一种含三氟甲基3,6’-非对称双吲哚化合物及其合成方法与流程

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种含三氟甲基3,6’-非对称双吲哚化合物及其合成方法。

背景技术：

吲哚类化合物是一类重要的生物碱，广泛存在于天然产物中。双吲哚类化合物作为吲哚类化合物的一个重要分支，其结构含有两个吲哚并具有吲哚类化合物的一系列特性，在医药以及材料等领域应用广泛。例如，天然产物mucronatinsa和b表现出乙酰胆碱酯酶抑制活性；从新喀里多尼亚海绵中分离出的双吲哚生物碱c和d表现出抗血清素活性，对丝氨酸生长抑制素和神经肽y受体具有很强的活性。目前，对称双吲哚类化合物的合成已被广泛探索，并应用于很多领域。与之相比，非对称双吲哚类化合物其药理特征也引起极大关注，但是关于其合成研究报道较少。

目前，主要通过3-吲哚甲醇和不同吲哚的付-克烷基化反应合成非对称双吲哚类化合物(tetrahedron,2005,61(43):10235-10241；greenchemistry,2016,18(4):1032-1037)，但是这类方法只适用于合成3,3’-非对称双吲哚化合物。

含氟基团可替代药物分子中的其他基团，能够显著提高药物的药用价值以及性能。含有三氟甲基(-cf3)的化合物在药物、农药、材料以及染料方面得到了广泛应用。例如，治疗精神抑郁的药物prozac、治疗关节炎的药物celebrex和抗艾滋病药物efavirena等都含有三氟甲基。但是，含氟杂环化合物的制备比较困难，有关其合成的研究报道较少。

非对称双吲哚类化合物以及含氟化合物都在医药领域有显著的功效，将三氟甲基引入到双吲哚类化合物中将具有潜在的药用价值。其次，吲哚c-6位置活性比较低而需要借助合适的导向基团和催化剂的作用，对于吲哚c-6位上的c-h键活化或者官能团化的成功例子极少。

目前，对于非对称双吲哚的研究大多局限于3,3’-非对称双吲哚化合物的合成，而对3,6’-非对称双吲哚化合物的合成研究很少，目前仅有一例文献报道可实现合成3,6’-非对称双吲哚(angew.chem.int.ed.2018,57:11004-11008)，该文献使用6-吲哚苄醇与吲哚在磷酸催化下付-克烷基化反应得到3,6’-非对称双吲哚，但该方法的原料不易制备，并且合成的产物仅仅具有双吲哚取代的三级碳中心，不能够得到具有季碳中心的双吲哚化合物。

技术实现要素：

本发明的目的在于解决现有技术中在合成含三氟甲基3,6’-非对称双吲哚化合物方面的不足，提供一种含三氟甲基3,6’-非对称双吲哚化合物及其合成方法。该3,6’-非对称双吲哚化合物具有三氟甲基取代的季碳中心，并且制备方法具有底物适用范围广、简便高效等优点。

为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：

一种含三氟甲基3,6’-非对称双吲哚化合物，其结构式如式(i)所示：

其中，r¹、r²、r³为各自独立的基团，r¹选自卤素原子、甲氧基、甲基、酯基、羟基或烷基中的一种；r²选自苯基、卤素取代苯基、烷基取代苯基或萘基中的一种；r³选自苯基、环烷基或烷基的一种。

上述含三氟甲基3,6’-非对称双吲哚化合物的合成方法：以三氟甲基吲哚甲醇类化合物和2-取代吲哚为原料，在催化剂作用下，在溶剂中进行反应，将反应产物进行旋蒸浓缩，再通过200～300目硅胶柱层析分离，即得。

反应式如下：

进一步，所述三氟甲基吲哚甲醇类化合物的结构式如式(ii)所示:

式(ii)中r¹、r²同式(i)中r¹、r²对应一致。

进一步，所述2-取代吲哚的结构式如式(iii)所示:

式(iii)中r³同式(i)中r³对应一致。

进一步，所述催化剂选自三氯化铁[fecl3]、高氯酸镍[ni(clo4)2]、三氟甲磺酸镓[ga(otf)3]、三氟甲磺酸钇[y(otf)3]、三氟甲磺酸铟[in(otf)3]或三氟甲磺酸钪[sc(otf)3]中的任意一种，优选为三氟甲磺酸镓，催化效果最好。

进一步，所述溶剂为乙腈、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、硝基甲烷或乙二醇二甲醚中的任意一种，优选为乙腈，产率最佳。

进一步，所述三氟甲基吲哚甲醇类化合物与2-取代吲哚的摩尔比是1：1.5。

进一步，所述催化剂与三氟甲基吲哚甲醇类化合物的摩尔比为(0.01-0.1)：1。

进一步，所述反应温度为80℃，反应时间为24-48小时。

作为本发明所述的含三氟甲基3,6’-非对称双吲哚化合物的合成方法的一种优选方案，所述三氟甲基吲哚甲醇类化合物在乙腈中的浓度是0.1mol/l。

本发明的有益效果：

(1)本发明提供了一种含三氟甲基3,6’-非对称双吲哚化合物，并成功实现了它的合成。

(2)本发明以吲哚类化合物为原料，适用底物范围较广，各种官能团耐受性相对较好。

(3)本发明的合成方法操作简便，产率较高。

(4)本发明的含三氟甲基3,6’-非对称双吲哚化合物具有反应活性，具有潜在的生物活性和药用价值。

附图说明

图1为实施例1制得的含三氟甲基3,6’-非对称双吲哚化合物1aa的核磁氢谱图；

图2为实施例1制得的含三氟甲基3,6’-非对称双吲哚化合物1aa的核磁碳谱图；

图3为实施例1制得的含三氟甲基3,6’-非对称双吲哚化合物1aa的核磁氟谱图；

图4为实施例1制得的含三氟甲基3,6’-非对称双吲哚化合物1aa的单晶衍射图。

具体实施方式

为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。

在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。

实施例1：

反应式为：

含三氟甲基3,6’-非对称双吲哚化合物的合成方法：取25ml圆底烧瓶，依次加入三氟甲基吲哚苄醇2a(0.3mmol)、2-苯基吲哚3a(0.45mmol)、三氟甲磺酸镓(0.03mmol)和乙腈(3毫升)，在80℃下搅拌48小时，然后对反应混合物进行旋蒸浓缩，再通过200～300目硅胶柱层析分离，所用洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝6:100，分离得到目标产物1aa(120.4mg，白色固体，产率86％)。

图1为本发明实施例1化合物1aa的核磁氢谱图；图2为本发明实施例1化合物1aa的核磁碳谱图；图3为本发明实施例1化合物1aa的核磁氟谱图；图4为本发明实施例1化合物1aa的单晶衍射图。

¹hnmr(600mhz,cdcl3):δ8.03(s,1h),7.93(s,1h),7.58(d,j＝8.1hz,3h),7.50-7.18(m,13h),7.15(d,j＝8.2hz,1h),6.99(t,j＝7.6hz,1h),6.83(s,1h),6.59(s,1h).

¹³cnmr(150mhz,cdcl3):δ140.5,138.9,136.7,136.5,133.9,132.2,129.8,129.0,128.3,128.0,127.9,127.5,127.1,126.5,125.2,122.7,122.2,120.0,199.9；116.6,112.9,111.25,99.5,60.8(q,j＝25.2hz).

实施例2：

反应式为：

含三氟甲基3,6’-非对称双吲哚化合物的合成方法：取25ml圆底烧瓶，依次加入三氟甲基吲哚苄醇2b(0.5mmol)、2-苯基吲哚3a(0.75mmol)、三氟甲磺酸镓(0.05mmol)和乙腈(3毫升)，80℃下搅拌48小时。然后对反应混合物进行旋蒸浓缩，再通过200～300目硅胶柱层析分离，所用洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝6:100，分离得到目标产物1ba(234.1mg，白色固体，产率81％)。

¹hnmr(600mhz,dmso-d6):δ11.58(s,1h),11.53(s,1h),7.84(d,2h,j＝7.6hz),7.56(d,1h,j＝8.5hz),7.50(d,1h,j＝8.6hz),7.46-7.41(m,5h),7.32-7.28(m,3h),7.20(s,1h),7.11(d,1h,j＝8.3hz),7.02(d,1h,j＝8.3hz),6.94(s,1h),6.87(s,1h),6.73(s,1h).

¹³cnmr(150mhz,dmso-d6):δ140.2,139.3,137.2,135.9,132.5,132.4,129.6,129.5,129.4,128.7,128.3,128.3,128.0,127.4,125.4,124.1,121.8,121.1,120.1,114.4,114.1,113.0,98.8,60.5(q,j＝24.0hz).

实施例3：

反应式为：

含三氟甲基3,6’-非对称双吲哚化合物的合成方法：取25ml圆底烧瓶，依次加入三氟甲基吲哚苄醇2c(0.2mmol)、2-苯基吲哚3a(0.3mmol)、三氟甲磺酸镓(0.02mmol)和乙腈(3毫升)，80℃下搅拌24小时。然后对反应混合物进行旋蒸浓缩，再通过200～300目硅胶柱层析分离，所用洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝20:100，分离得到目标产物1ca(117.3mg，白色固体，产率90％)。

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ＝8.70(s,1h),8.39(s,1h),7.64(d,2h,j＝3.0hz),7.59(d,1h,j＝8.5hz),7.52(s,1h),7.46-7.43(m,3h),7.40-7.32(m,6h),7.28(s,1h),7.25(m,6h),7.17(d,1h,j＝8.5hz),6.85(d,1h,j＝1.4hz),6.82(d,1h,j＝2.6hz).

¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ139.7,139.3,138.6,136.6,133.1,132.1,129.6,129.4,129.1,128.6,128.3,128.1,128.0(d,j＝6.7hz),126.17,125.27,125.04,121.90,120.80,120.2,117.6,112.51,112.5,102.9,99.5,60.5(q,j＝24.2hz).

实施例4：

反应式为：

含三氟甲基3,6’-非对称双吲哚化合物的合成方法：取25ml圆底烧瓶，依次加入三氟甲基吲哚苄醇2d(0.5mmol)、2-苯基吲哚3a(0.75mmol)、三氟甲磺酸镓(0.05mmol)和乙腈(3毫升)，80℃下搅拌48小时。然后对反应混合物进行旋蒸浓缩，再通过200～300目硅胶柱层析分离，所用洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝6:100，分离得到目标产物1da(139.4mg，白色固体，产率81％)。

¹hnmr(600mhz,cdcl3):δ8,25(s,1h),8.06(s,1h),7.63(d,2h,j＝7.8hz),7.59(d,1h,j＝8.5hz),7.46-7.41(m,4h),7.35-7.33(m,4h),7.29(d,2h,j＝8.8hz),7.25(d,1h,j＝8.6hz),6.86-6.83(m,2h),6.76(s,1h),6.38(s,1h),3.50(s,3h).

¹³cnmr(150mhz,cdcl3):δ153.8,140.4,138.9,136.6,133.8,132.2,131.7,129.9,129.0,128.3,128.0,127.8,127.5,127.2,127.1,125.1,122.3,119.9,116.1,112.8,112.5,111.7,104.1,99.5,61.4(q,j＝24.8hz),55.51.

实施例5：

反应式为：

含三氟甲基3,6’-非对称双吲哚化合物的合成方法：取25ml圆底烧瓶，依次加入三氟甲基吲哚苄醇2e(0.3mmol)、2-苯基吲哚3a(0.45mmol)、三氟甲磺酸镓(0.03mmol)和乙腈(3毫升)，80℃下搅拌48小时。然后对反应混合物进行旋蒸浓缩，再通过200～300目硅胶柱层析分离，所用洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝6:100，分离得到目标产物1ea(127.5mg，白色固体，产率80％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ16.32(s,1h),16.10(s,1h),12.60-12.54(m,3h),12.44-12.31(m,4h),12.24-12.17(m,3h),12.01(t,1h,j＝7.4hz),11.95(s,1h),11.86(t,1h,j＝18.6hz),11.77(d,1h,j＝8.7hz),11.69(d,1h,j＝1.4hz),11.63-11.53(m,3h).

¹³cnmr(100mhz,dmso-d6):δ146.6,144.2,142.2,141.9,138.7,137.2,136.8,134.7,134.3,134.1,133.9,133.2,132.8,132.6,130.8,130.6,130.5,130.2,129.9,127.9,126.6,126.0,125.8,125.0,124.4,118.5,117.8,117.3,103.6,65.5(q,j＝24.4hz).

实施例6：

含三氟甲基3,6’-非对称双吲哚化合物的合成方法：取25ml圆底烧瓶，依次加入三氟甲基吲哚苄醇2f(0.5mmol)、2-苯基吲哚3a(0.75mmol)、三氟甲磺酸镓(0.05mmol)和乙腈(3毫升)，80℃下搅拌48小时。然后对反应混合物进行旋蒸浓缩，再通过200～300目硅胶柱层析分离，所用洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝8:100，分离得到目标产物1fa(176.1mg，白色固体，产率73％)。

¹hnmr(600mhz,cdcl3):δ7.90(1s,1h),7.80(1s,1h),7.61(d,1h,j＝8.5hz),7.55(d,2h,j＝7.3hz),7.45(t,2h,j＝7.6hz),7.38-7.24(m,8h),7.13(t,2h,j＝8.2hz),7.04(t,1h,j＝8.1hz),6.86(s,1h),6.54(s,1h),2.42(s,3h).

¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ138.9,137.5,137.3,136.8,136.5,134.1,132.1,129.7,129.4,129.1,128.9,128.2,127.9,127.5,127.2,126.6,125.3,122.7,122.2,120.0,119.9,116.7,113.0,111.4,99.5,60.5(q,j＝25.0hz),21.1.

实施例7：

含三氟甲基3,6’-非对称双吲哚化合物的合成方法：取25ml圆底烧瓶，依次加入三氟甲基吲哚苄醇2g(0.5mmol)、2-苯基吲哚3a(0.75mmol)、三氟甲磺酸镓(0.05mmol)和乙腈(3毫升)，80℃下搅拌48小时。然后对反应混合物进行旋蒸浓缩，再通过200～300目硅胶柱层析分离，所用洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝6:100，分离得到目标产物1ga(129.7mg，白色固体，产率50％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.96(s,1h),7.89(s,1h),7.79(t,2h,j＝8.0hz),7.69(d,1h,j＝8.8hz),7.57-7.45(m,6h),7.41-7.17(m,9h),6.93(t,1h,j＝8.0hz),6.79(d,1h,j＝1.32hz),6.48(d,1h,j＝2.5hz).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ139.0,138.0,136.78,136.5,133.9,132.8,132.5,132.1,129.0,128.7,128.4,127.9,127.7,127.4,127.3,126.5,126.5,126.1,125.2,122.7,122.2,120.0,119.9,116.5,112.9,111.3,99.5,61.0(q,j＝24.9hz).

实施例8：

含三氟甲基3,6’-非对称双吲哚化合物的合成方法：取25ml圆底烧瓶，依次加入三氟甲基吲哚苄醇2a(0.3mmol)、2-苯基吲哚3b(0.45mmol)、三氟甲磺酸镓(0.03mmol)和乙腈(3毫升)，80℃下搅拌36小时。然后对反应混合物进行旋蒸浓缩，再通过200～300目硅胶柱层析分离，所用洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝6:100，分离得到目标产物1ab(130.9mg，白色固体，产率82％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.53(s,1h),7.43(d,2h,j＝8.4hz),7.26-7.08(m,9h),6.96-6.91(m,2h),6.25(s,1h),6.21(s,1h),1.27(s,9h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ150.1,140.8,136.8,135.5,132.9,129.9,129.8,128.0,127.5,127.4,127.0,126.6,122.8,122.8,122.1,121.5,119.8,119.3,116.8,112.5,111.3,96.7,60.8(q,j＝24.9hz),31.9,30.3

实施例9：

含三氟甲基3,6’-非对称双吲哚化合物的合成方法：取25ml圆底烧瓶，依次加入三氟甲基吲哚苄醇2a(0.3mmol)、2-苯基吲哚3c(0.45mmol)、三氟甲磺酸镓(0.03mmol)和乙腈(3毫升)，80℃下搅拌24小时。然后对反应混合物进行旋蒸浓缩，再通过200～300目硅胶柱层析分离，所用洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝8:100，分离得到目标产物1ac(144.8mg，白色固体，产率80％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.63(s,1h),7.33(d,1h,j＝8.5hz),7.22-7.20(m,10h),7.14-7.03(m,10h),6.88(t,1h,j＝6.9hz),6.84(s,1h),6.32(s,1h),5.95(s,1h),5.37(s,1h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ141.9,140.6,136.7,135.8,133.2,129.9,129.0,129.0,128.6,127.9,127.3,127.3,127.2,126.9,126.5,122.7,122.1,121.6,119.6(d,j＝33.5hz),116.7,112.7,111.2,102.4,60.7(q,j＝25.0hz),51.1.

实施例10：

含三氟甲基3,6’-非对称双吲哚化合物的合成方法：取25ml圆底烧瓶，依次加入三氟甲基吲哚苄醇2a(0.2mmol)、2-苯基吲哚3c(0.3mmol)、三氟甲磺酸镓(0.02mmol)和乙腈(3毫升)，80℃下搅拌36小时。然后对反应混合物进行旋蒸浓缩，再通过200～300目硅胶柱层析分离，所用洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝6:100，分离得到目标产物1ad(59.4mg，白色固体，产率63％)。

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.86(s,1h),7.50(d,1h,j＝8.5hz),7.34-7.17(m,9h),7.01(t,1h,j＝9.0hz),6.96(s,1h),6.33(s,1h),6.24(s,1h),2.58(s,1h),2.00(s,2h),1.87(s,2h),1.78(d,1h,j＝12.8hz),1.44-1.40(m,4h),1.35-1.32(m,3h).

¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ146.3,140.8,136.6,135.0,132.4,129.8,129.3,127.9,127.5,127.4,127.3,126.5,122.8,122.1,121.3,119.8,119.2,116.8,112.5,111.2,96.9,60.7(q,j＝25.5hz),37.3,32.9(d,j＝7.5hz),26.2(d,j＝25.5hz).

由此可见，本发明所提供的一种含三氟甲基3,6’-非对称双吲哚化合物的合成方法可以实现吲哚c-6位置的官能团化，整个反应利用一锅法方式进行，操作简便，产率高并且反应底物范围广，研发制得的含三氟甲基3,6’-非对称双吲哚化合物具有潜在生物活性，可经过后续测试或者改性成为药物。

应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。