本发明属于有机合成领域，具体涉及一种斑蝥黄的制备方法。
背景技术：
斑蝥黄是一种广泛存在于自然界的类胡萝卜素，主要用于食品着色剂和饲料添加剂中，具有重要的商业价值。斑蝥黄的分子式为c40h52o2，结构式如下式所示。
斑蝥黄的合成方法主要有两种，即全合成法和一步氧化法。
所述全合成法为于1979年由roche公司提出的c15+c10+c15合成路线，具体地，以3-氧代-紫罗兰酮基的c15三苯基膦溴化物与c10三烯双醛为原料，经wittig-horner反应得到斑蝥黄(参见michaelrosenberger,patrickmcdougal,gabrielsaucyetal.newapproachestothesynthesisofcanthaxanthin.[j]pure&appl.chem.1979,51,871-886.)，反应方程式如下：
然而，全合成法不仅反应步骤长、操作复杂，c10三烯双醛对操作要求高，具有较高的危险性，并且还会产生对水体环境有毒性的三苯基氧膦，总收率约为40％。
所述一步氧化法于1977年由basf公司提出(参见us4212827)，具体地，以氯酸钠为氧化剂，碘化物或碘为催化剂，将β-胡萝卜素氧化为斑蝥黄，反应方程式如下：
然而，一步氧化法不仅副反应较多，收率在56％～78.5％之间，而且氧化剂用量大，为10～60倍当量，且无法套用，物料成本大。
技术实现要素：
本发明的目的是为了解决现有技术采用一步氧化法制备斑蝥黄时存在收率较低、氧化剂的用量较大的缺陷，而提供一种新的斑蝥黄的制备方法。
当现有技术采用一步氧化法制备斑蝥黄时，主要以β-胡萝卜素为原料，在氧化剂和催化剂的存在下，在酸性条件下进行氧化合成，其中，氧化剂的种类主要包括氯酸盐、溴酸盐以及二氧化锰，催化剂的种类主要包括碘、碘化盐或者二者的混合物，反应的ph值为1～5。然而，本发明的发明人经过深入研究之后发现，以上氧化剂在ph值为1～5的条件下氧化性较大，易发生副反应，且原料β-胡萝卜素在该ph值下易被破坏，如此便造成了斑蝥黄产率的降低。
本发明的发明人经过深入研究之后还发现，β-胡萝卜素氧化为斑蝥黄的反应实则为两相反应，反应速率通常较慢，反应时间较长，而采用相转移催化剂替换传统的碘化物或碘作为催化剂之后，不仅能够增加反应底物的接触，缩短反应时间，而且在采用相转移催化剂的基础上，将过氧化物氧化剂和次氯酸盐氧化剂配合使用，可以在中性条件下实现氧化反应，不易发生副反应并避免了原料在酸性条件下被破坏，从而提高了斑蝥黄收率，降低了氧化剂的用量并缩短了反应时间。基于此，完成了本发明。
具体地，本发明提供了一种斑蝥黄的制备方法，其中，该方法包括将β-胡萝卜素、氧化剂i及相转移催化剂溶于有机溶剂中，并在0～15℃下加入氧化剂ii，加完之后在0～15℃下进行氧化反应，接着从所得氧化反应产物中分离出油相并将其进行异构化反应，得到全反式斑蝥黄；所述氧化剂i为过氧化物氧化剂，所述氧化剂ii为次氯酸盐氧化剂。
优选地，所述氧化剂i选自过氧化氢、过氧化叔丁醇和过氧化尿素中的至少一种。
优选地，所述氧化剂ii为碱金属次氯酸盐和/或碱土金属次氯酸盐，优选为次氯酸钠和/或次氯酸钙。
优选地，所述氧化剂i的用量为β-胡萝卜素摩尔用量的2～5倍。
优选地，所述氧化剂ii中的有效氯含量为1wt％～5wt％，所述氧化剂ii的用量为β-胡萝卜素摩尔用量的1～2倍。
优选地，所述相转移催化剂为季铵盐相转移催化剂，更优选选自苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵和十四烷基三甲基氯化铵中的至少一种。
优选地，所述相转移催化剂的用量为β-胡萝卜素重量的0.005～0.01倍。
优选地，所述有机溶剂为卤代烷烃，更优选选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳和二氯乙烷中的至少一种。
优选地，所述异构化反应在异构溶剂的存在下进行，所述异构溶剂为c1～c5的一元醇，更优选选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和异丁醇中的至少一种。
优选地，所述异构溶剂的用量为β-胡萝卜素重量的6～7倍。
优选地，所述氧化反应的条件包括温度为0～10℃、更优选为0～5℃，时间为2～6h、更优选为2～4h。
优选地，所述氧化反应在ph值呈中性条件下进行。
优选地，所述异构化反应的条件包括温度为70～100℃、更优选为70～80℃，时间为8-24h、更优选为8-12h。
优选地，从所述氧化反应产物中分离出油相的方式为将所述氧化反应产物静置分层，得到油层和水层，所述水层用有机溶剂萃取，并将所述萃取得到的有机层与油层合并之后共同作为所述油相。
优选地，本发明提供的斑蝥黄的制备方法还包括在所述异构化反应之前，将所述油相进行提纯，并任选将经提纯之后的油相浓缩至干。
优选地，所述提纯的方法为将所述油相依次采用亚硫酸钠溶液和水进行洗涤。
采用本发明提供的方法制备斑蝥黄，能够显著提高反应产物的收率，减少氧化剂的用量，并缩短反应时间，所得斑蝥黄为紫红色针状结晶，液相含量大于90％。
具体实施方式
以下将更详细地描述本发明。
本发明提供的斑蝥黄的制备方法包括将β-胡萝卜素、氧化剂i及相转移催化剂溶于有机溶剂中，并在0～15℃下加入氧化剂ii，加完之后在0～15℃下进行氧化反应，接着从所得氧化反应产物中分离出油相并将其进行异构化反应，得到全反式斑蝥黄；所述氧化剂i为过氧化物氧化剂，所述氧化剂ii为次氯酸盐氧化剂。
本发明对将所述β-胡萝卜素、氧化剂i及相转移催化剂溶于有机溶剂中的方式没有特别的限定，可以将以上三种物质以任意的顺序加入有机溶剂中进行溶解。根据本发明的一种具体实施方式，将所述β-胡萝卜素、氧化剂i及相转移催化剂溶于有机溶剂中的方式为将β-胡萝卜素先溶于有机溶剂中，之后再加入氧化剂i及相转移催化剂进行溶解。
在本发明中，加入所述氧化剂i时体系的温度需要控制在0～15℃，也即，当将β-胡萝卜素、氧化剂i及相转移催化剂溶于有机溶剂之后，体系的温度高于15℃或者低于0℃时，则需要将体系的温度降低或者升高至0～15℃之后再加入氧化剂ii；当将β-胡萝卜素、氧化剂i及相转移催化剂溶于有机溶剂之后，体系的温度本身就已经处于0～15℃时，则可以直接加入氧化剂ii。
本发明对加入氧化剂ii的方式没有限定，可以一次性加入，也可以滴加，优选为滴加，这样能够显著地提高反应产物的收率并减少氧化剂的用量。
所述氧化剂i可以为无机过氧化物，也可以为有机过氧化物，优选选自过氧化氢、过氧化叔丁醇和过氧化尿素中的至少一种。所述氧化剂ii为次氯酸盐，优选为碱金属次氯酸盐和/或碱土金属次氯酸盐。所述碱金属次氯酸盐可以为次氯酸钠和/或次氯酸钾。所述碱土金属次氯酸盐可以为次氯酸钙和/或次氯酸镁。此外，所述氧化剂i的用量优选为β-胡萝卜素摩尔用量的2～5倍。所述氧化剂ii中的有效氯含量优选为1wt％～5wt％，所述氧化剂ii的用量优选为β-胡萝卜素摩尔用量的1～2倍。
本发明对所述相转移催化剂的种类没有特别的限定，可以为现有的各种能够促使β-胡萝卜素氧化为斑蝥黄并且能够增加反应底物接触面积的催化剂，特别优选为季铵盐相转移催化剂。所述季铵盐相转移催化剂的具体实例包括但不限于：苄基三乙基氯化铵(teba)、四丁基溴化铵(tbab)、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵和十四烷基三甲基氯化铵中的至少一种。此外，所述相转移催化剂的用量优选为β-胡萝卜素重量的0.005～0.01倍。
所述有机溶剂可以为现有的各种能够作为反应介质的惰性液态物质，优选为卤代烷烃，更优选选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳和二氯乙烷中的至少一种。
所述异构化反应在异构溶剂的存在下进行。所述异构溶剂可以为现有的各种能够使得斑蝥黄的各种异构体异构化为全反式斑蝥黄的物质，优选为c1～c5的一元醇。所述c1～c5的一元醇的具体实例包括但不限于：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和异丁醇中的至少一种。此外，所述异构溶剂的用量优选为β-胡萝卜素重量的6～7倍。
本发明对所述氧化反应的条件没有特别的限定，只要能够使得β-胡萝卜素转化为斑蝥黄即可，但为了降低副反应的发生、提高反应产物的收率，优选地，所述氧化反应的条件包括温度为0～10℃、更优选为0～5℃，时间为2～6h、更优选为2～4h。此外，所述氧化反应可以在中性或者酸性条件下进行，但为了避免原料在酸性条件下被破坏，提高反应产物收率，所述氧化反应优选在中性或者弱酸性条件下进行，最优选在中性条件下进行。所述氧化反应一般在惰性气氛下进行，保持惰性气氛的方式为往反应体系中通入惰性气体，例如氮气和/或零族元素气体。
本发明对所述异构化反应的条件没有特别的限定，只要能够使得斑蝥黄的各种异构体经异构化之后均能够转化为全反式斑蝥黄即可，优选地，所述异构化反应的条件包括温度为70～100℃、更优选为70～80℃，时间为8-24h、更优选为8-12h。
本发明对从所述氧化反应产物中分离出油相的方式没有特别的限定，例如，可以将所述氧化反应产物静置分层，得到油层和水层，所述水层用有机溶剂萃取，并将所述萃取得到的有机层与油层合并之后共同作为所述油相。此处用于萃取水层的有机溶剂例如可以为卤代烷烃，优选与氧化反应时加入的有机溶剂种类相同，这样更有利于后续对有机溶剂进行回收。
本发明提供的斑蝥黄的制备方法优选还包括在所述异构化反应之前，将所述油相进行提纯，这样能够使最终得到的全反式斑蝥黄具有更高的纯度。所述提纯的方式例如可以为将所述油相依次采用亚硫酸钠溶液和水进行洗涤。其中，所述亚硫酸钠溶液的浓度例如可以为1～5％w/v。此外，经提纯之后的油相中含有有机溶剂，此时可以直接加入异构溶剂进行异构化反应，也可以将经提纯之后的油相浓缩至干之后再加入异构溶剂进行异构化反应。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
实施例1
在500ml四口烧瓶中加入6gβ-胡萝卜素(99％，0.01106mol)及120ml二氯甲烷，加入8g过氧化氢水溶液(10％w/w，0.02352mol)及0.03g四丁基溴化铵，抽真空补氮三次，降温至0～5℃，非常缓慢滴加27.6g预冷至5℃的次氯酸钠水溶液(有效氯含量为1.5wt％，0.01166mol，ph值调节至7)，滴加过程温度控制在0～5℃，滴加完毕在该温度下保温6h，静置分层得到油层和水层，水层用30ml二氯甲烷萃取一次，萃取所得的二氯甲烷层与油层合并之后用100ml2％w/v亚硫酸钠水溶液洗一次，100ml水洗一次，油层浓缩至干，加入50ml乙醇，于70℃下异构化反应8h，降至常温，过滤，真空干燥，得5.52g斑蝥黄，含量为93.13％，摩尔收率为82.41％。
实施例2
将实施例1中的8g过氧化氢水溶液(10％w/w，0.02352mol)替换为6.41g过氧化叔丁醇水溶液(70％w/w，0.04979mol)，滴加温度以及后续的保温温度均替换为5～10℃，其余同实施例1，得5.70g斑蝥黄，含量为95.23％，摩尔收率为87.02％。
实施例3
将实施例1中的0.03g四丁基溴化铵替换为0.06g十二烷基三甲基氯化铵，保温6h替换为保温4h，其余同实施例1，得5.53g斑蝥黄固体，含量为93.80％，摩尔收率为83.16％。
实施例4
将实施例1中的滴加温度以及后续的保温温度由0～5℃替换为10～15℃，且保温6h替换为保温2h，其余同实施例1，得5.63g斑蝥黄固体，含量为96.02％，摩尔收率为86.67％。
实施例5
将实施例1中的27.6g预冷至5℃的次氯酸钠水溶液(有效氯含量为1.5wt％，0.01166mol，ph值调节至7)替换为14.6g预冷至5℃的次氯酸钠水溶液(有效氯含量为5wt％，0.02056mol，ph值调节至7)，其余同实施例1，得5.58g斑蝥黄固体，含量为94.37％，摩尔收率为84.42％。
实施例6
将实施例1中的加入50ml乙醇并于70℃异构化反应8h替换为加入50ml异丁醇并于90℃异构化反应12h，其余同实施例1，得5.57g斑蝥黄固体，含量为93.46％，摩尔收率为83.45％。
实施例7
在500ml四口烧瓶中加入6gβ-胡萝卜素(99％，0.01106mol)及120ml四氯化碳，加入3.64g过氧化尿素(0.03869mol)及0.045g三辛基甲基氯化铵，抽真空补氮三次，降温至0～5℃，非常缓慢地滴加19.63g预冷至5℃的次氯酸钙水溶液(有效氯含量为3wt％，0.01659mol，ph值调节至7)，滴加过程温度控制在0～5℃，滴加完毕在该温度下保温6h，静置分层得到油层和水层，水层用50ml四氯化碳萃取一次，萃取所得的四氯化碳层与油层合并之后用100ml2％w/v亚硫酸钠水溶液洗一次，100ml水洗一次，油层浓缩至干，加入50ml异丙醇，于80℃下异构化反应24h，降至常温，过滤，真空干燥，得斑蝥黄固体5.60g，含量为95.43％，摩尔收率为85.67％。
实施例8
在500ml四口烧瓶中加入6gβ-胡萝卜素(99％，0.01106mol)及120ml二氯乙烷，加入3.64g过氧化尿素(0.03869mol)及0.045g苄基三乙基氯化铵，抽真空补氮三次，降温至0～5℃，非常缓慢地滴加19.63g预冷至5℃的次氯酸钙水溶液(有效氯含量为3wt％，0.01659mol，ph值调节至7)，滴加过程温度控制在0～5℃，滴加完毕在该温度下保温6h，静置分层得到油层和水层，水层用50ml二氯乙烷萃取一次，萃取所得的二氯乙烷层与油层合并之后用100ml2％w/v亚硫酸钠水溶液洗一次，100ml水洗一次，油层浓缩至干，加入50ml正丁醇，于100℃下异构化反应16h，降至常温，过滤，真空干燥，得5.55g斑蝥黄固体，含量为93.78％，摩尔收率为83.44％。
对比例1
将实施例1中的8g过氧化氢水溶液(10％w/w，0.02352mol)替换为55.66g次氯酸钠水溶液(有效氯含量为1.5wt％，0.02352mol，ph值调节至7)，其余同实施例1，得2.3g斑蝥黄，含量为62.37％，摩尔收率为23.0％。
对比例2
将实施例1中的27.6g预冷至5℃的次氯酸钠水溶液(有效氯含量为1.5wt％，0.01166mol)替换为3.97g预冷至5℃的过氧化氢水溶液(10％w/w，0.01166mol)，其余同实施例1，得2.83g斑蝥黄，含量为71.26％，摩尔收率为32.33％。
对比例3
将实施例1中的8g过氧化氢水溶液(10％w/w，0.02352mol)和27.6g预冷至5℃的次氯酸钠水溶液(有效氯含量为1.5wt％，0.01166mol)均替换为37.4g浓度为10％w/w的氯酸钠溶液(0.03514mol)，其余同实施例1，得3.46g斑蝥黄，含量为83.26％，摩尔收率为46.18％。
对比例4
将实施例1中的滴加温度以及后续的保温温度由0～5℃替换为20～25℃，其余同实施例1，得3.23g斑蝥黄，含量为85.02％，摩尔收率为44.02％。
对比例5
将实施例1中的0.03g四丁基溴化铵替换为0.95g碘化亚铜，其余同实施例1，得4.65g斑蝥黄，含量为92.26％，摩尔收率为68.77％。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。