7-取代-3,4,4,7-四氢环丁烷并香豆素-5-酮的制备方法与流程

本发明涉及涉及7-甲基-3,4,4,7-四氢环丁烷并香豆素-5-酮的制备方法，属于有机合成技术领域。

背景技术：

[4,6,6]并环是许多具有生物活性的天然产物的基本骨架，例如kingianina,methylganosinensatea,nervonina都含有[4,6,6]并环的基本骨架。7-取代-3,4,4,7-四氢环丁烷并香豆素-5-酮作为一类更为独特的结构单元，同时具有烯酮和烯烃结构，在不饱和羰基或者烯烃的位置处方便引入其他官能团或者官能团化用来合成更多7-取代-3,4,4,7-四氢环丁烷并香豆素-5-酮稠环类化合物，其对于进一步构建合成[4,6,6]稠环类骨架类化合物具有重要意义。

近年来，构筑具有特殊生物活性天然产物的[4,6,6]稠环基本构架已成为有机合成化学研究热点，然而文献并没有相关制备方法报道。

因此开发7-取代-3,4,4,7-四氢环丁烷并香豆素-5-酮类[4,6,6]稠环化合物制备方法，对于合成复杂稠环类天然化合物及新型药物都具有重要意义。

技术实现要素：

为了解决上述问题，本发明提供了7-取代-3,4,4,7-四氢环丁烷并香豆素-5-酮的制备方法。丙炔醇和对甲基苯酚在醋酸碘苯作用下氧化得到4-取代-4-炔丙氧基-2,5-环己二烯酮；接着与多聚甲醛、二异丙胺反应在铜催化下，增碳生成联烯，得到4-取代-4-羟甲基联烯醚基-2,5-环己二烯酮；随后在质子性溶剂中，加热生成7-取代-3,4,4,7-四氢环丁烷并香豆素-5-酮。该合成方法简单，成本低廉，区域选择性好，收率高。

本发明中提供7-取代-3,4,4,7-四氢环丁烷并香豆素-5-酮的制备方法，包括以下步骤：

第一步、丙炔醇和4-取代苯酚在碘苯二乙酸存在下，反应得到4-取代-4-炔丙氧基-2,5-环己二烯酮。

第二步、4-取代-4-炔丙氧基-2,5-环己二烯酮、二异丙胺和多聚甲醛，在溴化亚铜存在下，反应得到4-取代-4-羟甲基联烯醚基-2,5-环己二烯酮。

第三步、4-取代-4-羟甲基联烯醚基-2,5-环己二烯酮在质子性溶剂中，加热反应得到7-取代-3,4,4,7-四氢环丁烷并香豆素-5-酮。反应方程式如下：

其中，r为甲基、乙基、正丙基、正丁基、乙烯基、环戊基、环己基等。

进一步地，在上述技术方案中，第一步4-取代苯酚与碘苯二乙酸的摩尔比为1：1.2-1.5。

进一步地，在上述技术方案中，第一步反应温度为90-110℃，反应时间为4-24小时。

进一步地，在上述技术方案中，第一步反应后处理为，反应结束后，向反应体系中加入硫代硫酸钠和碳酸氢钠淬灭反应，然后水洗，食盐水洗涤，有机层旋干，柱层析后得到4-取代-4-炔丙氧基-2,5-环己二烯酮。

进一步地，在上述技术方案中，第二步4-取代-4-炔丙氧基-2,5-环己二烯酮、二异丙胺、多聚甲醛与溴化亚铜摩尔比为1：2.0-2.5：2.0-2.5：0.2-0.25。

进一步地，在上述技术方案中，第二步反应后处理为，反应结束后，将体系冷却至室温，硅藻土过滤，减压蒸馏，柱层析纯化，得到4-取代-4-羟甲基联烯醚基-2,5-环己二烯酮。

进一步地，在上述技术方案中，第三步质子性溶剂为乙醇、三氟乙醇(tfe)或六氟异丙醇(hfip)。

进一步地，在上述技术方案中，第三步反应温度为90-120℃，反应时间为4-24小时。

进一步地，在上述技术方案中，第三步后处理为，反应结束后，将体系冷却至室温，减压蒸馏除去质子性溶剂，柱层析纯化，得到7-取代-3,4,4,7-四氢环丁烷并香豆素-5-酮。

发明有益效果：

本发明提供的制备7-取代-3,4,4,7-四氢环丁烷并香豆素-5-酮的方法简单，便于操作，所使用的原料易于获得，且无需催化剂，成本低廉；得到的目标产物的产率高，纯度高；制备过程也较为环保，反应溶剂可以回收进行重复利用。

附图说明

图1、图2为本发明实施例1中合成的7-甲基-3,4,4,7-四氢环丁烷并香豆素-5-酮的核磁共振氢谱、碳谱图；

图3、图4为本发明实施例2中合成的7-乙烯基-3,4,4,7-四氢环丁烷并香豆素-5-酮的核磁共振氢谱、碳谱图；

图5、图6为本发明实施例3中合成的7-环己基-3,4,4,7-四氢环丁烷并香豆素-5-酮的核磁共振氢谱、碳谱图。

具体实施方式

以下通过具体实例进一步描述本发明。不过这些实例仅仅是范例性的，并不局限于本发明的保护范围仅仅为实施例。

在下述实施例中，所使用到的试剂、材料以及仪器如没有特殊的说明，均为常规试剂、常规材料以及常规仪器，均可商购获得，其中所涉及的试剂也可通过常规合成方法合成获得。

实施例1

第一步、4-甲基-4-炔丙氧基-2,5-环己二烯酮

在0℃下，向对甲基苯酚(5mmol)的炔丙醇(5ml)溶液中分批加入醋酸碘苯(6mmol，1.2equiv.)。反应混合液升至室温并搅拌过夜，待反应结束后，向反应体系中加入硫代硫酸钠和碳酸氢钠淬灭反应，然后水洗，食盐水洗涤，有机层旋干，柱层析后得到4-甲基-4-炔丙氧基-2,5-环己二烯酮(275.5mg，34％)。

第二步、4-甲基-4-羟甲基联烯醚基-2,5-环己二烯酮

室温下，在氩气氛围下，向4-甲基-4-炔丙氧基-2,5-环己二烯酮(2mmol)的二氧六环(10ml)溶液中分别加多聚甲醛(10mmol，5.0equiv.)溴化亚铜(1mmol，0.5quiv.)和二异丙胺(2mmol，2.0quiv.)。然后，反应混合液在110℃条件下搅拌反应1h。待反应结束后，将体系冷却至室温，硅藻土过滤，减压蒸馏，柱层析纯化，得到4-甲基-4-羟甲基联烯醚基-2,5-环己二烯酮(200mg,57％)。

第三步、7-甲基-3,4,4,7-四氢环丁烷并香豆素-5-酮的制备

将120mg4-甲基-4-羟甲基联烯醚基-2,5-环己二烯酮加入到反应管中，然后加入2.5ml三氟乙醇，在100℃下反应4小时，反应结束后，将体系冷却至室温，反应混合物转移到圆底烧瓶中，然后旋转蒸发出溶剂，再选用柱层析分离的方法纯化，其中柱层析所用试剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚与乙酸乙酯体积比为石油醚：乙酸乙酯20:1，最终获得淡黄色油状的7-甲基-3,4,4,7-四氢环丁烷并香豆素-5-酮，经计算产率为86％，经高效液相色谱(hplc)检测产品的纯度为98％。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.57(dd,j＝1.6,10.4hz,1h),5.99(d,j＝10.4hz,1h),5.31(t,j＝1.6hz,1h),4.29(dd,j＝1.6,16.4hz,1h),4.11(dd,j＝1.6,16.4hz,1h),3.32-3.38(m,1h),3.26-3.29(m,1h),3.07(d,j＝8.4hz,1h),2.63(dd,j＝0.8,13.6hz,1h),1.31(s,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ199.0,151.9,134.6,130.8,113.2,67.5,63.7,46.5,40.7,39.7,27.0。

在相同的条件下，以对甲苯磺酰基取代的4-甲基-4-氮甲基联烯基-2,5-环己二烯酮作为原料的时候，该步反应的收率为0％。

本步反应经过采用其它反应溶剂，结果如下：

实施例2

第一步、4-乙烯基-4-炔丙氧基-2,5-环己二烯酮

在0℃下，向对乙烯基苯酚(5mmol)的炔丙醇(5ml)溶液中分批加入醋酸碘苯(6mmol，1.2equiv.)。反应混合液升至室温并搅拌过夜，待反应结束后，向反应体系中加入硫代硫酸钠和碳酸氢钠淬灭反应，然后水洗，食盐水洗涤，有机层旋干，柱层析后得到4-乙烯基-4-炔丙氧基-2,5-环己二烯酮(470mg,40％)。

第二步、4-乙烯基-4-羟甲基联烯醚基-2,5-环己二烯酮

室温下，在氩气氛围下，向4-乙烯基-4-炔丙氧基-2,5-环己二烯酮(2mmol)的二氧六环(10ml)溶液中分别加多聚甲醛(10mmol，5.0equiv.)溴化亚铜(1mmol，0.5quiv.)和二异丙胺(2mmol，2.0quiv.)。然后，反应混合液在110℃条件下搅拌反应1h。待反应结束后，将体系冷却至室温，硅藻土过滤，减压蒸馏，柱层析纯化，得到4-乙烯基-4-羟甲基联烯醚基-2,5-环己二烯酮(132mg,35％)。

第三步、7-乙烯基-3,4,4,7-四氢环丁烷并香豆素-5-酮的制备

将100.6mg4-乙烯基-4-羟甲基联烯醚基-2,5-环己二烯酮加入到反应管中，然后加入2.0ml三氟乙醇，在100℃下反应4小时，反应结束后，将体系冷却至室温，反应混合物转移到圆底烧瓶中，然后旋转蒸发出溶剂，再选用柱层析分离的方法纯化，其中柱层析所用试剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚与乙酸乙酯体积比为石油醚：乙酸乙酯20:1，最终获得淡黄色油状的7-乙烯基-3,4,4,7-四氢环丁烷并香豆素-5-酮，经计算产率为85％，经高效液相色谱(hplc)检测产品的纯度为98％。¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ6.55(dd,j＝1.5,10.5hz,1h),6.13(d,j＝10.5hz,1h),5.88(dd,j＝11.0,17.5hz,1h),5.37(m,1h),5.22(d,j＝17.5hz,1h),5.20(d,j＝10.5hz,1h),4.39(dd,j＝2.0,16.5hz,1h),4.20(d,j＝16.5hz,1h),3.38-3.44(m,2h),3.11(d,j＝9.0hz,1h),2.69(d,j＝13.5hz,1h).¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ199.0,149.0,139.6,134.6,131.5,115.3,113.4,70.4,63.6,45.4,40.7,39.7。

实施例3

第一步、4-环己基-4-炔丙氧基-2,5-环己二烯酮

在0℃下，向对环己基苯酚(5mmol)的炔丙醇(5ml)溶液中分批加入醋酸碘苯(6mmol，1.2equiv.)。反应混合液升至室温并搅拌过夜，待反应结束后，向反应体系中加入硫代硫酸钠和碳酸氢钠淬灭反应，然后水洗，食盐水洗涤，有机层旋干，柱层析后得到4-乙烯基-4-炔丙氧基-2,5-环己二烯酮(600mg,52％)。

第二步、4-环己基-4-羟甲基联烯醚基-2,5-环己二烯酮

室温下，在氩气氛围下，向4-乙烯基-4-炔丙氧基-2,5-环己二烯酮(1mmol)的二氧六环(5ml)溶液中分别加多聚甲醛(5mmol，5.0equiv.)溴化亚铜(0.5mmol，0.5quiv.)和二异丙胺(1mmol，2.0quiv.)。然后，反应混合液在110℃条件下搅拌反应1h。待反应结束后，将体系冷却至室温，硅藻土过滤，减压蒸馏，柱层析纯化，得到4-乙烯基-4-羟甲基联烯醚基-2,5-环己二烯酮(151mg,62％)。

第三步、7-环己基-3,4,4,7-四氢环丁烷并香豆素-5-酮的制备

将109.6mg4-环己基-4-羟甲基联烯醚基-2,5-环己二烯酮加入到反应管中，然后加入2.0ml三氟乙醇，在100℃下反应6小时，反应结束后，将体系冷却至室温，反应混合物转移到圆底烧瓶中，然后旋转蒸发出溶剂，再选用柱层析分离的方法纯化，其中柱层析所用试剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚与乙酸乙酯体积比为石油醚：乙酸乙酯20:1，最终获得淡黄色油状的7-环己基-3,4,4,7-四氢环丁烷并香豆素-5-酮，经计算产率为80％，经高效液相色谱(hplc)检测产品的纯度为98％。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.53(dd,j＝1.6,10.8hz,1h),6.14(d,j＝10.8hz,1h),5.31(t,j＝1.6hz,1h),4.28-4.34(m,1h),4.13(dd,j＝1.6,16.8hz,1h),3.28-3.41(m,2h),3.01(t,j＝8.8hz,1h),2.64(dd,j＝1.2,13.6hz,1h),1.89(d,j＝13.6hz,1h),1.63-1.77(m,4h),1.51(tt,j＝2.8,12.0hz,1h),1.01-1.28(m,3h),0.84-0.94(m,2h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ199.6,149.8,135.0,132.7,113.4,72.5,63.5,47.9,44.7,42.2,40.2,26.7,26.4,26.4,26.3,26.1。

由上述各个测试的相关数据可以得知，本发明已经成功制备得到了7-甲基-3,4,4,7-四氢环丁烷并香豆素-5-酮。

根据上述说明书的揭示，本发明所属领域的技术人员还可以对上述实施方式进行适当的变更和修改。因此，本发明并不局限于上面揭示和描述的具体实施方式，对本发明的一些修改和变更也应当落入本发明的权利要求的保护范围内。