本发明涉及医药中间体制备领域，具体的涉及一种基于复合分子筛催化的2,3,4-三甲氧基苯甲醛的制备方法。
背景技术：
2,3,4-三甲氧基苯甲醛，是一种重要的医药中间体，可用于新型药物ca2+通道阻滞剂的合成。该药可选择性用于脑动脉，减少头疼发生率，在欧美市场有一定的需求量。也可作为曲美他嗪杂质c，可用于曲美他嗪研发过程中的标准制定中，杂质的研究是药品研发的一项重要内容。它包括选择合适的分析方法，准确涤分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。
目前，关于2,3,4-三甲氧基苯甲醛的制备研究较少。中国专利(200310112817.x)公开了医药中间体2,3,4-三甲氧基苯甲醛的制备方法，该方法以2,3,4-三羟基苯甲醛为主原料，硫酸二甲酯为烷化剂，在相转移催化剂的作用下进行甲基化反应来制得产品。该方法采用相转移催化剂以及梯度分次投料的工艺，反应条件温和，产品纯度高。但是产品收率需要进一步改善。
技术实现要素：
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种基于复合分子筛催化的2,3,4-三甲氧基苯甲醛的制备方法，该方法条件温和，易于控制，采用的催化剂比表面积大，催化活性好，可有效促进反应，产品收率和纯度得到有效改善。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种基于复合分子筛催化的2,3,4-三甲氧基苯甲醛的制备方法，包括以下步骤：
(1)将天然沸石分子筛破碎，研磨，制得天然沸石粉分子筛粉末，然后将其和无水乙醇混合，进行球磨处理，球磨结束后过滤，将固体干燥制得天然沸石分子筛粉末；
(2)将上述制得的天然沸石分子筛粉末置于马弗炉内，惰性气体气氛下，500-800℃煅烧1-2h，制得预处理天然沸石分子筛粉末；
(3)将上述制得的预处理天然沸石分子筛粉末置于十二烷基苯磺酸钠的水溶液中，球磨处理，制得活化天然沸石分子筛粉末；
(4)依次制备草酸铌溶液、硝酸锰溶液、酒石酸溶液，氢氧化钠溶液；将草酸铌溶液、硝酸锰溶液混合搅拌均匀，然后加入上述制得的活化天然沸石分子筛粉末，500-1000w的功率下超声处理20-70min，制得悬浮液；
(5)将悬浮液置于反应器中，并向反应器中同时滴加酒石酸溶液和氢氧化钠溶液，边滴加边搅拌，滴加结束后继续搅拌处理1-3h，过滤，沉淀采用去离子水洗涤至中性，干燥，干燥制得的粉末置于马弗炉内，氩气保护下700-1000℃下烧结处理10-40min，制得复合分子筛催化剂；
(6)以2,3,4-三羟基苯甲醛、硫酸二甲酯为原料，以上述制得的复合分子筛催化剂为相转移催化剂，采用氢氧化钠作为ph调节剂，进行甲基化反应，反应结束后静置分层，收集有机相，最后对有机相进行减压蒸馏，制得产物。
作为上述技术方案的优选，步骤(1)中，球磨处理的转速为580rpm，球磨处理的时间为10-20h。
作为上述技术方案的优选，步骤(3)中，预处理天然沸石分子筛粉末、十二烷基苯磺酸钠的质量比为15：(0.4-0.9)。
作为上述技术方案的优选，步骤(4)中，草酸铌溶液、硝酸锰溶液、酒石酸溶液，氢氧化钠溶液的质量浓度分别为10-15％、10-20％、3-8％、15-20％。
作为上述技术方案的优选，步骤(4)中，草酸铌、硝酸锰、酒石酸、活化天然沸石分子筛粉末的质量比为0.6：(1-4)：(0.01-0.03)：1。
作为上述技术方案的优选，步骤(6)中，2,3,4-三羟基苯甲醛、硫酸二甲酯、复合分子筛催化剂的质量比为1：(2-4)：(0.02-0.05)。
作为上述技术方案的优选，步骤(6)中，所述甲基化反应的温度为45-65℃。
作为上述技术方案的优选，步骤(6)中，所述甲基化反应的时间为0.5-3.5h。
作为上述技术方案的优选，步骤(3)中，所述球磨处理的时间为5-10h。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明以2,3,4-三羟基苯甲醛、硫酸二甲酯为原料制备2,3,4-三甲氧基苯甲醛，反应过程简单，条件易于控制，产品易于分离，能耗低。
(2)本发明以天然沸石分子筛以及金属氧化物为复合催化剂，首先将天然沸石分子筛进行破碎研磨，并进行烧结处理，制得的预处理天然沸石分子筛粉末粒径小，活性高，便于后续处理。烧结后的沸石分子筛粉末采用十二烷基苯磺酸钠进行表面改性，从而进一步活化，将其置于制备催化剂的反应液中可有效将金属离子吸附于表面。本发明采用稀土金属铌以及金属锰的氧化物作为催化剂的活性组分，并有效调节各组分的用量，制得的催化剂活性高，力学性能好。
(3)本发明公开的方法反应速率快，产品收率和纯度都较高，且反应过程中无有害物质释放，利于环境保护。
具体实施方式：
为了更好的理解本发明，下面通过实施例对本发明进一步说明，实施例只用于解释本发明，不会对本发明构成任何的限定。
实施例1
一种基于复合分子筛催化的2,3,4-三甲氧基苯甲醛的制备方法，包括以下步骤：
(1)将天然沸石分子筛破碎，研磨，制得天然沸石粉分子筛粉末，然后将其和无水乙醇混合，进行球磨处理，球磨结束后过滤，将固体干燥制得天然沸石分子筛粉末；其中，球磨处理的转速为580rpm，球磨处理的时间为10h；
(2)将上述制得的天然沸石分子筛粉末置于马弗炉内，惰性气体气氛下，500℃煅烧1h，制得预处理天然沸石分子筛粉末；
(3)将上述制得的预处理天然沸石分子筛粉末置于十二烷基苯磺酸钠的水溶液中，球磨处理5h，制得活化天然沸石分子筛粉末；其中，预处理天然沸石分子筛粉末、十二烷基苯磺酸钠的质量比为15：0.4；
(4)依次制备草酸铌溶液、硝酸锰溶液、酒石酸溶液，氢氧化钠溶液；将草酸铌溶液、硝酸锰溶液混合搅拌均匀，然后加入上述制得的活化天然沸石分子筛粉末，500w的功率下超声处理70min，制得悬浮液；其中，草酸铌、硝酸锰、酒石酸、活化天然沸石分子筛粉末的质量比为0.6：1：0.01：1；
(5)将悬浮液置于反应器中，并向反应器中同时滴加酒石酸溶液和氢氧化钠溶液，边滴加边搅拌，滴加结束后继续搅拌处理1h，过滤，沉淀采用去离子水洗涤至中性，干燥，干燥制得的粉末置于马弗炉内，氩气保护下700℃下烧结处理40min，制得复合分子筛催化剂；
(6)以2,3,4-三羟基苯甲醛、硫酸二甲酯为原料，以上述制得的复合分子筛催化剂为相转移催化剂，采用氢氧化钠作为ph调节剂，在45℃下进行甲基化反应，反应结束后静置分层，收集有机相，最后对有机相进行减压蒸馏，制得产物；其中，2,3,4-三羟基苯甲醛、硫酸二甲酯、复合分子筛催化剂的质量比为1：2：0.02。
经检测，产品的收率为98.9％，纯度为99.9％以上。
实施例2
一种基于复合分子筛催化的2,3,4-三甲氧基苯甲醛的制备方法，包括以下步骤：
(1)将天然沸石分子筛破碎，研磨，制得天然沸石粉分子筛粉末，然后将其和无水乙醇混合，进行球磨处理，球磨结束后过滤，将固体干燥制得天然沸石分子筛粉末；其中，球磨处理的转速为580rpm，球磨处理的时间为20h；
(2)将上述制得的天然沸石分子筛粉末置于马弗炉内，惰性气体气氛下，800℃煅烧2h，制得预处理天然沸石分子筛粉末；
(3)将上述制得的预处理天然沸石分子筛粉末置于十二烷基苯磺酸钠的水溶液中，球磨处理10h，制得活化天然沸石分子筛粉末；其中，预处理天然沸石分子筛粉末、十二烷基苯磺酸钠的质量比为15：0.9；
(4)依次制备草酸铌溶液、硝酸锰溶液、酒石酸溶液，氢氧化钠溶液；将草酸铌溶液、硝酸锰溶液混合搅拌均匀，然后加入上述制得的活化天然沸石分子筛粉末，1000w的功率下超声处理20min，制得悬浮液；其中，草酸铌、硝酸锰、酒石酸、活化天然沸石分子筛粉末的质量比为0.6：4：0.03：1；
(5)将悬浮液置于反应器中，并向反应器中同时滴加酒石酸溶液和氢氧化钠溶液，边滴加边搅拌，滴加结束后继续搅拌处理3h，过滤，沉淀采用去离子水洗涤至中性，干燥，干燥制得的粉末置于马弗炉内，氩气保护下1000℃下烧结处理40min，制得复合分子筛催化剂；
(6)以2,3,4-三羟基苯甲醛、硫酸二甲酯为原料，以上述制得的复合分子筛催化剂为相转移催化剂，采用氢氧化钠作为ph调节剂，在65℃下进行甲基化反应，反应结束后静置分层，收集有机相，最后对有机相进行减压蒸馏，制得产物；其中，2,3,4-三羟基苯甲醛、硫酸二甲酯、复合分子筛催化剂的质量比为1：4：0.05。
经检测，产品的收率为98.3％，纯度为99.9％以上。
实施例3
一种基于复合分子筛催化的2,3,4-三甲氧基苯甲醛的制备方法，包括以下步骤：
(1)将天然沸石分子筛破碎，研磨，制得天然沸石粉分子筛粉末，然后将其和无水乙醇混合，进行球磨处理，球磨结束后过滤，将固体干燥制得天然沸石分子筛粉末；其中，球磨处理的转速为580rpm，球磨处理的时间为12h；
(2)将上述制得的天然沸石分子筛粉末置于马弗炉内，惰性气体气氛下，600℃煅烧1h，制得预处理天然沸石分子筛粉末；
(3)将上述制得的预处理天然沸石分子筛粉末置于十二烷基苯磺酸钠的水溶液中，球磨处理6h，制得活化天然沸石分子筛粉末；其中，预处理天然沸石分子筛粉末、十二烷基苯磺酸钠的质量比为15：0.5；
(4)依次制备草酸铌溶液、硝酸锰溶液、酒石酸溶液，氢氧化钠溶液；将草酸铌溶液、硝酸锰溶液混合搅拌均匀，然后加入上述制得的活化天然沸石分子筛粉末，600w的功率下超声处理30min，制得悬浮液；其中，草酸铌、硝酸锰、酒石酸、活化天然沸石分子筛粉末的质量比为0.6：2：0.01：1；
(5)将悬浮液置于反应器中，并向反应器中同时滴加酒石酸溶液和氢氧化钠溶液，边滴加边搅拌，滴加结束后继续搅拌处理1.5h，过滤，沉淀采用去离子水洗涤至中性，干燥，干燥制得的粉末置于马弗炉内，氩气保护下750℃下烧结处理20min，制得复合分子筛催化剂；
(6)以2,3,4-三羟基苯甲醛、硫酸二甲酯为原料，以上述制得的复合分子筛催化剂为相转移催化剂，采用氢氧化钠作为ph调节剂，在50℃下进行甲基化反应，反应结束后静置分层，收集有机相，最后对有机相进行减压蒸馏，制得产物；其中，2,3,4-三羟基苯甲醛、硫酸二甲酯、复合分子筛催化剂的质量比为1：2：0.03。
经检测，产品的收率为97.8％，纯度为99.9％以上。
实施例4
一种基于复合分子筛催化的2,3,4-三甲氧基苯甲醛的制备方法，包括以下步骤：
(1)将天然沸石分子筛破碎，研磨，制得天然沸石粉分子筛粉末，然后将其和无水乙醇混合，进行球磨处理，球磨结束后过滤，将固体干燥制得天然沸石分子筛粉末；其中，球磨处理的转速为580rpm，球磨处理的时间为15h；
(2)将上述制得的天然沸石分子筛粉末置于马弗炉内，惰性气体气氛下，650℃煅烧1.5h，制得预处理天然沸石分子筛粉末；
(3)将上述制得的预处理天然沸石分子筛粉末置于十二烷基苯磺酸钠的水溶液中，球磨处理7h，制得活化天然沸石分子筛粉末；其中，预处理天然沸石分子筛粉末、十二烷基苯磺酸钠的质量比为15：0.6；
(4)依次制备草酸铌溶液、硝酸锰溶液、酒石酸溶液，氢氧化钠溶液；将草酸铌溶液、硝酸锰溶液混合搅拌均匀，然后加入上述制得的活化天然沸石分子筛粉末，700w的功率下超声处理40min，制得悬浮液；其中，草酸铌、硝酸锰、酒石酸、活化天然沸石分子筛粉末的质量比为0.6：3：0.02：1；
(5)将悬浮液置于反应器中，并向反应器中同时滴加酒石酸溶液和氢氧化钠溶液，边滴加边搅拌，滴加结束后继续搅拌处理2h，过滤，沉淀采用去离子水洗涤至中性，干燥，干燥制得的粉末置于马弗炉内，氩气保护下800℃下烧结处理20min，制得复合分子筛催化剂；
(6)以2,3,4-三羟基苯甲醛、硫酸二甲酯为原料，以上述制得的复合分子筛催化剂为相转移催化剂，采用氢氧化钠作为ph调节剂，在55℃下进行甲基化反应，反应结束后静置分层，收集有机相，最后对有机相进行减压蒸馏，制得产物；其中，2,3,4-三羟基苯甲醛、硫酸二甲酯、复合分子筛催化剂的质量比为1：3：0.035。
经检测，产品的收率为99.1％，纯度为99.9％以上。
实施例5
一种基于复合分子筛催化的2,3,4-三甲氧基苯甲醛的制备方法，包括以下步骤：
(1)将天然沸石分子筛破碎，研磨，制得天然沸石粉分子筛粉末，然后将其和无水乙醇混合，进行球磨处理，球磨结束后过滤，将固体干燥制得天然沸石分子筛粉末；其中，球磨处理的转速为580rpm，球磨处理的时间为18h；
(2)将上述制得的天然沸石分子筛粉末置于马弗炉内，惰性气体气氛下，700℃煅烧2h，制得预处理天然沸石分子筛粉末；
(3)将上述制得的预处理天然沸石分子筛粉末置于十二烷基苯磺酸钠的水溶液中，球磨处理8h，制得活化天然沸石分子筛粉末；其中，预处理天然沸石分子筛粉末、十二烷基苯磺酸钠的质量比为15：0.7；
(4)依次制备草酸铌溶液、硝酸锰溶液、酒石酸溶液，氢氧化钠溶液；将草酸铌溶液、硝酸锰溶液混合搅拌均匀，然后加入上述制得的活化天然沸石分子筛粉末，800w的功率下超声处理50min，制得悬浮液；其中，草酸铌、硝酸锰、酒石酸、活化天然沸石分子筛粉末的质量比为0.6：3：0.02：1；
(5)将悬浮液置于反应器中，并向反应器中同时滴加酒石酸溶液和氢氧化钠溶液，边滴加边搅拌，滴加结束后继续搅拌处理2.5h，过滤，沉淀采用去离子水洗涤至中性，干燥，干燥制得的粉末置于马弗炉内，氩气保护下850℃下烧结处理30min，制得复合分子筛催化剂；
(6)以2,3,4-三羟基苯甲醛、硫酸二甲酯为原料，以上述制得的复合分子筛催化剂为相转移催化剂，采用氢氧化钠作为ph调节剂，在50℃下进行甲基化反应，反应结束后静置分层，收集有机相，最后对有机相进行减压蒸馏，制得产物；其中，2,3,4-三羟基苯甲醛、硫酸二甲酯、复合分子筛催化剂的质量比为1：3：0.04。
经检测，产品的收率为98.5％，纯度为99.9％以上。
实施例6
一种基于复合分子筛催化的2,3,4-三甲氧基苯甲醛的制备方法，包括以下步骤：
(1)将天然沸石分子筛破碎，研磨，制得天然沸石粉分子筛粉末，然后将其和无水乙醇混合，进行球磨处理，球磨结束后过滤，将固体干燥制得天然沸石分子筛粉末；其中，球磨处理的转速为580rpm，球磨处理的时间为18h；
(2)将上述制得的天然沸石分子筛粉末置于马弗炉内，惰性气体气氛下，750℃煅烧1h，制得预处理天然沸石分子筛粉末；
(3)将上述制得的预处理天然沸石分子筛粉末置于十二烷基苯磺酸钠的水溶液中，球磨处理9h，制得活化天然沸石分子筛粉末；其中，预处理天然沸石分子筛粉末、十二烷基苯磺酸钠的质量比为15：0.8；
(4)依次制备草酸铌溶液、硝酸锰溶液、酒石酸溶液，氢氧化钠溶液；将草酸铌溶液、硝酸锰溶液混合搅拌均匀，然后加入上述制得的活化天然沸石分子筛粉末，900w的功率下超声处理60min，制得悬浮液；其中，草酸铌、硝酸锰、酒石酸、活化天然沸石分子筛粉末的质量比为0.6：3.5：0.025：1；
(5)将悬浮液置于反应器中，并向反应器中同时滴加酒石酸溶液和氢氧化钠溶液，边滴加边搅拌，滴加结束后继续搅拌处理1-3h，过滤，沉淀采用去离子水洗涤至中性，干燥，干燥制得的粉末置于马弗炉内，氩气保护下950℃下烧结处理35min，制得复合分子筛催化剂；
(6)以2,3,4-三羟基苯甲醛、硫酸二甲酯为原料，以上述制得的复合分子筛催化剂为相转移催化剂，采用氢氧化钠作为ph调节剂，在60℃下进行甲基化反应，反应结束后静置分层，收集有机相，最后对有机相进行减压蒸馏，制得产物；其中，2,3,4-三羟基苯甲醛、硫酸二甲酯、复合分子筛催化剂的质量比为1：3.5：0.045。
经检测，产品的收率为98.7％，纯度为99.9％以上。