一种新晶型的抗肿瘤化合物及其制备方法和含其的组合物与流程

本发明涉及含有一种抗肿瘤药物新晶型的药物组合物、新晶型的制备方法及该新晶型用于制造治疗肿瘤的药物中的应用。
背景技术：
：癌症目前已成为严重危害人类健康的一大顽症。据统计世界上每年罹患癌症的人有900万，死于癌症的患者为600万，几乎每秒钟就有一名癌症患者死亡。我国癌症年发病人数在120万左右，死于癌症的人数高达90万以上，待治疗的患者超过150万，并有逐年上升的趋势。因此癌症现已成为仅次于心血管疾病的第二大杀手。临床上治疗肿瘤，一般采用手术、放疗、化疗三大疗法。化疗方法虽较为快捷，但治愈率很低，同时，临床研究发现目前使用的抗癌药物存在很大的不足，寻找新型的抗癌药物已成为新药研究的热点。中国发明专利201210445465.9(2014年4月9日授权)中公开了一类如下结构的苯并氮杂卓类衍生物：式中：所述r1为：氢、卤素、卤素取代的c1-c4的烷基中的任一种；所述r2为：氧或羟基；所述r3为氢、c1-c4的烷基、c1-c4烷氧基、卤素、羟基中的任一种。当r1为三氟甲基，r2为羟基，r3为氯时，化学名为1-(2-(双(2-氯乙基)氨基)乙基磺酰基)-7-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-苯并[b]氮杂卓-5-醇，即化合物ⅰ，化学结构式：化合物ⅰ熔点179.1℃-180.5℃；具有良好抗肿瘤活性，尤其是人肺腺癌细胞、人乳腺癌细胞、人胃癌细胞有明显的抑制作用。技术实现要素：本发明的一个目的，公开了一种新晶型的抗肿瘤化合物ⅰ。本发明的另一个目的，公开了一种新晶型的抗肿瘤化合物ⅰ制备方法。本发明的又一个目的，公开了包含一种新晶型的抗肿瘤化合物ⅰ药物组合物。本发明还公开了一种抗肿瘤化合物ⅰ新晶型在制造治疗抗肿瘤药物中的应用。现结合本发明的目的对本
发明内容进行具体描述。本发明提供了一种新晶型的抗肿瘤化合物ⅰ，该晶型x射线粉末衍射特征吸收峰(2θ)和d值见下表，误差为±0.2，见图1。图谱中峰强度大于10的特征峰：2θd值i/i014.8846(8)18.077(3)96.3429.8203(19)8.9995(18)100.00314.789(5)5.985(2)12.72419.4409(15)4.5622(3)70.31519.719(2)4.4986(5)28.27623.373(2)3.8028(4)25.64725.844(3)3.4446(4)13.70826.400(3)3.3733(4)10.54927.886(3)3.1969(3)10.28所有特征峰：本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。新晶型化合物ⅰ具有以下结构特征：化合物ⅰ新晶型为白色结晶性粉末，熔点165.6℃-166.2℃；纯度(hplc法)99.8％。本发明的另外一个目的，公开了新晶型的制备方法，其过程包括：将化合物ⅰ在正丁醇和吡啶混合溶液中加热溶解，通过保温静置得到新晶型的化合物ⅰ。具体的是将化合物ⅰ溶于5至6倍(质量/体积比)的9:1的正丁醇/吡啶(体积比)中，加热至回流，溶解后，然后冷却至35±3℃，保温静置5—6小时，析出结晶，过滤，室温真空度0.04-0.05mpa干燥1—2小时，得到上述化合物ⅰ新晶型。这种操作是得到上述新晶型所必需的。所用的化合物ⅰ，根据中国发明专利201210445465.9提供的方法合成，化学结构质谱(ms)确证，证明化学结构是正确的。本发明的又一个目的，提供了包含化合物ⅰ新晶型的药物组合物。本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体载体结合，制成固体剂型，包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～40％(重量)。本发明还提供了化合物ⅰ新晶型在制造治疗肿瘤药物中的应用。体外的抗肿瘤作用：实验方法；实验材料：实验样品、主要试剂、实验仪器、细胞株；实验步骤：细胞培养、mtt法测定等与中国发明专利201210445465.9提供的方法一致。实验结果如下：对体外培养的肿瘤细胞的ic50(μg/ml)稳定性试验：结果：新晶型的化合物ⅰ在强光下从0—3个月，外观、x-粉末衍射均未发生变化，说明晶型稳定，无转晶发生，仍保持原来的晶型；另外有关物质、含量没有改变，说明新晶型化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。附图说明图1为化合物ⅰ新晶型的x-射线衍射图。具体实施方式下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。本发明中所用的化合物ⅰ，即1-(2-(双(2-氯乙基)氨基)乙基磺酰基)-7-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢-1h-苯并[b]氮杂卓-5-醇，根据中国发明专利201210445465.9提供的方法合成，纯度99.4％(hplc归一化法)。实施例1在装有搅拌、温度计、冷凝器的1000ml反应瓶中，加入100克化合物ⅰ(纯度99.4％)、550ml的正丁醇/吡啶(9:1，体积比)，加热至回流，溶解后，冷却至35±3℃，保温静置5.5小时，析出结晶，过滤，室温真空度0.04-0.05mpa干燥1.5小时，得到白色结晶性粉末,熔点165.6℃-166.2℃；纯度(hplc法)99.8％，即上述化合物ⅰ新晶型。该结晶性粉末的x-射线衍射图见附图。仪器型号和测定条件：日本理学d/max2500型衍射仪；cuka40kv100ma；2θ扫描范围：0－50°。实施例2用下述成分制备片剂：制备工艺：将新晶型的化合物ⅰ、淀粉、羧甲基淀粉钠盐、硬脂酸镁预先干燥，过100目筛备用。先将处方量的辅料淀粉、羧甲基淀粉钠盐、硬脂酸镁、滑石粉充分混匀。将新晶型的化合物ⅰ以递增稀释法加到混匀的上述辅料中，每次加时充分混匀2－3次，保证药与辅料充分混匀，过20目筛，在55℃通风烘箱中干燥2h，干颗粒过16目筛整粒，混合均匀，在压片机上压片。当前第1页12