本发明涉及杀菌剂领域，具体涉及一种咯菌腈的制备方法。
背景技术：
咯菌腈是一种新型触杀保护型杀菌剂，其作用机理独特，通过抑制葡萄糖磷酰化有关的转移，来抑制病原菌菌丝体的生长，最终导致病菌的死亡。在花卉上应用时，主要防治叶枯、叶斑、部分茎腐、根腐等病害。咯菌腈使用方便，叶面喷雾和灌根均可，而且用量少，低残留；对其它药剂产生抗药性的病原菌作用明显；无内吸作用，但有强的穿透能力。另外，对根腐、茎腐、灰霉防治效果显著。
咯菌腈的合成在传统方法中通常是通过2,3-(二氟亚甲基二氧)肉桂腈与对甲基苯磺酰甲基异腈(tosmic)反应制备得到，但是该方法所用原料2,3-(二氟亚甲基二氧)肉桂腈难以获得，成本较高，且收率和纯度则普遍较低。
技术实现要素：
本发明的目的是为了克服现有技术存在的原料难得、成本较高，且收率和纯度较低的问题，提供一种易于工业化、原料廉价易得、三废少、反应收率高且高纯度获得咯菌腈的制备方法。
本发明的发明人在中国专利cn1050172229b和cn105037318a公开了以甲醇为溶剂，由2-氰基-3-(2,2-二氟苯并-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)-2-丙烯酸衍生物制备得到咯菌腈的方法以及2-氰基-3-(2,2-二氟苯并-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)-2-丙烯酸衍生物的制备方法。专利中描述的2-氰基-3-(2,2-二氟苯并-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)-2-丙烯酸衍生物的制备方法，丁醇或异丙醇是最佳溶剂，且醛需要过量并套用才能较好的避免双接的副产物生成。制备α-氰基-2,2-二氟亚甲基二氧肉桂酰胺时收率和含量较好，制备2-氰基-3-(2,2-二氟苯并-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)-2-丙烯酸酯时，收率高、杂质少，但产品中容易包裹2-3％的2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-醛，往下投料需要提纯。
由于2-氰基-3-(2,2-二氟苯并-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)-2-丙烯酸衍生物的制备和咯菌腈的制备都需要使用醇为溶剂和碱参与反应，虽然制备2-氰基-3-(2,2-二氟苯并-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)-2-丙烯酸衍生物反应产生一份子水可能对咯菌腈的制备有影响，但是本发明人大胆尝试使用甲醇溶剂，将2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-醛、氰基乙酸甲酯和tosmic加在一起，0-5℃，滴加氢氧化钾甲醇溶液试图一步法制备咯菌腈，反应结果是杂质很少，但反应速度明显慢，收率与现有技术没有优势，此尝试不成功。虽然如此，但这让本发明的发明人发现水分对于咯菌腈的制备影响不大，先制备2-氰基-3-(2,2-二氟苯并-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)-2-丙烯酸酯，不经分离和干燥直接制备咯菌腈是可行的。另外反应过程中没有发现制备2-氰基-3-(2,2-二氟苯并-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)-2-丙烯酸衍生物的反应中的双接的副产物，因此推断可能通过控制ph来避免双接的副产物。
本发明的发明人之所以大胆尝试使用甲醇溶剂，将2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-醛，氰基乙酸甲酯和tosmic加在一起，0-5℃，滴加氢氧化钾甲醇溶液试图一步法制备咯菌腈，是基于本发明的发明人尝试使用甲醇为溶剂2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-醛与氰基乙酸甲酯反应容易产生16％左右的双接副产物，一步法时2-氰基-3-(2,2-二氟苯并-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)-2-丙烯酸甲酯可能会被不断消耗制备成咯菌腈而避免双接的产生。并且，本发明的发明人也考虑到2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-醛可能与tosmic反应，但是其反应的产物再与氰基乙酸甲酯反应也有可能得到咯菌腈，基于此，本发明的发明人进行了实验，并通过实验证明反应并没有多少杂质出现，中控出现一个除咯菌腈外大的新峰，猜测可能是一个中间态，放置一夜后液质测定只有一个峰都为咯菌腈。
基于上述的发现以及本发明的发明人的研究，本发明提供了一种咯菌腈的制备方法，该方法包括：在第一碱催化下，将2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-醛与氰基乙酸酯进行第一接触反应得到第一接触反应后的产物的步骤，以及将得到的第一接触反应后的产物直接与对甲基苯磺酰甲基异腈进行第二接触反应的步骤。
优选地，2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-醛与氰基乙酸酯摩尔比为1：0.95-1.2；更优选地，2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-醛与氰基乙酸酯摩尔比为1：1-1.05。
优选地，所述碱的用量使得2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-醛与氰基乙酸酯反应体系的ph值为7.2-12；更优选地，所述碱的用量使得2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-醛与氰基乙酸酯反应体系的ph值为7.5-9.5。
优选地，所述第一接触反应在溶剂存在下进行，所述溶剂为c1-c6的醇；更优选地，所述溶剂为甲醇和/或乙醇。
优选地，氰基乙酸酯为氰基乙酸甲酯和/或氰基乙酸乙酯。
优选地，所述第一碱为氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙胺和三乙烯二胺中的一种或多种。
优选地，所述第一接触反应的温度为-10～50℃；
优选地，所述第一接触反应的时间使得在所述第一接触反应后的产物中，反应原料中配比小的原料的剩余量为1重量％以下；更优选地，所述第一接触反应的时间使得在所述第一接触反应后的产物中，反应原料中配比小的原料的剩余量为0.5重量％以下。
优选地，对甲基苯磺酰甲基异腈与2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-醛的摩尔比为1：0.95-1.3；更优选地，对甲基苯磺酰甲基异腈与2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-醛的摩尔比为1：1-1.05。
优选地，所述第二接触反应在第二碱存在下进行，所述第二碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾。
优选地，2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-醛与所述第二碱的摩尔比为1：1.5-3；更优选地，2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-醛与所述第二碱的摩尔比为1：2-2.2。
优选地，所述第二碱以醇溶液形式滴入到反应体系中。
优选地，所述醇为甲醇。
优选地，所述第二接触反应的条件包括：反应的温度为-5～30℃，反应的时间为0.5-24小时。
优选地，所述第一接触反应和所述第二接触反应在同一容器中进行。
本发明提供的咯菌腈的制备方法，其具有以下的优点。
1)本发明的咯菌腈的制备方法具有反应条件温和、收率高、三废少、简便易行等特点，非常适合用于工业化生产。
2)与现有技术相比省去了2-氰基-3-(2，2-二氟苯并-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)-2-丙烯酸酯的分离干燥，极大的减少了生产设备和操作时间，产能将大大提高并减少溶剂回收量、回收难度，让三废处理变得容易。
3)当制备2-氰基-3-(2,2-二氟苯并-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)-2-丙烯酸酯和制备咯菌腈采用同样的醇为溶剂，且酯为溶剂相应同样的醇的酯，也会避免混合溶剂的产生，极大地减低溶剂回收的难度。
4)采用一锅法进行制备，得到出乎意料的高收率和高含量，两步反应的总收率可以达到90％，定量含量98％以上，归一含量99％以上，除反应产生的对甲苯磺酸或对甲苯亚磺酸外其他有机杂质小于0.1％。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明提供一种咯菌腈的制备方法，该方法包括：在第一碱催化下，将2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-醛与氰基乙酸酯进行第一接触反应得到第一接触反应后的产物的步骤，以及将得到的第一接触反应后的产物直接与对甲基苯磺酰甲基异腈进行第二接触反应的步骤。
根据本发明，通过将第一接触反应得到的第一接触反应后的产物直接与对甲基苯磺酰甲基异腈进行第二接触反应，从而能够采用一锅法进行反应。并且，由于本发明的咯菌腈的制备方法具有反应条件温和、收率高、三废少、简便易行等特点，非常适合用于工业化生产。
根据本发明，从进一步简化反应步骤的方面来考虑，所述第一接触反应和所述第二接触反应在同一容器中进行。
根据本发明，2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-醛与氰基乙酸酯的反应在碱催化下进行，为了减少第一接触反应后的产物中杂质的含量，优选地，2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-醛与氰基乙酸酯摩尔比为1：0.95-1.2；更优选地，2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-醛与氰基乙酸酯摩尔比为1：1-1.05。
根据本发明，所述碱在第一接触反应中发挥催化的功能，其用量可以以反应体系的ph值来定量，优选地，所述碱的用量使得2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-醛与氰基乙酸酯反应体系的ph值为7.2-12；更优选地，所述碱的用量使得2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-醛与氰基乙酸酯反应体系的ph值为7.5-9.5；进一步优选地，所述碱的用量使得2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-醛与氰基乙酸酯反应体系的ph值为8.0-9.5。
根据本发明，为了使所述第一接触反应能够更快地进行，优选所述第一接触反应在溶剂存在下进行。所述溶剂优选为c1-c6的醇；更优选地，所述溶剂为甲醇和/或乙醇。
根据本发明，优选地，氰基乙酸酯为氰基乙酸甲酯和/或氰基乙酸乙酯。
根据本发明，所述第一碱可以为本领域通常使用的各种有机碱和无机碱。优选地，所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺和三乙烯二胺中的一种或多种；所述无机碱为碱金属的氢化物、氢氧化物和烷氧化物中的一种或多种，进一步优选为碱金属的氢氧化物，更进一步优选为氢氧化钠和/或氢氧化钾。
此外，也可以将有机碱和无机碱混合使用，在本发明的一个优选的实施方式中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙胺和三乙烯二胺中的一种或多种。
根据本发明，优选地，所述第一接触反应的温度为-10～50℃，更优选为20-30℃。
根据本发明，所述第一接触反应的时间只要使得原料充分反应即可，优选地，所述第一接触反应的时间使得在所述第一接触反应后的产物中，反应原料中配比小的原料的剩余量为1重量％以下；更优选地，所述第一接触反应的时间使得在所述第一接触反应后的产物中，反应原料中配比小的原料的剩余量为0.5重量％以下。通过控制反应原料中配比小的原料的剩余量在上述范围内，能够使2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-醛与氰基乙酸酯的反应充分进行，减少杂质的产生。
根据本发明，由于是将得到的第一接触反应后的产物直接与对甲基苯磺酰甲基异腈进行第二接触反应，且第一接触反应也充分进行，因此，在对甲基苯磺酰甲基异腈的用量上，可以根据2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-醛的用量来选择，优选地，对甲基苯磺酰甲基异腈与2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-醛的摩尔比为1：0.95-1.3；更优选地，对甲基苯磺酰甲基异腈与2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-醛的摩尔比为1：1-1.05。
根据本发明，优选地，所述第二接触反应在第二碱存在下进行，所述第二碱优选为无机碱，所述无机碱为碱金属的氢化物、氢氧化物和烷氧化物中的一种或多种，进一步优选为碱金属的氢氧化物，更进一步优选为氢氧化钠和/或氢氧化钾。
优选地，所述第二碱以醇溶液形式滴入到反应体系中，所述醇优选为c1-c6的醇；更优选地，所述醇为甲醇和/或乙醇；进一步优选地，所述醇为甲醇。另外，优选所述醇与上述溶剂相同。
根据本发明，上述醇溶剂中第二碱的含量优选为20-30重量％，更优选为21-23重量％。
另外，所述第二碱的用量可以根据2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-醛的用量来选择，优选地，2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-醛与所述第二碱的摩尔比为1：1.5-3，更优选为1：2-2.2。
根据本发明，优选地，所述第二接触反应的条件包括：反应的温度为-5～30℃，反应的时间为0.5-24小时；更优选地，所述第二接触反应的条件包括：反应的温度为0-10℃，反应的时间为1-10小时。在将第二碱以醇溶液形式滴入到反应体系中时，所述反应时间包括滴加时间和滴加后的反应时间。
以下，通过实施例对本发明进行详细的说明，但本发明并不仅限于下述实施例。
以下实施例和对比例中，其中所用到的产品参数及测试方法如下：
(1)颜色：通过肉眼观察；
(2)纯度w1(重量％)：测试仪器为agilenthplc1200，计算方法采用如下式所示的外标法，
其中：
r1－标样溶液中咯菌腈峰面积的平均值，
r2－试样溶液中咯菌腈峰面积的平均值，
m1－咯菌腈标样的质量，单位为克(mg)，
m2－试样的质量，单位为克(mg)，
p－标样纯度，数值以％表示；
(3)收率(％)，其计算方法为：收率(％)＝实际产量(g)×纯度(重量％)÷理论产量(g)×100％；
(4)杂质含量(重量％)，杂质为甲苯亚磺酸或对甲苯磺酸等的有机物，其测试设备及计算方法分别为：agilenthplc1200，面积归一法。
(5)反应过程中反应溶液的ph值的监测方法为使用精确度为0.5的精密ph试纸实时测试溶液的ph值。
实施例1
将5g2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-醛(纯度为99重量％，按照us5194628的实施例2中的方法进行制备，以下相同)、催化量三乙胺和23g甲醇置于反应瓶，此时ph约为9.5，室温下1小时滴加2.66g氰基乙酸甲酯(纯度为99重量％)，滴加完毕，室温下搅拌反应6小时，取样中控，反应完毕，主产物归一含量98％，降温至0-5℃，加入5.3g的tosmic(纯度为98重量％)，保持0-10℃，滴加2.1eq.21重量％氢氧化钾甲醇溶液(15.2g)。1小时滴完，滴加完毕，保温反应2小时，取样中控，反应完毕，滴加5重量％稀盐酸调至ph为8.5，加水进行过滤，滤饼干燥后，得6.2g咯菌腈，纯度99.24重量％，归一含量99.68％，所有有机杂质小于0.1％。两步总收率91.2％。
1h-nmr(dmso-d6)：7.29(d,1h),7.33(dd,1h),7.35(d,1h),7.52(d,1h)，7.82(d,1h)，12.18(s,1h).[m+na]+＝271,[m+na+ch3cn]+＝312,m＝248.
实施例2
将微量21重量％的氢氧化钾甲醇溶液和23g甲醇置于反应瓶，此时ph约为8.5，加入5g2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-醛(纯度为99重量％)，室温下1小时滴加2.66g氰基乙酸甲酯(纯度为99重量％)，滴加完毕，室温下搅拌反应6小时，取样中控，补加0.04g氰基乙酸甲酯，搅拌反应2小时，取样中控，反应完毕，主产物归一含量98％，降温至0-5℃，加入5.3g的tosmic(纯度为98重量％)，保持0-10℃，滴加1.8eq.21重量％氢氧化钾甲醇溶液(12.9g)。1小时滴完，滴加完毕，保温反应2小时，取样中控，反应完毕，滴加5重量％稀盐酸调至ph为8.0，加水进行过滤，滤饼干燥后，通过核磁和质谱数据可知得到目标产物咯菌腈6.0g，纯度99.07重量％，归一含量99.9％，所有有机杂质小于0.1％。两步总收率88.7％。
实施例3
将微量10重量％的甲醇钠甲醇溶液和23g甲醇置于反应瓶，此时ph约为9.0，加入5g2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-醛(纯度为99重量％)，室温下1小时滴加2.66g氰基乙酸甲酯(纯度为99重量％)，滴加完毕，室温下搅拌反应6小时，取样中控，补加0.04g氰基乙酸甲酯，搅拌反应2小时，取样中控，反应完毕，主产物归一含量97％，降温至0-5℃，加入5.3g的tosmic(纯度为98重量％)，保持0-10℃，滴加2.1eq.10重量％甲醇钠甲醇溶液(30.2g)。1小时滴完，滴加完毕，保温反应2小时，取样中控，反应完毕，滴加5重量％稀盐酸调至ph为8.0，加水进行过滤，滤饼干燥后，通过核磁和质谱数据可知得到目标产物咯菌腈5.8g，纯度98.6重量％，归一含量99.6％，对甲苯磺酸或对甲苯亚磺酸外其他有机杂质小于0.1％。两步总收率86.7％。
实施例4
将微量7.68重量％的氢氧化钠甲醇溶液和23g甲醇置于反应瓶，此时ph约为9.0，加入5g2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-醛(纯度为99重量％)，室温下1小时滴加2.66g氰基乙酸甲酯(纯度为99重量％)，滴加完毕，室温下搅拌反应6小时，取样中控，补加0.04g氰基乙酸甲酯，搅拌反应2小时，取样中控，反应完毕，主产物归一含量97％，降温至0-5℃，加入5.3g的tosmic(纯度为98重量％)，保持0-10℃，滴加2.1eq.7.68重量％氢氧化钠甲醇溶液(29.1g)。1小时滴完，滴加完毕，保温反应2小时，取样中控，反应完毕，滴加5重量％稀盐酸调至ph为8.0，加水进行过滤，滤饼干燥后，通过核磁和质谱数据可知得到目标产物咯菌腈5.9g，纯度97.85重量％，归一含量99.7％，对甲苯磺酸或对甲苯亚磺酸外其他有机杂质小于0.1％。两步总收率86.0％。
实施例5
将微量38.4重量％的氢氧化钠水溶液和23g甲醇置于反应瓶，此时ph约为8.5，加入5g2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-醛(纯度为99重量％)，室温下1小时滴加2.74g氰基乙酸甲酯(纯度为99重量％)，滴加完毕，室温下搅拌反应6小时，取样中控，反应完毕，主产物归一含量约为97％，降温至0-5℃，加入5.3g的tosmic(纯度为98重量％)，保持5-10℃，滴加2.1eq.38.4重量％氢氧化钠水溶液(5.82g)。1小时滴完，滴加完毕，保温反应2小时，取样中控，反应完毕，滴加5重量％稀盐酸调至ph为7.0，加水过滤，滤饼干燥后，通过核磁和质谱数据可知得到目标产物咯菌腈5.84g，纯度98.96％，归一含量99.03％，存在对甲苯磺酸或对甲苯亚磺酸外其他有机杂质含量大于0.1％。两步总收率87.56％。
实施例6
将微量40重量％的氢氧化钾水溶液和23g甲醇置于反应瓶，此时ph约为8.2，加入5g2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-醛(纯度为99重量％)，室温下1小时滴加2.74g氰基乙酸甲酯(纯度为99重量％)，滴加完毕，室温下搅拌反应6小时，取样中控，反应完毕，主产物归一含量约为97％，降温至0-5℃，加入5.3g的tosmic(纯度为98重量％)，保持5-10℃，滴加2.1eq.40重量％氢氧化钾水溶液(7.82g)。1小时滴完，滴加完毕，保温反应2小时，取样中控，反应完毕，滴加5重量％稀盐酸调至ph为7.0，加水进行过滤，滤饼干燥后，通过核磁和质谱数据可知得到目标产物咯菌腈5.80g，纯度98.92重量％，归一含量99.10％，存在对甲苯磺酸或对甲苯亚磺酸外其他有机杂质含量大于0.1％。两步总收率86.9％。
实施例7
将微量21重量％的氢氧化钾甲醇溶液和23g甲醇置于反应瓶，此时ph约为8.7，加入5g2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-醛(纯度为99重量％)，室温下1小时滴加2.74g氰基乙酸甲酯(纯度为99重量％)，滴加完毕，室温下搅拌反应6小时，取样中控，反应完毕，主产物归一含量98％，加入5.3g的tosmic(纯度为98重量％)，保持20-30℃，滴加2.1eq.21重量％氢氧化钾甲醇溶液(12.0g)。1小时滴完，滴加完毕，保温反应5小时，取样中控，反应完毕，滴加5重量％稀盐酸调至ph为7.0，加水进行过滤，滤饼干燥后，通过核磁和质谱数据可知得到目标产物咯菌腈5.8g，纯度98.55重量％，归一含量99.63％，存在对甲苯磺酸或对甲苯亚磺酸外其他有机杂质含量大于0.1％。两步总收率86.32％。使用甲醇和水简单提纯可以使杂质含量均小于0.1％，损失约为3％。
实施例8
将微量20％的氢氧化钾甲醇溶液和92g甲醇置于反应瓶，此时ph约为8.5，加入20g2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-醛(纯度为99重量％)，室温下1小时滴加10.96g氰基乙酸甲酯(纯度为99重量％)，滴加完毕，室温下搅拌反应6小时，取样中控，取样中控，反应完毕，主产物归一含量98％，降温至0-5℃，加入21.2g的tosmic(纯度为98重量％)，保持5-10℃，滴加1.8eq.21重量％氢氧化钾溶液(12.9g)。1小时滴完，滴加完毕，保温反应2小时，取样中控，反应完毕，滴加5重量％稀盐酸调至ph为8-9，加水进行过滤，滤饼干燥后，通过核磁和质谱数据可知得到目标产物咯菌腈24.23g，纯度99.01重量％，归一含量99.88％，所有有机杂质小于0.1％。两步总收率90.87％。
实施例9
将微量20％的氢氧化钾甲醇溶液和92g甲醇置于反应瓶，此时ph约为8.5，加入20g2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-醛(纯度为99重量％)，室温下1小时滴加10.96g氰基乙酸甲酯(纯度为99重量％)，滴加完毕，室温下搅拌反应6小时，取样中控，取样中控，反应完毕，主产物归一含量98％，降温至0-5℃，加入21.2g的tosmic(纯度为98重量％)，保持5-10℃，滴加1.8eq.21重量％氢氧化钾溶液(12.9g)。1小时滴完，滴加完毕，保温反应2小时，取样中控，反应完毕，加水进行过滤，滤饼干燥后，通过核磁和质谱数据可知得到目标产物咯菌腈24.15g，纯度98.84重量％，归一含量99.72％，所有有机杂质小于0.1％。两步总收率90.42％。
实施例10
将微量10重量％的氢氧化钾乙醇溶液和33g乙醇置于反应瓶，此时ph约为9.0，加入5g2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-醛(纯度为99重量％)，室温下1小时滴加3.2g氰基乙酸乙酯(纯度为94重量％)，滴加完毕，室温下搅拌反应7小时，放置过夜，取样中控，补加0.08g氰基乙酸乙酯，搅拌反应7小时，取样中控，反应完毕，主产物归一含量97％，降温至0-5℃，加入5.3g的tosmic(纯度为98重量％)，保持0-10℃，滴加2.1eq.10％氢氧化钾乙醇溶液(31.3g)。1小时滴完，滴加完毕，保温反应5.5小时，取样中控，反应完毕，滴加5重量％稀盐酸调至ph为7.0，加水进行过滤，滤饼干燥后，通过核磁和质谱数据可知得到目标产物咯菌腈5.82g，纯度98.02重量％，归一含量99.45％，对甲苯磺酸或对甲苯亚磺酸外其他有机杂质小于0.1％。两步总收率86.43％。
对比例1
将微量20重量％的氢氧化钾甲醇溶液、2.74g氰基乙酸甲酯(1.03eq.)和23g甲醇置于反应瓶，此时ph约为9，加入5g2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-醛(纯度为99重量％)和5.3g的tosmic(纯度为98重量％)，保持温度25-30℃，在2小时内不断测ph，并补加微量20％的氢氧化钾甲醇溶液，维持ph为8-9，然后开始滴加剩余的20％的氢氧化钾甲醇溶液(包括前面的微量在内的总计2.1eq.的20％的氢氧化钾甲醇溶液)，保持温度为25-30℃，3小时滴加完毕。搅拌反应2小时，放置过夜。取样中控，补加1.5g20重量％的氢氧化钾甲醇溶液，搅拌反应4小时，取样中控。反应完毕，滴加5重量％稀盐酸调至ph为7，加水进行过滤，滤饼干燥后，通过核磁和质谱数据可知得到目标产物咯菌腈5.3g，纯度98.47重量％，归一含量98.81％，存在对甲苯磺酸或对甲苯亚磺酸外其他有机杂质含量大于0.1％。两步总收率79.06％。
对比例2
将微量10重量％的氢氧化钾乙醇溶液、3.2g氰基乙酸乙酯(1.03eq.)和33g乙醇置于反应瓶，此时ph约为9，加入5g2,2-二氟-1,3-苯并二氧-4-醛(纯度为99重量％)和5.3g的tosmic(纯度为98重量％)，保持温度25-30℃，在2小时内不断测ph，并补加微量10重量％的氢氧化钾乙醇溶液，维持ph为8-9，然后开始滴加剩余的10重量％的氢氧化钾乙醇溶液(包括前面的微量在内的总计2.1eq.的10重量％的氢氧化钾乙醇溶液)，保持温度为25-30℃，3小时滴加完毕。搅拌反应2小时，放置过夜。取样中控，补加1.5g10重量％的氢氧化钾乙醇溶液，搅拌反应4小时，取样中控。反应完毕，滴加5重量％稀盐酸调至ph为7，加水进行过滤，滤饼干燥后，通过核磁和质谱数据可知得到目标产物咯菌腈4.9g，纯度97.6重量％，归一含量98.8％，存在对甲苯磺酸或对甲苯亚磺酸外其他有机杂质约为0.4％。两步总收率72.5％。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。