5-溴乙酰丙酸的制备方法与流程

本发明涉及一种化学制备领域，且特别涉及一种5-溴乙酰丙酸的制备方法。

背景技术：

5-溴乙酰丙酸是重要的α-卤代酮类化合物，其可以作为原料用来制备5-氨基乙酰丙酸和小毛茛内酯、4，5-二氢哒嗪酮衍生物等产物，其中，4，5-二氢哒嗪酮衍生物具有扩张血管的作用，小毛茛内酯可以用来治疗结核病，5-氨基乙酰丙酸可用于多种皮肤病、痤疮、上消化道癌、乳腺癌、尖锐湿疣、类风湿关节炎、鲜红斑痣、老年性黄斑变性等疾病的治疗，此外在农业领域，5-氨基乙酰丙酸可以作为农药和植物生长调节剂使用，其一方面能够促进光合作用，提高光合作用效率，另外还能促进叶绿素的制备，并增加叶绿素的稳定性。由于5-溴乙酰丙酸可以用于制备多种重要的生物活性物质，尤其是能够用于制备用途广泛的5-氨基乙酰丙酸，所以发展新的高效制备5-溴乙酰丙酸的方法具有重要意义。

目前，5-溴乙酰丙酸以及其羧酸酯(如5-溴乙酰丙酸甲酯、5-溴乙酰丙酸乙酯、5-溴乙酰丙酸丁酯等)的主要制备方法是利用溴单质或nbs(n-溴代琥珀酰亚胺)对乙酰丙酸及其衍生物进行溴代反应得到，但此方法会产生较多副产物3-溴乙酰丙酸类物质，使5-溴乙酰丙酸或其酯的产率偏低。

此外，有文献报道利用5-三甲基硅基乙酰丙酸甲酯(或乙酯)经溴代制备5-溴乙酰丙酸酯的方法，产率高达90％，但原料制备要用易爆的重氮甲烷类物质，不适于工业生产。由卤代炔制备α-卤代甲基酮类化合物的研究报道也较多，其中，用含金的催化剂具有良好的效果，如ph3pauntf2(org.biomol.chem.，2012，10：3168)、xphosauntf2[j.org.chem.，2013，78(18)：9190]、ph3paucl/agsbf3(j.org.chem.2014，79：2453)以及aucl3/agntf2[eur.j.org.chem.，2017，2017(4)：781]都可以用来催化制备α-卤代甲基酮，其中烷基炔的端位卤代物水合反应产率一般在42～92％，但是这些制备方法需要价格昂贵的含金催化剂，生产成本高，不适合进行大规模的工业生产。

除金以外，fecl3·6h2o、ce(so4)2或in(otf)3[高等学校化学学报，2014，35(12)：2563；chin.j.chem.，2016，34(12)：1251；tetrahedron，2016，72，3818]也可以分别用来催化卤代炔的水合反应，生成α-卤代甲基酮类物质，对于端位卤代的烷基炔，产率可以达到59～93％，另外四氟硼酸或agf/tfa只适用于芳炔卤代物转化为α-卤代甲基酮。

综上所述，虽然烷基卤代炔可以按以上方法转化为α-卤代甲基酮，但是目前并未检索到利用5-溴-4-戊炔酸为原料制备5-溴乙酰丙酸的方法。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种5-溴乙酰丙酸的制备方法，其具有原料利用率高、副产物少、产品易分离且产率高的优点。

本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。

一种5-溴乙酰丙酸的制备方法，其包括以下步骤：将5-溴-4-戊炔酸溶解于溶剂中，随后加入水、铜(ii)盐和配体在25～90℃下反应4～6h，分离得到5-溴乙酰丙酸；

其中，配体选自于1，10-菲啰啉或其衍生物中的至少一种。

进一步地，在本发明较佳实施例中，上述溶剂选自于三氟乙酸、乙腈、乙酸、二氯乙烷、甲苯中的任意一种或者三氟乙酸与乙腈、乙酸、二氯乙烷和甲苯中的任意一种组成的混合物。

进一步地，在本发明较佳实施例中，上述溶剂由两种原料组成时，两种原料的体积比为1～9：3

进一步地，在本发明较佳实施例中，上述溶剂为三氟乙酸和二氯乙烷的混合物。

进一步地，在本发明较佳实施例中，上述铜(ii)盐选自于一水醋酸铜、三氟乙酸铜、硫酸铜、氯化铜和溴化铜中的至少一种。

进一步地，在本发明较佳实施例中，上述配体选自于1，10-菲啰啉、2，9-二甲基-1，10-菲啰啉和3，4，7，8-四甲基-1，10-菲啰啉中的至少一种。

进一步地，在本发明较佳实施例中，上述5-溴-4-戊炔酸和铜(ii)盐的物质的量之比为1：0.01～0.2。

进一步地，在本发明较佳实施例中，上述5-溴-4-戊炔酸和配体的物质的量之比为1：0.01～0.2。

进一步地，在本发明较佳实施例中，上述反应时，在75～85℃下反应4～5h。

进一步地，在本发明较佳实施例中，上述分离时，采用柱色谱或重结晶的方法。

本发明实施例的5-溴乙酰丙酸的制备方法的有益效果是：本发明实施例提供的5-溴乙酰丙酸的制备方法包括以下步骤：将5-溴-4-戊炔酸溶解于溶剂中，随后加入水、铜(ii)盐和配体在25～90℃下反应4～6h，分离得到5-溴乙酰丙酸；配体选自于1，10-菲啰啉或其衍生物中的至少一种。本发明提供的5-溴乙酰丙酸的制备方法不会生产副产物3-溴乙酰丙酸，原料利用率高，产品易分离且产率高。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。

图1为本发明实施例制备得到的5-溴乙酰丙酸的¹h-nmr谱图；

图2为本发明实施例制备得到的5-溴乙酰丙酸的¹³c-nmr谱图；

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

下面对本发明实施例提供的5-溴乙酰丙酸的制备方法进行具体说明。

一种5-溴乙酰丙酸的制备方法，其包括以下步骤：将5-溴-4-戊炔酸溶解于溶剂中，随后加入水、铜(ii)盐和配体在25～90℃下反应4～6h，分离得到5-溴乙酰丙酸；其中，配体选自于1，10-菲啰啉或其衍生物中的至少一种。

本发明实施例提供的5-溴乙酰丙酸的制备方法是以5-溴-4-戊炔酸为原料溶解于溶剂，并在加入水后，加入铜(ii)盐和1，10-菲啰啉或其衍生物作为配体的条件下加热反应，从而制备得到5-溴乙酰丙酸，其具体的反应方程式如下：

本发明实施例提供的5-溴乙酰丙酸的制备方法能够高选择性的得到5-溴乙酰丙酸，且收率高，与使用乙酰丙酸溴代反应制备5-溴乙酰丙酸的方法相比，本发明克服了后者易生成副产物3-溴乙酰丙酸的问题，使原料利用率提高，产物容易分离。

在本发明一种优选的实施例中，溶剂选自于三氟乙酸、乙腈、乙酸、二氯乙烷、甲苯中的任意一种或者三氟乙酸与乙腈、乙酸、二氯乙烷和甲苯中的任意一种组成的混合物。优选的，溶剂选用三氟乙酸和二氯乙烷的混合物；更优选的，溶剂为两种原料组成时，两种原料的体积比为1～9：3。

在本发明一种优选的实施例中，铜(ii)盐选自于一水醋酸铜、三氟乙酸铜、硫酸铜、氯化铜和溴化铜中的至少一种；优选的，铜(ii)盐选用一水醋酸铜。采用二价铜离子的盐作为催化剂，能够与配体配合以催化反应制备得到高产率的5-溴乙酰丙酸。

在本发明一种优选的实施例中，配体选自于1，10-菲啰啉、2，9-二甲基-1，10-菲啰啉和3，4，7，8-四甲基-1，10-菲啰啉中的至少一种；优选的，配体选用1，10-菲啰啉。选用特定的双氮类配体能够有效的与二价铜离子盐配合，使原料充分的反应，提高制备得到的5-溴乙酰丙酸的产率。

在本发明一种优选的实施例中，5-溴-4-戊炔酸和铜(ii)盐的物质的量之比为1：0.01～0.2；优选的，5-溴-4-戊炔酸和铜(ii)盐的物质的量之比为1：0.1；更优选的，5-溴-4-戊炔酸和配体的物质的量之比为1：0.01～0.2；进一步优选的，5-溴-4-戊炔酸和配体的物质的量之比为1：0.05。通过选取合适的原料5-溴-4-戊炔酸、催化剂铜(ii)盐和配体的配比，能够使用最少的催化剂和配体，并最大化的利用原料以制备得到高产率的5-溴乙酰丙酸。

在本发明一种优选的实施例中，反应时，在75～85℃下反应4～5h。通过选取合适的反应温度和时间，能够减少杂质的产生，并提高制备得到的5-溴乙酰丙酸的产率。

在本发明一种优选的实施例中，分离时，采用柱色谱或重结晶的方法。使用柱色谱或重结晶能够除去制备得到产物中的杂质，以获得高纯度的5-溴乙酰丙酸。

本实施例中的铜(ii)盐是指二价铜的盐，tfa是三氟乙酸的英文缩写，dce是二氯乙烷的英文缩写，ch3cn是乙腈的分子式，acoh是乙酸的英文缩写，所用色谱柱为硅胶柱。

以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。

实施例1

本发明实施例提供了一种5-溴乙酰丙酸，其具体的制备方法包括以下步骤：

准备100ml的烧瓶，将0.531g的5-溴-4-戊炔酸(3.0mmol)溶解到36ml的tfa中，搅拌均匀后加入0.162ml水(9.0mmol)、0.048g无水硫酸铜(0.30mmol)，加热到70℃反应4h后，减压蒸发掉溶剂，利用柱色谱分离(使用乙酸乙酯/石油醚＝1：3的洗脱剂冲洗吸附柱)，得到5-溴乙酰丙酸0.374g，收率为64％。

实施例2

实施例2与实施例1的实施步骤相似，只是把催化剂无水硫酸铜换为0.040g无水氯化铜(0.30mmol)，其他步骤与实施例1一样，得到5-溴乙酰丙酸0.404g，收率为69％。

实施例3

实施例3与实施例1的实施步骤相似，只是把催化剂无水硫酸铜换为0.067g无水溴化铜(0.30mmol)，其他步骤与实施例1一样，得到5-溴乙酰丙酸0.421g，收率为72％。

实施例4

实施例4与实施例1的实施步骤相似，只是把催化剂无水硫酸铜换为0.087g无水三氟乙酸铜(0.30mmol)，其他步骤与实施例1一样，得到5-溴乙酰丙酸0.439g，收率为75％。

实施例5

实施例5与实施例1的实施步骤相似，只是把催化剂无水硫酸铜换为0.060g一水醋酸铜(0.30mmol)，其他步骤与实施例1一样，得到5-溴乙酰丙酸0.521g，收率为89％。

实施例6

实施例6与实施例1的实施步骤相似，只是把无水硫酸铜换为0.030g一水醋酸铜(0.15mmol)，其他步骤与实施例1一样，得到5-溴乙酰丙酸0.363g，收率为62％。

实施例7

实施例7与实施例1的实施步骤相似，只是把无水硫酸铜换为0.120g一水醋酸铜(0.6mmol)，其他步骤与实施例1一样，得到5-溴乙酰丙酸0.521g，收率为89％。

实施例8

本发明实施例提供了一种5-溴乙酰丙酸，其具体的制备方法包括以下步骤：

准备100ml的烧瓶，将0.531g的5-溴-4-戊炔酸(3.0mmol)溶解到36ml的tfa中，搅拌均匀后加入0.162ml水(9.0mmol)、0.060g一水醋酸铜(0.30mmol)、0.027g的1，10-菲啰啉(0.15mmol)，加热到70℃反应4h后，减压蒸发掉溶剂，利用柱色谱分离(使用乙酸乙酯/石油醚＝1：3的洗脱剂冲洗吸附柱)，得到5-溴乙酰丙酸0.544g，收率为93％。

实施例9

本发明实施例提供了一种5-溴乙酰丙酸，其具体的制备方法包括以下步骤：

准备100ml的烧瓶，将0.531g的5-溴-4-戊炔酸(3.0mmol)溶解到36ml的tfa中，搅拌均匀后加入0.162ml水(9.0mmol)、0.060g一水醋酸铜(0.30mmol)、0.031g2，9-二甲基-1，10-菲啰啉(0.15mmol)，加热到70℃反应4h后。减压蒸发掉溶剂，剩余物和25ml乙醚混合，加热回流，过滤除去不溶物，乙醚溶液冷却析出固体，收集并干燥固体，得到5-溴乙酰丙酸0.509g，收率为87％。

实施例10

实施例10与实施例8的实施步骤相似，只是把1，10-菲啰啉换为0.035g3，4，7，8-二甲基-1，10-菲啰啉(0.15mmol)，其他步骤与实施例8一样，得到5-溴乙酰丙酸0.527g，收率为90％。

实施例11

实施例11与实施例8的实施步骤相似，只是把1，10-菲啰啉加入的量改为0.011g(0.06mmol)，其他步骤与实施例8一样，得到5-溴乙酰丙酸0.527g，收率为90％。

实施例12

实施例12与实施例8的实施步骤相似，只是把1，10-菲啰啉加入的量改为0.054g(0.300mmol)，其他步骤与实施例8一样，得到5-溴乙酰丙酸0.415g，收率为71％。

实施例13

本发明实施例提供了一种5-溴乙酰丙酸，其具体的制备方法包括以下步骤：

准备100ml的烧瓶，将0.531g的5-溴-4-戊炔酸(3.0mmol)溶解到36ml的tfa中，搅拌均匀后加入0.162ml水(9.0mmol)、0.060g一水醋酸铜(0.30mmol)、0.027g的1，10-菲啰啉(0.15mmol)，加热到25℃反应4h后，减压蒸发掉溶剂，利用柱色谱分离(使用乙酸乙酯/石油醚＝1：3的洗脱剂冲洗吸附柱)，得到5-溴乙酰丙酸0.117g，收率为20％。

实施例14

实施例14与实施例13的实施步骤相似，只是将反应混合物加热到60℃反应4h后，其他步骤与实施例13一样，得到5-溴乙酰丙酸0.246g，收率为42％。

实施例15

本发明实施例提供了一种5-溴乙酰丙酸，其具体的制备方法包括以下步骤：

准备100ml的烧瓶，将0.885g的5-溴-4-戊炔酸(5.0mmol)溶解到30ml的tfa和30ml的dce混合组成的溶剂中，搅拌均匀后加入0.270ml水(15.0mmol)、0.100g一水醋酸铜(0.50mmol)和0.045g的1，10-菲啰啉(0.25mmol)，加热到80℃反应4h后，减压蒸发掉溶剂，利用柱色谱分离(使用乙酸乙酯/石油醚＝1：3的洗脱剂冲洗吸附柱)，得到5-溴乙酰丙酸0.956g，收率为98％。

实施例16

本发明实施例提供了一种5-溴乙酰丙酸，其具体的制备方法包括以下步骤：

准备100ml的烧瓶，将0.885g的5-溴-4-戊炔酸(5.0mmol)溶解到30ml的tfa和30ml的乙腈混合组成的溶剂中，搅拌均匀后加入0.270ml水(15.0mmol)、0.100g一水醋酸铜(0.50mmol)和0.045g的1，10-菲啰啉(0.25mmol)，加热到75℃反应4h后，减压蒸发掉溶剂，利用柱色谱分离(使用乙酸乙酯/石油醚＝1：3的洗脱剂冲洗吸附柱)，得到5-溴乙酰丙酸0.780g，收率为80％。

实施例17

本发明实施例提供了一种5-溴乙酰丙酸，其具体的制备方法包括以下步骤：

准备100ml的烧瓶，将0.885g的5-溴-4-戊炔酸(5.0mmol)溶解到30ml的tfa和30ml的acoh混合组成的溶剂中，搅拌均匀后加入0.270ml水(15.0mmol)、0.100g一水醋酸铜(0.50mmol)和0.045g的1，10-菲啰啉(0.25mmol)，加热到75℃反应4h后，减压蒸发掉溶剂，利用柱色谱分离(使用乙酸乙酯/石油醚＝1：3的洗脱剂冲洗吸附柱)，得到5-溴乙酰丙酸0.800g，收率为82％。

实施例18

本发明实施例提供了一种5-溴乙酰丙酸，其具体的制备方法包括以下步骤：

准备100ml的烧瓶，将0.885g的5-溴-4-戊炔酸(5.0mmol)溶解到60ml的乙酸中，搅拌均匀后加入0.270ml水(15.0mmol)、0.100g一水醋酸铜(0.50mmol)和0.045g的1，10-菲啰啉(0.25mmol)，加热到75℃反应4h后，减压蒸发掉溶剂，利用柱色谱分离(使用乙酸乙酯/石油醚＝1：3的洗脱剂冲洗吸附柱)，得到5-溴乙酰丙酸0.663g，收率为68％。

实施例19

本发明实施例提供了一种5-溴乙酰丙酸，其具体的制备方法包括以下步骤：

准备100ml的烧瓶，将0.885g的5-溴-4-戊炔酸(5.0mmol)溶解到30ml的tfa和30ml的甲苯混合组成的溶剂中，搅拌均匀后加入0.270ml水(15.0mmol)、0.100g一水醋酸铜(0.50mmol)和0.045g的1，10-菲啰啉(0.25mmol)，加热到75℃反应4h后，减压蒸发掉溶剂，利用柱色谱分离(使用乙酸乙酯/石油醚＝1：3的洗脱剂冲洗吸附柱)，得到5-溴乙酰丙酸0.741g，收率为76％。

实施例20

本发明实施例提供了一种5-溴乙酰丙酸，其具体的制备方法包括以下步骤：

准备100ml的烧瓶，将0.885g的5-溴-4-戊炔酸(5.0mmol)溶解到30ml的tfa和30ml的dce混合组成的溶剂中，搅拌均匀后加入0.270ml水(15.0mmol)、0.100g一水醋酸铜(0.50mmol)和0.045g的1，10-菲啰啉(0.25mmol)，加热到80℃反应3h后，减压蒸发掉溶剂，利用柱色谱分离(使用乙酸乙酯/石油醚＝1：3的洗脱剂冲洗吸附柱)，得到5-溴乙酰丙酸0.809g，收率为83％。

对本发明实施例制备得到的5-溴乙酰丙酸进行核磁共振检测，结果如图1和图2表示，其核磁共振氢谱¹hnmr(600mhz，cdcl3)：δ3.95(s，2h，brch2-)，2.96(t，j＝12.6hz，2h，-coch2-)，2.70(t，j＝12.6hz，2h，-ch2coo-)；核磁共振碳谱¹³cnmr(150mhz，cdcl3)：δ170.7，170.6，52.2，41.2，22.7。

综上所述，本发明实施例提供的5-溴乙酰丙酸的制备方法不会生成副产物3-溴乙酰丙酸，且具有原料利用率高、催化剂成本低廉、产品易分离且产率高的优点，工艺简单可靠易操作，适合大规模制备5-溴乙酰丙酸。

以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。