制备胡椒乙胺盐酸盐和黄连素的方法与流程

本发明涉及有机合成领域，具体而言，涉及一种制备胡椒乙胺盐酸盐和黄连素的方法。

背景技术：

胡椒乙胺，化学名称为3,4－亚甲二氧基苯乙胺，是合成黄连素的重要中间体。目前合成胡椒乙胺的路线主要有4种：第一种，以胡椒醛为原料经环氧化、水解、脱羧、胺化、催化氢化反应合成，反应时间长、步骤多、收率低；第二种，以胡椒醛为原料，与硝基甲烷反应生成相应硝基化合物，再经过还原得胡椒乙胺，该路线使用到了还原剂氢化铝锂或者锌汞齐，氢化铝锂价格比较贵，锌汞齐含金属汞属于剧毒物质，而且污染环境；第三种，以胡椒环为原料，经氯甲基化、氰化、催化氢化反应合成胡椒乙胺，用到了氰化钠，属于剧毒物质，也会污染环境；第四种，以胡椒醛为原料，经与氰基乙酸缩合、脱羧、水解、霍夫曼降级反应、催化加氢等步骤得到胡椒乙胺，其中使用液溴、金属催化加氢等步骤，成本高，劳动保护要求高。

有鉴于此，特提出本发明。

技术实现要素：

本发明的第一目的在于提供一种制备胡椒乙胺盐酸盐的方法，步骤简单、原料无毒、成本低、绿色环保、安全系数高。

本发明的第二目的在于提供一种制备黄连素的方法。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

一种制备胡椒乙胺盐酸盐的方法，所述方法包括以下步骤:

a.将胡椒醛加入有机溶剂中，冰盐浴条件下搅拌，滴加2-恶唑烷酮溶液；

b.反应完全后，将反应体系倒入盐酸水溶液中进行盐酸化；

c.调节ph值，抽滤得到产物胡椒乙胺盐酸盐。

优选地，所述有机溶剂选自苯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、氯苯、甲基叔丁基醚、硝基苯；所述2-恶唑烷酮溶液中，溶剂为所述有机溶剂。

合适的溶剂可以有效地减少副反应的发生、提高反应收率。

优选地，所述有机溶剂中还加入催化剂，所述催化剂选自三氯化铝、氯化锌、三氯化铁、三溴化铝、氯化锡、三氟化硼、乙基二氯化铝、硫酸、盐酸、磷酸。

所述催化剂主要选择酸性催化剂。

进一步优选地，所述催化剂与所述胡椒醛的摩尔比为1.5-3:1，所述2-恶唑烷酮与所述胡椒醛的摩尔比为1-1.2:1。

恰当的原料的摩尔比，可以最大程度的控制副反应发生，提高反应收率和纯度。

更为优选地，所述步骤a中，体系温度降至5℃后，再滴加所述2-恶唑烷酮溶液，滴加所述溶液完毕后升至室温反应。

控制反应体系温度也是为了减少副反应的发生；滴加完毕之后升至室温反应是为了提高反应速度，达到提高反应速度和抑制副反应发生的双重目的。

优选地，所述盐酸水溶液的质量分数为25-35％。

合适的盐酸水溶液的质量分数，可以有效的控制盐酸化的进程。

更加优选地，所述步骤b中，进行所述盐酸化时，控制倒入速度，维持体系温度不超过15℃。

控制盐酸化的体系温度，同样是为了保障得率。

优选地，所述c中，调节ph值至1-2。

调节ph值是为了最大程度的保证产物从体系中析出。

可选地，所述2-恶唑烷酮由乙醇胺和酸性催化剂反应制得，所述酸性催化剂选自硫酸、盐酸和磷酸。

乙醇胺和酸性催化剂反应制得2-恶唑烷酮，可以在体系外完成，也可以在体系内完成(一锅法制备)。

本申请还提供一种制备黄连素的方法，所述方法包括：使用所述方法制备得到胡椒乙胺盐酸盐作为中间体。

胡椒乙胺盐酸盐作为制备黄连素的重要中间体，在制备黄连素的过程中占有重要的地位。使用本申请提供的方法完成黄连素的制备，可以更高效、安全、绿色环保的获得黄连素。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

(1)反应步骤简单、反应时间短、用料成本低、无毒、绿色环保；

(2)反应安全系数高，劳动保护要求低；

(3)可以更加安全、快捷、环保、低成本的制备得到黄连素。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，以下将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。

图1为实施例1制备得到的胡椒乙胺盐酸盐的质谱图。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

实施例1

室温下，在三口圆底烧瓶中，将1摩尔的胡椒醛、1.5摩尔的无水三氯化铝与干燥的硝基苯混合后放置于冰盐浴内，搅拌后温度下降到5摄氏度，缓慢滴加2-恶唑烷酮(1摩尔)的硝基苯溶液，滴加完毕后升至室温反应，待反应完全后，将体系缓慢倒入质量分数为25％的盐酸水溶液中，控制倒入速度，维持溶液体系温度不超过15摄氏度；之后向上述体系中滴加10摩尔每升的盐酸调节ph值，当ph值为1时，抽滤固体，干燥得胡椒乙胺盐酸盐。

使用上述方法制得的胡椒乙胺盐酸盐作为中间体制备黄连素。

其反应式为：

实施例2

室温下，在三口圆底烧瓶中，将1摩尔的胡椒醛、2摩尔的氯化锌与干燥的苯混合后放置于冰盐浴内，搅拌后温度下降到5摄氏度，缓慢滴加2-恶唑烷酮(1.1摩尔)的苯溶液，滴加完毕后升至室温反应，待反应完全后，将体系缓慢倒入质量分数为30％的盐酸水溶液中，控制倒入速度，维持溶液体系温度不超过15摄氏度；之后向上述体系中滴加10摩尔每升的盐酸调节ph值，当ph值为2时，抽滤固体，干燥得胡椒乙胺盐酸盐。

使用上述方法制得的胡椒乙胺盐酸盐作为中间体制备黄连素。

实施例3

室温下，在三口圆底烧瓶中，将1摩尔的胡椒醛、3摩尔的三氯化铁与干燥的二氯甲烷混合后放置于冰盐浴内，搅拌后温度下降到5摄氏度，缓慢滴加2-恶唑烷酮(1.2摩尔)的二氯甲烷溶液，滴加完毕后升至室温反应，待反应完全后，将体系缓慢倒入质量分数为35％的盐酸水溶液中，控制倒入速度，维持溶液体系温度不超过15摄氏度；之后向上述体系中滴加10摩尔每升的盐酸调节ph值，当ph值为2时，抽滤固体，干燥得胡椒乙胺盐酸盐。

使用上述方法制得的胡椒乙胺盐酸盐作为中间体制备黄连素。

实施例4

室温下，在三口圆底烧瓶中，将1摩尔的胡椒醛、3摩尔的三溴化铝与干燥的三氯甲烷混合后放置于冰盐浴内，搅拌后温度下降到5摄氏度，缓慢滴加2-恶唑烷酮(1.2摩尔，由乙醇胺和硫酸反应制得)的三氯甲烷溶液，滴加完毕后升至室温反应，待反应完全后，将体系缓慢倒入质量分数为35％的盐酸水溶液中，控制倒入速度，维持溶液体系温度不超过15摄氏度；之后向上述体系中滴加10摩尔每升的盐酸调节ph值，当ph值为2时，抽滤固体，干燥得胡椒乙胺盐酸盐。

使用上述方法制得的胡椒乙胺盐酸盐作为中间体制备黄连素。

实施例5

室温下，在三口圆底烧瓶中，将1摩尔的胡椒醛、2摩尔的氯化锡与干燥的氯苯混合后放置于冰盐浴内，搅拌后温度下降到5摄氏度，缓慢滴加2-恶唑烷酮(1.1摩尔)的氯苯溶液，滴加完毕后升至室温反应，待反应完全后，将体系缓慢倒入质量分数为30％的盐酸水溶液中，控制倒入速度，维持溶液体系温度不超过15摄氏度；之后向上述体系中滴加10摩尔每升的盐酸调节ph值，当ph值为2时，抽滤固体，干燥得胡椒乙胺盐酸盐。

使用上述方法制得的胡椒乙胺盐酸盐作为中间体制备黄连素。

实施例6

室温下，在三口圆底烧瓶中，将1摩尔的胡椒醛、1.5摩尔的三氟化硼与干燥的甲基叔丁基醚混合后放置于冰盐浴内，搅拌后温度下降到5摄氏度，缓慢滴加2-恶唑烷酮(1摩尔)的甲基叔丁基醚溶液，滴加完毕后升至室温反应，待反应完全后，将体系缓慢倒入质量分数为25％的盐酸水溶液中，控制倒入速度，维持溶液体系温度不超过15摄氏度；之后向上述体系中滴加10摩尔每升的盐酸调节ph值，当ph值为1时，抽滤固体，干燥得胡椒乙胺盐酸盐。

使用上述方法制得的胡椒乙胺盐酸盐作为中间体制备黄连素。

需要说明的是，可以采用一锅法，以乙醇胺作为原料，以盐酸、硫酸或磷酸作为催化剂，先反应合成2-恶唑烷酮，再与胡椒醛反应得到胡椒乙胺盐酸盐。

实施例7

室温下，在三口圆底烧瓶中，1摩尔硫酸催化作用下，由2.2摩尔的乙醇胺合成得到2-恶唑烷酮放置于冰盐浴内；然后将1摩尔的胡椒醛、1.8摩尔的硫酸与干燥的硝基苯混合后，缓慢滴加到反应体系中，待反应完全后，将体系缓慢倒入质量分数为25％的盐酸水溶液中，控制倒入速度，维持溶液体系温度不超过15摄氏度；之后向上述体系中滴加10摩尔每升的盐酸调节ph值，当ph值为2时，抽滤固体，干燥得胡椒乙胺盐酸盐。

使用上述方法制得的胡椒乙胺盐酸盐作为中间体制备黄连素。

实施例8

室温下，在三口圆底烧瓶中，1摩尔磷酸催化作用下，由2.3摩尔的乙醇胺合成得到2-恶唑烷酮放置于冰盐浴内；然后将1摩尔的胡椒醛、1.7摩尔的磷酸与干燥的硝基苯混合后，缓慢滴加到反应体系中，待反应完全后，将体系缓慢倒入质量分数为25％的盐酸水溶液中，控制倒入速度，维持溶液体系温度不超过15摄氏度；之后向上述体系中滴加10摩尔每升的盐酸调节ph值，当ph值为1时，抽滤固体，干燥得胡椒乙胺盐酸盐。

使用上述方法制得的胡椒乙胺盐酸盐作为中间体制备黄连素。

实施例9

室温下，在三口圆底烧瓶中，1摩尔盐酸催化作用下，由2.5摩尔的乙醇胺合成得到2-恶唑烷酮放置于冰盐浴内；然后将1摩尔的胡椒醛、2.3摩尔的盐酸与干燥的硝基苯混合后，缓慢滴加到反应体系中，待反应完全后，将体系缓慢倒入质量分数为25％的盐酸水溶液中，控制倒入速度，维持溶液体系温度不超过15摄氏度；之后向上述体系中滴加10摩尔每升的盐酸调节ph值，当ph值为2时，抽滤固体，干燥得胡椒乙胺盐酸盐。

使用上述方法制得的胡椒乙胺盐酸盐作为中间体制备黄连素。上述方法制得的胡椒乙胺盐酸盐作为中间体还可以制备多巴胺。

实施例1-9的平均反应时间为6小时，收率为80％，熔点为153-155摄氏度。

图1为制备产物胡椒乙胺盐酸盐的质谱图。

通过熔点和质谱检测可以证明得到的产品为胡椒乙胺盐酸盐。

比较例1

室温下，在三口圆底烧瓶中，将1摩尔的胡椒醛与干燥的硝基苯混合后放置于冰盐浴内，搅拌后温度下降到5摄氏度，缓慢滴加2-恶唑烷酮(1摩尔)的硝基苯溶液，滴加完毕后升至室温反应，待反应完全后，将体系缓慢倒入质量分数为25％的盐酸水溶液中，控制倒入速度，维持溶液体系温度不超过15摄氏度；之后向上述体系中滴加10摩尔每升的盐酸调节ph值，当ph值为1时，抽滤固体，干燥得胡椒乙胺盐酸盐。

比较例1反应时间为22小时，收率为70.5％。说明催化剂的添加可以有效减少反应时间，在一定程度上提高收率。

比较例2

室温下，在三口圆底烧瓶中，将1摩尔的胡椒醛、1摩尔的氯化锌与干燥的苯混合后放置于冰盐浴内，搅拌后温度下降到5摄氏度，缓慢滴加2-恶唑烷酮(1.1摩尔)的苯溶液，滴加完毕后升至室温反应，待反应完全后，将体系缓慢倒入质量分数为30％的盐酸水溶液中，控制倒入速度，维持溶液体系温度不超过15摄氏度；之后向上述体系中滴加10摩尔每升的盐酸调节ph值，当ph值为2时，抽滤固体，干燥得胡椒乙胺盐酸盐。

比较例2反应时间为15小时，收率为75.5％。

比较例3

室温下，在三口圆底烧瓶中，将1摩尔的胡椒醛、4摩尔的三氯化铁与干燥的二氯甲烷混合后放置于冰盐浴内，搅拌后温度下降到5摄氏度，缓慢滴加2-恶唑烷酮(1.2摩尔)的二氯甲烷溶液，滴加完毕后升至室温反应，待反应完全后，将体系缓慢倒入质量分数为35％的盐酸水溶液中，控制倒入速度，维持溶液体系温度不超过15摄氏度；之后向上述体系中滴加10摩尔每升的盐酸调节ph值，当ph值为2时，抽滤固体，干燥得胡椒乙胺盐酸盐。

比较例3反应时间为10小时，收率为74.3％。

比较例2和3与实施例2和3相比，说明催化剂的添加量不能过大或过小，过大或过小均会影响反应时间和收率。

比较例4

室温下，在三口圆底烧瓶中，将1摩尔的胡椒醛、3摩尔的三溴化铝与干燥的三氯甲烷混合后放置于冰盐浴内，搅拌后温度下降到5摄氏度，缓慢滴加2-恶唑烷酮(1.5摩尔，由乙醇胺和硫酸反应制得)的三氯甲烷溶液，滴加完毕后升至室温反应，待反应完全后，将体系缓慢倒入质量分数为35％的盐酸水溶液中，控制倒入速度，维持溶液体系温度不超过15摄氏度；之后向上述体系中滴加10摩尔每升的盐酸调节ph值，当ph值为2时，抽滤固体，干燥得胡椒乙胺盐酸盐。

比较例4的收率为70.1％。与实施例4相比，可以发现，2-恶唑烷酮与胡椒醛的摩尔比不能过大，过量使用2-恶唑烷酮会导致收率下降。

比较例5

室温下，在三口圆底烧瓶中，将1摩尔的胡椒醛、2摩尔的氯化锡与干燥的氯苯混合后放置于冰盐浴内，搅拌后温度下降到5摄氏度，缓慢滴加2-恶唑烷酮(1.1摩尔)的氯苯溶液，滴加完毕后升至室温反应，待反应完全后，将体系缓慢倒入质量分数为30％的盐酸水溶液中，控制倒入速度，维持溶液体系温度20摄氏度左右；之后向上述体系中滴加10摩尔每升的盐酸调节ph值，当ph值为2时，抽滤固体，干燥得胡椒乙胺盐酸盐。

比较例5的收率为69.2％。与实施例5相比，可以发现，盐酸化过程中温度控制对于反应收率存在着较大影响。

比较例6

室温下，在三口圆底烧瓶中，将1摩尔的胡椒醛、1.5摩尔的三氟化硼与干燥的甲基叔丁基醚混合后放置于冰盐浴内，搅拌后温度下降到5摄氏度，缓慢滴加2-恶唑烷酮(1摩尔)的甲基叔丁基醚溶液，滴加完毕后升至室温反应，待反应完全后，将体系缓慢倒入质量分数为25％的盐酸水溶液中，控制倒入速度，维持溶液体系温度不超过15摄氏度；之后向上述体系中滴加10摩尔每升的盐酸调节ph值，当ph值为4时，抽滤固体，干燥得胡椒乙胺盐酸盐。

比较例6的收率为65.3％。与实施例6相比，可以发现，盐酸化后酸度的调节对于反应收率也存在着较大影响。

比较例7

室温下，在三口圆底烧瓶中，1摩尔硫酸催化作用下，由2.2摩尔的乙醇胺合成得到2-恶唑烷酮放置于冰盐浴内；然后将1摩尔的胡椒醛、1.8摩尔的硫酸与干燥的硝基苯混合后，缓慢滴加到反应体系中，待反应完全后，将体系缓慢倒入质量分数为20％的盐酸水溶液中，控制倒入速度，维持溶液体系温度不超过15摄氏度；之后向上述体系中滴加10摩尔每升的盐酸调节ph值，当ph值为2时，抽滤固体，干燥得胡椒乙胺盐酸盐。

比较例7反应时间为8小时，收率为77.6％。说明盐酸水溶液的质量分数对反应时间和收率均有一定影响。

本申请提供的方法，反应步骤简单、反应时间短、用料成本低、无毒、绿色环保；反应安全系数高，劳动保护要求低。对于生产黄连素等药物有着重要的意义。

尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。