本发明属于化学药物合成技术领域，涉及一种(r)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的制备方法
背景技术：
(r)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮是合成新型抗癫痫药布瓦西坦(brivaracetam)中的关键中间体。目前，已经有较多文献报道了该化合物的合成方法。合成方法最早见于，journalofamericanchemicalsociety，1985，107，4088-4090。采用无市场供应的烯丙基对甲苯亚磺酸酯为起始物料，成本高昂，无工业化价值；在这之后，陆续有文献报道合成方法(例如：journalofamericanchemicalsociety，2003，125，11253-11258)，成本均高昂，无工业化价值。
专利cn106008411a，报道了成本相对低廉的方法。合成路线如下：
该专利描述，获得中间体6后，经水解得到中间体7，然后经硼烷二甲硫醚或者硼氢化钠还原，得到目标产物(r)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮。本公司在重现该专利的方法时，发现还原步骤产生大量气体，限制了进一步的工业放大。且水解还原两步收率偏低，成本相对较高。
因此，一种成本低廉、可操作性强且适合工业化生产制备(r)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的制备方法成了目前迫切需要解决的问题。
技术实现要素：
本发明克服了现有技术的缺陷，提供了布瓦西坦中间体式d化合物的制备方法，成本低廉，可操作性强，生产过程中产生废气少，适合工业化生产，而且式d化合物光学纯度高。
本发明提供一种(r)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的制备方法，包含如下步骤：
式c化合物经还原反应后，加入酸水淬灭，获得式d化合物，
优选地，所述还原反应为：将式c化合物溶于有机溶剂1中，搅拌下，加入还原剂，滴加入醇类溶剂，进行还原反应。
更优选地，
所述有机溶剂1选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈和n,n-二甲基甲酰胺中的一种或者几种；
和/或，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾和硼氢化锂中的一种或者几种；
和/或，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇中的一种或者几种；
和/或，所述加入方式为滴加；
和/或，所述加入醇类溶剂时温度为-70～-10℃，优选为-25～-10℃；
和/或，所述加入醇类溶剂后，反应的温度为10～40℃，优选20～30℃；
和/或，所述酸水淬灭，所用的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、高氯酸中的一种或者几种；
和/或，具体步骤为：将式c化合物溶于有机溶剂1中，搅拌，加入还原剂，-25～-10℃下滴加醇类溶剂，滴加完毕，反应1h～5h；然后再升温至10～40℃，反应5～15h，加入酸水淬灭，获得式d化合物；
和/或，还包括精制步骤；
和/或，还包括：将所得的式d化合物用溶剂打浆，过滤，滤液浓缩至干，用于打浆的溶剂优选为正庚烷、正己烷、甲基叔丁基醚和乙醚中的一种或者几种。
优选地，所述还原反应为：将式c化合物溶于醇类溶剂中，搅拌下分批加入还原剂，，进行还原反应。
更优选地，
和/或，还原剂加入方式为分批加入；
和/或，还原剂加入时温度为-70～-10℃，优选为-25～-10℃；
和/或，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇中的一种或者几种；
和/或，所述加入醇类溶剂后，反应的温度为10～40℃，优选20～30℃；
和/或，所述酸水淬灭，所用的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、高氯酸中的一种或者几种；
和/或，具体步骤为：将式c化合物溶于醇类溶剂中，-25～-10℃搅拌下分批加入还原剂，反应1h～5h；然后再升温至10～40℃，反应5～15h，加入酸水淬灭，获得式d化合物；
和/或，还包括精制步骤；
和/或，还包括：将所得的式d化合物用溶剂打浆，过滤，滤液浓缩至干，用于打浆的溶剂优选为正庚烷、正己烷、甲基叔丁基醚和乙醚中的一种或者几种。
本发明提供式c化合物
本发明还提供一种式c化合物的制备方法，包含如下步骤：
惰性气体保护下，将含二(三甲基硅基)氨基碱金属盐的四氢呋喃溶液加入含中间体b的有机溶剂2溶液中，搅拌，再加入溴乙酸叔丁酯，反应得到式c化合物。
优选地，所述的有机溶剂2选自甲基叔丁基醚、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和乙醚中的一种或几种；更优选为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃的一种或两种。
优选地，所述二(三甲基硅基)氨基碱金属盐为二(三甲基硅基)氨基碱钠、二(三甲基硅基)氨基碱金属钾中的一种或者几种；
优选地，所述反应温度为-70～-30℃，优选-40～-30℃；
优选地，所述搅拌时间为0.5～5h，优选1.5～3h；
优选地，所述加入方式为滴加；更优选地，在滴加二(三甲基硅基)氨基碱钠盐或者钾盐的溶液时，反应温度为-70℃～-30℃，滴加完毕，并在该温度范围内搅拌0.5h-5.0h。
优选地，进一步还包括后处理步骤。
优选地，进一步还包括重结晶步骤，所述重结晶采用的溶剂选自甲基叔丁基醚、乙醚、正庚烷、正己烷和乙酸乙酯中的一种或者几种溶剂；更优选为甲基叔丁基醚和正庚烷的混合溶剂，其优选比例为1:1～1:10。
本发明还提供式b化合物
本发明还提供式b化合物的制备方法，包含如下步骤：
(1)将正戊酸、有机碱溶在有机溶剂3中，加入特戊酰氯，搅拌反应；
(2)将式a化合物溶于有机溶剂3中，加入至步骤(1)所得反应溶液中，在锂盐的作用下反应得到式b化合物。
优选地，所述的有机溶剂3选自甲基叔丁基醚、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和乙醚中的一种或几种；
优选地，所述的有机碱选自三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺中的一种或者几种；
优选地，所述步骤(1)反应温度为-70～20℃，优选-20～-5℃；
优选地，所述步骤(2)反应温度为-70～20℃，优选-20～-5℃；
优选地，所述步骤(1)和/或(2)加入方式为滴加；更优选地，所述步骤(1)和步骤(2)均为滴加，且步骤(1)滴加时温度为-20～-5℃，滴加完毕后反应时间为2～5h。
优选地，步骤(2)中，锂盐可为溴化锂和氯化锂中的一种或者几种。
本发明还提供一种(r)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的制备方法，采用如下反应方程式：
优选地，由式b化合物制备式c化合物反应条件如上所述。
优选地，由式c化合物制备式d化合物反应条件如上所述。
本发明还提供一种(r)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的制备方法，采用如下反应方程式：
优选地，由式a化合物制备式b化合物反应条件如上所述。
优选地，由式b化合物制备式c化合物反应条件如上所述。
优选地，由式c化合物制备式d化合物反应条件如上所述。
本发明还提供式a化合物、式b化合物、式c化合物在制备布瓦西坦中的用途。
本发明的有益技术效果：
1、本发明提供了布瓦西坦新颖的中间体式b化合物和式c化合物。
2、本发明提供的布瓦西坦中间体式c化合物的制备方法，式c化合物经进一步重结晶后，光学纯度高(通常＞99.0％)。
3、本发明提供的布瓦西坦中间体式d化合物的制备方法，由化合物c一步还原制备，克服了现有技术反应条件下还原反应过程中产生的大量气体，且提高了式d化合物的收率。
4、本发明提供的布瓦西坦中间体式d化合物的制备方法，与目前公开制备方法相比，反应步骤仅3步，式a化合物先制备式b化合物再制备式d化合物，该工艺成本低廉、操作性强、可稳定地获得光学纯度高的式d化合物。
进一步，对式d化合物粗品打浆、过滤后，滤饼纯度为97％-99％，可高收率回收反应物a；回收的式a化合物可直接用再改工艺中作为原料来制备式d化合物。
具体实施方式
下面结合具体实施例子，对本发明做进一步的阐述。实施例中的操作参数，仅是作为阐述，并不是本发明的全部限制范围；以下实施例中所采用的原料无特殊说明均为市场上可任意采购的原料。
实施例1～5式b化合物的制备
实施例1
向30l的反应釜中，加入428.31g正戊酸和6.0l四氢呋喃，搅拌下，加入951.23g三乙胺，氮气保护下，降温至-15℃，滴加510.77g特戊酰氯，滴加完毕，于-20℃反应1.0h，加入187.21g氯化锂，保温10min后，滴加含600.0g反应物a的四氢呋喃溶液(2.4l四氢呋喃)，控温-20℃；滴加完毕，反应4.0h后，升温至20℃，搅拌12.0h，反应结束后，加入6.0l10％碳酸钾的水溶液，搅拌10.0min后，减压浓缩除去四氢呋喃，再加入6l甲基叔丁基醚萃取；水相再用4.8l甲基叔丁基醚萃取一次，最后合并有机层，有机层再分别用3.0l1m的盐酸和3.0l碳酸氢钠水溶液洗涤一次，最后浓缩除去溶剂得到849.46g，收率96.0％，纯度96.77％；核磁数据如下：1.23-1.26(t，3h)，1.38-1.42(m，6h)，2.74-2.80(m，1h)，3.19-3.23(m，1h)，4.12-4.21(m，2h)，4.66-4.72(m，1h)，7.20-7.34(m，5h)esi+，[m+h]+：262.3，[m+na]+：284.1
实施例2
向30l的反应釜中，加入428.31g正戊酸和6.0l2-甲基四氢呋喃，搅拌下，加入743.54g吡啶，氮气保护下，降温至-15℃，滴加510.77g特戊酰氯，滴加完毕，于-5℃反应1.0h，加入187.21g氯化锂，保温10min后，滴加含600.0g反应物a的2-甲基四氢呋喃溶液(2.4l2-甲基四氢呋喃)，控温-5℃；滴加完毕，反应2.0h后，升温至20℃，搅拌12.0h，反应结束后，加入6.0l10％碳酸钾的水溶液，搅拌10.0min后，减压浓缩除去2-甲基四氢呋喃，再加入6l甲基叔丁基醚萃取；水相再用4.8l甲基叔丁基醚萃取一次，最后合并有机层，有机层再分别用3.0l1m的盐酸和3.0l碳酸氢钠水溶液洗涤一次，最后浓缩除去溶剂得到852.09g，收率96.30％，纯度97.20％；核磁数据同实施例1。
实施例3
向30l的反应釜中，加入428.31g正戊酸和6.0l乙醚，搅拌下，加入1214.85g二异丙基乙胺，氮气保护下，降温至-20℃，滴加510.77g特戊酰氯，滴加完毕，于10℃反应1.0h，加入187.21g溴化锂，保温10min后，滴加含600.0g反应物a的乙醚溶液(2.4l乙醚)，控温-20℃；滴加完毕，反应3.0h后，升温至20℃，搅拌12.0h，反应结束后，加入6.0l10％碳酸钾的水溶液，搅拌10.0min后，减压浓缩除去乙醚，再加入6l甲基叔丁基醚萃取；水相再用4.8l甲基叔丁基醚萃取一次，最后合并有机层，有机层再分别用3.0l1m的盐酸和3.0l碳酸氢钠水溶液洗涤一次，最后浓缩除去溶剂得到862.08g，收率97.43％，纯度97.85％。核磁数据同实施例1。
实施例4
向30l的反应釜中，加入428.31g正戊酸和6.0l甲苯，搅拌下，加入475.61g三乙胺和371.77g吡啶，氮气保护下，降温至-10℃，滴加510.77g特戊酰氯，滴加完毕，于-30℃反应1.0h，加入187.21g溴化锂，保温10min后，滴加含600.0g反应物a的甲苯溶液(2.4l甲苯)，控温-70℃；滴加完毕，反应5.0h后，升温至20℃，搅拌12.0h，反应结束后，加入6.0l10％碳酸钾的水溶液，搅拌10.0min后，减压浓缩除去甲苯，再加入6l甲基叔丁基醚萃取；水相再用4.8l甲基叔丁基醚萃取一次，最后合并有机层，有机层再分别用3.0l1m的盐酸和3.0l碳酸氢钠水溶液洗涤一次，最后浓缩除去溶剂得到865.81g，收率97.85％，纯度98.13％。核磁数据同实施例1。
实施例5
向30l的反应釜中，加入428.31g正戊酸和6.0l四氢呋喃，搅拌下，加入951.23g三乙胺，氮气保护下，降温至-15℃，滴加510.77g特戊酰氯，滴加完毕，于-20℃反应1.0h，加入187.21g氯化锂，保温10min后，滴加含600.0g反应物a的四氢呋喃溶液(2.4l四氢呋喃)，控温-20℃；滴加完毕，反应4.0h后，升温至20℃，搅拌12.0h，反应结束后，后处理得到868.19g，收率98.12％，纯度98.74％。核磁数据同实施例1。
实施6～10式c化合物的制备
实施例6
称取实施例1所得222.2.0gb加入到5l的反应瓶中，并加入1.60l四氢呋喃，氮气保护下降温至-40℃，滴加920ml浓度为1m的二(三甲基硅基)氨基碱钠盐的四氢呋喃溶液，控温-40℃，滴加完毕，保温1.0h后。降温至-50℃，滴加196.51g2-溴乙酸叔丁酯，控温-40℃；滴毕，搅拌1.5h后，升温至15℃，反应2h后取样检测，反应完毕。滴加1.0l15％的氯化铵水溶液淬灭反应，搅拌30.0min后静置，分出有机层；有机层再用20％的氯化钠溶液洗涤一次。浓缩有机层至干，得到383.00g黄色固体。用250ml甲基叔丁基醚和2500ml正庚烷的混合溶剂重结晶，烘干得到259.15g白色固体式c化合物，收率81.25％，纯度99.46％，手性纯度100％；；核磁数据如下：cdcl3，400mhz，0.89-0.93(t，3h)，1.33-1.48(m，12h)，1.61-1.67(m，1h)，2.45-2.50(dd，1h)，2.71-2.84(m，2h)，3.33-3.37(dd，1h)，4.14-4.21(m，4h)，4.64-4.68(m，1h)，7.25-7.36(m，5h)；esi+，[m+na]+：398.2。
实施例7
称取实施例4所得222.2.0gb加入到5l的反应瓶中，并加入1.60l四氢呋喃，氮气保护下降温至-30℃，滴加920ml浓度为1m的二(三甲基硅基)氨基碱钠盐的四氢呋喃溶液，控温-30℃，滴加完毕，保温1.0h后。降温至-20℃，滴加196.51g2-溴乙酸叔丁酯，控温-30℃；滴毕，搅拌3h后，升温至10℃，反应2h后取样检测，反应完毕。滴加1.0l15％的氯化铵水溶液淬灭反应，搅拌30.0min后静置，分出有机层；有机层再用20％的氯化钠溶液洗涤一次。浓缩有机层至干，得到391.03g黄色固体。用250ml甲基叔丁基醚和2500ml正庚烷的混合溶剂重结晶，烘干得到262.03g白色固体式c化合物，收率82.15％，纯度99.59％，手性纯度100％；核磁数据同实施例6。
实施例8
称取实施例2所得222.2.0gb加入到5l的反应瓶中，并加入1.60l四氢呋喃，氮气保护下降温至-30℃，滴加920ml浓度为1m的二(三甲基硅基)氨基碱钠盐的四氢呋喃溶液，控温-70℃，滴加完毕，保温1.0h后。降温至-40℃，滴加196.51g2-溴乙酸叔丁酯，控温-20℃；滴毕，搅拌5h后，升温至5℃，反应2h后取样检测，反应完毕。滴加1.0l15％的氯化铵水溶液淬灭反应，搅拌30.0min后静置，分出有机层；有机层再用20％的氯化钠溶液洗涤一次。浓缩有机层至干，得到380.05g黄色固体。用250ml乙酸乙酯和2500ml正庚烷的混合溶剂重结晶，烘干得到255.58g白色固体式c化合物，收率80.13％，纯度99.37％，手性纯度99.98％；核磁数据同实施例6。
实施例9
称取实施例3所得222.2.0gb加入到5l的反应瓶中，并加入1.60l四氢呋喃，氮气保护下降温至-45℃，滴加920ml浓度为1m的二(三甲基硅基)氨基碱钠盐的四氢呋喃溶液，控温-35℃，滴加完毕，保温1.0h后。降温至-30℃，滴加196.51g2-溴乙酸叔丁酯，控-50℃；滴毕，搅拌0.5h后，升温至15℃，反应2h后取样检测，反应完毕。滴加1.0l15％的氯化铵水溶液淬灭反应，搅拌30.0min后静置，分出有机层；有机层再用20％的氯化钠溶液洗涤一次。浓缩有机层至干，得到378.95.g黄色固体。用250ml甲基叔丁基醚和2500ml正庚烷的混合溶剂重结晶，烘干得到254.69g白色固体式c化合物，收率79.85％，纯度99.57％，手性纯度99.99％；核磁数据同实施例6。
实施例10
称取实施例5所得222.2.0gb加入到5l的反应瓶中，并加入1.60l四氢呋喃，氮气保护下降温至-40℃，滴加920ml浓度为1m的二(三甲基硅基)氨基碱钠盐的四氢呋喃溶液，控温-40℃，滴加完毕，保温1.0h后。降温至-50℃，滴加196.51g2-溴乙酸叔丁酯，控温-40℃；滴毕，搅拌1.5h后，升温至15℃，反应2h后取样检测，反应完毕，滴加1.0l15％的氯化铵水溶液淬灭反应，后处理并精制得到252.29g白色固体式c化合物，收率79.10％，纯度99.89％，手性纯度100％；核磁数据同实施例6。
实施例11～18(r)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮(式d化合物)的制备
实施例11
将111.00g实施例6所得化合物c和1100ml四氢呋喃加入到2l的三口瓶中，搅拌，控温-25℃～-10℃，分批加入34.02g硼氢化钠固体，加毕，控温-25℃～-10℃，滴加220ml甲醇。滴加完毕，保温2h，再自然升温至室温，反应5h，反应完毕，降温至0℃，缓慢滴加500ml6m盐酸，滴加完毕，室温下搅拌6h，加入500ml甲苯，搅拌后静置分液；分出水层，水层再用500ml甲苯萃取一次；合并有机层，依次用500ml水、500ml5％的碳酸氢钠水溶液次和500ml饱和食盐水洗涤一次，最后无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩至干，加入1000ml正庚烷，室温下搅拌2h后，再降温至0℃，搅拌2h后过滤，滤饼烘干得到49.30g白色固体，为回收得到的a，回收率95.0％，纯度98.7％；将滤液浓缩至干，得到33.22g淡黄色液体，即为(r)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮，收率88.47％，化学纯度99.96％；异构体含量0.18％；比旋度：+6.70(1g/100ml，乙醇，20℃)；核磁数据如下：cdcl3，400mhz，0.92-0.94(m，3h)，1.28-1.30(m，2h)，1.32-1.34(m，2h)，2.01-2.14(m，1h)，2.13-2.63(m，2h)，3.80-3.84(dd，1h)，4.39-4.44(dd，1h)；esi+，[m+h]+:129.2。
实施例12
将111.00g实施例7所得化合物c和1100ml2-甲基四氢呋喃加入到2l的三口瓶中，搅拌，控温-25℃～-10℃，分批加入48.50g硼氢化钾固体，加毕，控温-25℃～-10℃，滴加220ml乙醇。滴加完毕，保温5h，再自然升温至10℃，反应6h，反应完毕，降温至0℃，缓慢滴加500ml2m硫酸，滴加完毕，室温下搅拌6h，加入500ml甲苯，搅拌后静置分液；分出水层，有机层再用500ml甲苯萃取一次；合并有机层，依次用500ml水、500ml5％的碳酸氢钠水溶液洗涤一次和500ml饱和食盐水洗涤一次，最后无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩至干，加入1000ml正己烷，室温下搅拌1h后，再降温至0℃，搅拌1.5h后过滤，滤饼烘干得到49.22g白色固体，为回收得到的a，回收率94.82％，纯度99.47％；将滤液浓缩至干，得到32.22g淡黄色液体，即为(r)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮，收率85.83％，化学纯度100.00％；异构体含量0.08％；比旋度：+7.20(1g/100ml，乙醇，20℃)，核磁数据同实施例11。
实施例13
将111.00g实施例8所得化合物c和1100mln,n-二甲基甲酰胺加入到2l的三口瓶中，搅拌，控温-30℃～-10℃，分批加入19.60g硼氢化锂固体，加毕，控温-30℃～-10℃，滴加220ml正丁醇。滴加完毕，保温3h，再自然升温至30℃，反应8h，反应完毕，降温至0℃，缓慢滴加100ml三氟乙酸，滴加完毕，室温下搅拌6h，加入500ml甲苯，搅拌后静置分液；分出水层，有机层再用500ml甲苯萃取一次；合并有机层，依次用500ml水、500ml5％的碳酸氢钠水溶液洗涤一次和500ml饱和食盐水洗涤一次，最后无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩至干，加入1000ml正己烷，室温下搅拌1h后，再降温至0℃，搅拌1.5h后过滤，滤饼烘干得到49.23g白色固体，为回收得到的a，回收率94.80％，纯度99.48％；将滤液浓缩至干，得到32.23淡黄色液体，即为(r)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮，收率85.84％，化学纯度100.00％；异构体含量0.09％；比旋度：+7.10(1g/100ml，乙醇，20℃)，核磁数据同实施例11。
实施例14
将111.00g实施例9所得化合物c和1100ml1,4-二氧六环加入到2l的三口瓶中，搅拌，控温-25～-10℃，分批加入17.01g硼氢化钠9.80g硼氢化锂固体，加毕，控温-25℃～-10℃，加入220ml异丙醇。滴加完毕，保温4h，再自然升温至40℃，反应15h，反应完毕，降温至0℃，缓慢滴加100ml高氯酸，滴加完毕，室温下搅拌6h，加入500ml甲苯，搅拌后静置分液；分出水层，有机层再用500ml甲苯萃取一次；合并有机层，依次用500ml水、500ml5％的碳酸氢钠水溶液洗涤一次和500ml饱和食盐水洗涤一次，最后无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩至干，加入1000ml正庚烷，室温下搅拌3h后，再降温至0℃，搅拌1h后过滤，滤饼烘干得到49.05g白色固体，为回收得到的a，回收率94.50％，纯度98.93％；将滤液浓缩至干，得到31.65g淡黄色液体，即为(r)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的制备，收率84.29％，化学纯度98.33％；异构体含量0.16％；比旋度：+6.80(1g/100ml，乙醇，20℃)，核磁数据同实施例11。
实施例15
将111.00g实施例6所得化合物c和1100ml甲醇加入到2l的三口瓶中，控温-25℃～-10℃，搅拌下，分批加入34.10g硼氢化钠固体，加毕，控温-25℃～-10℃，加毕，保温1h，再自然升温至20℃，反应15h，反应完毕，降温至0℃，缓慢滴加100ml三氟乙酸，滴加完毕，室温下搅拌6h，经后处理，得到33.51g(r)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮，收率89.25％，化学纯度98.88％；异构体含量0.13％；比旋度+7.10：(1g/100ml，乙醇，20℃)，核磁数据同实施例11。
实施例16
将111.00g实施例8所得化合物c和1100ml乙醇加入到2l的三口瓶中，控温-20℃～-10℃，搅拌下，分批加入48.50g硼氢化钾固体，加毕，控温-20℃～-10℃，加毕，保温2h，再自然升温至10℃，反应10h，反应完毕，降温至0℃，缓慢滴加100ml三氟乙酸，滴加完毕，室温下搅拌6h，经后处理，得到31.20g(r)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮，收率83.12％，化学纯度99.12％；异构体含量0.13％；比旋度+6.95：(1g/100ml，乙醇，20℃)，核磁数据同实施例11。
实施例17
将111.00g实施例9所得化合物c和1100ml异丙醇加入到2l的三口瓶中，控温-70℃～-40℃，搅拌下，分批加入48.50g硼氢化钾固体，加毕，控温-70℃～-40℃，加毕，保温4h，再自然升温至30℃，反应10h，反应完毕，降温至0℃，缓慢滴加100ml三氟乙酸，滴加完毕，室温下搅拌6h，经后处理，得到32.06g(r)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮，收率85.39％，化学纯度98.97％；异构体含量0.09％；比旋度+7.00：(1g/100ml，乙醇，20℃)，核磁数据同实施例11。
实施例18
将111.00g实施例10所得化合物c和1100ml叔丁醇加入到2l的三口瓶中，控温-40℃～-10℃，搅拌下，分批加入19.60g硼氢化锂固体，加毕，控温-40℃～-10℃，加毕，保温5h，再自然升温至40℃，反应5h，反应完毕，降温至0℃，缓慢滴加100ml三氟乙酸，滴加完毕，室温下搅拌6h，经后处理，得到31.27g(r)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮，收率83.29％，化学纯度98.57％；异构体含量0.10％；比旋度+7.05：(1g/100ml，乙醇，20℃)，核磁数据同实施例11。