本发明涉及抗肿瘤药物化学领域，具体涉及一类1,2,4-三嗪类化合物、它们的制备方法及其作为一类新的抗肿瘤药物先导化合物的应用。
背景技术：
胃癌(gastriccarcinoma)是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，在我国各种恶性肿瘤中发病率居首位，胃癌发病有明显的地域性差别，在我国的西北与东部沿海地区胃癌发病率比南方地区明显为高。1,2,4-三嗪作为明星骨架，在药物化学领域倍受青睐。可以作为药理片段设计药用小分子。
技术实现要素：
本发明目的在于提供一类优于5-氟尿嘧啶的强效抗肿瘤新型1,2,4-三嗪类化合物。
本发明的另一个目的在于提供一种简单高效，绿色环保的合成新型1,2,4-三嗪类化合物的方法。
本发明所述一类新型1,2,4-三嗪类化合物具有如下通式：
r代表h，甲氧基，c2-3酰基，c1-3酯基，c1-3酰胺基，被c1-3烷基或氨基单取代的c1-3酰胺基且除甲氧基之外均在苯环上单取代。
优选：r代表h，甲氧基，乙酰基，乙酸甲酯基，甲酸甲酯基，甲酰胺基，被甲基或氨基单取代的甲酰胺基且除甲氧基之外均在苯环上单取代。
更优选：r代表h，乙酰基，乙酸甲酯基，甲酸甲酯基，甲酰胺基，被甲基或氨基单取代的甲酰胺基在苯环上对位单取代；r代表甲氧基，在苯环上3,4,5位取代。
所述新型1,2,4-三嗪类化合物选用式(iii)所示化合物：
本发明所述新型1,2,4-三嗪类化合物主要通过下列步骤制得：
(1)化合物(ii)的制备方法：
溶剂中，将化合物i在碱性条件下和3,4,5-三甲氧基苯胺反应得到化合物ii，所用的碱性化合物是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、十二水磷酸钠、磷酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种；所用的溶剂为乙醇、甲醇、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、乙酸乙酯中之一或其中任意两种的混合物；反应在60-120℃之间进行。
(2)通式(iii)的制备方法：
溶剂中，化合物(ii)，不同取代基的苯胺在碱性条件下一锅煮反应得到化合物iiia～iiih，所用的碱性化合物是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、十二水磷酸钠、磷酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种；所用的溶剂为乙醇、甲醇、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、丙酮中之一或其中任意两种的混合物；反应在80-140℃之间进行。
本发明优点：1、该类化合物体外抗癌活性试验表明对多种肿瘤细胞均具有一定的抑制作用，特别是对mgc803癌细胞，此类化合物活性优于抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶，尤其是化合物iiia、iiic可作为进一步开发的候选或者先导化合物，应用于制备抗胃癌等肿瘤药物。2、合成方法简单高效，绿色环保，收率高，达76％以上。
具体实施方式
为对本发明进行更好地说明，举实施例如下：
实施例1化合物(ii)的制备
将1,2,4-三嗪化合物i(1.1g,6mmol)和无水碳酸钾(0.69g,5mmol)混合，加入10ml的乙酸乙酯，体系中加入3,4,5-三甲氧基苯胺(6mmol)，升温到60℃，继续反应。tlc监测反应进程，待反应结束后，向体系中加入蒸馏水，淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取3次，再用饱和食盐水反萃乙酸乙酯相3次，每次20ml，最后有机相用无水硫酸镁干燥，滤除硫酸镁，滤液减压蒸馏除去乙酸乙酯。所得粗产品用硅胶柱柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯＝10:1洗脱，得化合物(ii)。
实施例2通式(iii)的制备
将化合物(ii)(1.65g，5mmol)、不同取代基的苯胺(5mmol)、碳酸钾(0.69g,5mmol)，加入5ml的丙酮，室温搅拌。tlc监测反应进程，待反应结束后，向体系中加入蒸馏水，淬灭反应，然后用二氯乙烷萃取，再用饱和食盐水反萃二氯乙烷相3次，每次5ml，最后有机相用无水硫酸镁干燥，滤除硫酸镁，滤液减压蒸馏除去二氯乙烷。所得粗产品用硅胶柱柱层析分离纯化，石油醚/乙酸乙酯＝7:1洗脱，得化合物(iii)。
化合物iiia：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.72(s,1h),9.43(s,1h),7.62(d,j＝8.1hz,2h),7.18(t,j＝7.6hz,2h),7.01–6.91(m,3h),3.70(d,j＝11.6hz,9h)，收率76％。
化合物iiib：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.59(s,1h),9.35(s,1h),7.01(s,2h),6.97(s,2h),3.67(d,j＝3.4hz,9h),3.61(s,3h),3.57(s,6h)，收率80％。
化合物iiic：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.12(s,1h),9.58(s,1h),7.77(d,j＝6.6hz,4h),6.97(s,2h),3.72(d,j＝11.4hz,9h),2.50(dd,j＝4.6,3.0hz,3h)，收率82％。
化合物iiid：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.14(s,1h),9.58(s,1h),7.78(s,4h),6.98(s,2h),3.81(s,3h),3.75(s,6h),3.72(s,3h)，收率83％。
化合物iiie：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.15(s,1h),9.61(s,1h),7.76(d,j＝2.0hz,4h),6.95(s,2h),4.26(q,j＝7.1hz,2h),3.72(d,j＝10.1hz,9h),1.37–1.22(m,3h)，收率85％。
化合物iiif：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.48(s,1h),11.44(s,1h),9.48(s,1h),8.44(s,1h),7.80(d,j＝47.6hz,3h),7.13(d,j＝8.4hz,2h),3.70(dd,j＝36.8,8.5hz,9h),2.77(d,j＝3.9hz,3h)，收率88％。
化合物iiig：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.47(s,1h),10.27(s,1h),9.49(s,1h),7.61(d,j＝8.2hz,2h),7.13(s,2h),6.58(d,j＝7.5hz,2h),4.21–3.59(m,11h)，收率90％。
化合物iiih：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.71(s,1h),9.37(s,1h),7.98(s,1h),7.92–7.81(m,2h),7.45(d,j＝7.7hz,1h),7.25(dd,j＝17.4,9.4hz,2h),7.02(s,2h),3.70(d,j＝13.0hz,9h)，收率92％。
实施例3上述化合物的抗肿瘤活性测定：
筛选所用化合物均是由本发明合成、纯化而得；样品储备液：称取1-2mg样品置于2mlep管中，然后用dmso配制成溶液，4℃保存放置，实验时根据所需浓度利用培养基稀释。取对数生长期的细胞，消化计数后，用培养基调整细胞密度，以4000-5000个cell/孔接种至96孔板中，每孔150μl，培养24h后，弃去培养基，加入用培养基稀释好的药物(50μg/ml、100μg/ml)，每个浓度设6个复孔，另设空白对照组及阴性对照组。药物作用72h后，每孔加入20μlmtt，继续培养4h后，吸去液体，加入150ml的dmso，振荡均匀，酶标仪490nm处检测吸光度值，计算抑制率，计算公式如下：抑制率(％)＝(1-给药组吸光度值/空白组吸光度值)×100％，50μg/ml时抑制率大于50％的样品，重新设置浓度进行细筛。试验结果采用spss软件计算ic50值和相关系数。实验结果见表1。
表1部分化合物抑制瘤细胞株的ic50值
a每个数值用平均值±标准偏差(mean±sd)表示，方差分析：p<0.05.5-fu：5-氟尿嘧啶。