一种FXR拮抗剂SIPI7623代谢物的合成方法与流程

本发明属于药物合成领域，尤其涉及一种fxr拮抗剂sipi7623代谢物的合成方法。

背景技术：

cn102838505报道了fxr拮抗剂sipi7623在体内发挥调节血脂，防治胆结石作用。该化合物不仅可以降低高血脂模型动物中甘油三酯的水平，而且还具有良好的降低胆固醇和低密度脂蛋白的作用。在黄金地鼠致石模型上，有防治胆结石的效果。其中sipi7623能同时降低总胆固醇和甘油三酯，副作用小，能治疗高血脂症、动脉粥样硬化等心脑血管疾病和胆结石症，且毒性较小，具有良好的市场开发前景。

随着药品研究方法和科学技术的不断进步，人们对上市药品的质量、安全性和有效性的科学评价的重要性认识更加充分，其中与药品质量研究密切相关的就是药物中所含杂质的控制。杂质通常情况下与药品安全性相关，且在少数情况下与药品的有效性也有关。因此，控制杂质水平在药物开发研究过程中越来越受到药物研发人员的重视。sipi7623代谢物的合成方法尚未见报道，为了对sipi7623临床、药理、药代动力学、毒理进行全面的分析研究，很有必要在现有技术基础上，设计研发sipi7623代谢物的合成方法，为全面分析sipi7623的临床、药理、药代动力学、毒理的研究提供分析研究的基准物质。

技术实现要素：

本发明提供一种sipi7623代谢物的合成方法，该方法设计合理，原料廉价易得，实验过程可控。

为实现以上目的，本发明采用以下技术方案：

一种sipi7623代谢物的合成方法，包括以下步骤：

(1)将原料1溶于有机溶剂中，用溴化试剂进行溴代，所述原料1与溴化试剂的摩尔比为1:1-50,分离、纯化得到化合物2；

(2)取化合物3溶于有机溶剂中，加入碱，加热共沸除水。然后加入亲电试剂化合物3a进行反应,最后加入碱进行水解。化合物3与碱的摩尔比为1:1-20，化合物3与化合物3a的摩尔比为1:0.8-5，分离、纯化得到化合物5；

(3)取化合物5和化合物5a溶于有机溶剂中，用缩合剂进行缩合反应，化合物5与化合物5a的摩尔比为1:0.8-5，化合物5与缩合剂的摩尔比为1:0.8-5,化合物5与碱的摩尔比为1:0.8-5,，离、纯化得到化合物6；

(4)取化合物6溶于有机溶剂中，加入化合物2和催化剂，化合物6与化合物2的摩尔比为1:1-20，化合物6与催化剂的摩尔比为1:1-5，分离、纯化得到化合物7；

(5)取化合物7溶于有机溶剂和水中，加入碱水解，化合物7与碱的摩尔比为1:1-20,分离纯化得到化合物m15。

以上所述步骤中，步骤1所述溴化试剂优选hbr/hoac溶液，化合物1与所述溴化试剂的摩尔比为1:10，反应时间为2小时；步骤2所述有机溶剂为甲苯和二甲亚砜混合溶剂，化合物2与碱1的摩尔比为1:1.05，化合物2与化合物3a的摩尔比为1:1.05，化合物2与碱2的摩尔比为1:2.1，反应温度110oc；步骤3所述缩合剂为hatu,所述的碱为dipea,所述的溶剂为dmf,化合物5与化合物5a的摩尔比为1:1.1，化合物5与缩合剂的摩尔比为1:1.1,化合物5与碱的摩尔比为1:3,反应时间4小时；步骤4所述有机溶剂优选二氯甲烷和乙腈的混合溶剂，化合物6与化合物2的摩尔比为1:1-1:5，化合物6与催化剂的摩尔比为1:1-1:5，反应时间48小时；步骤5所述溶剂为甲醇和水，所述的碱优选氢氧化锂水合物，反应时间为1-4小时。

本发明的有益效果：本发明提供了一种sipi7623代谢物的合成方法，该方法通过六步反应得到目标产物，工艺设计合理，原料价格便宜，节约成本，实验过程可控，操作方法简单，制备得到的目标产物纯度高，并且本发明制备的sipi7623代谢物为sipi7623的研究提供测试样品，在临床药代动力学研究中具有重要价值。

附图说明

图1是本发明提供的sipi7623代谢物的合成方法的反应流程图。

具体实施方式

以下通过具体实施方式的举例来更详细地说明本发明。以下实施方式是为了说明本发明的技术目的和有益效果而提供，绝不意在以任何方式限制本发明。本领域技术人员通过本发明权利要求书和说明书发明内容的记载，将容易认识到，可以通过改变或者改良各种非关键参数，以获得基本上相同的技术方案的结果，这些结果也将落入本发明的权利要求书的保护范围。

实施例1：

如图1所示sipi7623代谢物的合成方法，包括以下步骤：

1、化合物2的制备

在冰浴条件下，9g的化合物1加入到40mlhbr/hoac溶液中，搅拌反应2小时，加入20ml甲苯，真空浓缩。然后，向浓缩得到的粗品中加入水，接着用乙酸乙酯萃取，浓缩，柱层析纯化得到5g的白色固体化合物2，收率：53％。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.64-6.65(d,j＝4hz,1h),5.59-5,64(m,1h),5.22-5,27(m,1h),4.84-4.88(dd,j＝4hz,j＝10hz,1h),4.57-4.60(d,j＝12hz,1h),3.77(s,3h),2.10(s,3h),2.05-2.06(d,j＝4hz,6h).

2、化合物5的制备

423mg的化合物3溶于10ml甲苯和1毫升二甲基亚砜的溶液中，接着加入145mg氢氧化钠。上述反应体系加热到回流共沸除水2h，然后加入52.5mg碘化钠和700mg化合物3a，反应液于110oc搅拌过夜得到粗品化合物4。然后，称取290mg氢氧化钠加入到上述反应液中，继续搅拌反应4h。反应液浓缩，加入石油醚和水，用1n盐酸调节水相ph＝4-5，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得到860mg棕色固体化合物5，收率：98％。mscalcd.:250msfound:249([m-h]-).

3、化合物6的制备

880mg化合物5溶于10mln,n-二甲基甲酰胺中，接着依次加入724mg化合物5a,1.47ghatu和1.36gdipea，室温搅拌反应4h。然后，向反应液中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩柱层析纯化得到860mg白色粉末化合物6，收率64％。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ10.38(s,1h),7.86-7.88(d,j＝8hz,2h),7.75(s,1h),6.97-6.99(d,j＝8hz,1h),6.85-6.87(d,j＝8hz,2h),6.71(s,1h),6.61-6.63(d,j＝8hz,1h),4.44-4,46(d,j＝8hz,2h),3.88-3.91(m,2h),2.24(s,3h),2.09(s,3h),1.62-1.69(m,4h),1.15(s,6h)；mscalcd.:383msfound:384([m+h]+)。

4、化合物7的制备

800mg的化合物6室温条件下溶于6ml二氯甲烷和60ml乙腈溶液中，接着加入2.07g化合物2和1.4g氧化银，室温反应搅拌48h。然后，反应液过滤，浓缩，柱层析纯化得到700mg白色固体化合物7，收率48％。mscalcd.:699msfound:700([m+h]+)。

5、化合物m15的制备

700mg化合物7冰浴条件下溶于20ml的甲醇和20ml的水中，接着加入400mg氢氧化锂，室温搅拌反应1h。然后，向上述反应液加入20ml水，用1n盐酸调节ph＝5-6，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，制备液相纯化得到180mg白色固体化合物m15，收率32％。1hnmr(400mhz,cd3od):δ8.00-8.02(d,j＝8hz,2h),7.18-7,21(d,j＝12hz,2h),6.94-6,96(d,j＝8hz,1h),6.69(s,1h),6.61-6.63(d,j＝8hz,1h),5.13-5,15(d,j＝8hz,1h),4.62(s,2h),4.06-4.08(d,j＝8hz,1h),3.94-3.97(m,2h),3.62-3.65(m,1h),3.53-3.56(m,2h),2.28(s,3h),2.15(s,3h),1.77-1.82(m,4h),1.28(s,6h)；

mscalcd.:559msfound:560([m+h]+)。