本发明涉及一种新的布瓦西坦的制备方法。
背景技术：
癫痫即俗称的“羊角风”或“羊癫风”，是多种原因引起脑部神经元群阵发性异常放电所致的发作性运动、感觉、意识、精神、植物神经功能异常的一种疾病。国内癫痫的总体患病率为7.0%，年发病率为28.8/10万，1年内有发作的活动性癫痫患病率为4.6%。布瓦西坦（brivaracetam）是西坦类衍生物，是一个新型的高亲和力的突触囊泡蛋白2a配体，可抑制神经元电压依赖性钠通道，起到抗癫痫作用。布瓦西坦是由比利时优时比（ucb）公司开发的第3代抗癫痫药物。
布瓦西坦化学名称为(2s)-2-[(4r)-2-oxo-4-propyltetrahydro-1h-pyrrol-1-yl]butanamide。
其结构式
布瓦西坦可以通过多种方式制备得到，如文献journalofmedicalhemistry,2004,47(3),530-549和专利文献us2018155284、us20050182262、cn106279074等。通常合成步骤为五到十多步，但是到最后均需要进行手性高压液相制备柱拆分，收率较低，成本高，不利于工业化生产。因此，寻找一种步骤少，收率高，后处理简单，纯度高，适合工业化生产的布瓦西坦合成路线是非常必要的。
技术实现要素：
本发明的技术方案是提供一种布瓦西坦合成的新方法。本发明的制备方法步骤短、收率高、后处理简便、制得的产品纯度高、生产成本低、适合工业化生产。
本发明提供了一种布瓦西坦的制备方法，其以市购的(r)-4-丙基二氢-2(3h)-酮为原料在有机溶剂中、惰性气体保护下、无水、一定温度下，一步合成布瓦西坦。
合成路线
(r)-4-丙基二氢-2(3h)-酮在无水、惰性气体保护下、一定温度，有机溶剂中与s-2氨基丁酰胺反应，反应一段时间之后，经过后处理得到布瓦西坦纯品。
在所述布瓦西坦的合成方法中，所述的无水条件优先通过加入干燥剂实现，所述的干燥剂优选分子筛、无水硫酸钠、无水硫酸镁中的一种或多种，进一步筛选分子筛，其中分子筛为4a分子筛。
在所述布瓦西坦的合成方法中，所述的有机溶剂优选高沸点试剂，进一步优选n，n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、1，2-丙二醇、二甲基亚砜等。
在所述布瓦西坦的合成方法中，所述的惰性气体优选氮气和氩气。
在所述布瓦西坦的合成方法中，温度优选100~200oc。
在所述布瓦西坦的合成方法中，所述的无机碱与所述的l-2-氨基丁酰胺的摩尔比值优选1~5，进一步优选3~5，例如3.1。
在所述布瓦西坦的合成方法中，所述的反应进程可以采用本领域中的常规监测方法（例如tlc、hplc或nmr）进行监测，一般以化合物i消失时为反应的终点，所述的时间优选18~24小时，例如20小时。
在所述布瓦西坦的合成方法包括以下后处理步骤：反应结束后，过滤，除去溶剂得到布瓦西坦的粗品。所述的过滤、除去溶剂可以采用本领域中该类操作的常规方法，所述的过滤优选采用无水硫酸钠或硅藻土助滤，所述的除去溶剂优选采用减压浓缩的方法。
在所述布瓦西坦的粗品优选经过溶解、水洗、干燥、除去溶剂。所述的溶解、水洗、干燥、除去溶剂采用本领域中该类操作的常规方法，所述的溶解优选二氯甲烷溶解，所述的水洗优先采用自来水，所述的干燥优先采用无水硫酸钠或硫酸镁，所述的除去溶剂优选减压浓缩。
所述的布瓦西坦的粗品优先经过打浆、重结晶得到布瓦西坦。所述的打浆和重结晶可以采用本领域中该类操作的常规方法，所述的打浆采用的溶剂优选脂类溶剂与醇类溶剂的混合溶剂，所述的脂类溶剂与醇类溶剂的混合溶剂中，所述的脂类溶剂与醇类溶剂的体积比值优选5:1~12:1，例如8:1。所述的脂类溶剂优选乙酸乙酯；所述的醇类溶剂优选异丙醇。所述的重结晶采用的溶剂优选非质子性溶剂；所述的非质子性溶剂优选乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚中的一种或多种。
所述的布瓦西坦的hpic纯度大于99.70%
本发明中所述原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
本发明的制备方法仅一步就可得到布瓦西坦，合成路线短，原子利用率高，无需手性高压液相制备柱拆分，后处理简单，纯度高。布瓦西坦的其他单杂小于0.1%，达到原料药（api）级别，适合工业化生产。本发明是一种绿色合成工艺。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本专利，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未标明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：
将s-2-氨基丁酰胺（122g,1.2mol），4a分子筛（100g），无水硫酸钠（100g）氢氧化钾加入到1l溶剂中，然后在氮气保护下，室温滴加（r）-4-丙基二氢-2（3h）-酮（128g1.0mol）于反应体系中，搅拌，120oc下反应20小时。tlc显示反应完毕后，降温到室温后，加入硅藻土抽滤，收集有机相，浓缩有机相，加入1l二氯甲烷溶解，1l水洗，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。乙酸乙酯和异丙醇打浆，乙酸乙酯与甲基叔丁基醚析晶，过滤，烘干得到112g化合物，收率53%。1hnmr(400mhz,cdcl3):0.83-0.91(m,6h),1.26-1.34(m,2h),1.31-1.45(m,2h),1.67-1.72(m,1h),2.59(dd,1h,ja=16.8hz,jb=8.4hz),3.03(dd,1h,ja=9.6hz,jb=7.2hz),3.49(dd,1h,ja=9.6hz,jb=8.4hz),4.45(dd,1h,ja=8.4hz,jb=7.2hz),5.30(s,br,1h),6.20(s,br,1h).
实施例2：
将s-2-氨基丁酰胺（122g,1.2mol），4a分子筛（100g），无水硫酸钠（100g）一定量的氢氧化钾加入到1l溶剂中，然后在氮气保护下，室温滴加（r）-4-丙基二氢-2（3h）-酮（128g1.0mol）于反应体系中，搅拌，160oc反应18小时。tlc显示反应完毕后，降温到室温后，加入硅藻土抽滤，收集有机相，浓缩有机相，加入1l二氯甲烷溶解，1l水洗，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。乙酸乙酯和异丙醇打浆，乙酸乙酯与甲基叔丁基醚析晶，过滤，烘干得到126g化合物，收率60%。