本发明属于药物化学
技术领域：
，涉及取代的吡啶-2-甲酰胺类化合物及其用途。
背景技术：
：ras信号转导途径的激活意味着对细胞增殖、分化和转化具有深远影响的事件的级联反应。作为ras下游效应因子的raf激酶是将这些信号从细胞表面受体传递到细胞核内的一个关键递质(参见ann.rev.biochem.,1993,62:851)。实验结果已经证明，抑制活性ras的效应，例如通过给予raf激酶的去活化抗体或共表达显性失活raf激酶或作为raf激酶底物的显性失活mek，以抑制raf激酶信号通路，会导致转化细胞恢复为正常的生长表型(参见trendsbiochem.sci.,1994,19:474-480)。raf激酶逆转录病毒致癌基因包括a-raf、b-raf和c-raf三种亚型，raf激酶的突变是细胞癌变的主要原因之一，a-raf突变与卵巢癌和大肠癌相关，b-raf突变与神经系统癌变、皮肤癌和胸腺癌相关，c-raf突变与小细胞肺癌相关，并且在肺癌组织中c-raf蛋白的表达量明显增加。因此，调控c-raf激酶及其结合蛋白也就成为了治疗癌症(特别是肺癌)的重要手段。已知的ω-二苯基脲及其衍生物大多具有c-raf激酶抑制活性。例如，wo2000/042012公开了一类ω-羧基芳基取代的二苯基脲及其在治疗癌症以及相关疾病中的用途。二苯基脲类化合物如索拉非尼(sorafenib，结构如下所示)最先被发现可以作为c-raf激酶抑制剂，后续研究发现其还能抑制viiik和细胞外调节蛋白激酶(erk)信号转导通路、血管内皮生长因子-2(vegfr-2)、血管内皮生长因子-3(vegfr-3)以及血小板源生长因子-β(pdgfr-β)的酪氨酸激酶的活性(参见curr.pharm.des.,2002,8:2255-2257)，因而被称为多激酶抑制剂，具有双重抗肿瘤作用。索拉非尼(sorafenib)，商品名为多吉美(nexavar)，是由拜耳公司和onyx制药公司共同研制的新型的口服多激酶抑制剂。由于其在一项针对晚期肾癌的ⅲ期临床研究中的卓越表现，2005年12月被美国fda快速批准用于治疗晩期肾细胞癌，2007年11月被美国fda批准用于治疗不能切除的肝细胞癌。2009年8月被中国cfda批准正式进入中国肝癌治疗市场，用于不能手术的晚期肝癌患者治疗。瑞戈非尼(regorafenib，结构如下所示)是另一种口服多激酶抑制剂，可阻断涉及肿瘤生长和进展过程的多种激酶，包括涉及血管形成、肿瘤形成和肿瘤微环境的激酶。临床前研究显示，瑞戈非尼能够抑制多种促进血管形成的vegf受体酪氨酸激酶，这些受体在肿瘤的新生血管形成(新生血管的生长)过程中起重要作用。转移性结直肠癌和胃肠道间质瘤两项适应症于2017年3月获cfda批准。然而，无论是索拉非尼，还是瑞戈非尼，都具有多种临床副作用，例如高血压、体重减轻、皮疹、眩晕、腹泻、乏力等。因此，目前仍亟需开发能够表现出更好的药效学性能，以及较少或较低的毒副作用的新型raf激酶抑制剂。技术实现要素：发明要解决的问题为了克服现有的二苯基脲类raf激酶抑制剂存在临床副作用多的问题，本发明提供了一种新型的取代的吡啶-2-甲酰胺类化合物及其用途。该取代的吡啶-2-甲酰胺类化合物具有优异的药效学性能，代谢稳定性更高。用于解决问题的方案第一方面，本发明提供了一种具有式i结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药：其中：x为每一个y各自独立地为o、s、nh或nr3；z为ch2、chr3、c(r3)2、c(＝o)、c(＝s)、o、s、s(＝o)或s(＝o)2；每一个a各自独立地为ch或n；r1为氢、卤素、c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基；r2为cn、(ch2)noh或(ch2)nnh2；每一个r3各自独立地为c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基；每一个r4各自独立地为氢、卤素、c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基；r5为c(＝o)(ch2)nch3、c(＝o)nh(ch2)nch3或c(＝o)o(ch2)nch3；每一个n各自独立地为0、1、2或3。优选地，上述具有式i结构的化合物为式ia化合物：其中：x为每一个y各自独立地为o、nh或nr3；z为ch2、o或s；a为ch或n；r1为氢、卤素或c1-c6卤代烷基；r2为cn、(ch2)noh或(ch2)nnh2；每一个r3各自独立地为c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基；每一个r4各自独立地为卤素或c1-c6卤代烷基；r5为c(＝o)nh(ch2)nch3；每一个n各自独立地为0、1、2或3。优选地，上述具有式i结构的化合物为式ib化合物：其中：x为优选每一个y各自独立地为o或nh；r1为h、f、cl、cf3、chf2或ch2f，优选h、f、cl或cf3；r2为cn、(ch2)noh或(ch2)nnh2，每一个n各自独立地为0、1、2或3，优选cn。第二方面，本发明提供了上述具有式i结构的化合物，其包括：(1)4-(4-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯氧基)-n-甲基吡啶-2-甲酰胺；(2)4-(4-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)-3-氟苯氧基)-n-甲基吡啶-2-甲酰胺；(3)4-(3-氯-4-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯氧基)-n-甲基吡啶-2-甲酰胺；(4)4-(4-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)-3-(三氟甲基)苯氧基)-n-甲基吡啶-2-甲酰胺；(5)4-(4-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯氧基)-n-甲基吡啶-2-甲酰胺；(6)4-(4-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)-3-氟苯氧基)-n-甲基吡啶-2-甲酰胺；(7)n-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-n’-(4-(2-(甲基氨甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；(8)n-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-n’-(2-氟-4-(2-(甲基氨甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；(9)n-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-n’-(2-氯-4-(2-(甲基氨甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；(10)n-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-n’-(4-(2-(甲基氨甲酰基)吡啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；(11)4-氯-3-(三氟甲基)苯基1-(4-(2-(甲基氨甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基氨甲酰基)环丙烷甲酸酯；(12)4-氯-3-(三氟甲基)苯基1-(2-氟-4-(2-(甲基氨甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基氨甲酰基)环丙烷甲酸酯；(13)(e)-4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-氰基胍基)苯氧基)-n-甲基吡啶-2-甲酰胺；(14)(z)-4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-氰基胍基)-3-氟苯氧基)-n-甲基吡啶-2-甲酰胺；(15)(z)-4-(3-氯-4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-氰基胍基)苯氧基)-n-甲基吡啶-2-甲酰胺；和(16)(z)-4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-氰基胍基)-3-(三氟甲基)苯氧基)-n-甲基吡啶-2-甲酰胺。第三方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含上述具有式i结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，以及药学上可接受的载体。优选地，在上述药物组合物中，所述药学上可接受的载体包括(但不限于)稀释剂(或称填充剂)、粘合剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、增稠剂、助流剂、矫味剂、矫嗅剂、防腐剂、抗氧化剂、ph调节剂、溶剂、助溶剂、表面活性剂、蔽光剂(不透明剂)等。第四方面，本发明提供了一种药物制剂，其由上述药物组合物制成。第五方面，本发明提供了上述具有式i结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，或者上述药物组合物，或者上述药物制剂，在制备用于预防和/或治疗至少部分由raf激酶(尤其是c-raf激酶)介导的疾病的药物中的用途。优选地，在上述用途中，所述至少部分由raf激酶介导的疾病为癌症，特别是肝细胞癌、肾细胞癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌或胃肠道间质瘤。第六方面，本发明提供了一种药物联合形式，其包含上述具有式i结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，或者上述药物组合物，或者上述药物制剂，以及至少一种额外的癌症治疗剂。发明的效果本发明化合物针对vegfr-2，pdgfr-β两种激酶的优异的体外抑制活性和huvec细胞抑制活性，使其可以作为小分子的酪氨酸激酶抑制剂，具有抑制细胞增殖及血管生成的作用，具有良好的抗肿瘤活性，对于治疗哺乳动物(包括人类)的肿瘤性疾病具有良好的效果。具体实施方式在进一步描述本发明之前，应当理解，本发明不限于本文中所述的特定实施方案；还应该理解，本文中所使用的术语仅用于描述而非限制特定实施方案。[术语定义]除非另有说明，下列术语的含义如下。“药学上可接受的盐”是指对生物体基本上无毒性的具有式i结构的化合物的盐。药学上可接受的盐通常包括(但不限于)本发明的化合物与药学上可接受的无机酸或有机酸反应而形成的盐，此类盐又被称为酸加成盐。常见的无机酸包括(但不限于)盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸(可形成硫酸盐或酸式硫酸盐)、磷酸(可形成磷酸盐或酸式磷酸盐)等，常见的有机酸包括(但不限于)三氟乙酸、柠檬酸(可形成柠檬酸单盐、二盐或三盐)、马来酸(可形成马来酸单盐或二盐)、富马酸(可形成富马酸单盐或二盐)、琥珀酸(可形成琥珀酸单盐或二盐)、酒石酸(可形成酒石酸单盐或二盐)、乙二酸(可形成乙二酸单盐或二盐)、丙二酸(可形成丙二酸单盐或二盐)、苹果酸(可形成苹果酸单盐或二盐)、草酸(可形成草酸单盐或二盐)、乳酸、丙酮酸、水杨酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、羟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。术语“水合物”是指由本发明的化合物或其药学上可接受的盐与水通过非共价分子间作用力结合而形成的物质。常见的水合物包括(但不限于)半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等。术语“溶剂化物”是指由本发明的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种溶剂分子通过非共价分子间作用力结合而形成的物质。术语“溶剂化物”包括“水合物”。常见的溶剂化物包括(但不限于)水合物、乙醇合物、丙酮合物等。应该理解的是，本发明涵盖拥有vegfr-2和pdgfr-β抑制活性的所有溶剂化物形式。术语“异构体”是指具有相同原子数和原子类型因而具有相同分子量，但原子的空间排列或构型不同的化合物。术语“立体异构体”(或称“旋光异构体”)是指由于具有至少一个手性因素(包括手性中心、手性轴、手性面等)而导致具有垂直的不对称平面，从而能够使平面偏振光旋转的稳定异构体。由于本发明化合物中存在可能导致立体异构的不对称中心以及其他化学结构，因此本发明也包括这些立体异构体及其混合物。由于本发明的化合物及其盐包括不对称碳原子，因而能够以单一立体异构体形式、外消旋物、对映异构体和非对映异构体的混合物形式存在。通常，这些化合物能够以外消旋混合物的形式制备。然而，如果需要的话，可以将这类化合物制备或分离后得到纯的立体异构体，即单一对映异构体或非对映异构体，或者单一立体异构体富集化(纯度≥98％、≥95％、≥93％、≥90％、≥88％、≥85％或≥80％)的混合物。如下文中所述，化合物的单一立体异构体是由含有所需手性中心的旋光起始原料合成制备得到的，或者是通过制备得到对映异构体产物的混合物之后再分离或拆分制备得到的，例如转化为非对映异构体的混合物之后再进行分离或重结晶、色谱处理、使用手性拆分试剂，或者在手性色谱柱上将对映异构体进行直接分离。具有特定立体化学的起始化合物既可以商购得到，也可以按照下文中描述的方法制备再通过本领域熟知的方法拆分得到。术语“对映异构体”是指彼此具有不能重叠的镜像的一对立体异构体。术语“非对映异构体”或“非对映体”是指彼此不构成镜像的旋光异构体。术语“外消旋混合物”或“外消旋物”是指含有等份的单一对映异构体的混合物(即两种r和s对映体的等摩尔量混合物)。术语“非外消旋混合物”是指含有不等份的单一对映异构体的混合物。除非另外指出，本发明的化合物的所有立体异构体形式都在本发明的范围之内。术语“互变异构体”(或称“互变异构形式”)是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(或称质子转移互变异构体)包括(但不限于)通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化、亚胺-烯胺异构化、酰胺-亚胺醇异构化等。除非另外指出，本发明的化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。术语“顺反异构体”是指位于双键或环系两侧的原子(或基团)因相对于参考平面的位置不同而形成的立体异构体；在顺式异构体中原子(或基团)位于双键或环系的同侧，在反式异构体中原子(或基团)位于双键或环系的异侧。除非另外指出，本发明的化合物的所有顺反异构体形式都在本发明的范围之内。术语“同位素标记物”是指将结构中的特定原子替换为其同位素原子而形成的化合物。除非另外指出，本发明的化合物中包括h、c、n、o、f、p、s、cl的各种同位素，如2h(d)、3h(t)、13c、14c、15n、17o、18o、18f、31p、32p、35s、36s和37cl。术语“前药”是指在适用于患者后能够直接或间接地提供本发明的化合物的衍生化合物。特别优选的衍生化合物或前药是在施用于患者时可以提高本发明的化合物的生物利用度的化合物(例如，更易吸收入血)，或者促进母体化合物向作用位点(例如，淋巴系统)递送的化合物。除非另外指出，本发明的化合物的所有前药形式都在本发明的范围之内，且各种前药形式是本领域熟知的。术语“卤素”是指位于元素周期表第vii主族的氟(f)、氯(cl)、溴(br)和碘(i)。术语“烷基”是指一价的直链或支链的烷烃基团，其由碳原子和氢原子构成，不含有不饱和度，并且通过一个单键连接至母核。常见的c1-c6烷基包括(但不限于)甲基(-ch3)、乙基(-ch2ch3)、正丙基(-ch2ch2ch3)、异丙基(-ch(ch3)2)、正丁基(-ch2ch2ch2ch3)、仲丁基(-ch(ch3)ch2ch3)、异丁基(-ch2ch(ch3)2)、叔丁基(-c(ch3)3)、正戊基(-ch2ch2ch2ch2ch3)、新戊基(-ch2c(ch3)3)等。术语“卤代烷基”是指一价的直链或支链的基团，其由烷基中的至少一个氢原子被卤素原子取代后形成，不含有不饱和度，并且通过一个单键连接至母核。常见的c1-c6卤代烷基包括(但不限于)氟甲基(-ch2f)、二氟甲基(-chf2)、三氟甲基(-cf3)等。[通式化合物]本发明提供了一种式i化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药：其中：x为每一个y各自独立地为o、s、nh或nr3；z为ch2、chr3、c(r3)2、c(＝o)、c(＝s)、o、s、s(＝o)或s(＝o)2；每一个a各自独立地为ch或n；r1为氢、卤素、c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基；r2为cn、(ch2)noh或(ch2)nnh2；每一个r3各自独立地为c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基；每一个r4各自独立地为氢、卤素、c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基；r5为c(＝o)(ch2)nch3、c(＝o)nh(ch2)nch3或c(＝o)o(ch2)nch3；每一个n各自独立地为0、1、2或3。在本发明的一些优选的实施方案中，上述式i化合物为式ia化合物：其中：x为每一个y各自独立地为o、nh或nr3；z为ch2、o或s；a为ch或n；r1为氢、卤素或c1-c6卤代烷基；r2为cn、(ch2)noh或(ch2)nnh2；每一个r3各自独立地为c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基；每一个r4各自独立地为卤素或c1-c6卤代烷基；r5为c(＝o)nh(ch2)nch3；每一个n各自独立地为0、1、2或3。在本发明的一些优选的实施方案中，上述式i化合物为式ib化合物：其中：x为优选每一个y各自独立地为o或nh；r1为h、f、cl、cf3、chf2或ch2f，优选h、f、cl或cf3；r2为cn、(ch2)noh或(ch2)nnh2，每一个n各自独立地为0、1、2或3，优选cn。另外，本发明还提供了具有上述式i结构的具体化合物，其结构式及名称如下表所示：[药物组合物]术语“药物组合物”是指可以用作药物的组合物，其包含药物活性成分(api)以及可选的一种或多种药学上可接受载体。术语“药学上可接受的载体”是指与药物活性成分相容并且对受试者无害的药用辅料，包括(但不限于)稀释剂(或称填充剂)、粘合剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、增稠剂、助流剂、矫味剂、矫嗅剂、防腐剂、抗氧化剂、ph调节剂、溶剂、助溶剂、表面活性剂、蔽光剂(不透明剂)等。本发明提供了一种药物组合物，其包含上述式i化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药。在本发明的一些实施方案中，上述药物组合物还包含药学上可接受的载体。[药物制剂]术语“药物制剂”是指按照一定的形式制备而得的，可供患者使用的药物成品。本发明提供了一种药物制剂，其由上述药物组合物制成。在本发明的一些实施方案中，上述药物制剂为用于口服给药的固体制剂，包括(但不限于)药学上可接受的胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂等。该固体制剂可以采用包衣或壳材料(如肠溶衣或本领域公知的其他材料)进行包衣或微囊化。该固体制剂可以包含不透明剂，并且其中的活性成分能够以延迟的方式在消化道的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。另外，活性成分也可与上述载体中的一种或多种形成微胶囊形式。在本发明的另一些实施方案中，上述药物制剂为用于口服给药的液体剂型，包括(但不限于)药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆、酊剂等。在本发明的另一些实施方案中，上述药物制剂为用于胃肠外注射的剂型，包括(但不限于)生理上可接受的无菌的含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于重新溶解成无菌的可注射溶液和分散液的无菌粉末。在本发明的另一些实施方案中，上述药物制剂为用于局部给药的剂型，包括(但不限于)软膏剂、散剂、栓剂、滴剂、喷射剂、吸入剂等。在本发明的一些实施方案中，式i化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药将以0.01-2000mg/kg，特别是2.5-1000mg/kg，特别是5-500mg/kg的单位剂量施用于哺乳动物，并以此作为有效剂量。然而，每日的施用剂量将必然随着被治疗的患者、具体的给药途径、以及正在被治疗的疾病的严重性而发生变化。因此，可以由治疗任何具体患者的从业者来决定最适宜的剂量。[医药用途]无论是上述式i化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，还是上述药物组合物，抑或是上述药物制剂，都能够对raf激酶(特别是c-raf激酶)表现出抑制活性，因此本发明提供了上述式i化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物或者上述药物制剂在制备用于预防和/或治疗至少部分由raf激酶介导的疾病的药物中的用途。在本发明的一些实施方案中，本发明提供了上述式i化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物或者上述药物制剂在制备用于预防和/或治疗至少部分由c-raf激酶介导的疾病的药物中的用途。术语“至少部分由raf激酶介导的疾病”是指发病机理中至少包含一部分与raf激酶有关的因素的疾病，这些疾病包括(但不限于)肝细胞癌、肾细胞癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、胃肠道间质瘤。[联合用药]本发明提供了一种药物联合形式，其包含上述式i化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物或者上述药物制剂，以及至少一种额外的癌症治疗剂。术语“癌症”是指以失控的或失调的细胞增殖、减少的细胞分化、不适宜的侵入周围组织的能力和/或在异位建立新生长的能力为特征的细胞障碍。常见的癌症包括(但不限于)脑癌、肝癌、胆囊癌、支气管癌、肺癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌、唇癌、舌癌、下咽癌、喉癌、食管癌、胃癌、肠癌(例如结肠癌、直肠癌)、甲状腺癌、唾液腺癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、血癌(或称白血病)、淋巴癌(或称淋巴瘤)、骨癌和皮肤癌。术语“癌症治疗剂”是指能够有效控制和/或对抗癌症的药物组合物或药物制剂。常见的癌症治疗剂包括(但不限于)抗嘌呤药(例如喷司他丁等)、抗嘧啶药(例如5-氟尿嘧啶)、抗叶酸药(例如甲氨蝶呤)、dna多聚酶抑制剂(如阿糖胞苷)、烷化剂(如环磷酰胺)、铂类配合物(例如顺铂、卡铂)、破坏dna的抗生素(例如丝裂霉素)、拓扑异构酶抑制剂(例如喜树碱)、嵌入dna干扰核酸合成药(例如表柔比星)、阻止原料供应药(例如门冬酰胺酶)、干扰微管蛋白形成药(例如紫杉醇)、干扰核糖体功能药(例如三尖杉酯碱)、细胞因子(例如il-1)、胸腺肽、肿瘤细胞增殖病毒(如腺病毒onyx-015)、长春碱类(例如长春瑞滨)、阿霉素类(例如阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素)、替尼类(例如伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、达沙替尼、舒尼替尼)、单抗类(例如曲妥单抗、帕尼单抗、贝伐单抗)、硼替佐米、骨化三醇、卡培他滨、氨鲁米特、来曲唑、瑞宁德、依维莫司、氟维司群、伊立替康、培美曲塞、西罗莫司、pd-1、pd-l1等。在本发明的一些实施方案中，上述式i化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物或者上述药物制剂既可以单独施用，也可以与其他癌症治疗剂(或称抗肿瘤药物)组合施用。该联合治疗可以通过同时、顺序或分开施用不同的癌症治疗剂来实现。以下将结合具体实施例来进一步描述本发明中的技术方案。除非另有说明，下列实施例中所使用的试剂、材料、仪器等均可通过常规商业手段获得。实施例1：4-(4-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯氧基)-n-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物1)及其酸加成盐的制备。(1)中间体1(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氨基)-4-甲氧基环丁-3-烯-1,2-二酮)的制备：在100ml烧瓶中加入甲醇(40ml)，再加入4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(4g，20.5mmol)、方酸(2.32g，20.5mmol)，在80℃下加热回流6-8h，溶液变为亮黄色，有亮黄色固体产生，冷却后过滤，滤液加水(200ml)后旋蒸掉甲醇，过滤，将固体烘干，柱层析分离后得到中间体1(1.8g)。ms:m/z306.0[m+1]+；1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.68-7.65(d,1h),6.89-6.87(d,1h),6.59-6.65(dd,1h),3.85(s,3h)。(2)中间体2(4-(4-氨基苯氧基)-n-甲基吡啶-2-甲酰胺)的制备：将对氨基苯酚(1.09g，10mmol，1.0eq)加入到干燥过的dmf(20ml)中，搅拌均匀。加入叔丁醇钾(1.34g，12mmol，1.0eq)，在氮气保护下室温搅拌1h，加入4-氯-n-甲基吡啶-2-甲酰胺(1.70g，10mmol，1.0eq)，升温至85℃继续反应10小时。反应液加水(100ml)淬灭，再加入二氯甲烷萃取(200ml*2)，将有机相用无水硫酸镁干燥，有机相旋干，得到油状液体，进行柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)，得到中间体2(1.2g)。ms:m/z244.1[m+1]+；1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.69-8.63(dd,1h),8.07-8.01(m,2h),6.62-6.58(m,4h),2.87(s,3h)。(3)化合物1的制备：将中间体2(0.5g，1.64mmol)溶解在甲醇(7ml)中，加入中间体1(0.8g，3.28mmol)，在微波条件下于80℃反应1.5h，冷却至室温，有固体产生，过滤，萃取溶液，旋干加入一定量的二氯甲烷，打浆有固体析出，过滤，得到化合物1(0.1g)。ms:m/z517.1[m+1]+；1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.78(s,1h),9.49(s,1h),8.98-8.94(m,1h),8.55-8.51(m,1h),8.12-8.09(m,1h),7.65-7.56(m,5h),7.23-7.19(m,2h),2.86(d,3h)。(4)化合物1盐酸盐的制备：在室温下，向化合物1(0.52g，1.0mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入氯化氢甲醇溶液(5ml，1.0mmol)。将所得溶液搅拌1小时，随后浓缩，得到类白色固体，即化合物1盐酸盐(0.48g)。ms:m/z517.1[m+1]+；1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.80(s,1h),9.49(s,1h),8.99-8.95(m,1h),8.54-8.50(m,1h),8.12-8.09(m,1h),7.65-7.56(m,5h),7.24-7.20(m,2h),2.89(d,3h)。(5)化合物1对甲苯磺酸盐的制备：将化合物1(1.55g，3mmol)和一水合对甲苯磺酸(0.19g，1mmol)加入到乙醇(13ml)中，加热回流溶解，在搅拌下，再加入一水合对甲苯磺酸(0.5g，2.6mmol)的乙醇溶液(7ml)。将所得结晶在4h内缓慢降温至5℃，再于0-5℃搅拌2h，抽滤，用无水乙醇洗涤所得固体，于50℃真空干燥，得到化合物1对甲苯磺酸盐(2.04g)。ms:m/z517.1[m+1]+；1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.80(s,1h),9.49(s,1h),8.99-8.95(m,1h),8.54-8.50(m,1h),8.12-8.09(m,1h),7.75-7.71(d,2h),7.65-7.56(m,5h),7.45-7.41(d,2h),7.24-7.20(m,2h),2.88(d,3h),2.30(s,3h)。实施例2：4-(4-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)-3-氟苯氧基)-n-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物2)的制备。(1)中间体3(4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-n-甲基-2-吡啶甲酰胺)的制备：将4-氨基3-氟苯酚(1.27g，10mmol，1.0eq)加入到干燥过的dmf(20ml)中，搅拌均匀。加入叔丁醇钾(1.34g，12mmol，1.0eq)，在氮气保护下室温搅拌1h，加入4-氯-n-甲基吡啶-2-甲酰胺(1.70g，10mmol，1.0eq)，升温至85℃继续反应10小时。反应液加水(100ml)淬灭，再加入二氯甲烷萃取(200ml*2)，将有机相用无水硫酸镁干燥，有机相旋干，得到油状液体，进行柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)，得到中间体3(1.3g)。ms:m/z262.1[m+1]+；1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.69-8.63(dd,1h),8.07-8.01(m,2h),6.55-6.48(m,3h),2.86(s,3h)。(2)化合物2的制备：将中间体3(0.5g，1.64mmol)溶解在甲醇(7ml)中，加入中间体1(0.8g，3.28mmol)，在微波条件下于80℃反应1.5h，冷却至室温，有固体产生，过滤，萃取溶液，旋干后加入一定量二氯甲烷，打浆有固体析出，过滤，得到化合物2(0.12g)。ms:m/z535.1[m+1]+；1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.78(s,1h),9.49(s,1h),8.98-8.94(m,1h),8.55-8.51(m,1h),8.12-8.10(m,1h),7.63-7.27(m,4h),7.23-7.19(m,2h),2.86(d,3h)。实施例3-4：4-(3-氯-4-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯氧基)-n-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物3)和4-(4-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)-3-(三氟甲基)苯氧基)-n-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物4)的制备。按照与实施例1中基本操作相似的操作来合成化合物3和4(参见表1)。表1.化合物3和4的结构和质谱数据实施例5：4-(4-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3,4-二氧代环丁-1-烯基氨基)苯氧基)-n-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物5)的制备。(1)中间体8(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-4-甲氧基环丁-3-烯-1,2-二酮)的制备：在100ml烧瓶中加入甲醇(40ml)，再加入4-氯-3-(三氟甲基)苯酚(4.0g，20.5mmol)、方酸(2.32g，20.5mmol)，在80℃下加热回流8-10h，有亮黄色固体产生，冷却后过滤，滤液加水(200ml)后旋蒸掉甲醇，过滤，将固体烘干，柱层析分离后得到中间体8(2.0g)。ms:m/z307.0[m+1]+；1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.30-7.24(m,2h),7.08(m,1h),3.84(s,3h)。(2)化合物5的制备：将中间体2(0.5g，1.64mmol)溶解在甲醇(7ml)中，加入中间体8(1.0g，3.28mmol)，在微波条件下于80℃反应1.5h，冷却至室温，有固体产生，过滤，萃取溶液，旋干加入一定量的二氯甲烷，打浆有固体析出，过滤，得到化合物5(0.1g)。ms:m/z518.1[m+1]+；1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.68(s,1h),9.42(s,1h),8.94-8.91(m,1h),8.49-8.45(m,1h),8.10-8.04(m,1h),7.55-7.50(m,5h),7.21-7.17(m,2h),2.90(d,3h)。实施例6：n-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-n’-(4-(2-(甲基氨甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(化合物7)的制备。(1)中间体4(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基氨甲酰基)环丙烷甲酸)的制备：在无水thf(100ml)中加入1,1-环丙烷二甲酸(10.10g，70mmol，1.0eq)。在氮气保护下，逐滴加入三乙胺(7.03g，70mmol，1.0eq)，并在0℃下搅拌30分钟，接下来加入氯化亚砜(8.26g，70mmol，1.0eq)，再在0℃下搅拌30分钟。在氮气保护下，再向反应液中逐滴加入化合物4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(14.9g，77mmol，1.1eq)的无水thf(50ml)溶液，在0℃下搅拌1.5h。反应液用乙酸乙酯稀释，并用2n氢氧化钠萃取(ph>10)。向水相中逐滴加入2n盐酸调节ph至1-2，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥，旋干，得到中间体4(9.7g)。ms:m/z308.0[m+1]+；1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ11.48(s,1h),8.08(d,1h),7.97-7.75(m,2h),0.91(m,2h),0.69(m,2h)。(2)化合物7的制备：在dma(30ml)中加入中间体2(6.54g，26.9mmol)和中间体4(6.88g，22.4mmol)，再加入edci(5.15g，26.9mmol)，充分搅拌3h。反应倒入含有饱和nahco3水溶液(200ml)的烧瓶中，继续搅拌1h。过滤，烘干后柱层析分离，得到化合物7(8.7g)。ms:m/z533.1[m+1]+；1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.70(s,1h),8.62(m,1h),8.49(s,1h),8.05(d,1h),7.81(m,1h),7.68(m,1h),7.47(s,1h),7.34(m,1h),7.26-7.20(m,2h),2.81(d,3h),0.98(m,2h),0.77(m,2h)。实施例7-9：n-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-n’-(2-氟-4-(2-(甲基氨甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(化合物8)、n-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-n’-(2-氯-4-(2-(甲基氨甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(化合物9)和n-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-n’-(4-(2-(甲基氨甲酰基)吡啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(化合物10)的制备。按照与实施例6中基本操作相似的操作来合成化合物8-10(参见表2)。表2.化合物8-10的结构和质谱数据实施例10：4-氯-3-(三氟甲基)苯基1-(4-(2-(甲基氨甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯基氨甲酰基)环丙烷甲酸酯(化合物11)的制备。(1)中间体9(1-((4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)甲酰基)环丙烷甲酸)的制备：在无水thf(100ml)中加入1,1-环丙基二甲酸(10.10g，70mmol)。在氮气保护下，逐滴加入三乙胺(7.03g，70mmol)，并于0℃搅拌30min，接下来加入氯化亚砜(8.26g，70mmol)，再于0℃搅拌30min。在氮气保护下，再向反应液中逐滴加入4-氯-3-(三氟甲基)苯酚(15.0g，77mmol)的无水thf(50ml)溶液，于0℃搅拌1.5h。反应液用乙酸乙酯稀释，并用2n氢氧化钠萃取(ph>10)。向水相中逐滴加入2n盐酸调节ph至1-2，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥，旋干，得到中间体9(9.9g)。ms:m/z309.0[m+1]+；1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ11.27(s,1h),8.06(s,1h),7.95-7.73(m,2h),0.94(m,2h),0.69(m,2h)。(2)化合物11的制备：向dma(30ml)中加入中间体2(6.54g，26.9mmol)和中间体9(6.89g，22.4mmol)，再加入edci(5.15g，26.9mmol)，充分搅拌3h。反应液倒入含有饱和nahco3水溶液(200ml)的烧瓶中，继续搅拌1h。过滤，烘干后柱层析分离，得到化合物11(8.9g)。ms:m/z534.1[m+1]+；1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.71(s,1h),8.60(m,1h),8.47(s,1h),8.03(d,1h),7.80(m,1h),7.71(m,1h),7.45(s,1h),7.32(m,1h),7.25-7.20(m,2h),2.80(d,3h),0.96(m,2h),0.73(m,2h)。实施例11：(e)-4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-氰基胍基)苯氧基)-n-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物13)的制备。(1)中间体5(1-氯-4-异硫氰酸基-2-(三氟甲基)苯)的制备：在三口烧瓶中，将二氯硫化碳(0.76g，10mmol)加入到二氯甲烷(8ml)溶液中，降温至0℃，将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(1.76g，9mmol)的二氯甲烷(10ml)加入其中。将氢氧化钠(1.2g，30mmol)加入到反应液中，反应液室温搅拌3h，反应液水洗，干燥，减压蒸除溶剂，得到中间体5(1.51g)。ms:m/z238.0[m+1]+。(2)中间体6(4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)硫脲基)苯氧基)-n-甲基吡啶-2-甲酰胺)的制备：在0℃下，向预先用正己烷洗涤过的氢化钠(60％油分散体，240mg，6.0mmol)的dmf(10ml)溶液中加入中间体5(3mmol)的dmf(5ml)溶液。在0℃下，氩气下搅拌15min后，在0℃下滴加中间体2的dmf溶液(5ml，3mmol)，并在室温下搅拌1h。加入0.5m磷酸二氢钠终止反应。混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，并用硫酸钠干燥，粗品用甲醇重结晶，得到中间体6(1.03g，收率73％)。ms:m/z481.1[m+1]+。(3)中间体7(4-(4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基亚氨基)亚甲基氨基)苯氧基)-n-甲基吡啶-2-甲酰胺)的制备：在0℃，氩气，搅拌条件下，向中间体6(1.1g，2.3mmol)和三乙胺(1ml，6.9mmol)的二氯甲烷溶液中，滴加甲烷磺酰氯(4.6mmol)。在0℃下搅拌15min。检测反应完毕，混合物经过柱层析纯化(二氯甲烷洗脱)，得到中间体7(0.8g，收率75％)。ms:m/z447.1[m+1]+。(4)化合物13的制备：在搅拌下，向氨基氰(560mg，13.33mmol)和huning碱(diea)(2.6ml)的乙腈混合物中，滴加中间体7(0.75g，1.69mmol)的乙腈(30ml)溶液。在室温下，搅拌反应15min，然后减压除去溶剂，残留物用0.5m磷酸二氢钠水解。将水溶液混合物的乙酸乙酯萃取液用0.5m磷酸二氢钠和盐水洗涤，干燥后过滤，蒸馏，得到粗品，柱层析分离，得到化合物13(0.49g)。ms:m/z489.1[m+1]+。实施例12-14：(z)-4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-氰基胍基)-3-氟苯氧基)-n-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物14)、(z)-4-(3-氯-4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-氰基胍基)苯氧基)-n-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物15)和(z)-4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-氰基胍基)-3-(三氟甲基)苯氧基)-n-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物16)的制备。按照与实施例11中基本操作相似的操作来合成化合物14-16(参见表3)。表3.化合物14-16的结构和质谱数据实验例1：本发明化合物的体外酶活性测试。本发明化合物的体外酶活性测试通过z’-lytetmdetectionkinaseassay检测酶活性，以化合物的ic50值为指标，来评价其对vegfr-2、pdgfr-β两种激酶的抑制作用。实验材料：蛋白酶包括重组人源vegfr-2蛋白酶(lifetechnology)和pdgfr-β蛋白酶(millipore)。将测试化合物进行3倍浓度梯度稀释，终浓度为10μm到0.17nm等11个浓度，每个浓度两个复孔，dmso在检测中的含量为1％。vegfr-2酶反应：3nmvegfr-2蛋白激酶，2μmtyrlpeptide，100μmatp，50mmhepes(ph＝7.5)，10mmmgcl2，1mmegta，0.01％brij-35。检测板为blackproxiplate96-plate(perkinelmer)，室温反应60分钟，反应体系为10μl。pdgfr-β酶反应：40nmpdgfr-β蛋白激酶，2μmtyr4peptide，100μmatp，50mmhepes(ph＝7.5)，10mmmgcl2，1mmegta，0.01％brij-35。2mmmncl2，1mmdtt。检测板为blackproxiplate96-plate(perkinelmer)，室温反应60分钟，反应体系为10μl。反应检测：向激酶反应液中添加5μldvreagentb(1:128)终止反应，并于23℃孵育60分钟，envision仪器读板。数据分析：将数据转化为磷酸化率和抑制率，参数曲线拟合(model205inxlfit5,idbs)得到化合物ic50数据(参见表4)。表4.本发明化合物的体外酶活性测试结果(以ic50表示)注：vegfr-2：200nm≤a<1μm，50nm≤aa<200nm，aaa<50nm，n/a表示未测。pdgfr-β：200nm≤a<1μm，50nm≤aa<200nm，aaa<50nm，n/a表示未测。实验例2：本发明化合物的体外细胞抑制测试。本发明化合物的体外细胞抑制测试通过cellluminescentcellviabilityassay检测细胞内atp变化，以化合物的ic50值为指标，来评价其对人脐静脉内皮细胞(huvec)的抑制作用。实验材料：huvec细胞株(atcc)，egm-2bulletkit(lonza)，hvegf-165(cell-signaling)，胰酶(invitrogen)，dpbs(hyclone)，96细胞板，96孔化合板，二氧化碳培养箱，离心机，vi-cell细胞计数仪，bravo自动液体工作站。实验过程：1)细胞复苏，生长。2)细胞铺板：用饥饿培养基(仅含2％fbs和0.1％ga-1000)重悬huvec细胞，稀释到浓度为20,000/ml，将稀释好的细胞加入到96孔板，50μl/孔。将细胞板放置于37℃，5％co2培养箱过夜。3)药物加入：将待测化合物做4倍梯度稀释，获得终浓度从10μm到0.038nm等10个剂量浓度，两复孔，中间板每孔加47.6μl饥饿培养基，从梯度稀释化合物板转移2.4μl化合物至中间板，混合充分。再从中间板取5μl液体至细胞板，37℃、5％co2培养箱孵育1小时后，加入5μl含有终浓度为20ng/ml的hvegf-165和终浓度为1ng/ml的heparin的饥饿培养基中，37℃、5％co2培养箱中继续培养72小时。4)72小时后，加入30μl检测试剂。室温孵育10-30分钟，envision读板。数据分析：通过下列公式将读数转化成抑制率(％)(max-sample)/(max-min)*100％。参数曲线拟合得到ic50数据(参见表5)。表5.cell检测ic50测试结果实验例3：本发明化合物的肿瘤生长抑制(tgi)测试。采用smmc-7721移植模型，肿瘤的演化生长势通过肿瘤体积与时间的关系来进行评价，皮下肿瘤的长轴(l)和短轴(w)通过测径器每周测定2次，肿瘤的体积(tv)通过公式((l×w2)/2)进行计算。tgi通过下述公式进行计算：％tgi＝(中间肿瘤体积(对照组)-中间肿瘤体积(给药组))/中间中瘤体积(对照组)*100％。原始统计分析通过重复方差测定分析来完成，通过scheffeposthoc实验方法进行多重比较。单独溶剂(0.5％甲基纤维素+0.2％吐温水溶液)为阴性对照。实验结果见表6。表6.smmc-7721移植模型小鼠体内抗肿瘤活性试验结果实施例化合物给药方式tgi％(末次给药)实施例1化合物150mg/kg,qd71实施例11化合物1350mg/kg,qd74本发明化合物针对vegfr-2，pdgfr-β两种激酶的优异的体外抑制活性和huvec细胞抑制活性，使其可以作为小分子的酪氨酸激酶抑制剂，具有抑制细胞增殖及血管生成的作用，具有良好的抗肿瘤活性，对于治疗哺乳动物(包括人类)的肿瘤性疾病具有良好的效果。尽管本发明通过之前的特定实施例说明，但不应将其解释为受此限制；而是本发明涵盖之前公开的一般方面。可在不背离本发明的精神和范围下进行多种修饰并具有多种实施方案。当前第1页12