本发明属于医药技术领域，具体地，本发明涉及一种他司美琼中间体的制备方法。
背景技术：
他司美琼是由vandapharms公司研制的褪黑激素受体激动剂，于2014年1月31日经fda批准用于治疗完全失明患者的非24h睡醒周期障碍(non-24)，这是fda批准用于该病的首款药物，国内外报道，中间体[(1r,2r)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基]甲胺是合成他司美琼关键化合物。
目前，国内外合成[(1r,2r)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基]甲胺的主流方法有三种，一种(专利cn102675268)是以(1r,2r)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酸为起始原料，经氯化得到(1r,2r)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酰氯，经氨解生成(1r,2r)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酰胺，最后经还原得到，该路线起始原料昂贵，且不易获得，路线如下；
第二种(专利us5856529)是以(1r,2r)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲醇为起始原料，经氧化得到醛，接着和盐酸羟胺反应生成肟，最后还原生成(1r,2r)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲胺这一关键中间体，该路线收率低，成本高，不利于工业化生产，路线如下；
第三种(us6214869)是以(1r,2r)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲醇为起始原料，接着羟基用甲磺酰基保护，随后甲磺酰基通过与叠氮化钠作用而被叠氮取代，最后经氢化铝锂还原得顺式2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲胺，该方法工艺要求苛刻，用到高危试剂nan3，不利于工业化放大，路线如下：
本发明以[(1r,2r)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基]甲醇为起始原料,经过卤代或磺化、氨化和还原得到[(1r,2r)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基]甲胺，具有收率高，所用试剂均为常见试剂，整体成本低，工艺操作简单，适合工业化生产。具体路线如下：
技术实现要素：
本发明以[(1r,2r)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基]甲醇为起始原料，经过卤代或磺化、氨化和还原得到[(1r,2r)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基]甲胺，具有收率高，所用试剂均为常见试剂，整体成本低，工艺操作简单，适合工业化生产。
本发明提供一种他司美琼中间体的制备方法，至少包括以下步骤：
1)化合物ⅳ经取代反应或者磺化反应得到化合物ⅲ
2)化合物ⅲ与盐酸羟胺在碱性物质条件下反应得到化合物ⅱ；
3)化合物ⅱ经还原反应得到化合物ⅰ；
化学反应式如下：
其中，所述化合物ⅲ中x至少包括cl、br、i、mso、tso中一种。
在一种实施方式中，所述步骤1)中取代反应试剂为卤代试剂；所述磺化反应试剂为磺化试剂。
在一种实施方式中，所述卤代试剂包括氯化亚砜、三氯氧磷、三溴化磷、氢溴酸/醋酸溶液、二溴亚砜、四溴化碳/三苯基膦、溴素、氢碘酸、碘化钠、碘/三苯基膦中一种或多种；所述磺化试剂包括甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯中一种或多种；
优选地，所述卤代试剂包括氯化亚砜、三溴化磷、氢溴酸/醋酸溶液、二溴亚砜、氢碘酸、碘化钠中一种或多种；所述磺化试剂包括甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯中一种或多种；
更优选地，所述卤代试剂包括氯化亚砜、三溴化磷中一种；所述磺化试剂为甲磺酰氯。
在一种实施方式中，所述化合物ⅳ与所述卤代试剂的摩尔比为1：(1-3)；优选地，所述化合物ⅳ与所述卤代试剂的摩尔比为1：(1-2)；更优选地，所述化合物ⅳ与所述卤代试剂的摩尔比为1：1.2。
在一种实施方式中，所述化合物ⅳ与所述磺化试剂的摩尔比为1：(1-3)；优选地，所述化合物ⅳ与所述磺化试剂的摩尔比为1：(1-2)；更优选地，所述化合物ⅳ与所述磺化试剂的摩尔比为1：1.2。
在一种实施方式中，所述步骤1)中反应溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙基醚、1,4-二氧六环中一种或多种；反应温度为15-35℃；反应时间1-5h；
优选地，所述步骤1)中反应溶剂包括二氯甲烷、1,4-二氧六环中一种或多种；反应温度为25-30℃；反应时间2-3h。
在一种实施方式中，所述化合物ⅳ与所述反应溶剂的重量比为1：(2-10)；优选地，所述化合物ⅳ与所述反应溶剂的重量比为1：(4-7)。
在一种实施方式中，所述步骤2)中碱性物质包括碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡、三乙胺、三正丙胺中一种或多种；反应溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、水中一种或多种；反应时间为1-10h；
优选地，所述步骤2)中碱性物质包括碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、三正丙胺中一种或多种；反应溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、水中一种或多种；反应时间为1-5h；
更优选地，所述步骤2)中碱性物质包括碳酸钾、碳酸钠、三乙胺中一种或多种；反应溶剂包括甲醇、乙醇、水中一种或多种；反应时间为2-3h。
在一种实施方式中，所述化合物ⅲ与盐酸羟胺的摩尔比为1：(1-3)；优选地，所述化合物ⅲ与盐酸羟胺的摩尔比为1：(1-2)；更优选地，所述化合物ⅲ与盐酸羟胺的摩尔比为1：1.5。
在一种实施方式中，所述化合物ⅲ与碱性物质的摩尔比为；所述化合物ⅲ与碱性物质的摩尔比为1：(1-5)；优选地，所述化合物ⅲ与碱性物质的摩尔比为1：(1-3)；所述化合物ⅲ与碱性物质的摩尔比为1：2。
在一种实施方式中，所述化合物ⅲ与反应溶剂的重量比为1：(5-20)；优选地，所述化合物ⅲ与反应溶剂的重量比为1：(8-16)。
在一种实施方式中，所述步骤3)中还原剂包括锌粉、铁粉、硼氢化钠、硼氢化钾、氢气、水合肼中一种或多种；优选地，所述还原剂为锌粉。
在一种实施方式中，所述步骤3)中反应溶剂包括四氢呋喃、甲苯、氯苯、环己烷、乙腈、dmf、1,4-二氧六环，丙酮、乙醇、异丙醇、甲醇中一种或多种；反应温度为15-35℃；反应时间为1-10h；优选地，所述步骤3)中反应溶剂包括四氢呋喃、乙腈、dmf、1,4-二氧六环中一种或多种；反应温度为20-30℃；反应时间为2-5h；更优选地，所述步骤3)中反应溶剂为四氢呋喃；反应温度为25-30℃；反应时间为2-3h。
在一种实施方式中，所述化合物ⅱ与还原剂的摩尔比为1：(1-10)；优选地，所述化合物ⅱ与还原剂的摩尔比为1：(2-5)；更优选地，所述化合物ⅱ与还原剂的摩尔比为1：3。
在一种实施方式中，所述化合物ⅱ与反应溶剂的重量比为1：(1-10)；优选地，所述化合物ⅱ与反应溶剂的重量比为1：(1-5)。
在一种实施方式中，所述化合物ⅳ的制备方法包括以下步骤：
化合物ⅴ经还原反应得到化合物ⅳ；
化学反应式如下：
在一种实施方式中，所述化合物ⅳ的制备方法中还原剂包括硼氢化钠、硼氢化钾、硼烷中一种或多种；优选地，所述化合物ⅳ的制备方法中还原剂为硼氢化钠。
在一种实施方式中，反应溶剂包括四氢呋喃、甲苯、氯苯、环己烷、乙腈、dmf、1,4-二氧六环，丙酮中一种或多种；优选地，所述反应溶剂为四氢呋喃。
在一种实施方式中，所述化合物ⅳ与还原剂的摩尔比为1：(0.5-3)；优选地，所述化合物ⅳ与还原剂的摩尔比为1：(1-2.5)；更优选地，所述化合物ⅳ与还原剂的摩尔比为1：2。
在一种实施方式中，所述化合物ⅳ与反应溶剂的重量比1：(5-20)；优选地，所述化合物ⅳ与反应溶剂的重量比1：(8-12)。
在一种实施方式中，所述化合物ⅴ的制备方法包括以下步骤：
化合物ⅵ与试剂、碱性物质条件下反应得到化合物ⅴ；
所述试剂包括磷酰基乙酸三甲酯、磷酰基乙酸三丙酯、磷酰基乙酸三异丙酯中一种或多种；优选地，所述试剂为磷酰基乙酸三乙酯。
所述碱性物质包括叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、叔戊醇钠、叔戊醇钾、醋酸钾、醋酸钠、氟化钾、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种；
优选地，所述碱性物质为叔丁醇钠。
在一种实施方式中，反应溶剂包括甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、dmf、dmac中的一种或多种；优选地，所述反应溶剂为甲苯。
在一种实施方式中，所述化合物ⅵ与试剂的摩尔比为1：(1-5)；优选地，所述化合物ⅵ与试剂的摩尔比为1：(2-3)；更优选地，所述化合物ⅵ与试剂的摩尔比为1：2.5。
在一种实施方式中，所述化合物ⅵ与碱性物质的摩尔比为1：(1-6)；优选地，所述化合物ⅵ与试剂的摩尔比为1：(2-4)；更优选地，所述化合物ⅵ与试剂的摩尔比为1：3.5。
在一种实施方式中，所述化合物ⅵ与反应溶剂的重量比为1：(3-12)；优选地，所述化合物ⅵ与反应溶剂的重量比为1：(5-10)。
本发明中所述化合物ⅵ的cas号为252577-77-8；化合物ⅴ的cas号为452324-74-2；化合物ⅳ的cas号为2095881-22-2。
所述反应式如下：
本发明中所述萃取、干燥、浓缩、重结晶的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明中以[(1r,2r)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基]甲醇为起始原料，经过卤代或磺化、氨化和还原得到[(1r,2r)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基]甲胺，具有收率高，纯度高，反应副产物少，工艺操作简单，整体成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明中，有时将术语“式x所示化合物”表述为“化合物x，”这是本领域技术人员能够理解的。比如式1所示化合物和化合物1都是指代相同的化合物。
实施例1
化合物ⅴ的制备方法：
向250ml三口瓶中加入22g叔丁醇钠和65ml甲苯，缓慢滴加入36.6g磷酰基乙酸三乙酯，滴加过程中控制内温小于20℃，滴加完毕，升温至40℃，滴加上述10.6g化合物ⅵ和78ml甲苯配成的溶液，滴加过程中控制内温小于45℃，滴加完毕，升温至60℃反应24h，tlc检测反应完成后，停止加热，冷却至室温，用50ml*3次水洗涤反应液，有机层浓缩干得15.5g油状物化合物ⅴ。
实施例2
化合物ⅳ的制备方法
向250ml三口瓶中加入15.5g步骤3所得油状物化合物ⅴ和155mlthf，搅拌降温至0-5℃，分批加入4.9g硼氢化钠，控制内温不超过5℃，加入完毕后，缓慢地加入1ml甲醇，滴加过程中控制内温小于10℃，滴加完毕后，升至室温反应6h，tlc检测反应完全后，加入100ml水和100ml甲苯，搅拌30min后，静置分液，水层50ml萃取，合并有机层，有机层50ml*3次水洗涤，有机层浓缩干得11.8g油状物化合物ⅳ，收率92.9％。
实施例3
化合物ⅰ的制备
化学反应式如下：
化合物ⅲ-a的制备
向250ml三口瓶中加入14.7g氯化亚砜和59ml二氯甲烷，降温至0-5℃，缓慢滴加入11.8g化合物ⅳ和59ml二氯甲烷配成的溶液，滴加过程中控制内温小于5℃，滴加完毕，升至室温反应2h，tlc检测反应完全后，反应降至0-5℃，缓慢地加入100ml5％碳酸钠水溶液，搅拌30min后静置分液，水层50ml二氯甲烷萃取，合并有机层，50ml*2次水洗涤，有机层浓缩干得12.3g油状物化合物ⅲ-a，收率95.1％。
ms(esi)：m/z＝209.52(m+h+)；
1h-nmr(400mhz，cdcl3)δ：7.18～7.02(m，1h)，6.83～6.72(m，2h)，4.36～4.24(t，j＝4.8、2.4hz，2h)，3.52～3.16(m，2h)，3.05～2.91(t，j＝6.4、3.2hz，2h)，1.56～1.42(m，1h)，1.33～1.21(m，1h)，0.72～0.28(m，2h)。
化合物ⅱ的制备
向250ml三口瓶中加入12.3g步骤1中所得油状物化合物ⅲ-a、6.2g盐酸羟胺、120ml乙醇和60ml水，搅拌降温至0℃，加入12.5g碳酸钠，升温至回流反应2h，tlc检测反应完全后，减压回收掉乙醇后，降温至室温，加入100ml醋酸丁酯和50ml水，搅拌10min后，静置分液，水层50ml醋酸丁酯萃取，合并有机层，有机层50ml*2次水洗涤，有机层浓缩干得11.5g油状物化合物ⅱ，收率95.0％。
ms(esi)：m/z＝206.3(m+h+)；
1h-nmr(400mhz，cdcl3)δ：7.18～7.02(m，1h)，6.83～6.72(m，2h)，4.36～4.24(t，j＝4.8、2.4hz，2h)，3.05～2.91(t，j＝6.4、3.2hz，2h)，2.78～2.42(m，2h)，2..01(s，1h)，1.93(s,1h)，1.56～1.42(m，1h)，1.33～1.21(m，1h)，0.72～0.28(m，2h)。
化合物ⅰ的制备
向100ml三口瓶中加入11.5g步骤2中所得油状物化合物ⅱ和23mlthf，降温至0-5℃，滴加入23ml70％甲酸水溶液，升温至室温，分批加入11g锌粉，室温搅拌反应2h，tlc检测反应完全后，抽滤，滤饼少量thf淋洗，滤液用浓氨水调ph到8，然后用50ml*3次二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层浓缩干得11.3g油状物，将所得油状物溶于113ml乙醇中，加入8.5gd-扁桃酸，升温至回流反应1h，停止加热，降温至0-5℃析晶2h，抽滤，滤饼少量冰乙醇淋洗，所得湿滤饼加入到250ml三口瓶中，再加入115ml二氯甲烷、2.5g氢氧化钠和115ml水配成的溶液，室温搅拌反应30min后，精制分液，水层30ml*2次二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层30*3次水洗涤后，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩干得浅黄色油状物化合物ⅰ8.9g，收率83.9％，纯度99.6％，异构体含量0.08％，总收率64.6％。
ms(esi)：m/z＝190.2(m+h+)；
1h-nmr(400mhz，cdcl3)δ：7.18～7.02(m，1h)，6.83～6.72(m，2h)，5.11(s，2h)4.36～4.24(t，j＝4.8、2.4hz，2h)，3.05～2.91(t，j＝6.4、3.2hz，2h)，2.78～2.42(m，2h)，1.56～1.42(m，1h)，1.33～1.21(m，1h)，0.72～0.28(m，2h)。
实施例4
化合物ⅲ-b的制备
向250ml三口瓶中加入10g甲磺酰氯和55ml二氯甲烷，降温至0-5℃，缓慢滴加入11.8g化合物ⅳ和55ml二氯甲烷配成的溶液，滴加过程中控制内温小于5℃，滴加完毕，升至室温反应2h，tlc检测反应完全后，反应降至0-5℃，缓慢地加入100ml5％碳酸钠水溶液，搅拌30min后静置分液，水层50ml二氯甲烷萃取，合并有机层，50ml*2次水洗涤，有机层浓缩干得11.5g油状物化合物ⅲ-b，收率96.2％。
ms(esi)：m/z＝269.4(m+h+)；
1h-nmr(400mhz，cdcl3)δ：7.18～7.02(m，1h)，6.83～6.72(m，2h)，4.36～4.24(t，j＝4.8、2.4hz，2h)，3.68～3.16(m，2h)，3.13(s，3h)，3.05～2.91(t，j＝6.4、3.2hz，2h)，1.56～1.42(m，1h)，1.33～1.21(m，1h)，0.72～0.28(m，2h)。
化合物ⅱ的制备
向250ml三口瓶中加入11.5g步骤1中所得油状物化合物ⅲ-b、5.8g盐酸羟胺、112ml乙醇和56ml水，搅拌降温至0℃，加入11.7g碳酸钠，升温至回流反应2h，tlc检测反应完全后，减压回收掉乙醇后，降温至室温，加入94ml醋酸丁酯和47ml水，搅拌10min后，静置分液，水层47ml醋酸丁酯萃取，合并有机层，有机层47ml*2次水洗涤，有机层浓缩干得10.6g油状物化合物ⅱ，收率93.7％。
ms(esi)：m/z＝206.3(m+h+)；
1h-nmr(400mhz，cdcl3)δ：7.18～7.02(m，1h)，6.83～6.72(m，2h)，4.36～4.24(t，j＝4.8、2.4hz，2h)，3.05～2.91(t，j＝6.4、3.2hz，2h)，2.78～2.42(m，2h)，2..01(s，1h)，1.93(s,1h)，1.56～1.42(m，1h)，1.33～1.21(m，1h)，0.72～0.28(m，2h)。
化合物ⅰ的制备
向100ml三口瓶中加入10.6g步骤2中所得油状物化合物ⅱ和21.2mlthf，降温至0-5℃，滴加入21.2ml70％甲酸水溶液，升温至室温，分批加入10.1g锌粉，室温搅拌反应2h，tlc检测反应完全后，抽滤，滤饼少量thf淋洗，滤液用浓氨水调ph到8，然后用46ml*3次二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层浓缩干得10.6g油状物，将所得油状物溶于106ml乙醇中，加入7.8gd-扁桃酸，升温至回流反应1h，停止加热，降温至0-5℃析晶2h，抽滤，滤饼少量冰乙醇淋洗，所得湿滤饼加入到250ml三口瓶中，再加入106ml二氯甲烷、2.3g氢氧化钠和106ml水配成的溶液，室温搅拌反应30min后，精制分液，水层30ml*2次二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层30*3次水洗涤后，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩干得浅黄色油状物化合物ⅰ8.3g，收率85.0％，纯度99.7％，异构体含量0.06％，总收率61.3％。
ms(esi)：m/z＝190.1(m+h+)；
1h-nmr(400mhz，cdcl3)δ：7.18～7.02(m，1h)，6.83～6.72(m，2h)，5.11(s，2h)4.36～4.24(t，j＝4.8、2.4hz，2h)，3.05～2.91(t，j＝6.4、3.2hz，2h)，2.78～2.42(m，2h)，1.56～1.42(m，1h)，1.33～1.21(m，1h)，0.72～0.28(m，2h)。
实施例5
化合物ⅲ-c的制备
向250ml三口瓶中加入30g三溴化磷和60ml二氯甲烷，降温至0-5℃，缓慢滴加入11.8g化合物ⅳ和61ml二氯甲烷配成的溶液，滴加过程中控制内温小于5℃，滴加完毕，升至室温反应2h，tlc检测反应完全后，反应降至0-5℃，缓慢地加入103ml5％碳酸钠水溶液，搅拌30min后静置分液，水层50ml二氯甲烷萃取，合并有机层，50ml*2次水洗涤，有机层浓缩干得12.7g油状物化合物ⅲ-c，收率95.7％。
ms(esi)：m/z＝254.1(m+h+)；
1h-nmr(400mhz，cdcl3)δ：7.18～7.02(m，1h)，6.83～6.72(m，2h)，4.36～4.24(t，j＝4.8、2.4hz，2h)，3.48～3.15(m，2h)，3.05～2.91(t，j＝6.4、3.2hz，2h)，2.01(s，1h)，1.93(s,1h)，1.56～1.42(m，1h)，1.33～1.21(m，1h)，0.72～0.28(m，2h)。
化合物ⅱ的制备
向250ml三口瓶中加入12.7g步骤1中所得油状物化合物ⅲ-c、6.4g盐酸羟胺、120ml乙醇和60ml水，搅拌降温至0℃，加入12.9g碳酸钠，升温至回流反应2h，tlc检测反应完全后，减压回收掉乙醇后，降温至室温，加入100ml醋酸丁酯和50ml水，搅拌10min后，静置分液，水层50ml醋酸丁酯萃取，合并有机层，有机层50ml*2次水洗涤，有机层浓缩干得11.8g油状物化合物ⅱ，收率94.5％。
ms(esi)：m/z＝206.2(m+h+)；
1h-nmr(400mhz，cdcl3)δ：7.18～7.02(m，1h)，6.83～6.72(m，2h)，4.36～4.24(t，j＝4.8、2.4hz，2h)，3.05～2.91(t，j＝6.4、3.2hz，2h)，2.78～2.42(m，2h)，2..01(s，1h)，1.93(s,1h)，1.56～1.42(m，1h)，1.33～1.21(m，1h)，0.72～0.28(m，2h)。
化合物ⅰ的制备
向100ml三口瓶中加入11.8g步骤2中所得油状物化合物ⅱ和23mlthf，降温至0-5℃，滴加入23.6ml70％甲酸水溶液，升温至室温，分批加入11.3g锌粉，室温搅拌反应2h，tlc检测反应完全后，抽滤，滤饼少量thf淋洗，滤液用浓氨水调ph到8，然后用50ml*3次二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层浓缩干得11.5g油状物，将所得油状物溶于113ml乙醇中，加入8.5gd-扁桃酸，升温至回流反应1h，停止加热，降温至0-5℃析晶2h，抽滤，滤饼少量冰乙醇淋洗，所得湿滤饼加入到250ml三口瓶中，再加入115ml二氯甲烷、2.5g氢氧化钠和115ml水配成的溶液，室温搅拌反应30min后，精制分液，水层30ml*2次二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层30*3次水洗涤后，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩干得浅黄色油状物化合物ⅰ9.2g，收率84.6％，纯度99.7％，异构体含量0.08％，总收率67.9％。
ms(esi)：m/z＝190.2(m+h+)；
1h-nmr(400mhz，cdcl3)δ：7.18～7.02(m，1h)，6.83～6.72(m，2h)，5.11(s，2h)4.36～4.24(t，j＝4.8、2.4hz，2h)，3.05～2.91(t，j＝6.4、3.2hz，2h)，2.78～2.42(m，2h)，1.56～1.42(m，1h)，1.33～1.21(m，1h)，0.72～0.28(m，2h)。
实施例6
化合物ⅲ-a的制备
同实施例3；
化合物ⅱ的制备
向250ml三口瓶中加入12.3g步骤1中所得油状物化合物ⅲ、6.2g盐酸羟胺、120ml乙醇和60ml水，搅拌降温至0℃，加入11.9g三乙胺，升温至回流反应2h，tlc检测反应完全后，减压回收掉乙醇后，降温至室温，加入100ml醋酸丁酯和50ml水，搅拌10min后，静置分液，水层50ml醋酸丁酯萃取，合并有机层，有机层50ml*2次水洗涤，有机层浓缩干得10.3g油状物化合物ⅱ，收率85.1％。
ms(esi)：m/z＝206.3(m+h+)；
1h-nmr(400mhz，cdcl3)δ：7.18～7.02(m，1h)，6.83～6.72(m，2h)，4.36～4.24(t，j＝4.8、2.4hz，2h)，3.05～2.91(t，j＝6.4、3.2hz，2h)，2.78～2.42(m，2h)，2.01(s，1h)，1.93(s,1h)，1.56～1.42(m，1h)，1.33～1.21(m，1h)，0.72～0.28(m，2h)。
化合物ⅰ的制备
向100ml三口瓶中加入10.3g步骤2中所得油状物化合物ⅱ和23mlthf，降温至0-5℃，滴加入20.7ml70％甲酸水溶液，升温至室温，分批加入9.9g锌粉，室温搅拌反应2h，tlc检测反应完全后，抽滤，滤饼少量thf淋洗，滤液用浓氨水调ph到8，然后用50ml*3次二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层浓缩干得10.1g油状物，将所得油状物溶于103ml乙醇中，加入7.7gd-扁桃酸，升温至回流反应1h，停止加热，降温至0-5℃析晶2h，抽滤，滤饼少量冰乙醇淋洗，所得湿滤饼加入到250ml三口瓶中，再加入103ml二氯甲烷、2.25g氢氧化钠和103ml水配成的溶液，室温搅拌反应30min后，精制分液，水层30ml*2次二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层30*3次水洗涤后，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩干得浅黄色油状物化合物ⅰ8.2g，收率84.9％，纯度99.8％，异构体含量0.05％，总收率60.6％。
ms(esi)：m/z＝190.3(m+h+)；
1h-nmr(400mhz，cdcl3)δ：7.18～7.02(m，1h)，6.83～6.72(m，2h)，5.11(s，2h)4.36～4.24(t，j＝4.8、2.4hz，2h)，3.05～2.91(t，j＝6.4、3.2hz，2h)，2.78～2.42(m，2h)，1.56～1.42(m，1h)，1.33～1.21(m，1h)，0.72～0.28(m，2h)。
实施例5
化合物ⅲ-a的制备
同实施例3。
化合物ⅱ的制备
同实施例3。
化合物ⅰ的制备
向100ml三口瓶中加入11.5g步骤2中所得油状物化合物ⅱ和23mlthf，降温至0-5℃，滴加入23ml70％甲酸水溶液，升温至室温，分批加入9.4g铁粉，室温搅拌反应4h，tlc检测反应完全后，抽滤，滤饼少量thf淋洗，滤液用浓氨水调ph到8，然后用50ml*3次二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层浓缩干得11.5g油状物，将所得油状物溶于113ml乙醇中，加入8.5gd-扁桃酸，升温至回流反应1h，停止加热，降温至0-5℃析晶2h，抽滤，滤饼少量冰乙醇淋洗，所得湿滤饼加入到250ml三口瓶中，再加入115ml二氯甲烷、2.5g氢氧化钠和115ml水配成的溶液，室温搅拌反应30min后，精制分液，水层30ml*2次二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层30*3次水洗涤后，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩干得浅黄色油状物化合物ⅰ7.7g，收率72.6％，纯度99.1％，异构体含量0.07％，总收率56.9％。
ms(esi)：m/z＝190.4(m+h+)；
1h-nmr(400mhz，cdcl3)δ：7.18～7.02(m，1h)，6.83～6.72(m，2h)，5.11(s，2h)4.36～4.24(t，j＝4.8、2.4hz，2h)，3.05～2.91(t，j＝6.4、3.2hz，2h)，2.78～2.42(m，2h)，1.56～1.42(m，1h)，1.33～1.21(m，1h)，0.72～0.28(m，2h)。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。