制备无定型索非布韦的方法与流程

本发明涉及药物领域，具体而言，涉及一种制备无定型索非布韦的方法。

背景技术：

索非布韦是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗慢性丙肝的药物。其公开的晶型至少有6种，定义为索非布韦晶型1-6。无定型态索非布韦是制备索非布韦药品的重要原料药。

cn201680057799.5报道制备无定型索非布韦所用溶剂选用水、c1-c3酮、c1-c2卤代烃、c1-c4醇、c2-c6醚、c3-c5酯及其两种或更多种组合。需要对索非布韦进行至少一个处理期，处理期包括至少一个雾化方法，包括冷冻干燥或者快速干燥。

由于索非布韦存在无定型及多晶型现象，制备高纯度无定型索非布韦难度较大。制备无定型索非布韦过程中需要使用冷冻干燥或者快速干燥方法，对工艺设备要求较高，成本高。

有鉴于此，特提出本发明。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种制备无定型索非布韦的方法，所述的方法能够有效制备得到无定型态索非布韦，含量占99％以上，纯度大于99％，不易发生晶型转化；避免使用冷冻干燥等特殊干燥手段，生产成本低、绿色环保、操作简便，适合工业放大生产。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

一种制备无定型索非布韦的方法，包括以下步骤：

将i晶型索非布韦加入c1-c4醇和乙腈的混合溶剂中，在第一温度条件下溶清后加入乙腈，快速降温至第二温度后维持该温度搅拌；

然后进行抽滤，再采用梯度升温方式、真空干燥得到无定型索非布韦。

通过在醇中加入乙腈，调整溶剂的极性，然后溶清后继续加入乙腈，有利于实现快速降温，完成i晶型至无定型态索非布韦的转晶过程；采用梯度升温、真空干燥的方式，有利于获得高含量、高纯度的无定型态索非布韦，而且得到无定型态索非布韦后不容易发生晶型逆向转化。

优选地，所述i晶型索非布韦的质量与所述混合溶剂的体积之比为1g:12-16ml。

进一步优选地，所述c1-c4醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种。

更加优选地，所述混合溶剂中，所述乙腈与所述甲醇的体积比为1：2-3，所述乙腈与所述乙醇的体积比为1：3-3.5，所述乙腈与所述异丙醇的体积比为1：3-4，所述乙腈与所述正丁醇的体积比为1：3.5-6。

对物料比例、种类的选择，有利于更合适的完成转晶过程，保证无定型态索非布韦的含量和纯度。

优选地，所述第一温度为40-60℃。

优选地，所述快速降温的降温速率大于等于2.5℃/min。

更加优选地，所述第二温度为-5至-10℃。

进一步优选地，所述搅拌的时间为10-30min。

第一温度、第二温度、降温速率、搅拌时间的设置和优选，主要是为了控制温度变化对转晶过程的影响，进而得到高含量、高纯度的无定型态索非布韦。

优选地，所述梯度升温方式为：起始温度为40-60℃，终点温度为75-85℃，升温阶梯为每30-50min升高10℃然后保温25-30min。

梯度升温方式和参数的选择，是为了保证在干燥过程中不发生晶型的变化，保证转晶的成果。

可选地，所述i晶型索非布韦的质量与所述溶清后加入的乙腈的体积之比为1g:4-6ml。

溶清后加入乙腈的量，一方面影响体系的极性，另一方面影响体系的降温，两种影响叠加最终影响转晶的结果。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

(1)有效制备得到无定型态索非布韦，含量占99％以上，纯度大于99％；

(2)避免使用冷冻干燥等特殊干燥手段，生产成本低、绿色环保、操作简便，适合工业放大生产；

(3)获得的无定型态索非布韦不易发生晶型转化，稳定性高。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，以下将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。

图1为i晶型索非布韦和实施例1、3得到的无定型索非布韦的x衍射图谱；

图2为实施例2得到的无定型索非布韦的纯度测定图；

图3为实施例4得到的无定型索非布韦的h谱；

图4为实施例1得到的无定型态索非布韦0天和180天pxrd图谱。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

需要说明的是，本申请使用的i晶型索非布韦与wo2010135569a1中公开的sp-4(form1)晶型是一致的。

实施例1

向5l玻璃反应瓶中加入200gi晶型索非布韦，然后加入2400ml乙腈和甲醇混合溶液，乙腈和甲醇体积比为1:2，开启搅拌，升温至40℃，待反应液澄清后，加入800ml乙腈，快速降温至-5℃，降温速率为2.5℃/min，搅拌析晶10min，抽滤得到白色粉末。将滤饼转移至真空干燥机(真空度≤-0.08mpa)，初始干燥温度设置为40℃，以后每30min升高10℃然后保温30min后再进行下一梯度升温和保温，终点温度为75℃，得白色固体188g，即无定型态的索非布韦。

需要说明的是，在其他的优选的实施例中，乙腈与甲醇的体积比还可以为1：2.2、1：2.5、1：2.8、1：3等。

实施例2

向5l玻璃反应瓶中加入200gi晶型索非布韦，然后加入2800ml乙腈和异丙醇混合溶液，乙腈和异丙醇体积比为1:4，开启搅拌，升温至50℃，待反应液澄清后，加入1000ml乙腈，快速降温至-8℃，降温速率为3.5℃/min，搅拌析晶20min，抽滤得到白色粉末。将滤饼转移至真空干燥机(真空度≤-0.08mpa)，初始干燥温度设置为50℃，以后每40min升高10℃然后保温28min后再进行下一梯度升温和保温，终点温度为80℃，得白色固体189g，即无定型态的索非布韦。

在其他的优选的实施例中，乙腈与异丙醇的体积比还可以为1：3、1：3.2、1：3.5、1：3.8等。

实施例3

关闭500l反应罐底阀，加入20kgi晶型索非布韦，然后加入320l乙腈和无水乙醇的混合液，乙腈和乙醇体积比为1:3，开启搅拌，升温至60℃，待反应液澄清后，加入120l乙腈，快速降温至-10℃，降温速率为3℃/min，搅拌析晶30min，抽滤得到白色粉末。将滤饼转移至真空干燥机(真空度≤-0.08mpa)，初始干燥温度设置为60℃，以后每50min升高10℃然后保温25min后再进行下一梯度升温和保温，终点温度为85℃，得白色固体粉末19.3kg，即无定型态的索非布韦。

在其他的优选的实施例中，乙腈与乙醇的体积比还可以为1：3.1、1：3.2、1：3.3、1：3.4等。

实施例4

关闭500l反应罐底阀，加入20kgi晶型索非布韦，然后加入300l乙腈和正丁醇的混合液，乙腈和正丁醇体积比为1:5，开启搅拌，升温至50℃，待反应液澄清后，加入100l乙腈，快速降温至-6℃，降温速率为3.5℃/min，搅拌析晶20min，抽滤得到白色粉末。将滤饼转移至真空干燥机(真空度≤-0.08mpa)，初始干燥温度设置为50℃，以后每30min升高10℃然后保温30min后再进行下一梯度升温和保温，终点温度为80℃，得白色固体粉末19.4kg，即无定型态的索非布韦。

在其他的优选的实施例中，乙腈与正丁醇的体积比还可以为1：3.8、1：4、1：4.5、1：4.8、1：5.2、1：5.5、1：6等。

取i晶型索非布韦、实施例1得到的无定型索非布韦、实施例3得到的无定型索非布韦，进行晶型测定，得到x衍射图谱如图1所示。其中，a为i晶型索非布韦，b为实施例1得到的无定型索非布韦，c为实施例3得到的无定型索非布韦。

取实施例2得到的无定型索非布韦进行纯度测定，如图2所示，纯度为99.33％。

取实施例4得到的无定型索非布韦进行核磁结构鉴定，如图3所示，图3为无定型索非布韦的氢谱。其中，数据归属为：¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ:8.33(dd,j1＝2.7,j2＝1.1hz,1h),8.31(dd,j1＝2.7,j2＝1.1hz),8.12(dd,j1＝9.1,j2＝2.7hz,1h),1.72(dt,j1＝9.1,j2＝1.1hz,1h),7.40-7.31(m,2h),7.28-7.19(m,6h),5.01(pd,j1＝6.3,j2＝5.2hz,1h),4.22-4.08(m,1h),3.96(td,j1＝10.7,j2＝9.1,j3＝3.6hz,1h),1.43(dd,j1＝7.0,j2＝0.6hz,3h),1.40(dd,j1＝7.2,j2＝0.6hz,3h),1.25-1.20(m,9h)。鉴定其结构为：

取实施例1得到的无定型态索非布韦，对新制备无定型态索非布韦和在4℃、60％rh条件下放置180天的无定型态索非布韦进行pxrd测定，如图4所示。pxrd图谱无差异，均无明显的衍射峰出现。表明制备得到的无定型态索非布韦样品可以稳定存在，不易发生晶型转化。

本申请提供的制备无定型索非布韦的方法，有效制备得到无定型态索非布韦，含量占99％以上，纯度大于99％；避免使用冷冻干燥等特殊干燥手段，生产成本低、绿色环保、操作简便，适合工业放大生产；获得的无定型态索非布韦不易发生晶型转化，稳定性高。

尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。