本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种2-(氨甲基)-n,n-二乙基-1-苯基环丙烷甲酰胺及其盐的制备方法。
背景技术：
米那普仑(milnacipran)是一种新型的特异性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri)，由法国pierrefabremedicament公司研制开发，并于1997年上市的一种治疗抑郁症的药物，2009年获得美国fda批准用于治疗纤维肌痛综合症。米那普仑的化学名称为：2-(氨甲基)-n,n-二乙基-1-苯基环丙烷甲酰胺，分子式为：c15h22n2o，化学结构式如下：
目前临床上多使用米那普仑的盐酸盐，其化学名称为：2-(氨甲基)-n,n-二乙基-1-苯基环丙烷甲酰胺盐酸盐，分子式为：c15h22n2o·hcl，化学结构如下：
作为第四代抗抑郁药，米那普仑可同时抑制神经元对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，从而使突触间隙的递质浓度增高，促进突触传递功能而发挥抗抑郁作用。米那普仑对5-羟色胺及去肾上腺素具有高亲和力，而对α1-肾上腺素受体、毒蕈碱受体和h1组胺受体无亲和力，对单胺氧化酶活性也没有影响。米那普仑由于不参与细胞色素p450酶的反应，因而与其他药物很少发生相互作用，耐受性较好，即使长期持久性用药，也没有发现受体调节的异常现象。与三环类和ssris类抗抑郁药相比，米那普仑的抗抑郁效果更加显著，明显优于安慰剂，且无三环类常见的嗜睡和抗胆碱能作用，恶心、呕吐等胃肠道不良反应较ssris少见，但以排尿困难和震颤较为明显。米那普仑不仅可以用于抑郁症的急性期治疗和维持期治疗，还可以用于治疗中风后抑郁、脑外伤后抑郁以及慢性疼痛综合征，是一种十分有前景的抗抑郁药。
目前，已有较多文献公开了米那普仑及其盐的合成方法。专利ep0200638a1公开了一种盐酸米那普仑的合成路线。该路线中，使用邻苯二甲酰亚胺钾盐与内酯进行反应生成开环产物后，将羧基酰氯活化后与烷基胺反应，再经肼解得到米那普仑，最后经成盐得到最终产物盐酸米那普仑。合成路线如下：
该路线使用了剧毒的肼试剂，肼可对肝、肾、血液等系统产生毒副作用。有数据显示，肼可能具有致癌作用。因此，大量使用肼试剂对操作人员的安全以及环保带来了极大压力。此外，该工艺收率和纯度均较差，不适合工业化大生产。
专利申请cn101107228a披露了盐酸米那普仑的合成方法，采用邻苯二甲酰亚胺钾盐与内酯进行反应生成邻苯二甲酰亚氨基衍生物，然后用40％甲胺水溶液与邻苯二甲酰亚氨基衍生物反应，制得米那普仑，最后经盐酸成盐制得盐酸米那普仑。具体路线如下：
该路线存在的问题是：用40％甲胺水溶液参与反应，产生的副产物n,n-二甲基邻苯二甲酰胺性质与主产物接近，且在反应液中析出并形成悬浮状态，不易与主产物分离，增加了后处理的难度，使得到的产品纯度差，收率低。此外，甲胺具有强刺激性和腐蚀性，刺激呼吸系统和皮肤，对眼睛有严重伤害，同样不适用于工业化大生产。
专利申请cn103601652a公开的米那普仑合成路线中，内酯首先在醇溶液中与二氯亚砜开环反应得到顺-2-氯甲基-1-苯基环丙甲酸甲酯，后与叠氮化钠反应得到顺-2-叠氮甲基-1-苯基环丙甲酸甲酯，水解后与二乙胺反应得到顺-n,n-二乙基-2-叠氮甲基-1-苯基环丙甲酰胺，最后经pd/c还原得到米那普仑。
该路线采用叠氮化钠作为反应物，该反应物不仅剧毒，且极容易引起爆炸，不适用于工业化大生产。此外，该路线使用pd/c等价格较高的金属还原剂，不仅增加了工艺成本，还容易导致产品重金属超标，增加了产品纯化的难度。
因此，亟需开发一条经济、高效、高收率、对环境友好、适合工业化生产，同时具有高纯度的米那普仑及其盐的合成工艺。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明提供了一种米那普仑及其盐的制备方法。
本发明提供了一种2-(氨甲基)-n,n-二乙基-1-苯基环丙烷甲酰胺(米那普仑)及其盐的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
a、取化合物(i)，在溶剂中、还原剂存在下反应，得到混合液；
b、向a步骤得到的混合液中加入酸反应，反应液经纯化，得到具有式(ii)结构的米那普仑；
所述式(i)的结构式为：
进一步地，a步骤中所述溶剂为有机溶剂和水的混合溶剂；
和/或，a步骤中所述混合溶剂与化合物(i)的体积质量比为5：1～20:1ml/g，优选8:1～15:1ml/g；
和/或，a步骤中所述还原剂为硼氢化物；优选地，所述硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或几种；
和/或，a步骤中所述还原剂与化合物(i)的摩尔比为1：1～5:1，优选1.1：1～3:1；
和/或，a步骤中所述反应温度为30℃至回流温度，优选40℃至回流温度。
进一步地，所述有机溶剂选自醇类，酰胺类，腈类，醚类；优选地，所述有机溶剂选自甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，乙二醇，正丁醇，n,n-二甲基甲酰胺，n,n-二甲基乙酰胺，乙腈，四氢呋喃中的一种或几种。
进一步地，所述有机溶剂与水的体积比为1：1～30:1，优选3:1～15:1。
进一步地，b步骤中所述酸选自盐酸、硫酸、醋酸、磷酸、高氯酸中的一种或几种，优选盐酸；
和/或，所述b步骤反应温度为40℃至回流，优选60℃至回流；
和/或，所述b步骤反应时间为1～5小时，优选2～3小时。
进一步地，b步骤中所述纯化步骤如下：
(1)、反应液经减压浓缩除去有机溶剂，降温析出固体，固液分离；
(2)、取(1)步骤分离出的液体，用有机溶剂a萃取后，取水层，用氢氧化钠溶液调节ph至碱性；
(3)、取(2)步骤所得液体，用有机溶剂b萃取后，取有机层，减压浓缩，得到式(ii)所示米那普仑。
进一步地，所述有机溶剂a选自乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯，甲苯，二氯甲烷，甲基叔丁基醚中的一种或几种；所述有机溶剂b选自乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯，甲苯，二氯甲烷，甲基叔丁基醚中的一种或几种。
进一步地，所述方法还包括将式(ii)化合物加入到有机溶剂c中，再加入氯化氢的醇类溶剂反应，得到式(iii)化合物的步骤；所述式(iii)的结构式为：
进一步地，所述有机溶剂c为酯类和醇类溶剂组成的混合溶剂，优选乙酸异丙酯和异丙醇组成的混合溶剂；
和/或，所述氯化氢的醇类溶剂选自c1～c4的醇类溶剂，优选甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇。
进一步地，所述方法还可用于米那普仑手性异构体及其药学上可接受的盐的制备中，所述米那普仑异构体结构如式(iv)、式(v)所示；所述式(iv)的结构式为
进一步地，所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐、己二酸盐，优选盐酸盐。
本发明提供的制备米那普仑及其盐的方法解决了现有技术中工艺操作繁琐、后处理困难、产品收率低、产品纯度差、使用剧毒或易爆炸试剂等技术缺陷，有效控制了杂质的生成，大大提高了产品的收率和纯度，具有环保、安全、经济的特点，适用于工业化生产，具有广阔的市场应用前景。
本发明中c1～c4的醇类是指1至4个碳原子的直链或支链的醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇等。
本发明所用的术语“回流温度”在本领域中是理解的，具体是指(有机溶剂与水组成的混合溶剂的沸点，均在100℃内)
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
原料n,n-二乙基-2-邻苯二甲酰亚胺基甲基-1-苯基环丙烷甲酰胺(化合物i)是公知化合物，可以按照文献报道的方法制备得到，例如ep0200638a1所述的方法制造。其他试剂均可通过购买市售得到。
实施例1米那普仑及其盐的制备
取100g化合物i，加入甲醇(923ml)/水(77ml)的混合溶剂中，再滴入硼氢化钠水溶液(20.1g硼氢化钠溶于83.4ml水)，升温至60℃反应。tlc检测反应完毕，得混合液。混合液降温至室温，加入盐酸溶液，再升温至60℃搅拌反应3小时。减压除去有机溶剂，残余物降温至室温，搅拌析出固体。过滤，收集固体，得副产物苯酞粗品。水层用甲苯搅拌萃洗后，向水层滴加氢氧化钠水溶液，调节ph至12～13，二氯甲烷萃取，保留有机层，减压脱除溶剂，得米那普仑粗品。
将上述米那普仑粗品加入异丙醇/醋酸异丙酯，搅拌溶清，加入5n盐酸异丙醇溶液，调节ph至3～4，降温至10±5℃，保温搅拌2～3小时。过滤，干燥，得到盐酸米那普仑65.4g。收率为87.1％，hplc纯度为99.97％。
实施例2米那普仑及其盐的制备
取100g化合物i，加入异丙醇(1078ml)/水(612ml)的混合溶剂中，再滴入硼氢化钾水溶液(21.5g硼氢化钾溶于89ml水)，升温至70℃反应。tlc检测反应完毕，得混合液。混合液降温至室温，加入盐酸溶液，再升温至回流搅拌反应2小时。减压除去有机溶剂，残余物降温至室温，搅拌析出固体。过滤，收集固体，得副产物苯酞粗品。水层用甲苯搅拌萃洗后，向水层滴加氢氧化钠水溶液，调节ph至12～13，二氯甲烷萃取，保留有机层，减压脱除溶剂，得米那普仑粗品。
将上述米那普仑粗品加入异丙醇/醋酸异丙酯，搅拌溶清，加入5n盐酸异丙醇溶液，调节ph至3～4，降温至10±5℃，保温搅拌2～3小时。过滤，干燥，得到盐酸米那普仑66.2g。收率为88.1％，hplc纯度为100％。
实施例3米那普仑及其盐的制备
取100g化合物i，加入乙醇(666ml)/水(153ml)的混合溶剂中,再滴入硼氢化锂水溶液(6.2g硼氢化锂溶于25ml水)，升温至回流反应。tlc检测反应完毕，得混合液。混合液降温至室温，加入盐酸溶液，再升温至回流搅拌反应3小时。减压除去有机溶剂，残余物降温至室温，搅拌析出固体。过滤，收集固体，得副产物苯酞粗品。水层用甲苯搅拌萃洗后，向水层滴加氢氧化钠水溶液，调节ph至12～13，二氯甲烷萃取，保留有机层，减压脱除溶剂，得米那普仑粗品。
将上述米那普仑粗品加入异丙醇/醋酸异丙酯，搅拌溶清，加入5n盐酸异丙醇溶液，调节ph至3～4，降温至10±5℃，保温搅拌2～3小时。过滤，干燥，得到盐酸米那普仑67.0g。收率为89.2％，hplc纯度为99.97％。
实施例4米那普仑及其盐的制备
取100g化合物i，加入正丙醇(964ml)/水(96ml)的混合溶剂中,再加入126.3g三乙酰氧基硼氢化钠，升温至回流反应。tlc检测反应完毕，得混合液。混合液降温至室温，加入盐酸溶液，再升温至回流搅拌反应3小时。减压除去有机溶剂，残余物降温至室温，搅拌析出固体。过滤，收集固体，得副产物苯酞粗品。水层用甲苯搅拌萃洗后，向水层滴加氢氧化钠水溶液，调节ph至12～13，二氯甲烷萃取，保留有机层，减压脱除溶剂，得米那普仑粗品。
将上述米那普仑加入丙醇/醋酸异丙酯，搅拌溶清，加入5n盐酸异丙醇溶液，调节ph至3～4，降温至10±5℃，保温搅拌2～3小时。过滤，干燥，得到盐酸米那普仑67.5g。收率为89.8％，hplc纯度为99.94％。
实施例5米那普仑及其盐的制备
取100g化合物i，加入异丙醇(857ml)/水(72ml)的混合溶剂中，再滴入硼氢化钠水溶液(17.2g硼氢化钠溶于72ml水)，升温至80℃反应。tlc检测反应完毕，得混合液。混合液降温至室温，加入盐酸溶液，再升温至回流搅拌反应3小时。减压除去有机溶剂，残余物降温至室温，搅拌析出固体。过滤，收集固体，得副产物苯酞粗品。水层用甲苯搅拌萃洗后，向水层滴加氢氧化钠水溶液，调节ph至12～13，二氯甲烷萃取，保留有机层，减压脱除溶剂，得米那普仑粗品。
将上述米那普仑粗品加入异丙醇/醋酸异丙酯，搅拌溶清，加入5n盐酸异丙醇溶液，调节ph至3～4，降温至10±5℃，保温搅拌2～3小时。过滤，干燥，得到盐酸米那普仑68g。收率为90.5％，hplc纯度为100％。
实施例6米那普仑及其盐的制备
取100g化合物i，加入乙醇(1285ml)/水(214ml)的混合溶剂中，再滴入硼氢化钾水溶液(43g硼氢化钾溶于178ml水)，升温至60℃反应。tlc检测反应完毕，得混合液。混合液降温至室温，加入盐酸溶液，再升温至回流搅拌反应2小时。减压除去有机溶剂，残余物降温至室温，搅拌析出固体。过滤，收集固体，得副产物苯酞粗品。水层用甲苯搅拌萃洗后，向水层滴加氢氧化钠水溶液，调节ph至12～13，二氯甲烷萃取，保留有机层，减压脱除溶剂，得米那普仑粗品。
将上述米那普仑粗品加入异丙醇/醋酸异丙酯，搅拌溶清，加入5n盐酸异丙醇溶液，调节ph至3～4，降温至10±5℃，保温搅拌2～3小时。过滤，干燥，得到盐酸米那普仑68.1g。收率为90.6％，hplc纯度为99.93％。
实施例7米那普仑及其盐的制备
取100g化合物i，加入乙醇(978ml)/水(122ml)的混合溶剂中，再滴入硼氢化钠水溶液(12.1g硼氢化钠溶于50ml水)，升温至40℃反应。tlc检测反应完毕，得混合液。混合液降温至室温，加入盐酸溶液，再升温至回流搅拌反应3小时。减压除去有机溶剂，残余物降温至室温，搅拌析出固体。过滤，收集固体，得副产物苯酞粗品。水层用甲苯搅拌萃洗后，向水层滴加氢氧化钠水溶液，调节ph至12～13，二氯甲烷萃取，保留有机层，减压脱除溶剂，得米那普仑粗品。
将上述米那普仑加入丁醇/醋酸异丙酯，搅拌溶清，加入5n盐酸异丙醇溶液，调节ph至3～4，降温至10±5℃，保温搅拌2～3小时。过滤，干燥，得到盐酸米那普仑67.9g。收率为90.4％，hplc纯度为99.95％。
实施例8米那普仑及其盐的制备
取100g化合物i，加入正丙醇(3750ml)/水(1250ml)的混合溶剂中，再滴入硼氢化锂水溶液(8.3g硼氢化锂溶于34ml水)，升温至回流反应。tlc检测反应完毕，得混合液。混合液降温至室温，加入盐酸溶液，再升温至回流搅拌反应3小时。减压除去有机溶剂，残余物降温至室温，搅拌析出固体。过滤，收集固体，得副产物苯酞粗品。水层用甲苯搅拌萃洗后，向水层滴加氢氧化钠水溶液，调节ph至12～13，二氯甲烷萃取，保留有机层，减压脱除溶剂，得米那普仑粗品。
将上述米那普仑粗品加入异丙醇/醋酸异丙酯，搅拌溶清，加入5n盐酸异丙醇溶液，调节ph至3～4，降温至10±5℃，保温搅拌2～3小时。过滤，干燥，得到盐酸米那普仑68.3g。收率为90.9％，hplc纯度为99.91％。
实施例9米那普仑及其盐的制备
取100g化合物i，加入甲醇(1107ml)/水(92ml)的混合溶剂中，再滴入硼氢化钾水溶液(25.8g硼氢化钾溶于107ml水)，升温至50℃反应。tlc检测反应完毕，得混合液。混合液降温至室温，加入盐酸溶液，再升温至60℃搅拌反应2小时。减压除去有机溶剂，残余物降温至室温，搅拌析出固体。过滤，收集固体，得副产物苯酞粗品。水层用甲苯搅拌萃洗后，向水层滴加氢氧化钠水溶液，调节ph至12～13，二氯甲烷萃取，保留有机层，减压脱除溶剂，得米那普仑粗品。
将上述米那普仑粗品加入异丙醇/醋酸异丙酯，搅拌溶清，加入5n盐酸异丙醇溶液，调节ph至3～4，降温至10±5℃，保温搅拌2～3小时。过滤，干燥，得到盐酸米那普仑67.8g。收率为90.2％，hplc纯度为99.93％。
综上所述，本发明制备得到的盐酸米那普仑收率可达88-90.5％、纯度可达99.9-100％。本发明提供的制备米那普仑及其盐的方法有效控制了杂质的生成，大大提高了产品的收率和纯度，具有环保、安全、经济的特点，适用于工业化生产，具有广阔的市场应用前景。