本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种米拉贝隆的制备方法。
背景技术：
米拉贝隆是由日本安斯泰来医药公司(astellas)研发，山之内制药株式会社于1997年10月17日在日本申请了米拉贝隆的化合物专利，并对其制备方法进行了保护，目前已在美国、欧洲和中国等多个国家和地区申请了专利保护，2011年9月16日，米拉贝隆在日本上市销售，2012年6月，经美国fda批准在美国上市。作为首个用于治疗膀胱过度活动症的口服有效的β3肾上腺素受体激动剂类药物，米拉贝隆的成功上市填补了β肾上腺素受体激动剂在治疗膀胱过度活动症方面的空白。
目前公开的合成路线主要有以下几条：
合成路线一：专利wo9920607a1报道了一种以r-氧化苯乙烯为起始原料的合成方法，该路线对硝基苯乙胺和r-氧化苯乙烯先开环反应，再用保护剂对仲胺保护，再经过钯炭催化还原，最后经缩合和脱保护得到米拉贝隆。
该路线是关于米拉贝隆的最早合成路线。该路线需要多步进行柱层析分离，步骤长、收率低、成本高，难以实现工业化生产。
合成路线二：专利wo2015044965a1报道了一种米拉贝隆的合成方法，以r-扁桃酸为起始原料，先后经与对硝基苯乙胺盐酸盐缩合，硼烷-四氢呋喃体系还原酰胺羰基，钯炭催化还原硝基，最后与氨基噻唑乙酸缩合得到米拉贝隆。
该路线仅四步反应得到米拉贝隆，看似是一条具有广阔前景的工业化路线，但是反应使用了价格昂贵的缩合试剂，使用了毒性大和危险性高的硼烷，两次使用缩合试剂edcl，成本过高，难以实现工业化大规模生产。
合成路线三：中国专利cn103232352a报道了一条对氨基苯乙醇为起始原料的合成路线，该路线先后经氨基保护、醇氧化、缩合、还原、脱保护，最后与氨基噻唑乙酸缩合得到米拉贝隆。
该路线为全新路线，但由于该路线氧化使用了高污染性的高锰酸钾、且起始原料不易获得而难以实现工业化生产。
通过上述综述可知，目前关于米拉贝隆的合成或因为合成路线过长，收率低，或因为使用昂贵的试剂成本高，或使用难以获得的起始原料而难以实现工业化生产，因此发展原料廉价易得、反应步骤少，成本低的米拉贝隆的合成路线具有广阔的前景。
技术实现要素：
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种米拉贝隆的制备方法，本发明起始原料廉价易得，反应条件可控，合成路线步骤少、收率高、成本低，制备得到的米拉贝隆纯度高。
本发明提出的一种米拉贝隆的制备方法，包括以下步骤：
s1、将对硝基苯乙腈经还原反应得到对硝基苯乙醛；
s2、将对硝基苯乙醛与(r)-2-氨基-1-苯乙醇经缩合还原，得到(r)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇；
s3、将(r)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇经还原反应，得到中间体(r)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇；
s4、将(r)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇与氨基噻唑乙酸缩合，得到米拉贝隆。
优选地，s1中，还原反应中选用二异丁基氢化铝作为还原试剂，二异丁基氢化铝与对硝基苯乙腈的摩尔比为1.1-1.5:1。
优选地，s1中，二异丁基氢化铝与对硝基苯乙腈的摩尔比为1.2:1。
优选地，s2中，缩合还原温度为-78℃～50℃。
优选地，s2中，缩合还原温度为0～10℃。
优选地，s2中，缩合还原温度为-20～20℃。
优选地，s2中，缩合还原温度为0℃。
优选地，s2中，缩合反应过程中选用二乙胺、三乙胺、吡啶、4-n,n-二甲基吡啶中至少一种作为催化剂。
优选地，s2中，缩合反应过程中选用三乙胺作为催化剂。
优选地，s2中，缩合还原过程中选用硼氢化钠、硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠中至少一种作为还原剂；优选地，缩合还原过程中选用硼氢化钠作为还原剂。
优选地，s3中，还原反应中反应体系为甲酸铵-pd/c体系。
优选地，s3中，还原反应温度为10-65℃。
优选地，s3中，还原反应温度为55℃。
优选地，s3中，还原反应时间为2-8小时；优选地，还原反应时间为6小时。
优选地，s4中，缩合反应过程中选用4-二甲氨基吡啶作为催化剂。
本发明有益效果：
本发明是一条全新的合成路线，合成路线短，采用廉价易得的对硝基苯乙腈为起始原料，将过温和廉价的二异丁基氢化铝还原，反应收率高，纯度高，采用成席夫碱的方式得到胺烷基化物，避免了使用有一定腐蚀性的三氟化硼乙醚，然后经绿色的甲酸铵在钯炭催化还原硝基，最后缩合得到米拉贝隆。本发明制备得到的米拉贝隆纯度高，步骤少、成本低、条件温和可控、操作简便、适合工业化生产，具有广阔的市场前景和工业化应用价值。
具体实施方式
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
本发明提出的一种米拉贝隆的制备方法，包括以下步骤：
s1、将对硝基苯乙腈经还原反应得到对硝基苯乙醛；
s2、将对硝基苯乙醛与(r)-2-氨基-1-苯乙醇经缩合还原，得到(r)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇；
s3、将(r)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇经还原反应，得到中间体(r)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇；
s4、将(r)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇与氨基噻唑乙酸缩合，得到米拉贝隆。
实施例2
本发明提出的一种米拉贝隆的制备方法，包括以下步骤：
s1、将对硝基苯乙腈以二异丁基氢化铝为还原试剂经还原反应得到对硝基苯乙醛；其中，二异丁基氢化铝与对硝基苯乙腈的摩尔比为1.1:1；
s2、以二乙胺、4-n,n-二甲基吡啶为催化剂，将对硝基苯乙醛与(r)-2-氨基-1-苯乙醇经硼氢化钾缩合还原，其中，缩合还原温度为-78℃，得到(r)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇；
s3、将(r)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇经还原反应，得到中间体(r)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇；其中，还原反应中反应体系为甲酸铵-pd/c体系；还原反应温度为10℃，还原反应时间为8小时；
s4、以4-二甲氨基吡啶为催化剂，将(r)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇与氨基噻唑乙酸缩合，得到米拉贝隆。
实施例3
本发明提出的一种米拉贝隆的制备方法，包括以下步骤：
s1、将对硝基苯乙腈以二异丁基氢化铝为还原试剂经还原反应得到对硝基苯乙醛；其中，二异丁基氢化铝与对硝基苯乙腈的摩尔比为1.5:1；
s2、以吡啶为催化剂，将对硝基苯乙醛与(r)-2-氨基-1-苯乙醇经三乙酰氧基硼氢化钠缩合还原，其中，缩合还原温度为50℃，得到(r)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇；
s3、将(r)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇经还原反应，得到中间体(r)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇；其中，还原反应中反应体系为甲酸铵-pd/c体系；还原反应温度为65℃，还原反应时间为2小时；
s4、以4-二甲氨基吡啶为催化剂，将(r)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇与氨基噻唑乙酸缩合，得到米拉贝隆。
实施例4
本发明提出的一种米拉贝隆的制备方法，合成路线如下：
包括以下步骤：
s1、对硝基苯乙醛(mb-03)的合成：
氮气保护下，在装有机械搅拌5000ml四口烧瓶中依次加入甲苯2000ml，对硝基苯乙腈300g(1.85mol，1.0eq)，降低反应体系的温度至0℃，缓慢滴加1.0mol/l的二异丁基氢化铝(dibal-h)甲苯溶液2220ml(2.22mol，1.2eq)，控制反应体系的温度为10℃，滴加完毕后继续搅拌2h，将上述反应液倒入5wt％的稀盐酸中，经甲苯萃取，干燥、浓缩得到对硝基苯乙醛284g，收率为92％，纯度为99.3％；
s2、(r)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇(mb-04)的合成：
氮气保护下，在装有机械搅拌5000ml四口烧瓶中依次加入甲醇2000ml，对硝基苯乙醛280g(1.7mol，1.1eq)，(r)-2-氨基-1-苯乙醇233g(1.7mol，1.1eq),三乙胺205g(2.03mol，1.2eq)，室温条件下搅拌2h，将反应体系的温度降低至0℃，缓慢分批加入硼氢化钠77g(2.03mol，1.2eq)，加完后在0℃下保温反应1h，取样进行hplc检测，原料转化完全后，向反应体系中加水500ml淬灭，经二氯甲烷萃取，干燥，浓缩得r-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇427g,其纯度为98.4％，收率为87％。
s3、(r)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇(mb-05)的合成：
在5000ml的四口烧瓶中一次加入参与反应的(r)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇(mb-04)322g(1.0mol，1.0eq)，甲醇3200ml，甲酸铵315g(5.0mol,5.0eq)，pd/c16g(0.05meq)；升温至50℃反应6h，hplc监测反应转换完全，过滤，滤液浓缩至干；向浓缩后的残渣中加入水1500ml，10wt％的氢氧化钠调节ph至10，有大量白色固体析出，产品经过滤、干燥得类白色固体241g，其收率为94％，纯度为98.6％；
s4、米拉贝隆(mb)的合成：
在5000ml的四口反应瓶中，在反应釜中，加入中间体(r)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇220g(0.86mol,1.0eq)，氨基噻唑乙酸136g(0.86mol1.0eq)，机械搅拌下依次加入浓盐酸100ml，4-二甲氨基吡啶(dmap)52g(0.43mol,0.5eq)，室温搅拌反应6h，10wt％的氢氧化钠调ph至12，大量固体析出，过滤得类白色固体，经800ml的异丙醇重结晶得白色固体米拉贝隆269g，其收率为79％，纯度为99.6％。
实施例5
本发明提出的一种米拉贝隆的制备方法，包括以下步骤：
s1、对硝基苯乙醛的合成：
氮气保护下，在装有机械搅拌5000ml四口烧瓶中依次加入甲苯2000ml，对硝基苯乙腈300g(1.85mol，1.0eq)，降低反应体系的温度至0℃，缓慢滴加1.0mol/l的二异丁基氢化铝(dibal-h)甲苯溶液2780ml(2.78mol，1.5eq)，控制反应体系的温度为-10℃，滴加完毕后继续搅拌3h，将上述反应液倒入8wt％的稀盐酸中，经甲苯萃取，干燥、浓缩得到对硝基苯乙醛；
s2、(r)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇的合成：
氮气保护下，在装有机械搅拌5000ml四口烧瓶中依次加入甲醇2000ml，对硝基苯乙醛280g(1.7mol，1.1eq)，(r)-2-氨基-1-苯乙醇233g(1.7mol，1.1eq),三乙胺205g(2.03mol，1.2eq)，室温条件下搅拌2h，将反应体系的温度降低至0℃，缓慢分批加入硼氢化钠77g(2.03mol，1.2eq)，加完后在-10℃下保温反应1.5h，取样进行hplc检测，原料转化完全后，向反应体系中加水500ml淬灭，经二氯甲烷萃取，干燥，浓缩得r-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇。
s3、(r)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇的合成：
在5000ml的四口烧瓶中一次加入参与反应的(r)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇(mb-04)322g(1.0mol，1.0eq)，甲醇3200ml，甲酸铵315g(5.0mol,5.0eq)，pd/c16g(0.05meq)；升温至60℃反应4h，hplc监测反应转换完全，过滤，滤液浓缩至干；向浓缩后的残渣中加入水1500ml，10wt％的氢氧化钠调节ph至10，有大量白色固体析出，产品经过滤、干燥得类白色固体；
s4、米拉贝隆(mb)的合成：
在5000ml的四口反应瓶中，在反应釜中，加入中间体(r)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇220g(0.86mol,1.0eq)，氨基噻唑乙酸136g(0.86mol1.0eq)，机械搅拌下依次加入浓盐酸100ml，4-二甲氨基吡啶(dmap)52g(0.43mol,0.5eq)，室温搅拌反应6h，10wt％的氢氧化钠调ph至12，大量固体析出，过滤得类白色固体，经900ml的异丙醇重结晶得白色固体米拉贝隆。
实施例6
本发明提出的一种米拉贝隆的制备方法，包括以下步骤：
s1、对硝基苯乙醛的合成：
氮气保护下，在装有机械搅拌5000ml四口烧瓶中依次加入甲苯2000ml，对硝基苯乙腈300g(1.85mol，1.0eq)，降低反应体系的温度至0℃，缓慢滴加1.0mol/l的二异丁基氢化铝(dibal-h)甲苯溶液2040ml(2.04mol，1.1eq)，控制反应体系的温度为40℃，滴加完毕后继续搅拌0.5h，将上述反应液倒入5wt％的稀盐酸中，经甲苯萃取，干燥、浓缩得到对硝基苯乙醛；
s2、(r)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇的合成：
氮气保护下，在装有机械搅拌5000ml四口烧瓶中依次加入甲醇2000ml，对硝基苯乙醛280g(1.7mol，1.1eq)，(r)-2-氨基-1-苯乙醇233g(1.7mol，1.1eq),三乙胺205g(2.03mol，1.2eq)，室温条件下搅拌2h，将反应体系的温度降低至0℃，缓慢分批加入硼氢化钠77g(2.03mol，1.2eq)，加完后在5℃下保温反应0.5h，取样进行hplc检测，原料转化完全后，向反应体系中加水500ml淬灭，经二氯甲烷萃取，干燥，浓缩得r-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇。
s3、(r)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇的合成：
在5000ml的四口烧瓶中一次加入参与反应的(r)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇(mb-04)322g(1.0mol，1.0eq)，甲醇3200ml，甲酸铵315g(5.0mol,5.0eq)，pd/c16g(0.05meq)；升温至15℃反应7.5h，hplc监测反应转换完全，过滤，滤液浓缩至干；向浓缩后的残渣中加入水1500ml，10wt％的氢氧化钠调节ph至10，有大量白色固体析出，产品经过滤、干燥得类白色固体；
s4、米拉贝隆(mb)的合成：
在5000ml的四口反应瓶中，在反应釜中，加入中间体(r)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇220g(0.86mol,1.0eq)，氨基噻唑乙酸136g(0.86mol1.0eq)，机械搅拌下依次加入浓盐酸100ml，4-二甲氨基吡啶(dmap)52g(0.43mol,0.5eq)，室温搅拌反应6h，10wt％的氢氧化钠调ph至12，大量固体析出，过滤得类白色固体，经1000ml的异丙醇重结晶得白色固体米拉贝隆。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。