本发明术语药物化学领域，具体涉及一种n,n-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺的制备方法。
背景技术：
n,n-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺具有式(i)的结构：
式(i)化合物为合成一种npyy2受体抑制剂式(a)化合物的关键中间体(wo2009006185a1)。
式(a)，y2受体拮抗剂可用于治疗抑郁症和焦虑症，其可以改善动物学习模型中的记忆和表现评分(flood，jf等人brainres.1987,421,280)，可以作为治疗阿尔茨海默病(ad)等神经退行性疾病的认知增强剂。
作为其关键中间体的式(i)化合物，现有文献报道均为实验室小规模合成方法，纯化方法局限为柱层析及蒸馏纯化，由于n,n-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺热稳定性不好，以上方法纯化损失较大，成本较高，不适合工业化生产，而适合工业化规模化合成方法仍鲜有报道。
因此，需要一种步骤简单，反应条件温和，以及后处理方便，总收率高，适宜工业化生产的n,n-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺的制备方法。
技术实现要素：
本发明的目的就是提供一种操作简单、反应条件温和、后处理方便、总收率高、适宜工业化生产的n,n-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺的制备方法。
本发明第一方面，提供了一种式(i)化合物的制备方法，
所述方法包括步骤：
(1)在第一溶剂中，在缩合剂存在下，式(ii)化合物与式(iii)化合物发生缩合反应，得到式(iv)化合物，
(2)在第二溶剂中，式(iv)化合物与式(v)化合物发生取代反应，得到式(i)化合物，
在另一优选例中，所述第一溶剂选自下组：乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、及其组合。
在另一优选例中，所述缩合剂选自：二环己基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、及其组合。
在另一优选例中，所述式(ii)化合物、式(iii)化合物、缩合剂的用量的摩尔比为1：(1-10)：(1-10)，较佳地，1：(1-5)：(1-5)，更佳地为1：(1-3)：(1-3)。
在另一优选例中，所述式(ii)化合物与第一溶剂的用量比(g：ml)为1：(1-30)，较佳地，1：(2-20)，更佳地，1：(5-15)。
在另一优选例中，所述缩合反应具有下述一个或多个特征：
反应温度为0-80℃，较佳地，10-50℃，更佳地，20-30℃；
反应时间为1-20h，较佳地，5-15h，更佳地，8-12h。
在另一优选例中，所述步骤(1)还包括步骤：
将缩合反应后的反应液过滤，用于除去不溶性物质。
在另一优选例中，所述不溶性物质包括：不溶性杂质、反应副产物、及其组合。
在另一优选例中，所述第二溶剂选自下组：乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、及其组合。
在另一优选例中，所述式(v)化合物与式(ii)化合物用量的摩尔比为(1-15)：1，较佳地为(1-10)：1，更佳地为(1-5)：1。
在另一优选例中，所述取代反应具有下述一个或多个特征：
反应温度为0-100℃，较佳地，10-50℃，更佳地，20-30℃；
反应时间为1-20h，较佳地，6-18h，更佳地，12-16h。
在另一优选例中，所述方法还包括后处理步骤：
(a)在步骤(2)反应后含有式(i)化合物的反应液中加入水，分液得有机相，在所述有机相中加入络合剂与有机相中的式(i)化合物进行络合反应，过滤，得到络合物；
(b)将所述络合物加入水和第三溶剂的混合溶液中，进行水解反应，分液得有机相，蒸发溶剂后得到式(i)化合物精品。
在另一优选例中，所述络合剂选自下组：无水氯化钙、二水氯化钙、六水氯化钙，及其组合。
在另一优选例中，当所述络合剂为无水氯化钙时，加入一定量的水，所述无水氯化钙与所述水的质量比为1：1-6，较佳地，1：1-2。
在另一优选例中，所述络合剂与式(i)化合物用量的摩尔比为(1-5)：1，较佳地，(1-3)：1，更佳地，(1-2)：1。
在另一优选例中，所述第三溶剂选自下组：四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、及其组合。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述络合反应具有下述一个或多个特征：
反应温度为0-100℃，较佳地，20-60℃，更佳地，30-50℃；
反应时间为1-20h，较佳地，4-12h，更佳地，5-8h；
在另一优选例中，步骤(b)中，所述水、第三溶剂与式(i)化合物用量比(ml：ml：g)为(1-15)：(1-15)：1，较佳地，(1-10)：(1-10)：1，更佳地，(2-6)：(2-6)：1。
在另一优选例中，步骤(b)中，所述水解反应具有下述一个或多个特征：
反应温度为0-80℃，较佳地，10-50℃，更佳地，20-30℃；
反应时间为0.5-8h，较佳地，0.5-4h，更佳地，0.5-2h。
本发明第二方面，提供了一种式(i)化合物的纯化方法，包括步骤：
(i)将式(i)化合物粗品溶解于有机溶剂中，加入络合剂，进行络合反应，过滤，得到络合物；
(ii)将所述络合物加入水和第四溶剂的混合溶液中，进行水解反应，分液得有机相，蒸发溶剂后得到式(i)化合物精品。
在另一优选例中，所述有机溶剂选自下组：乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、及其组合。
在另一优选例中，所述络合剂选自下组：无水氯化钙、二水氯化钙、六水氯化钙，及其组合。
在另一优选例中，当所述络合剂为无水氯化钙时，加入一定量的水，所述无水氯化钙与所述水的质量比为1：1-6，较佳地，1：1-2。
在另一优选例中，所述络合剂与式(i)化合物用量的摩尔比为(1-5)：1，较佳地，(1-3)：1，更佳地，(1-2)：1。
在另一优选例中，所述第四溶剂选自下组：四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、及其组合。
在另一优选例中，步骤(i)中，所述络合反应具有下述一个或多个特征：
反应温度为0-100℃，较佳地，20-60℃，更佳地，30-50℃；
反应时间为1-20h，较佳地，4-12h，更佳地，5-8h；
在另一优选例中，步骤(ii)中，所述水、第四溶剂与式(i)化合物用量比(ml：ml：g)为(1-15)：(1-15)：1，较佳地，(1-10)：(1-10)：1，更佳地，(2-6)：(2-6)：1。
在另一优选例中，步骤(ii)中，所述水解反应具有下述一个或多个特征：
反应温度为0-80℃，较佳地，10-50℃，更佳地，20-30℃；
反应时间为0.5-8h，较佳地，0.5-4h，更佳地，0.5-2h。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选和测试，开发了一种新的n,n-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺的制备方法，以扁桃酸为起始原料，通过缩合反应和取代反应，从而形成式(i)所示的n,n-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺，所述方法步骤简单，反应条件温和，发明人采用络合法对反应产物进行纯化，得到的产品纯度高达99.5％，产率在80％以上。在此基础上完成了本发明。
术语
除非另有定义，否则本文中所用的全部技术术语和科学术语均具有如本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。
式(i)化合物的制备方法
本发明提供了一种式(i)化合物的制备方法，
所述方法包括步骤：
(1)在第一溶剂中，在缩合剂存在下，式(ii)化合物与式(iii)化合物发生缩合反应，得到式(iv)化合物，
(2)在第二溶剂中，式(iv)化合物与式(v)化合物发生取代反应，得到式(i)化合物，
在另一优选例中，所述第一溶剂选自下组：乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、及其组合。
在另一优选例中，所述缩合剂选自：二环己基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、及其组合。
在另一优选例中，所述第二溶剂选自下组：乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、及其组合。
在另一优选例中，所述方法还包括后处理步骤：
(a)在步骤(2)反应后含有式(i)化合物的反应液中加入水，分液得有机相，在所述有机相中加入络合剂与有机相中的式(i)化合物进行络合反应，过滤，得到络合物；
(b)将所述络合物加入水和第三溶剂的混合溶液中，进行水解反应，分液得有机相，蒸发溶剂后得到式(i)化合物精品。
在另一优选例中，所述络合剂选自下组：无水氯化钙、二水氯化钙、六水氯化钙，及其组合。
式(i)化合物的纯化方法
本发明还提供了一种式(i)化合物的纯化方法，包括步骤：
(i)将式(i)化合物粗品溶解于有机溶剂中，加入络合剂，进行络合反应，过滤，得到络合物；
(ii)将所述络合物加入水和第四溶剂的混合溶液中，进行水解反应，分液得有机相，蒸发溶剂后得到式(i)化合物精品。
在另一优选例中，所述有机溶剂选自下组：乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、及其组合。
在另一优选例中，所述络合剂选自下组：无水氯化钙、二水氯化钙、六水氯化钙，及其组合。
在另一优选例中，当所述络合剂为无水氯化钙时，加入一定量的水，所述无水氯化钙与所述水的质量比为1：1-6，较佳地，1：1-2。
在另一优选例中，所述络合剂与式(i)化合物用量的摩尔比为(1-5)：1，较佳地，(1-3)：1，更佳地，(1-2)：1。
在另一优选例中，所述第四溶剂选自下组：四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、及其组合。
在另一优选例中，步骤(i)中，所述络合反应具有下述一个或多个特征：
反应温度为0-100℃，较佳地，20-60℃，更佳地，30-50℃；
反应时间为1-20h，较佳地，4-12h，更佳地，5-8h；
在另一优选例中，步骤(ii)中，所述水、第四溶剂与式(i)化合物用量比(ml：ml：g)为(1-15)：(1-15)：1，较佳地，(1-10)：(1-10)：1，更佳地，(2-6)：(2-6)：1。
在另一优选例中，步骤(ii)中，所述水解反应具有下述一个或多个特征：
反应温度为0-80℃，较佳地，10-50℃，更佳地，20-30℃；
反应时间为0.5-8h，较佳地，0.5-4h，更佳地，0.5-2h。
本发明的主要优点包括：
1、本发明的方法合成步骤简单，原料易得，反应条件温和，产率高，适合工业化生产。
2、本发明使用络合剂与产物形成络合物来纯化产物，避免使用柱层析、高温蒸馏的纯化方法，提高了收率，同时降低了成本和生产周期。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
检测仪器、方法
仪器：高效液相色谱仪(waters液相色谱仪，型号e2695)
纯度检测方法：称取所得产品10mg，置20ml量瓶；加乙腈6ml溶解后用水稀释至刻度，摇匀，制成每1ml约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015年版第四部通则0512)测定。用十八烷基键合硅胶为填充剂(phenomenexlunac18250×4.6mm，5μm或与之相当)，以0.1％三氟乙酸水溶液为流动相a，乙腈为流动相b，照下表1梯度进行洗脱。流速为1.0ml/min；检测波长为220nm；柱温为30℃。精密量取供试品溶液20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图，纯度按面积归一法计。目标产物保留时间16.4min。
表1
实施例1
向2l反应釜加入50g(0.33mol)扁桃酸，1l乙酸乙酯，40g(0.35mol)n-羟基丁二酰亚胺，滴加二环己基碳二亚胺(dcc)的乙酸乙酯溶液(dcc130g(0.66mol)，乙酸乙酯500ml)，控温20-25℃，滴毕，搅拌8h(保温20-25℃)，过滤，滤液加入二乙胺34ml(0.33mol)，加毕搅拌反应16h(保温20-25℃)，加入水1l，搅拌5min，静置分液，有机相为n,n-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺粗品乙酸乙酯溶液。
向2l反应釜加入上步n,n-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺粗品乙酸乙酯溶液，加入无水氯化钙73g(0.65mol)，水72g，保温40℃，搅拌6h，过滤，所得固体加入500ml甲苯，500ml水，搅拌30min，静置分液(保温20-25℃)，有机相减压蒸去溶剂的淡黄色液体(冷冻后固化)54.5g为n,n-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺纯品，收率80.1％，hplc纯度99.60％。
实施例2
向2l反应釜加入50g(0.33mol)扁桃酸,500ml乙酸乙酯，57.5g(0.5mol)n-羟基丁二酰亚胺，滴加dcc的四氢呋喃溶液(dcc65g(0.33mol),thf250ml)，控温20-25℃，滴毕，(保温20-25℃)搅拌10h，过滤，滤液加入二乙胺34ml(0.33mol)，加毕搅拌反应16h(保温20-25℃)，加入水500ml，搅拌5min，静置分液，有机相为n,n-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺粗品乙酸乙酯溶液。
向2l反应釜加入上步n,n-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺粗品乙酸乙酯溶液，加入二水合氯化钙42g(0.38mol)，水24g，保温40℃，搅拌6h，过滤，所得固体加入500ml二氯甲烷，500ml水，搅拌30min，静置分液，有机相减压蒸去溶剂的淡黄色液体(冷冻后固化)55.8g为n,n-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺纯品，收率82％，hplc纯度99.55％。
实施例3
向3l反应釜加入100g(0.66mol)扁桃酸,1lthf，160g(1.39mol)n-羟基丁二酰亚胺，滴加dcc的乙酸乙酯溶液(dcc130g(0.66mol)，乙酸乙酯500ml)，控温20-25℃，滴毕，搅拌8h(保温20-25℃)，过滤，滤液加入二乙胺68ml(0.66mol)，加毕搅拌反应16h(保温20-25℃)，加入水1l，搅拌5min，静置分液，有机相为n,n-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺粗品乙酸乙酯溶液。
向3l反应釜加入上步n,n-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺粗品乙酸乙酯溶液，加入六水合氯化钙145g(0.66mol)，保温40℃，搅拌6h，过滤，所得固体加入500ml甲苯，500ml水，搅拌30min，静置分液，有机相减压蒸去溶剂的淡黄色液体(冷冻后固化)115g为n,n-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺纯品，收率84％，hplc纯度99.71％。
对比例1
向3l反应釜加入100g(0.66mol)扁桃酸,1l乙酸乙酯，76g(0.66mol)n-羟基丁二酰亚胺，滴加dcc的乙酸乙酯溶液(dcc130g(0.66mol)，乙酸乙酯500ml)，控温20-25℃，滴毕，搅拌8h(保温20-25℃)，过滤，滤液加入二乙胺68ml(0.66mol)，加毕搅拌反应16h(保温20-25℃)，加入水1l，搅拌5min，静置分液，有机相为n,n-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺粗品乙酸乙酯溶液。使用旋转蒸发仪减压蒸馏除去溶剂，得到黄色液体为n,n-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺粗品，使用油泵减压蒸馏收集110℃至118℃馏分，为n,n-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺纯品52g，收率42％，hplc纯度96.05％。
综上，本发明的n,n-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺制备方法步骤简单，条件温和，并且本发明的通过络合法纯化产物的方法，与传统的蒸发溶剂后蒸馏提纯的方法相比，产率提高90％以上，且产品纯度大于99.5％，纯化效果显著。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。