一种氟喹诺酮类中间体2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制备方法与流程

本发明涉及一种氟喹诺酮类中间体的制备方法，特别是涉及一种氟喹诺酮类中间体2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术：

喹诺酮类是人工合成的含4-喹诺酮母核为基本结构的抗菌药物，从20世纪70年代后期诺氟沙星问世以来，第三代喹诺酮类-氟喹诺酮类药物的研究和开发引起了抗菌药物的革命，出现了很多有临床价值的新药，如氧氟沙星、环丙沙星、罗美沙星、氟罗沙星等，成为临床主要的抗感染药物之一，仅次于头孢菌类和青霉素类药物。氟喹诺酮类药物的结构特点是在6-位有氟原子，在7-位有取代氨基，文献报道的合成路线很多，但这些原料来源困难，且价格高。

大部分是从氟氯苯乙酮(2,4-二氯-5-氟苯乙酮)为起始原料，与碳酸二乙酯缩合，再与原甲酸三乙酯进行乙氧亚甲基化，与不同胺胺化，最后经环合和不同的哌嗪取代完成，该路线主要缺点是路线中两步使用了活性高的钠氢，存在安全隐患，合成路线如下：

目前用2,4-二氯氟苯作为原料，制备2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯中间体，与不同的胺基丙烯酸甲酯缩合，经环合、取代得到氟喹诺酮类，此合成路线较短，安全性高，操作简单，合成路线如下：

随着沙星类药物需求量不断夸大，其合成中的中间体2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的需求量也日益增加，关于它的合成方法也很多，安永彬等人以2,4-二氯氟苯等为原料，以三氯化铝为催化剂，naclo溶液为氧化剂，在70-80℃反应，总收率为78.4％，该方法使用次氯酸钠等高污染、高风险的原料，且次氯酸钠需大大过量，污染大、成本高(中国抗生素杂质29(2004):529-530)，合成路线如下；

温新民等人提出了使用2,4-二氯氟苯与乙酰氯在三氯化铝的存在下反应制备2,4-二氯-5-氟苯乙酮，然后在硝酸作用氧化成酸，经过酰化的2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯，该制备方法碱解反应需要过来的硝酸，造成成本的浪费，且酰化反应需要绝对无水，不适合放大生产(济宁医学院学报23(2000)：21-22)，合成路线如下：

selsaku.k等人使用2,4-二氯氟苯在alcl3催化下与四氯化碳反应引入三氯甲基，经酸性水解得到2,4-二氯-5-氟苯甲酸，再与二氯亚砜酰化得到2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯。该制备方法第一步有约20％-30％的副产物(fcl2c6h2)2ccl2,使得原料的利用低，造成成本高，难以实现工业化生产(us5241111)，合成路线如下：

为了降低2,4-二氯氟苯与四氯化碳反应时产生二聚物的比例，吴政杰等人发明了固体酸催化剂s2o82-/sm2o3-zro2-al2o3以及李乙刚等人发明了复合固体超强酸催化剂，在这些催化剂的作用下，生成2,4-二氯-5-氟-(三氯甲基)苯，再经fecl3催化水解即得。该方法虽然降低了二聚物的比例，但无法避免二聚物的生成；并且合成催化剂步骤繁琐，成本高，且活化温度高达到600℃，存在安全隐患，不适合放大生产(cn104725221、cn104649890)，合成路线如下：

技术实现要素：

本发明的主要目的是解决现有技术中制备化合物2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯存在安全隐患、成本较高及不利于工业化生产的问题，而提供一种氟喹诺酮类中间体2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制备方法。

本发明的目的可以通过采用如下技术方案达到：

一种氟喹诺酮类中间体2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制备方法，其反应方程式如下：

通过碱解反应将已制备的化合物iv转换成化合物v*及2,4-二氯氟苯，再通过酰化反应制备得到化合物2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯。

化合物iv结构式如下：

化合物v*结构式如下：

该氟喹诺酮类中间体2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制备方法，包括如下步骤：

步骤1：碱解反应

将制备好的化合物(iv)加热成熔融状态，加入碱性试剂，保持熔融状态，搅拌反应，加入溶剂，回流，充分反应得到化合物v*与2,4-二氯氟苯；

步骤2：酰化反应

控制温度在49-51℃，向化合物v*中慢慢滴加二氯化砜，升温至69-71℃，搅拌反应得化合物2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯。

化合物iv与碱性试剂的摩尔比为1:1.5-2.5。

碱性试剂为naoh、koh、甲醇钠和乙醇钠中的至少一种。

溶剂为1,4-二氧六环和甲苯中的至少一种。

本发明的有益技术效果：

本发明提供的一种氟喹诺酮类中间体2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制备方法，本发明通过将化合物iv转化为化合物v*与原料2,4-二氯氟苯，避免使用双氧水等易制爆物料，化合物v*通过一步反应，转化为化合物2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯。本发明生成的起始原料2.3-二氯氟苯可以回收利用，同时羧酸盐(v*)转化为酰氯(ii),不产生盐酸，可以降低污染，这比现有的技术更有优势，增加资源利用率，降低生产风险，降低生产成本，更符合工业化生产。

附图说明

图1为化合物2,4-二氯氟苯的纯度图谱。

具体实施方式

为使本领域技术人员更加清楚和明确本发明的技术方案，下面对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

在本实施例中，本实施例提供的氟喹诺酮类中间体2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制备方法，其反应方程式如下：

其是通过碱解反应将已制备的化合物iv转换成化合物v*及2,4-二氯氟苯，再通过酰化反应制备得到化合物2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯。

化合物iv结构式如下：

化合物v*结构式如下：

该氟喹诺酮类中间体2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的制备方法，包括如下步骤：

步骤1：碱解反应

将制备好的化合物(iv)加热成熔融状态，加入碱性试剂，保持熔融状态，搅拌反应，加入溶剂，回流，充分反应得到化合物v*与2,4-二氯氟苯；

步骤2：酰化反应

控制温度在49-51℃，向化合物v*中慢慢滴加二氯化砜，升温至69-71℃，搅拌反应得化合物2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯。

在本实施例中，本实施例提供将化合物2,4-二氯氟苯转化为化合物ii的方法，包括如下步骤：

步骤1：将原料2,4-二氯氟苯(100g,0.606mol)加入到四氯化碳(107.4g,0.667mol)中，搅拌溶解后，加入三氯化铁(1.52g,9.3mmol)，升温至70℃并维持2小时，液相检测原料基本消失，降至室温，加入2.5mhclaq(500ml)淬灭反应，搅拌至澄清后分层，取下层有机相减压蒸馏，得化合物ⅰ(128.5g，75.1％)和釜残即化合物ⅲ(25.3g,20.3％)；

步骤2：将无水三氯化铁(1g)加入到化合物ⅰ(20g，70.9mmol)中，加热至145℃后，缓慢滴加水(1.27g，70.9mmol)，加完继续搅拌30分钟，气相检测原料消失，减压蒸馏得化合物ⅱ(15.8g，98.1％)。

其合成路线如下所示：

在本实施例中，为了更清楚地表达本发明的技术方案，本发明明提供如下实施例：

实施例1：

在反应瓶中加入化合物iv(100g)，保持温度在90至100℃，化合物iv在熔融状态，加入氢氧化钠(1.5eq，16g)，保持温度在90-100℃的条件下，搅拌1小时，让氢氧化钠充分分散开，慢慢升温到110℃左右，体系自行反应放热，并升温到140-150℃，水浴控制温度在120-130℃，此时hplc检测原料剩余10-30％，降温至110℃左右，一次性加入1,4-二氧六环(100ml)，回流反应3h左右，hplc检测原料剩余小于1％，常压蒸馏，去除二氧六环与水，得到混合物化合物v*与2,4-二氯氟苯；

在上述混合物(化合物v*与2,4-二氯氟苯)中，保持温度在50℃左右，慢慢滴加二氯亚砜(1.3eq，42g)，升温至70℃-80℃，搅拌反应2-3小时，反应结束后，减压去掉少量多余的二氯化砜，降压精馏，外温150-160℃收集2,4-二氯氟苯(40g)，gc检测纯度大于99.9％，温度68-70℃，收集产品化合物2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯(55g)，gc纯度大于99.5％，2,4-二氯氟苯的回收率为90％，这2步的总收率为90％。

实施例2：

在反应瓶中加入化合物iv(500g)，保持温度在90-100℃，化合物iv在熔融状态，加入氢氧化钠(1.5eq，80.4g)，保持温度在90-100℃条件下，搅拌1小时，让氢氧化钠充分分散开，慢慢升温到110℃左右，体系自行反应放热，并升温到140-150℃，水浴控制温度在120-130℃，此时hplc检测原料剩余10-30％，降温至110℃左右，一次性加入1,4-二氧六环(500ml)，回流反应3h左右，hplc检测原料剩余小于1％，常压蒸馏，去除二氧六环与水，得到混合物化合物v*与2,4-二氯氟苯；

在上述混合物(化合物v*与2,4-二氯氟苯)中，保持温度在50℃左右，慢慢滴加二氯亚砜(1.3eq，207g)，升温至70℃-80℃，搅拌反应2-3小时，反应结束后，减压去掉少量多余的二氯化砜，降压精馏，外温150-160℃收集80％的2,4-二氯氟苯(199g)，gc检测纯度大于99.9％，温度68-70℃，收集产品化合物2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯(277g)，gc纯度大于99.5％，2,4-二氯氟苯的回收率为90％，这2步的总收率为90％。

实施例3：

在反应瓶中加入化合物iv(800g)，保持温度在90-100℃，化合物iv在熔融状态，加入氢氧化钠(1.5eq，129g)，保持温度在90-100℃条件下，搅拌1小时，让氢氧化钠充分分散开，慢慢升温到110℃左右，体系自行反应放热，并升温到140-150℃，水浴控制温度在120-130℃，此时hplc检测原料剩余10-30％，降温至110℃左右，一次性加入1,4-二氧六环(800ml)，回流反应3h左右，hplc检测原料剩余小于1％，常压蒸馏，去除二氧六环与水，得到混合物化合物v*与2,4-二氯氟苯；

在上述混合物(化合物v*与2,4-二氯氟苯)中，保持温度在50℃左右，慢慢滴加二氯亚砜(1.3eq，333g)，升温至70℃-80℃，搅拌反应2-3小时，反应结束后，减压去掉少量多余的二氯化砜，降压精馏，外温150-160℃收集80％的2,4-二氯氟苯(319g)，gc检测纯度大于99％，温度68-70℃，收集产品化合物2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯(445g)，gc纯度大于99.5％，2,4-二氯氟苯的回收率为90％，这2步的总收率为90％。

在上述实施例中，化合物ⅴ*的¹hnmr谱图如下所示：

¹hnmr(dmso300mhz):δ7.831-7.862(d,1h),7.921-7.943(d,1h).

在上述实施例中，化合物ii的¹hnmr谱图如下所示：

¹hnmr(cdcl3300mhz):δ7.600-7.736(d,1h),7.688-7.957(d,1h).

在上述实施例中，化合物2,4-二氯氟苯的纯度图谱如图1所示。

在上述实施例中，通过将化合物iv转化为化合物v*与原料2,4-二氯氟苯，避免使用双氧水等易制爆物料，化合物v*通过一步反应，转化为化合物2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯，产品纯度较高，两步反应总收率较高，生成的起始原料2.3-二氯氟苯可以回收利用，同时羧酸盐(v*)转化为酰氯(ii),不产生盐酸，可以降低污染，这比现有的技术更有优势，增加资源利用率，降低生产风险，降低生产成本，更符合工业化生产。

以上所述，仅为本发明进一步的实施例，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明所公开的范围内，根据本发明的技术方案及其构思加以等同替换或改变，都属于本发明的保护范围。