(2×c),127.58,127.30,127.07(2×c),121.88,121.85,118.85,118.51,115.03(2×c),115.01(2×c),114.93,114.87,110.43,109.87,108.49(4×c),102.18,102.12,98.31,98.17,54.94,49.90,35.49,31.34.(+)-esi-msm/z:504[m+na]+；(-)-esi-msm/z:480[m-h]-,515.9[m+cl]-；hr-esi-msm/z:482.1590[m+h]+(calcd.forc29h24no6,482.1598).
实施例34：
n-(4-甲基苯基)-2-(4-羟基苯基)-3-(3,5-二羟基苯基)-6-羟基-4-苯并呋喃甲酰胺(34)
化合物34：淡褐色固体(21.2mg，34.0％)。1hnmr(500mhz,cd3od):δ7.40(d,j＝9.0hz,2h),7.16(d,j＝8.5hz,2h),7.04(d,j＝2.0hz,1h),6.99(d,j＝8.5hz,2h),6.89(d,j＝2.0hz,1h),6.69(d,j＝9.0hz,2h),6.29(d,j＝2.0hz,1h),5.93(s,1h),2.27(s,3h)；13cnmr(125mhz,cd3od):δ168.64,159.95,158.78,156.47,156.34,152.02,136.53,136.50,134.77,131.91,129.57,129.05,123.37,121.61,120.90,116.53,116.13,112.25,109.48,102.92,100.08,21.00.(+)-esi-msm/z:468[m+h]+,490[m+na]+；(-)-esi-msm/z:466[m-h]-,502[m+cl]-；hr-esi-msm/z:468.1448[m+h]+(calcd.forc28h22no6,468.1442).
实施例35：
n-(4-氯苯基)-2-(4-羟基苯基)-3-(3,5-二羟基苯基)-6-羟基-4-苯并呋喃甲酰胺(35)
化合物35：淡褐色固体(46.6mg，74.2％)。1hnmr(500mhz,cd3od)δ7.41(d,j＝7.5hz,1h),7.32(d,j＝8.0hz,1h),7.16(d,j＝7.5hz,1h),7.06(s,1h),6.90(s,1h),6.70(d,j＝8.0hz,1h),6.28(s,1h),5.88(d,j＝2.0hz,1h)；13cnmr(126mhz,cd3od):δ168.77,160.01(2×c),158.85,156.46,156.43,152.07,138.00,136.62,131.58,129.83,129.05(2×c),128.99(2×c),123.28,122.48(2×c),120.97,116.40,116.16(2×c),112.23,109.36(2×c),102.76,100.29.(+)-esi-msm/z:488.0[m+h]+,510[m+na]+；525.9[m+k]+；(-)-esi-msm/z:485.9[m-h]-,521.9[m+cl]-；hr-esi-msm/z:488.0907[m+h]+(calcd.forc27h19clno6,488.0895).
实施例36：
化合物36
n-[2-(1h-吲哚-3-基)乙基)]-2-(4-羟基苯基)-3-(3,5-二羟基苯基)-6-羟基-4-苯并呋喃甲酰胺(36)
化合物36：淡褐色固体(33.9mg，53.6％)。1hnmr(500mhz,acetone-d6):δ7.60(d,j＝7.5hz,1h),7.41(d,j＝9.0hz,2h),7.34(d,j＝7.5hz,1h),7.11(s,1h),7.06(dt,j＝1.0,7.5hz,1h),7.02(d,j＝2.0hz,1h),7.01(dt,j＝1.0,7.5hz,1h),6.93(d,j＝2.0hz,1h),6.80(d,j＝9.0hz,2h),6.43–6.38(m,3h),3.20(t,j＝8.0hz,2h),2.75(t,j＝8.0hz,2h).13cnmr(125mhz,cd3od):δ170.55,160.14(2×c),158.81,156.45,156.28,152.02,138.08,136.92,131.59,129.13(2×c),128.73,123.36,123.18,122.23,120.54,119.52(2×c),116.38,116.15(2×c),113.42,112.28,112.07,109.79,103.20,99.86,41.99,25.76.(+)-esi-msm/z:521[m+h]+,543[m+na]+；(-)-esi-msm/z:519[m-h]-,554.9[m+cl]-；hr-esi-msm/z:521.1721[m+h]+(calcd.forc31h25n2o6,521.1707).
本发明化合物的抗炎及免疫抑制活性的药理试验方法与结果如下(药理实验部分的化合物代号对应于实施例中的化合物代号)：
实施例1：化合物对lps诱导原代小鼠腹腔巨噬细胞no生成的抑制活性。
巨噬细胞，执行机体非特异性免疫功能，在细菌脂多糖lps诱导下可产生no等炎性因子，参与并介导炎症反应，在多种炎症免疫过程初期与病理发展过程中均有较高的水平。通过检测原代培养的小鼠巨噬细胞no生成量，可作为体外初步观察和筛选有一定抗炎活性的组分或化合物的指标。
实验方法：
取原代小鼠腹腔巨噬细胞接种于96孔板中，加入不同待测化合物(10-5m)和阳性对照药地塞米松(dex)预保护1h；然后，加入1μg/mllps于37℃、5％co2培养箱中培养24h后，收集上清液，采用griess法测定no的含量
实验结果：
结果如表1所示，与先导化合物amurensinh相比较，经结构改造的化合物，在保持活性的同时，毒性显著降低。其中，化合物11，18，30，33，35，36，不仅具有显著的no生成抑制活性，且毒性显著低于amurensinh和阳性对照药。
表1.amurensinh衍生物对lps诱导原代小鼠腹腔巨噬细胞no生成的影响.
*化合物代号对应于实施例中的化合物代号.
实施例2：化合物对巴豆油诱导小鼠耳炎的影响
实验方法：
取18-20g的雄性昆明种小鼠，随机分组，各组动物分别于左耳两面涂巴豆油0.02ml；30分钟后，各组动物分别以50mg/kg体重皮下注射给予受试化合物，模型对照组给予等体积溶媒；给药4h后，脱颈处死小鼠，沿耳廓基线剪下双耳，直径6mm打孔器分别取下左右耳相同位置的耳片，分析天平称重，计算耳肿胀度(耳肿胀度＝左耳片重量-右耳片重量)和耳肿胀抑制率
实验结果：
实验结果如表2所示，与模型对照组比较，化合物18能显著减轻巴豆油诱导的小鼠耳炎(p<0.01或0.05)。
表2.amurensinh衍生物对巴豆油诱导小鼠耳炎的影响(mean±sd,n＝10)a.
a与模型组比较,“*”表示p<0.05,“**”表示p<0.01.
b化合物代号对应于实施例中的化合物代号.
实施例3：化合物对角叉菜胶诱导小鼠足肿胀的影响
实验方法：
取18-20g的雄性昆明种小鼠，随机分组，各组动物分别于左足底皮下注射0.1％角叉菜胶0.05ml；30分钟后，各组动物分别以50mg/kg体重皮下注射给予受试化合物，模型对照组给予等体积溶媒；给药4h后，脱颈处死小鼠，沿踝关节剪下双足，分析天平称重，计算足肿胀度(足肿胀度＝左足重量-右足重量)和足肿胀抑制率
实验结果：
实验结果如表3所示，与模型对照组比较，化合物18能显著减轻角叉菜胶诱导的小鼠足肿胀(p＜0.01)。
表3.amurensinh衍生物对角叉菜胶诱导小鼠足肿胀的影响(mean±sd，n＝10)a.
a与模型组比较,“*”表示p<0.05,“**”表示p<0.01.
b化合物代号对应于实施例中的化合物代号。