本发明涉及某些双-杂芳基衍生物、含有它们的药物组合物和使用它们的方法，所述方法包括预防、逆转、延缓或抑制蛋白质聚集的方法和治疗与蛋白质聚集相关的疾病的方法，所述疾病包括神经变性疾病如帕金森病、阿尔茨海默病、路易体病、帕金森病痴呆、额颞痴呆、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化和多系统萎缩症以及包括黑色素瘤在内的癌症。发明背景老龄化群体的神经变性疾病(如阿尔茨海默病(ad)、帕金森病(pd)和额颞痴呆(ftd))仅在美国和欧盟就影响了超过2000万人并成为老年人死亡的主要原因之一。这些神经变性疾病之间的共同特点是蛋白质长期积累成神经毒性聚集体。各疾病的特征是受影响的特定神经元群体、涉及的特定蛋白质聚集体和神经元变性所导致的临床特征。研究表明，蛋白质聚集的初始阶段涉及靶蛋白的突变或翻译后修饰(如亚硝化、氧化)，其继而生成异常构象，促进与类似错误折叠的蛋白质发生相互作用。异常蛋白随后聚集以形成二聚体、三聚体和更高级的多聚体(也称作“可溶性低聚体”)，其可能破坏突触功能。此外，随后聚集体会固定在细胞膜中并形成球形低聚体(其进而会在膜中形成孔)和/或原纤维或纤丝。这些较大的不溶性纤丝可能用作生物活性低聚体的储器。多种证据支持以下见解：蛋白质聚集体的累进积聚与神经变性疾病的发病有因果关系。多种其他蛋白质可在神经变性疾病的患者脑部积聚，如α-突触核蛋白、aβ蛋白、tau和tdp43。这些患者的认知障碍与新皮层和边缘系统突触损失紧密相关并且增加的蛋白质聚集水平可能导致这些突触损失。许多研究聚焦于通过α-突触核蛋白聚集的详细机制并且其他淀粉样前体蛋白(app)代谢物导致突触损伤和神经变性。许多研究支持了小的聚集体(也称为低聚体)的形成在神经毒性中起主要作用的假设。这些肽低聚体可组织成二聚体、三聚体、四聚体、五聚体和其他更高级的阵列，其可形成环形结构。高水平的这类低聚体预示着患者痴呆和突触损失。因为证据表明低聚体而非较小的前体纤丝是毒性物质，以特异性方式靶向这些早期聚集过程的化合物可用作pd、ad和相关病症的潜在新疗法。各种神经变性疾病包括基于神经毒性蛋白质聚集体的累积。在特发性帕金森病(ipd)、路易体痴呆(lbd)、帕金森病痴呆(pdd)、和多系统萎缩症(msa)中，神经毒性聚集体由α-突触核蛋白(syn)组成，其是正常条件下处于胞内的突触蛋白。在ftd和肌萎缩侧索硬化(als)中，神经毒性聚集体源自其他胞内蛋白(如tau、tdp-43或sod1)。对于某些疾病(如ad)，syn与主要蛋白质聚集(例如，aβ蛋白)。在亨廷顿氏病中，聚集体从htt蛋白的切割产物形成。在癌症中，尤其是黑素瘤癌细胞中也涉及α-突触核蛋白的累积。pan等人,plosone2012,7(9),e45183。因此，抑制这类累积的化合物可用于治疗各种癌症，包括黑素瘤。这些蛋白质累积过程中显示两种机制。在第一种机制中，错误折叠和/或聚集的蛋白质固定至多种细胞膜结构。错误折叠或聚集的分子与质膜或细胞器(如线粒体或溶酶体)膜的结合会干扰蛋白质转录、自体吞噬、线粒体功能和孔形成。例如，神经毒性syn通过突触核蛋白c端区域的特定部分聚集并与细胞膜中的脂质相互作用。结合至该区域的化合物可抑制蛋白质-蛋白质或蛋白质-脂质相互作用并因此用于阻断syn或其他蛋白质的神经毒性低聚化及其与膜相互作用。在第二过程中，聚集的蛋白质从固定的亚基中释放并传播至相邻细胞。随后，毒性蛋白聚集体的这种细胞至细胞的传播可能是神经变性的解剖学进展和症状恶化的原因。与靶蛋白相互作用的小分子药物可限制释放和/或传播，从而减少聚集蛋白质的神经毒性作用。为蛋白质聚集抑制剂的化合物描述于pct公开号wo2011/084642、wo2013/148365、wo2013/134371和wo2014/014937中。吲哚酰胺衍生物描述于pctpubl.no.wo2010/142801中。仍然需要具有所需药物特性的蛋白质聚集抑制剂。本发明中已发现某些双-杂芳基化合物具有蛋白质聚集调节活性。b明概述在一个方面，本发明涉及下式(i)的化学实体:其中b是9-或10-元杂芳基或5-或6-元杂环烷基，其各自未取代或被-(r1)m取代；其中m是0、1或2；且r1各自独立地是c1-4烷基(任选地被一个或多个卤素或-o-c1-4烷基取代)、卤素、-oh或-o-c1-4烷基；r2是h、c1-5烷基(未取代或被一个或多个卤素取代基取代)、-oc1-4烷基或–s-c1-4烷基或芳基、单环环烷基、或c1-4烷基-(单环环烷基)基团，其中各个芳基或环烷基未取代或被卤素、c1-4烷基或卤代-c1-4烷基取代；r3是h或c1-4烷基；a是5-元杂芳基环；c是5或6元环，其中y是键或ch2；x是c或n；d是5或6元环，与环c稠合以形成二环环系统，其任选地被–(r4)n取代，n是0、1、2或3；各个r4独立地为任选地被一个或多个卤素或oc1-4烷基-取代的c1-4烷基、卤素、-oh(包括其酮形式＝o)、-cn、cf3、chf2、ch2f、c1-4烷基、c1-4支链烷基或–oc1-4烷基；或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，式(i)的化合物是选自下文详述中所描述或列举的种类的化合物。在另一个方面，本发明涉及一种药物组合物，其包括至少一种式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。本发明所述的药物组合物还可包含药学上可接受的赋形剂。本发明还涉及用作药物的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。在另一个方面，本发明涉及治疗与蛋白或肽聚集相关的神经变性疾病或病症的方法，所述方法包括向需要这类治疗的受试者施用有效量的至少一种式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。在另一个方面，本文描述了用于治疗与蛋白或肽聚集相关的神经变性疾病或医学病症的化合物或组合物。在另一个方面，本发明涉及治疗与蛋白或肽聚集相关的疾病或医学病症的方法，所述方法包括向需要这类治疗的受试者施用有效量的至少一种式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还涉及式(i)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗这类疾病和医学病症的用途，以及在制备用于治疗这类疾病和医学病症的药物中的用途。在另一个方面，本发明涉及干扰细胞中蛋白质或肽聚集的累积或调节、预防、延缓、逆转或抑制细胞中蛋白质或肽聚集体的方法，所述方法包括将细胞与有效量的至少一种式(i)的化合物或其盐和/或与至少一种本发明的药物组合物接触，其中所述接触是体外、离体或体内接触。从下面的详述和本发明的实践中可以很容易地了解本发明的其他实施方案、特征和优点。为简便起见，该说明书中引用的出版物的内容(包括专利)通过引用纳入本文。发明详述在进一步描述本发明之前，应理解，本发明不限于所述的具体实施方案，因为它们当然可能变化。还应理解，本文所用术语的目的仅是描述具体实施方案，不用来构成限制，因为本发明的范围仅受所附权利要求书的限制。除非另有说明，本文所用的所有科技术语与本发明所属领域普通技术人员所理解的通常含义相同。本文中引用的所有专利、申请、公开申请和其他出版物都全文参考结合于本文。如果该部分中的定义与引用纳入本文的专利、申请和其他出版物中所列的定义相反或不一致，该部分中的定义将压倒引用纳入本文的定义。本文和所附权利要求书所用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指示物，除非上下文另有明确说明。还应注意到，权利要求书可撰写成排除任何任选要素。同样，这种说明应用作引用权利要求元素相关地使用这类排除性术语，如“只有”、“仅仅”等，或使用“负”限制的前提基础。本文所用术语“包含”、“含有”和“包括”以其开放、非限定的含义使用。为提供更简明的描述，本文中的一些定量表达前不使用术语“约”。应理解无论是否明确地使用术语“约”，本文中的每个含量均表示实际给定的数值，且其还表示基于本领域普通技术所能合理推断的给定数值的近似值，包括由于实验和/或测量条件产生的这类给定数值的等同值和近似值。无论何时以百分比表示产率时，这类产率表示在特定的化学计量比条件下用于计算产率的实体质量与同一实体所能获得的最大量的比值。百分比形式的浓度表示质量比率，除非另有说明。除非另有说明，本文所用的所有科技术语与本发明所属领域普通技术人员所理解的通常含义相同。虽然也可采用与本文所述类似或等同的任何方法和材料实施或测试本发明，但以下描述优选的方法和材料。本文提及的所有出版物均通过引用纳入本文，与所引用出版物相关联来公开和描述这些方法和/或材料。除非另有说明，本发明实施方案的方法和技术一般遵循本领域熟知的传统方法进行并如若干一般的或更特定的参考文献中所述，所述参考文献贯穿本说明书引用和讨论。参见，例如，loudon,organicchemistry,第四版,newyork:oxforduniversitypress,2002,第360-361、1084-1085页；smith和march,march'sadvancedorganicchemistry:reactions,mechanisms,andstructure,第五版,wiley-interscience,2001。本文用于命名主题化合物的命名法在本文的实施例中说明。该命名法一般采用市售可得的bioviadraw2016，16.1版。应理解，为清楚起见，在单独的各实施方案的内容中描述的本发明的一些特征还可以合并在单个的实施方案中提供。反之，在单个实施方案的内容中简短描述的本发明的各特征也可以单独提供或以任何合适的子组合的形式提供。与由可变形式代表的化学基团相关的实施方案的所有组合均特定包含在本发明范围内并由本文公开，形同本文单独且明确地公开每个和各个组合以至此类组合包含自身为稳定化合物的化合物(即，可分离、表征和检测生物学活性的化合物)。此外，描述此类可变形式的实施方案中所列的化学基团的所有子组合也具体包含在本发明范围内并由本文公开，形同本文单独且明确地公开化学基团的每个和各个此类子组合。代表性实施方案在式(i)的一些实施方案中，所有变量如本文所定义(包括下文列出的任何特定定义)，并且以下一个或多个限制也适用：(a1)m是1或2；或(a2)m是1或2，且r1如本文所定义，其中至少一个r1是c1-4烷基(被一个或两个卤素基团取代或被-oc1-4烷基取代)、c1-4烷基(被-cf3取代)、-oh或-oc1-4烷基；(b)r2是h、c1-5烷基(未取代或被一个或多个卤素取代基取代)、-oc1-4烷基或–s-c1-4烷基或芳基、单环环烷基、或c1-4烷基-(单环环烷基)基团，其中各个芳基或环烷基未取代或被卤素、c1-4烷基或卤代-c1-4烷基取代。在本文所述的式的一些实施方案中，b是任选地被取代的9-元二环杂芳基。在其他实施方案中，b是任选地被取代的吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、咪唑并吡啶或吡咯并吡啶。在其他实施方案中，b是苯并噻吩、苯并咪唑、苯并异噁唑、咪唑并吡啶或吡咯并吡啶(其中吡啶氮不连接至与吡咯氮相同的碳)。在其他实施方案中，b是任选地被取代的吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并异噁唑、咪唑并吡啶或吡咯并吡啶。在其他实施方案中，b是任选地被取代的吲哚。在其他实施方案中，b是任选地被取代的3-吲哚。在其他实施方案中，b是取代的吲哚或取代的3-吲哚。在其他实施方案中，b是任选地被取代的10-元二环杂芳基。在其他实施方案中，b是任选地被取代的喹啉或异喹啉。在其他实施方案中，b是任选地被取代的单环5-或6-元杂环烷基。在其他实施方案中，b是任选地被取代的吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉。在一些实施方案中，m是0。在其他实施方案中，m是1。在其他实施方案中，m是2。在一些实施方案中，r1取代基各自独立地是-oh或是氟、氯、溴或碘。在其他实施方案中，r1各自是氟或溴。在其他实施方案中，r1取代基各自独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基，或是c1-4烷基(被一个或多个氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基取代)。在其他实施方案中，r1各自独立地是卤素或c1-4烷基，其任选地被一个或多个卤素基团取代。在其他实施方案中，r1各自独立地是ome、ochf2、ocf3、oet、oipr、me、cf3、cl或ch2f、chf2。在一个实施方案中，r2是甲基、乙基、丙基、叔丁基或正丁基、戊基或己基基团。在一些实施方案中，r2所连接的碳为r构型。在其他实施方案中，r2所连接的碳为s构型。在一个实施方案中，r3是氢。在一些实施方案中，a是吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、三唑、噁二唑、噻二唑或四唑。在其他实施方案中，a是吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、噁二唑、噻二唑或四唑。在其他实施方案中，a是咪唑、噁唑或噻唑。在其他实施方案中，a是噻唑。在式(i)的一些实施方案中，c是吡咯烷、哌啶或哌嗪，它们各自任选地被一个或多个卤素或oc1-4烷基基团、卤代、-oh、-cn、cf3、chf2、ch2f、c1-4烷基、c1-4支链烷基或-oc1-4烷基取代。在式(i)的一些实施方案中，d是吡唑、异噁唑、三唑、咪唑、吡啶、嘧啶、嘧啶酮，其任选被一个或多个卤素或oc1-4烷基、卤代、-oh(包括其酮形式＝o)、-cn、cf3、chf2、ch2f、c1-4烷基、c1-4支链烷基或-oc1-4烷基取代。在式(i)的一些实施方案中，二环部分cd是吡唑并吡咯烷、吡唑并哌啶、异噁唑并哌啶、三唑并哌嗪、吡唑并哌嗪、咪唑并哌嗪、吡啶并哌嗪、嘧啶并哌嗪，其任选被一个或多个卤素或oc1-4烷基、-oh(包括其酮形式＝o)、-cn、cf3、chf2、ch2f、c1-4烷基、c1-4支链烷基取代。表1或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，式(i)的化合物选自实施例1-20、表1及其药学上可接受的盐。化学定义术语“烷基”是指链中具有1至12个碳原子的直链或支链烷基。“cx-y烷基”是指具有x至y个碳原子的烷基。例如，“c1-4烷基”是指链中具有1至4个碳原子的烷基。烷基的实例包括甲基(me)、乙基(et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tbu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基和异己基。术语“烷氧基”是指烷基-o-基团，其中烷基如上所定义。烷氧基通过氧原子与母体结构连接。“c1-4烷氧基”是指其中具有1至4个碳原子的烷基与氧键合的烷氧基。术语“亚烷基”是指作为烷烃基团的二价基团。亚烷基可以是直链或支链二价烷基。“c1-4亚烷基”是指具有1至4个碳原子的亚烷基。术语“芳基”是指具有单个环(苯基)或多个稠合环(例如萘基、蒽基或茚满基)的6至14个碳原子的单价芳族碳环基团，其中稠合的环任选地是芳族的，条件是芳基与母体结构的连接点通过芳环的原子。术语“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、稠合的多环、桥连的多环、或螺环多环碳环，每个碳环具有3至12个环原子。环烷基的说明性实例包括适当键合部分的形式的以下实体:术语“卤素”表示氯、氟、溴或碘。术语“卤代”表示氯代、氟代、溴代或碘代。术语“卤代-烷基”是指如本文所述的烷基，其中烷基上的一个或多个氢原子已被卤素基团取代。这些基团的实例包括但不限于氟代烷基如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、三氟乙基等。术语“卤代烷氧基”是指烷基-o-基团，其中烷基上的一个或多个氢原子已经被卤素基团取代，举例来说，包括基团诸如三氟甲氧基、氟乙氧基等。术语“杂亚烷基”是指二价亚烷基，其中一个碳链原子被-s-、-o-或-nr-代替，其中r是h或c1-4烷基。术语“杂芳基”是指单环、稠合二环或稠合多环芳族杂环(具有选自碳原子和至多四个选自氮、氧和硫的杂原子的环原子的环结构)，其具有3至12个环原子。二环杂芳基包括具有一个芳族环和一个非芳族环的二环基团。当杂芳基环被-oh取代时，普通技术人员将理解所得的环系统可以绘制为相应的氧代取代的互变异构体。杂芳基的说明性实例包括以下适当键合部分形式的实体：术语“杂环烷基”是指具有单环或多个稠环的饱和或部分不饱和基团，包括稠合、桥接或螺环系统，且具有3至20个环原子，包括1至10个杂原子。这些环原子选自碳、氮、硫或氧。在某些实施方案中，杂环基团的氮和/或硫原子任选被氧化得到n-氧化物、-s(o)-或-so2-部分。杂环基团的说明性实例包括以下适当键合部分形式的实体:术语“氧代”代表羰基氧。例如，被氧代取代的环戊基是环戊酮。本领域技术人员将认识到，本文提供的定义中列出或所示的物种不是穷举性的，且还可以选择在这些定义的术语范围内的其他种类。术语“取代的”表示特定基团或部分带有一个或多个取代基。术语“未取代的”表示特定基团不带有取代基。术语“任选取代的”表示特定基团是未取代的或被一个或多个取代基取代。在使用术语“取代的”描述结构系统时，取代可发生在系统上任意价态允许的位置上。本文所述的任何式旨在表示该结构式的化合物及某些变体或形式。例如，本文的式指代包括外消旋形式，或者一种或多种对映体、非对映异构体、几何异构体、或其混合物。另外，本文的任何式也指代水合物、溶剂合物、或该化合物的多晶型物、或其混合物。本文给出的任何化学式也旨在代表化合物的未标记的形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给定化学式所描述的结构，不同之处在于一个或多个原子被具有选择的原子质量或质量数的原子代替。可掺入本发明化合物的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分别如2h、3h、11c、13c、14c、15n、18o、17o、31p、32p、35s、18f、36cl和125i。这类同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选使用14c)、反应动力学研究(使用例如2h或3h)、检测或成像技术(如正电子发射断层成像术(pet)或单光子发射计算体层成像术(spect))、包括药物或底物组织分布试验、或对患者的放射性治疗中。具体而言，18f或11c标记的化合物对于pet或spect研究是特别优选的。可如brooks,d.j.,“positronemissiontomographyandsingle-photonemissioncomputedtomographyincentralnervoussystemdrugdevelopment,”neurorx2005,2(2),226-236和该文所引用的参考文献所述进行pet和spect研究。另外，用重同位素如氘(即2h)取代能提供因代谢稳定性较高(例如体内半衰期延长或剂量要求降低)而产生的某些治疗优势。本发明的同位素标记化合物及其前药通常可通过进行下面方案或实施例和制备中公开的方法来制备，所述方法是用易于获得的同位素标记试剂取代非同位素标记试剂。在本文中对一类取代基使用时，命名法“ci-j”(其中j>i)表示独立地实现从i至j(包括i和j)的碳原子数目中的每一个数目的本发明实施方案。例如，术语c1-3独立地表示具有一个碳原子(c1)的实施方案、具有两个碳原子(c2)的实施方案和具有三个碳原子(c3)的实施方案。本文所提到的任意双取代基包括多种连接可能性，其中允许多于一种的该可能性。例如，双取代基-a-b-(其中a≠b)在本文中表示a连接至第一取代成员且b连接至第二取代成员的双取代基，也表示a连接至第二取代成员且b连接至第一取代成员的双取代基。本发明还包括式(i)所代表化合物的药学上可接受的盐，优选上文所述的那些以及本文所示的特定化合物，以及包括该盐的药学组合物，以及使用该盐的方法。“药学上可接受的盐”旨在表示本文所示化合物的游离酸或碱的盐，其没有毒性、生物学上可以容忍或者生物学上适于向受试者施用。通常参见，s.m.berge,等人,“pharmaceuticalsalts,”j.pharm.sci.,1977,66,1-19。优选的药学上可接受的盐是药学上有效并且适于接触受试者组织而没有过多的毒性、刺激、或过敏反应的那些。本文所述的化合物可具有足够酸性的基团、足够碱性的基团、两种类型的官能团、或超过一种的各类型，并且因此与多种无机或有机碱，以及无机和有机酸反应以形成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的示例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、1,4-丁炔二酸盐、1,6-己炔二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、甲基磺酸盐、丙基磺酸盐、苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐和扁桃酸盐。其它合适的药学上可接受的盐的列表可见于remington'spharmaceuticalsciences，第17版，mackpublishingcompany,easton,pa.,1985。对于含有碱性氮的式(i)的化合物，可通过本领域中可采用的任意适当方法制备药学上可接受的盐，例如使用酸处理游离碱，例如使用无机酸(如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等)或者使用有机酸(如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖苷酸(如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(如天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(如十二烷基磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或乙磺酸))或任意相容的酸混合物(如本文实施例中所述)以及任意本领域普通技术中视为等同物或可接受的取代物的其他酸及其混合物。本发明还涉及式(i)的化合物的药学上可接受的前药，以及使用该药学上可接受的前药的治疗方法。术语“前药”表示指定的化合物的前体，在向受试者施用后其在体内通过化学或生理过程(如溶剂分解或酶切)或者在生理条件下生成化合物(例如将前药置于生理ph下使其转化为式(i)的化合物)。“药学上可接受的前药”指没有毒性、生物学上可以容忍且生物学上适于向受试者施用的前药。选择和制备适当前药衍生物的示范性步骤描述于例如“designofprodrugs”，h.bundgaard编，elsevier，1985。本发明还涉及式(i)的化合物的药物活性代谢物，以及该代谢物在本发明方法中的用法。“药物活性代谢物”表示式(i)的化合物及其盐在体内的药物活性代谢产物。可使用本领域已知或可采用的常规技术确定化合物的前药和活性代谢物。参见例如bertolini等人,j.med.chem.1997,40,2011-2016；shan等人,j.pharm.sci.1997,86(7),765-767；bagshawe,drugdev.res.1995,34,220-230；bodor,adv.drugres.1984,13,255-331；bundgaard,designofprodrugs(elsevierpress,1985)；和larsen,designandapplicationofprodrugs,drugdesignanddevelopment(krogsgaard-larsen等人编撰,harwoodacademicpublishers,1991)。药物组合物为治疗目的，包括本文所述化合物的药物组合物还可包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂指没有毒性且生物学上适于向受试者施用的物质。这类赋形剂促进本文所述化合物的施用过程且与活性成分相容。药学上可接受的赋形剂的示例包括稳定剂、润滑剂、表面活性剂、稀释剂、抗氧化剂、粘结剂、着色剂、膨胀剂、乳化剂或调味剂。在优选实施方案中，本发明的药物组合物是无菌组合物。可使用本领域技术人员已知或可以使用的复合技术制备药物组合物。本发明也涉及无菌组合物，包括符合决定该组合物的国家和当地规定的组合物。根据本领域中用于多种剂型制备的常规方法，本文所述药物组合物和化合物可配制为适当药物溶剂或载剂中的溶液剂、乳剂、混悬剂或分散剂，或者丸剂、片剂、锭剂、栓剂、囊剂、糖衣剂、颗粒剂、粉末剂、用于重构的粉末剂或连同固态载剂的胶囊剂。本发明的药物组合物可以通过适当的递送途径施用，如口服、胃肠外、直肠、经鼻、局部或经眼途径，或通过吸入。优选地，该组合物配制为用于静脉内或口服施用。对于口服施用，本发明的化合物可以固体形式(如片剂或胶囊剂)或溶液剂、乳剂或混悬剂的形式提供。为制备口服组合物，可配制本发明的化合物以形成例如每天约0.01至约50mg/kg、或每天约0.05至约20mg/kg、或每天约0.1至约10mg/kg的剂量。其他剂量包括每天约0.1mg至1g，每天约1mg至约10mg，每天约10mg至约50mg，每天约50mg至约250mg、或每天约250mg至1g。口服片剂可包括与相容的药学上可接受的赋形剂(如稀释剂、崩解剂、粘结剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂)混合的活性成分。合适的惰性填料包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨糖醇等。示例性液体口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、淀粉乙醇酸钠、微晶纤维素和海藻酸是示例性崩解剂。粘合剂可包括淀粉和明胶。如果存在，润滑剂可以是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。如果需要，可以使用某种材料(如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯)包衣片剂以延缓胃肠道中的吸收，或者使用肠溶衣包衣。用于口服施用的胶囊包括硬和软明胶胶囊。为制备硬明胶胶囊，可将一种或多种活性成分与固体、半固体或液体稀释剂混合。软明胶胶囊可以通过将活性成分与水、油(如花生油或橄榄油)、液体石蜡、短链脂肪酸的单和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合的方式制备。用于口服施用的液体可以是混悬剂、溶液剂、乳剂或糖浆剂的形式，或者可以是临用前用水或其他合适载剂重构的干燥产品。这类液体组合物可选包含：药学上可接受的赋形剂，如助悬剂(例如山梨糖醇、甲基纤维素、藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；非水性载剂，例如油(例如杏仁油或分级椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)；润湿剂(如卵磷脂)；以及(如果需要)调味剂或着色剂。本发明的组合物可配制为栓剂用于直肠施用。对于胃肠外使用(包括静脉内、肌肉内、腹膜内、鼻内或皮下途径)，本发明的试剂可以无菌水性溶液剂或混悬剂，缓冲至合适ph和等渗性或者以胃肠道外可接受的油的形式提供。合适的水性载剂包括林格氏溶液和等渗氯化钠。这类形式可以是单位剂量形式(如安瓿或一次性注射设备)、多剂量形式(如可以从中取出合适剂量的药瓶)或固体形式或可用于制备可注射制剂的预浓缩液。在数分钟至数天的时间内，示范性输注剂量的范围是约1至1000μg/kg/分钟的与药物运载体混合的试剂。对于经鼻、吸入或口服施用，可使用例如也包含合适运载体的喷雾制剂施用本发明的药物组合物。对于局部使用，优选将本发明的化合物配制为乳膏或软膏或适用于局部施用的类似载剂。对于局部施用，可将本发明的化合物与药物运载体混合，浓度为药物占载剂的约0.1％至约10％。另一个施用本发明的试剂的模式是利用贴片制剂以达到透皮递送的效果。本文所用术语“治疗”或“处理”包括“预防性”和“治疗性”治疗。“预防性”治疗指推迟疾病、疾病症状或医学病症的发展、抑制可能出现的症状或降低疾病或症状发展或复发的风险。“治疗性”治疗包括降低已有疾病、症状或病症的严重程度或抑制其恶化。因此，治疗包括改善或预防已有疾病症状的恶化、预防出现其他症状、改善或预防症状的根本性系统原因、抑制失调或疾病，例如阻止失调或疾病的发展、减轻失调或疾病、促使失调或疾病退行、减轻疾病或失调引起的病症或停止疾病或失调的症状。术语“受试者”指需要该治疗的哺乳动物患者，例如人。特征为蛋白质聚积的示例性的神经变性疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病、额颞痴呆、路易体痴呆(路易体病)、帕金森病痴呆、多系统萎缩症、肌萎缩侧索硬化和亨廷顿病，以及癌症和炎性疾病如克罗恩病。在一个方面，本发明的化合物和药物组合物特异性靶向α-突触核蛋白、β-淀粉样蛋白和/或tau蛋白聚集体。因此，这些化合物和药物组合物可用于调节、预防、反转、延缓或抑制α-突触核蛋白、β-淀粉样蛋白和/或tau蛋白的聚集，并用于本发明的方法中以治疗聚集(如α-突触核蛋白、β-淀粉样蛋白和/或tau蛋白的聚集)相关或引起的神经变性疾病。优选地，本发明的方法靶向与α-突触核蛋白、β-淀粉样蛋白和/或tau蛋白的聚集相关的神经变性疾病。在优选的实施方案中，治疗方法靶向帕金森病、阿尔茨海默病、路易体病、或多系统萎缩症。在其他实施方案中，方法靶向癌症或黑色素瘤。本发明的化合物、组合物和方法还可用于减轻蛋白质聚集继发的有害作用，如神经元细胞死亡。在一些方面中，本发明的化合物、组合物和方法用于靶向α-突触核蛋白(syn)聚集。在另一个的方面，本发明的化合物、组合物和方法用于靶向aβ聚集。在本发明的抑制性方法中，“有效量”指足以减少、延缓蛋白质或肽聚集的进展或反转蛋白质或肽聚集的量。可通过如下文所述的常规分析方法对聚集的量进行测量。这类修饰可用于多种环境，包括体外试验。在该方法中，所述细胞优选是神经细胞。在根据本发明的治疗方法中，“有效量”指足以使需要这类治疗的受试者获得所需治疗益处的量或剂量。本发明的化合物的有效量或剂量可通过常规方法(如建模、剂量递增或临床试验)确定，其中考虑常规因素，例如施用或药物递送的模式或途径、试剂的药代动力学、感染的严重程度和过程、受试者的健康状态、病情和体重以及主治医生的判断。示例性剂量的范围为每天每千克受试者体重约1μg至2mg活性试剂，优选约0.05至100mg/kg/天、或约1至35mg/kg/天、或约0.1至10mg/kg/天。在其他实施方案中，示例性剂量的范围是约1mg至约1g/天，或约1-500、1-250、1-100、1-50、50-500或250-500mg/天。总剂量可以单个或分开的剂量单元(例如bid、tid、qid)施用。一旦患者的疾病出现改善，即可调节剂量用于预防性或维持治疗。例如，施用的剂量或频率或两者可以随着症状变化降至保持所需治疗或预防效果的水平。当然，如果症状已减轻至合适水平，可以停止治疗。但任何症状复发时，患者可以要求长期基础上的间歇治疗。患者可能还需要长时程基础上的长期治疗。药物组合本发明的化合物可与一种或多种用于神经退行性疾病的治疗中的其他活性成分联用，用于药物组合物或方法。用于癌症应用的其他活性成分包括减轻癌症化疗剂的副作用的其他癌症治疗药或试剂。这类组合可用于增加效力、改善其他疾病症状、减少一种或多种副作用或减少所需的本发明化合物剂量。其他活性成分可以独立于本发明的化合物的药物组合物形式施用，或者可与本发明的化合物一起包含在单个药物组合物中。其他活性成分可以与本发明的化合物同时施用、在其之前施用或在其之后施用。组合试剂包含其他活性成分，其是那些已知或被发现能够有效治疗神经变性疾病的成分，包括对疾病相关的另一个靶标有活性的那些，诸如但不限于：a)解决蛋白质错误折叠的化合物(如减少这些蛋白质生成、提高其清除或改变其聚集和/或传播的药物)；b)治疗该疾病症状的化合物(例如多巴胺替代疗法)；以及c)通过互补机制作为神经保护剂的药物(例如靶向自体吞噬的那些药物，为抗氧化剂的那些药物以及通过其他机制作用的那些药物(如腺嘌呤a2a拮抗剂))。例如，本发明的组合物和制剂以及治疗方法还可包括其他药物或药品，例如用于治疗或缓解蛋白质聚集(例如突触核蛋白、β-淀粉样蛋白和/或tau蛋白的聚集)相关或引起的神经变性疾病(例如帕金森病、阿尔茨海默病(ad)、路易体病(lbd)和多系统萎缩症(msa)或相关症状或病症)的其他活性剂。例如，本发明的药物组合物还可包括一种或多种该活性剂，且治疗方法还可包括施用有效量的一种或多种该活性剂。在某些实施方案中，其他活性剂可以是抗生素(例如抗菌或抑菌的肽或蛋白质，例如有效对抗革兰氏阳性或阴性细菌的那些)、流体、细胞因子、免疫调节剂、抗炎剂、补体活化剂(如包括胶原样结构域或血纤蛋白原样结构域(如纤维凝胶蛋白(ficolin))、碳水化合物结合结构域等的肽或蛋白质)及其组合。其他活性剂包括用于该组合物和方法的那些，包括多巴胺疗法药物、邻苯二酚-o-甲基转移酶(comt)抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、认知增强剂(如乙酰胆碱酯酶抑制剂或美金刚)、腺嘌呤2a受体拮抗剂、β-分泌酶抑制剂或γ-分泌酶抑制剂。在特定实施方案中，本发明的至少一种化合物可在药物组合物或治疗方法中与一种或多种药物联用，所述药物选自：他克林(cognex)、多奈哌齐(aricept)、雷司替明(exelon)、加兰他敏(reminyl)、毒扁豆碱、新斯的明、艾考哌齐(cp-118954，5,7-二氢-3-(2-(1-(2-氟苄基)-4-哌啶基)乙基)-6h-吡咯并(3,2,f)-1,2-苯并异噁唑-6-酮马来酸盐)、er-127528(4-[(5,6-二甲氧基-2-氟-l-茚酮)-2-基]甲基-l-(3-氟苄基)哌啶盐酸盐)、扎那哌齐(tak-147；3-[l-(苯基甲基)哌啶-4-基]-l-(2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-8-基)-1-丙烷富马酸盐)、美曲磷酯(t-588；(-)-r-α-[[2-(二甲基氨基)乙氧基]甲基]苯并[b]噻吩-5-甲醇盐酸盐)、fk-960(n-(4-乙酰基-l-哌嗪基)-对氟苯甲酰胺-水合物)、tch-346(n-甲基-n-2-丙酰二苯并[b,f]氧杂卓-10-甲胺)、sdz-220-581((s)-α-氨基-5-(膦酰基甲基)-[1,1’-联苯]-3-丙酸)、美金刚(namenda/exiba)、1,3,3,5,5-五甲基环己烷-1-胺(奈拉美生)、他氟比尔(tarenflurbil)(flurizan)、曲米沙特(alzhemed)、氯碘羟喹(clioquinol)、pbt-2(8-羟基喹诺酮衍生物)、1-(2-(2-萘基)乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶、石杉碱a、泊替瑞林、亮丙立德或其衍生物、异丙克兰、(3-氨基丙基)(正丁基)次膦酸(sgs-742)、n-甲基-5-(3-(5-异丙氧基吡啶基))-4-戊-2-胺(异丙克兰)、1-癸基铵(1-decanaminium)、n-(2-羟基-3-磺丙基)-n-甲基-n-辛基-、内盐(zt-1)、水杨酸酯、阿司匹林、阿莫比林(amoxiprin)、贝诺酯、胆碱水杨酸镁、二氟尼柳、法西阿明(faislamine)、水杨酸甲酯、水杨酸镁、双水杨酯、双氯芬酸、醋氯芬酸、阿西美辛、溴芬酸、依托度酸、吲哚美辛、萘丁美酮、舒林酸、托美汀、布洛芬、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、酮咯酸、洛索洛芬、萘普生、噻洛芬酸、舒洛芬、甲芬那酸、甲氯灭酸、苯基丁氮酮、阿扎丙宗、安乃近、羟布宗、磺吡酮、吡罗昔康、氯诺昔康、美洛昔康、替诺昔康、塞来昔布、依他昔布、罗美考昔布、帕瑞昔布、罗非昔布、伐地昔布、尼美舒利、芳基烷酸、2-芳基丙酸(profens)、n-芳基邻氨基苯甲酸(灭酸)、吡唑烷衍生物、昔康类、cox-2抑制剂、磺酰苯胺(sulphonanilides)、必需脂肪酸和米诺扎(minozac)(2-(4-(4-甲基-6-苯基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶二盐酸水合物)及其组合。用于癌症疗法的潜在组合试剂可包括例如蛋白质和脂质激酶抑制剂(例如，pi3k、b-raf、bcr/abl)、放疗增强剂、微管粘合剂(例如，紫杉醇、长春碱)、细胞代谢抑制剂、dna嵌入剂、拓扑异构酶抑制剂(例如，多柔比星)、和dna烷基化试剂。测定本文所述的化合物可用于研究应用，包括体外、体内或离体实验系统。实验性系统可包括，但不限于，细胞样品、组织样品、细胞组分或细胞组分混合物、完整或部分器官、或生物体。研究应用包括，但不限于，用作测定试剂、生物化学通路的解析、或评估在一种或多种本文所述的化合物存在或缺失下其他试剂对实验系统的效应。本文所述的化合物也可用于生物化学试验。在一些实施方案中，本文所述的化合物可与来自受试者的组织或细胞孵育以评价受试者对化合物施用的潜在响应，或确定本文所述的哪种化合物在特定受试者或受试者组中阐述有关最优效果。一种这类试验包括(a)从受试者获取细胞样品或组织样品，其中可测试一种或多种生物标志物的调节，(b)向细胞样品或组织样品施用一种或多种本文所述的化合物；和(c)与施用化合物前的生物标志物的状态相比，确定施用化合物后一种或多种生物标志物的调节量。任选地，在步骤(c)后，测定将包括基于步骤(c)中确定的调节量选择用于治疗与蛋白质聚集相关的疾病或医学病症的化合物的额外步骤(d)。化学合成现在，通过参考用于本文中通用制备方法的示意性合成方案和之后的具体实施例来描述本发明的方法中有用的示例性化学实体。本领域技术人员应认识到，为获得本文中的多种化合物，可对起始材料进行适当选择，从而通过适当地带有或不带有保护的反应方案使用最终所需的取代基以生成所需的产物。或者，可能需要或想要在最终所需的取代基位置上采用可通过反应方案携带并在适当时可被所需取代基替代的合适基团。此外，本领域技术人员应认识到，以下方案中显示的转化可以任意与特定侧基功能相容的顺序进行。通用方案中描述的各反应均优选在约0℃至所用有机溶剂的回流温度下进行。除非另有说明，变量如上文所定义，可参考式(i)。本文所述同位素标记的化合物根据下文所述方法使用适当标记的起始材料制备。这类材料通常可从放射标记的化学试剂的市场供应商处购得。方案a某些式(i)的化合物如方案a所示制备。取代的衍生物a1(其中x是离去基团，例如卤素，例如br)可商购或根据已知方法制备，例如，在wo2015116663中概述的那些。化合物a1与胺a2偶合，产生式(i)的化合物。合适的条件包括合适的溶剂(例如mecn)，使用合适的碱(例如k2co3)，在合适的温度(例如100-120℃)，在压力下，持续合适的时间长度(例如16-48小时)。或者，反应可以在替代溶剂(例如二噁烷)中，使用合适的碱(例如dipea)，在升高的温度(例如120℃)和压力下进行合适的时间长度(例如20-120小时)。或者，可以使用pd催化剂(例如pd2(dba)3，其具有合适的配体，例如ruphos，或brettphos)，在合适的溶剂(例如二噁烷)中，在升高的温度和压力下(例如100-110℃)，在合适的碱(例如cs2co3或naotbu)存在下，持续合适的持续时间，例如3-16小时。胺a2可以商购获得，或者可以根据本领域技术人员已知的任何方法制备。实施例分析方法使用xbridgec18-2.1x30mm,2.5μm(waters)柱，在lcms-2010ev质谱仪(shimadzu)上记录质谱(ms)，质谱仪具有与hplcmodularprominence(shimadzu)偶联的电喷雾电离(esi)。注入体积为3μl的样品溶液，浓度约为1mg/ml。碱性条件的流动相是以下的混合物：a)5mm甲酸铵+0.1％氨水溶液b)5％流动相a+0.1％在乙腈中的氨。使用如下梯度：-5:95(b/a)至95:5(b/a)，4min，并在接下来的1分钟内保持95:5(b/a)。使用硅胶柱(100:200目硅胶或用于快速色谱系统的柱如teledyneisco)进行正相色谱。在varian400mhznmr谱仪上记录nmr谱，取数时间(at)＝2.0秒，弛豫延迟(d1)＝2.0秒和谱线增宽(lb)＝0.5hz。化学位移参考源自氘代溶剂(dmso-d6或cdcl3)的残余质子的信号。化学位移以百万分率(ppm)和以赫兹(hz)表示的偶联常数(j)给出。自旋多重性以宽峰(br)、单峰(s)、双峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)和多重峰(m)给出。缩写/循环试剂ac:乙酰基acn或mecn:乙腈brettphos预催化剂：氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1'-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(ii)盐水(brine):饱和氯化钠水溶液nbu:正丁基tbu:叔丁基dcm:二氯甲烷dipea:n,n-二异丙基乙胺dmap:4-(二甲基氨基)吡啶dmf:n,n-二甲基甲酰胺dmso:二甲基亚砜es+:电喷雾正离子化es-:电喷雾负离子化esi:电喷雾离子化et2o:乙醚etoac:乙酸乙酯hatu:1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐hplc:高效液相色谱h:小时lc:液相色谱lcms:液相色谱质谱lihmds：双三甲基硅基胺基锂me:甲基mecn：乙腈meoh:甲醇ms:质谱法min.:分钟nmr:核磁共振pdcl2(dppf)：[1,1'-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)rt:室温ruphos：2-双环已基膦-2',6'-二异丙氧基联苯tbaf:四正丁基氟化铵tea:三乙胺tfa:三氟乙酸thf:四氢呋喃tlc:薄层色谱使用bioviadraw2016版本16.1从所绘制的结构产生化合物名称。提供以下实施例用于说明但非限制本发明。本领域技术人员将认识到可通过选择合适的起始材料和试剂来修改以下合成反应和方案以获得式(i)的其他化合物。实施例1：2-(4,6-二氢-1h-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)-n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]噻唑-5-甲酰胺向2-溴-n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]噻唑-5-甲酰胺(0.20g，0.49mmol)和1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑(0.13g，0.61mmol)的ch3cn(5ml)溶液，加入k2co3(0.34g，2.40mmol)，并将反应混合物在100℃加热16小时。通过tlc和lcms监测反应进程。完成后，将反应混合物真空浓缩。将残余物用h2o(10ml)稀释，并用dcm(3×10ml)萃取。将有机层分离，用无水na2so4干燥，并真空浓缩。将获得的粗残余物通过柱色谱(二氧化硅，230-400目，0.1％至8％meoh的dcm溶液)纯化，得到2-(4,6-二氢-1h-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)-n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]噻唑-5-甲酰胺(0.12g，56％)，为灰白色固体。hplc纯度：99.1％ms(esi)m/e[m+h]+/rt/％:435.00/2.63/98.5％1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ0.80(t,j＝6.85hz,3h)1.12-1.33(m,4h)1.40-1.63(m,2h)2.77-2.98(m,2h)4.11-4.49(m,4h)6.91-6.99(m,1h)7.03(t,j＝7.34hz,1h)7.09(d,j＝1.96hz,1h)7.29(d,j＝7.83hz,1h)7.57(d,j＝7.83hz,1h)7.61(s,1h)7.86(s,1h)7.95(d,j＝8.80hz,1h)10.74(brs,1h)12.80(s,1h)。实施例2：2-(6,8-二氢-5h-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基)-n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]噻唑-5-甲酰胺向2-溴-n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]噻唑-5-甲酰胺(0.30g，0.72mmol)和5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(0.11g，0.92mmol)的ch3cn(10ml)的溶液，加入k2co3(0.30g，2.20mmol)，并将反应混合物在120℃的密封管中加热48小时。通过tlc和lcms监测反应进程。完成后，将反应混合物真空浓缩。将残余物用h2o(10ml)稀释，并用5％meoh的dcm溶液(3×10ml)萃取。将有机层分离，用无水na2so4干燥，并真空浓缩。将获得的粗残余物通过制备型hplc纯化，得到2-(6,8-二氢-5h-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基)-n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]噻唑-5-甲酰胺(0.025g，8％)，为灰白色固体。hplc纯度：98.0％ms(esi)m/e[m+h]+/rt/％:450.00/2.47/97.5％1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ0.80(t,j＝6.60hz,3h)1.17-1.33(m,4h)1.44-1.56(m,2h)2.76-2.94(m,2h)3.94(t,j＝5.38hz,2h)4.08-4.16(m,1h)4.20(t,j＝5.38hz,2h)4.83(s,2h)6.91-6.96(m,1h)7.02(t,j＝7.58hz,1h)7.08(d,j＝1.96hz,1h)7.29(d,j＝7.83hz,1h)7.56(d,j＝7.82hz,1h)7.86(s,1h)8.03(d,j＝8.80hz,1h)8.51(s,1h)10.74(brs,1h)。实施例3：n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]-2-(1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)噻唑-5-甲酰胺向2-溴-n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]噻唑-5-甲酰胺(0.20g，0.49mmol)和4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶(0.09g，0.61mmol)的ch3cn(5ml)溶液，加入k2co3(0.34g，2.40mmol)，并将反应混合物在100℃加热16小时。通过tlc和lcms监测反应进程。完成后，将反应混合物真空浓缩。将残余物用h2o(10ml)稀释，并用dcm(3×10ml)萃取。将有机层分离，用无水na2so4干燥，并真空浓缩。将获得的粗残余物通过柱色谱(二氧化硅，230-400目，0.1％至8％meoh的dcm溶液)纯化，得到n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]-2-(1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)噻唑-5-甲酰胺(0.06g,27％)，为灰白色固体。hplc纯度：96.6％ms(esi)m/e[m+h]+/rt/％:449.00/2.71/95.8％1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ0.82(t,j＝6.60hz,3h)1.16-1.33(m,4h)1.44-1.58(m,2h)2.73-2.93(m,4h)3.80-3.84(m,2h)4.04-4.12(m,1h)4.39-4.57(m,2h)6.91-6.97(m,1h)7.02(t,j＝7.34hz,1h)7.08(d,j＝1.96hz,1h)7.29(d,j＝7.83hz,2h)7.56(d,j＝7.34hz,1h)7.81(s,1h)7.93(d,j＝8.80hz,1h)10.73(brs,1h)12.56(brs,1h)。实施例4：n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]-2-(2-甲基-6,7-二氢-4h-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)噻唑-5-甲酰胺向2-溴-n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]噻唑-5-甲酰胺(0.20g，0.49mmol)和2-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.09g，0.61mmol)的ch3cn(5ml)溶液，加入k2co3(0.34g，2.40mmol)，并将反应混合物在100℃加热16小时。通过tlc和lcms监测反应进程。完成后，将反应混合物真空浓缩。将残余物用h2o(10ml)稀释，并用dcm(3×10ml)萃取。将有机层分离，用无水na2so4干燥，并真空浓缩。将获得的粗残余物通过柱色谱(二氧化硅，230-400目，0.1％至8％meoh的dcm溶液)纯化，得到n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]-2-(2-甲基-6,7-二氢-4h-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)噻唑-5-甲酰胺(0.03g，13％)，为灰白色固体。hplc纯度：99.7％ms(esi)m/e[m+h]+/rt/％:463.00/2.85/99.0％1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ0.80(t,j＝6.60hz,3h)1.15-1.35(m,4h)1.38-1.60(m,2h)2.12(s,3h)2.79-2.97(m,2h)3.91-4.02(m,2h)4.08-4.18(m,3h)4.67(s,2h)5.95(s,1h)6.90-6.98(m,1h)7.03(t,j＝7.34hz,1h)7.09(d,j＝1.47hz,1h)7.30(d,j＝7.82hz,1h)7.56(d,j＝7.83hz,1h)7.86(s,1h)8.03(d,j＝8.31hz,1h)10.76(brs,1h)。实施例5：n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]-2-(1-甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)噻唑-5-甲酰胺向2-溴-n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]噻唑-5-甲酰胺(0.20g，0.49mmol)和1-甲基-5,6-二氢-4h-吡咯并[3,4-c]吡唑(0.09g，0.73mmol)的ch3cn(5ml)的溶液，加入k2co3(0.20g，1.47mmol)，并将反应混合物在100℃加热16小时。通过tlc和lcms监测反应进程。完成后，将反应混合物真空浓缩。将残余物用h2o(10ml)稀释，并用10％meoh的dcm溶液(3×10ml)萃取。将有机层分离，用无水na2so4干燥，并真空浓缩。将获得的粗残余物通过柱色谱(二氧化硅230-400目，0.2至3.2％meoh的dcm溶液)纯化，用dcm：戊烷(1：10，20ml)研磨，得到n-[1-(1h-吲哚-3-甲基)戊基]-2-(1-甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)噻唑-5-甲酰胺(0.08g，36％)，为灰白色固体。hplc纯度：98.5％ms(esi)m/e[m+h]+/rt/％:449.00/2.72/96.7％1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ0.81(t,j＝6.85hz,3h)1.17-1.38(m,4h)1.43-1.59(m,2h)2.75-2.94(m,2h)3.80(s,3h)4.08-4.18(m,1h)4.46(s,2h)4.65(s,2h)6.92-7.00(m,1h)7.04(t,j＝7.58hz,1h)7.10(d,j＝1.47hz,1h)7.28-7.31(m,1h)7.32(s,1h)7.58(d,j＝7.83hz,1h)7.88(s,1h)7.97(d,j＝8.31hz,1h)10.76(brs,1h)。实施例6：2-(6,7-二氢-4h-三唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)-n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]噻唑-5-甲酰胺向2-溴-n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]噻唑-5-甲酰胺(0.20g，0.49mmol)和4,5,6,7-四氢三唑并[1,5-a]吡嗪(0.07g，0.59mmol)的二噁烷(5ml)的溶液，加入naotbu(0.07g，0.73mmol)和ruphos(0.05g，0.10mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入pd2(dba)3(0.05g，0.05mmol)，并再次用氩气吹扫20分钟。将反应混合物在100℃下加热3小时。通过tlc和lcms监测反应进程。完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤，用5％meoh的dcm溶液(30ml)洗涤。将有机层分离，用h2o(15ml)、盐水(15ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并真空浓缩。将获得的粗残余物通过柱色谱(二氧化硅100-200目，4％meoh的dcm溶液)和制备型hplc纯化，得到2-(6,7-二氢-4h-三唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)-n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]噻唑-5-甲酰胺(0.07g，32％)，为灰白色固体。hplc纯度：99.6％ms(esi)m/e[m+h]+/rt/％:450.00/2.53/99.8％1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ0.80(t,j＝6.85hz,3h)1.18-1.37(m,4h)1.42-1.62(m,2h)2.84-2.96(m,2h)4.04(t,j＝5.38hz,2h)4.10-4.18(m,1h)4.53(t,j＝5.38hz,2h)4.84(s,2h)6.91-6.98(m,1h)7.04(t,j＝7.34hz,1h)7.10(s,1h)7.31(d,j＝8.31hz,1h)7.57(d,j＝7.83hz,1h)7.68(s,1h)7.88(s,1h)8.05(d,j＝8.31hz,1h)10.75(brs,1h)。实施例7：2-(6,8-二氢-5h-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]噻唑-5-甲酰胺向2-溴-n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]噻唑-5-甲酰胺(0.20g，0.49mmol)和5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(0.07g，0.59mmol)的二噁烷(5ml)溶液，加入cs2co3(0.24g，0.73mmol)和ruphos(0.05g，0.10mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入pd2(dba)3(0.05g，0.05mmol)，并再次用氩气吹扫20分钟。将反应混合物在100℃下加热3小时。通过tlc和lcms监测反应进程。完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤，用5％meoh的dcm溶液(30ml)洗涤。将有机层分离，用h2o(15ml)、盐水(15ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并真空浓缩。将获得的粗残余物通过柱色谱(二氧化硅，100-200目，1至4％meoh的dcm溶液)和制备型hplc纯化，得到2-(6,8-二氢-5h-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]噻唑-5-甲酰胺(0.04g，18％)，为灰白色固体。hplc纯度：99.4％ms(esi)m/e[m+h]+/rt/％:450.00/2.58/97.4％1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ0.82(t,j＝6.85hz,3h)1.12-1.36(m,4h)1.42-1.65(m,2h)2.82-2.94(m,2h)3.99-4.18(m,3h)4.30(t,j＝5.14hz,2h)4.81(s,2h)6.93-6.99(m,1h)7.04(t,j＝7.58hz,1h)7.10(s,1h)7.31(d,j＝8.31hz,1h)7.57(d,j＝7.82hz,1h)7.88(s,1h)8.01(s,1h)8.06(d,j＝8.80hz,1h)10.76(brs,1h)。实施例8：n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]-2-(2-甲基-6,8-二氢-5h-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)噻唑-5-甲酰胺向2-溴-n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]噻唑-5-甲酰胺(0.20g，0.49mmol)和2-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(0.08g，0.59mmol)的二噁烷(8ml)溶液，加入naotbu(0.07g，0.73mmol)和ruphos(0.05g，0.10mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入pd2(dba)3(0.05g，0.05mmol)，并再次用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在100℃下加热15小时。通过tlc和lcms监测反应进程。完成后，将反应混合物用etoac(60ml)稀释，通过硅藻土过滤。将有机层分离，用h2o(30ml)、盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并真空浓缩。将获得的粗残余物通过柱色谱(二氧化硅100-200目，2.5至6％meoh的dcm溶液)和制备型hplc纯化，得到n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]-2-(2-甲基-6,8-二氢-5h-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)噻唑-5-甲酰胺(0.07g，30％)，为灰白色固体。hplc纯度：99.6％ms(esi)m/e[m+h]+/rt/％:464.00/2.59/98.6％1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ0.81(t,j＝6.85hz,3h)1.15-1.35(m,4h)1.46-1.58(m,2h)2.24(s,3h)2.78-2.94(m,2h)4.04(t,j＝5.14hz,2h)4.06-4.16(m,1h)4.21(t,j＝5.38hz,2h)4.74(s,2h)6.91-6.98(m,1h)7.04(t,j＝7.34hz,1h)7.09(d,j＝1.96hz,1h)7.31(d,j＝7.82hz,1h)7.57(d,j＝7.82hz,1h)7.87(s,1h)8.04(d,j＝8.31hz,1h)10.74(brs,1h)。实施例9：2-(6,8-二氢-5h-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]噻唑-5-甲酰胺向2-溴-n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]噻唑-5-甲酰胺(0.40g，0.98mmol)和5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪(0.18g，1.48mmol)的二噁烷(16ml)溶液，加入cs2co3(0.96g，2.96mmol)和ruphos(0.09g，0.19mmol)，并将反应混合物用氩气吹扫30分钟。加入pd2(dba)3(0.09g，0.09mmol)，并将反应混合物在密封管中于110℃加热16小时。通过tlc和lcms监测反应进程。完成后，将反应混合物用h2o(100ml)稀释，并用etoac(3×100ml)萃取。将有机层分离，用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并真空浓缩。将获得的粗残余物通过柱色谱(二氧化硅，100-200目，0至5％meoh的dcm溶液)和制备型hplc纯化，得到2-(6,8-二氢-5h-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]噻唑-5-甲酰胺(0.07g，14％)，为白色固体。hplc纯度：98.3％ms(esi)m/e[m+h]+/rt/％:449.00/2.76/96.0％1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ0.81(t,j＝6.60hz,3h)1.18-1.35(m,4h)1.44-1.60(m,2h)2.82-2.92(m,2h)3.89(t,j＝5.38hz,2h)4.11(d,j＝4.40hz,1h)4.19(t,j＝5.38hz,2h)4.71(s,2h)6.83(s,1h)6.93-6.98(m,1h)7.04(t,j＝7.34hz,1h)7.10(d,j＝1.47hz,1h)7.31(d,j＝7.82hz,1h)7.57(d,j＝7.82hz,1h)7.65(s,1h)7.87(s,1h)8.01(d,j＝8.80hz,1h)10.76(brs,1h)。实施例10：n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]-2-(3-甲基-6,7-二氢-4h-异噁唑并[4,5-c]吡啶-5-基)噻唑-5-甲酰胺步骤-1：3-乙酰基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成在-20℃下，向4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.00g，20.1mmol)的thf(40ml)溶液中滴加1m的lihmds(3.69g，22.1mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌5分钟。在-20℃下滴加ch3cocl(1.89g，24.1mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌5分钟。通过tlc和lcms监测反应进程。完成后，将反应混合物用冰水(100ml)淬灭，并用etoac(3×100ml)萃取。将有机层分离，用盐水(75ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并真空浓缩。将获得的粗残余物通过柱色谱(二氧化硅，100-200目，0至10％etoac的己烷溶液)纯化，得到3-乙酰基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.62g，33％)，为黄色液体。ms(esi)m/e[m+h-boc]+/rt/％:142.00/1.43/78.3％1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.49(s,9h)2.14(s,3h)2.45(t,j＝5.87hz,2h)3.59(t,j＝6.11hz,2h)4.19(s,2h)15.7(s,1h)。步骤2：7a-羟基-3-甲基-3a,4,6,7-四氢异噁唑并-[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯的合成向3-乙酰基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.60g，6.63mmol)的meoh(16ml)溶液，加入nh2oh.hcl(0.78g，11.3mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌5分钟。逐滴加入tea(1.34g，13.3mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌5分钟。将反应混合物加热至回流16小时。通过tlc和lcms监测反应进程。完成后，将反应混合物真空浓缩。将残余物用冰冷的h2o(70ml)淬灭，并用etoac(3×100ml)萃取。将有机层分离，用盐水(75ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并真空浓缩。将获得的粗残余物通过柱色谱(二氧化硅，100-200目，0至30％etoac的己烷溶液)纯化，得到7a-羟基-3-甲基-3a,4,6,7-四氢异噁唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(0.80g，47％)，为黄色固体。ms(esi)m/e[m+h]+/rt/％:257.00/1.47/96.5％1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ1.37(s,9h)1.87(s,3h)1.95-2.03(m,2h)2.92-1.96(m,1h)3.09-3.22(m,2h)3.40-3.46(m,1h)3.62-3.68(m,1h),6.82(s,1h)。步骤3：3-甲基-6,7-二氢异噁唑并[4,5-c]吡啶-5(4h)-甲酸叔丁酯的合成在0℃下，向7a-羟基-3-甲基-3a,4,6,7-四氢异噁唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(0.80g，3.12mmol)在dcm(16ml)中的溶液，加入吡啶(0.54g，6.87mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌20分钟。加入socl2(0.81g，6.87mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。将反应混合物在室温下搅拌1小时。通过tlc和lcms监测反应进程。完成后，将反应混合物用冰冷的h2o(80ml)淬灭，并用dcm(3×80ml)萃取。将有机层分离，用盐水(80ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并真空浓缩，得到3-甲基-6,7-二氢-4h-异噁唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(0.61g，82％)，为黄色固体。该化合物无需进一步纯化即可用于下一步反应。ms(esi)m/e[m+h]+/rt/％:239.00/1.79/99.3％1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.49(s,9h)2.24(s,3h)2.77(t,j＝5.14hz,2h)3.70-3.78(m,2h)4.30(s,2h).步骤-4：3-甲基-4,5,6,7-四氢异噁唑并[4,5-c]吡啶三氟乙酸盐的合成在0℃下，向3-甲基-6,7-二氢-4h-异噁唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(0.30g，1.26mmol)的dcm(6ml)溶液，滴加tfa(0.69g，6.11mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。将反应混合物在室温下搅拌3小时。通过tlc和lcms监测反应进程。完成后，将反应混合物真空浓缩。将得到的粗残余物用et2o(2×10ml)研磨纯化，真空干燥，得到3-甲基-4,5,6,7-四氢异噁唑并[4,5-c]吡啶三氟乙酸盐(0.29g，91％)，为灰白色固体。ms(esi)m/e[m+h]+/rt/％:139.00/1.16/98.2％1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.21(s,3h)3.00(t,j＝6.11hz,2h)3.45(t,j＝6.11hz,2h)4.10(s,2h),9.37(brs,2h).步骤-5：n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]-2-(3-甲基-6,7-二氢-4h-异噁唑并[4,5-c]吡啶-5-基)噻唑-5-甲酰胺的合成向2-溴-n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]噻唑-5-甲酰胺(0.25g，0.61mmol)和3-甲基-4,5,6,7-四氢异噁唑并[4,5-c]吡啶三氟乙酸盐(0.17g，0.67mmol)的ch3cn(10ml)的溶液，加入k2co3(0.42g，3.08mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌5分钟。将反应混合物在110℃下加热20小时。通过tlc和lcms监测反应进程。完成后，将反应混合物用冰冷的h2o(75ml)淬灭，并用etoac(3×100ml)萃取。将有机层分离，用盐水(75ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并真空浓缩。将获得的粗残余物通过柱色谱(二氧化硅，230-400目，0至2％meoh的dcm溶液)纯化，得到n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]-2-(3-甲基-6,7-二氢-4h-异噁唑并[4,5-c]吡啶-5-基)噻唑-5-甲酰胺(0.09g，32％)，为白色固体。hplc纯度：98.6％ms(esi)m/e[m+h]+/rt/％:464.00/2.98/96.0％1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ0.80(t,j＝6.85hz,3h)1.15-1.35(m,4h)1.40-1.60(m,2h)2.22(s,3h)2.79-2.94(m,4h)3.85(t,j＝5.62hz,2h)4.04-4.14(m,1h)4.40(s,2h)6.91-6.97(m,1h)7.03(t,j＝7.58hz,1h)7.08(s,1h)7.30(d,j＝7.83hz,1h)7.56(d,j＝7.83hz,1h)7.84(s,1h)7.98(d,j＝8.80hz,1h)10.74(brs,1h).实施例11：n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]-2-[3-(三氟甲基)-6,7-二氢-4h-异噁唑并[4,5-c]吡啶-5-基]噻唑-5-甲酰胺步骤-1：4-氧代-3-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成在-78℃下，向4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.00g，25.1mmol)的thf(50ml)溶液中，加入1mlihmds(4.61g，27.6mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌45分钟。在-78℃下滴加cf3cooet(4.27g，30.1mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过tlc和lcms监测反应进程。完成后，将反应混合物用冰冷的h2o(150ml)淬灭，用1nhcl酸化，并用etoac(3×150ml)萃取。将有机层分离，用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并真空浓缩。将获得的粗残余物通过柱色谱(二氧化硅，100-200目，0至5％etoac的己烷溶液)纯化，得到4-氧代-3-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.68g，63％)，为黄色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.48(s,9h)2.60(t,j＝5.87hz,2h)3.64(t,j＝6.11hz,2h)4.36(brs,2h)14.77(s,1h)。步骤-2：7a-羟基-3-(三氟甲基)-3a,4,6,7-四氢异噁唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯和3-羟基-3-(三氟甲基)-3a,4,6,7-四氢异噁唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯的合成向4-氧代-3-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.00g，6.77mmol)的meoh(20ml)溶液，加入nh2oh·hcl(0.80g,11.5mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌5分钟。逐滴加入tea(1.37g，13.5mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌5分钟。将反应混合物加热至回流16小时。通过tlc和lcms监测反应进程。tlc和lcms显示形成两种区域异构体。完成后，将反应混合物真空浓缩。将残余物用冰冷的h2o(100ml)淬灭，并用etoac(3×100ml)萃取。将有机层分离，用盐水(75ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并真空浓缩。通过柱色谱(二氧化硅，100-200目，0至17％etoac的己烷溶液)分离两种异构体，得到：7a-羟基-3-(三氟甲基)-3a,4,6,7-四氢异噁唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(1.12g，53％)，为白色固体(极性较大的斑点)，1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ1.35(s,9h)2.17(brs,2h)3.13-3.24(m,2h)3.42(brs,1h)3.52(m,1h)3.69-3.89(m,1h),7.80(t,1h),和3-羟基-3-(三氟甲基)-3a,4,6,7-四氢异噁唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(0.62g，30％)，为白色固体(极性较小的斑点)，1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ1.42(s,9h)2.38(m,1h)2.62(m,1h)2.70-2.78(m,1h)3.00-3.12(m,1h)3.37(m,1h)4.10-4.22(m,2h)8.43(s,1h)。步骤3：3-(三氟甲基)-6,7-二氢-4h-异噁唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯的合成在0℃下，向7a-羟基-3-(三氟甲基)-3a,4,6,7-四氢异噁唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(1.10g，3.55mmol)在dcm(22ml)中的溶液，加入吡啶(0.61g，7.80mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌20分钟。加入socl2(0.92g，7.80mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。将反应混合物在室温下搅拌1小时。通过tlc和lcms监测反应进程。完成后，将反应混合物用冰冷的h2o(100ml)淬灭，并用dcm(3×100ml)萃取。将有机层分离，用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并真空浓缩，得到3-(三氟甲基)-6,7-二氢-4h-异噁唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(0.82g，79％)，为黄色液体。该化合物无需进一步纯化即可原样用于下一步反应。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.50(s,9h)2.92-2.96(m,2h)3.78-3.86(m,2h)4.46(s,2h)。步骤-4：3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢异噁唑并[4,5-c]吡啶三氟乙酸盐的合成在-5℃下，向3-(三氟甲基)-6,7-二氢-4h-异噁唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(0.80g，2.74mmol)的dcm(16ml)溶液，滴加tfa(1.51g，13.3mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。将反应混合物在室温下搅拌3小时。通过tlc和lcms监测反应进程。完成后，将反应混合物真空浓缩。将得到的粗残余物用et2o(2×20ml)研磨纯化，真空干燥，得到3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢异噁唑并[4,5-c]吡啶三氟乙酸盐(0.65g，83％)，为白色固体。ms(esi)m/e[m+h]+/rt/％:193.00/1.62/96.2％1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.13(t,j＝6.11hz,2h)3.47(t,j＝6.11hz,2h)4.44(s,2h),9.58(brs,2h)。步骤-5：n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]-2-[3-(三氟甲基)-6,7-二氢-4h-异噁唑并[4,5-c]吡啶-5-基]噻唑-5-甲酰胺的合成向2-溴-n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]噻唑-5-甲酰胺(0.30g，0.73mmol)和3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢异噁唑并[4,5-c]吡啶三氟乙酸盐(0.26g，0.89mmol)的二噁烷(15ml)溶液，加入naotbu(0.21g，2.21mmol)和ruphos(0.07g，0.14mmol)，并将反应用氩气吹扫反应30分钟。加入pd2(dba)3(0.07g，0.07mmol)，将反应混合物在100℃加热2小时。通过tlc和lcms监测反应进程。完成后，将反应混合物用h2o(100ml)淬灭，并用etoac(3×150ml)萃取。将有机层分离，用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并真空浓缩。获得的粗残余物通过柱色谱(二氧化硅，230-400目，0至1％meoh的dcm溶液)纯化，得到n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]-2-[3-(三氟甲基)-6,7-二氢-4h-异噁唑并[4,5-c]吡啶-5-基]噻唑-5-甲酰胺(0.098g，26％)，为浅黄色固体。hplc纯度：99.7％ms(esi)m/e[m+h]+/rt/％:518.00/3.50/97.8％1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ0.81(t,j＝6.85hz,3h)1.14-1.34(m,4h)1.40-1.66(m,2h)2.82-2.92(m,2h)3.06-3.18(m,2h)3.90(t,j＝5.62hz,2h)4.04-4.19(m,1h)4.62(s,2h)6.92-6.99(m,1h)7.04(t,j＝7.58hz,1h)7.09(d,j＝1.47hz,1h)7.31(d,j＝8.31hz,1h)7.57(d,j＝7.83hz,1h)7.85(s,1h)8.03(d,j＝8.80hz,1h)10.75(brs,1h).实施例12：n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]-2-[3-(三氟甲基)-6,7-二氢-4h-异噁唑并[4,3-c]吡啶-5-基]噻唑-5-甲酰胺步骤-1：3-(三氟甲基)-6,7-二氢-4h-异噁唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯的合成在0℃，向3-羟基-3-(三氟甲基)-3a,4,6,7-四氢异噁唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(按实施例11步骤2所述制备)(0.60g，1.93mmol)的dcm(12ml)溶液，加入吡啶(0.33g，4.25mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌20分钟。加入socl2(0.50g，4.25mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。将反应混合物在室温下搅拌1小时。通过tlc和lcms监测反应进程。完成后，将反应混合物用冰冷的h2o(50ml)淬灭，并用dcm(3×75ml)萃取。将有机层分离，用盐水(50ml)洗涤，用无水na2so4干燥，真空浓缩，得到3-(三氟甲基)-6,7-二氢-4h-异噁唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(0.40g，71％)，为黄色液体。该化合物无需进一步纯化即可用于下一步反应。ms(esi)m/e[m+h-boc]+/rt/％:193.00/2.03/99.2％1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.50(s,9h)2.91(t,j＝5.62hz,2h)3.73(t,j＝5.38hz,2h)4.61(s,2h).步骤-2：3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢异噁唑并[4,3-c]吡啶三氟乙酸盐的合成在-5℃下，向3-(三氟甲基)-6,7-二氢-4h-异噁唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(0.39g，1.33mmol)的dcm(10ml)溶液，滴加tfa(0.73g，6.48mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。将反应混合物在室温下搅拌3小时。通过tlc和lcms监测反应进程。完成后，将反应混合物真空浓缩。将得到的粗残余物用et2o(2×10ml)研磨纯化，真空干燥，得到3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢异噁唑并[4,3-c]吡啶三氟乙酸盐(0.31g，81％)，为灰白色固体。ms(esi)m/e[m+h]+/rt/％:193.00/1.49/97.7％1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.13(t,j＝6.11hz,2h)3.47(t,j＝6.11hz,2h)4.44(s,2h),9.42(brs,2h).步骤3：n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]-2-[3-(三氟甲基)-6,7-二氢-4h-异噁唑并[4,3-c]吡啶-5-基]噻唑-5-甲酰胺的合成向2-溴-n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]噻唑-5-甲酰胺(0.30g，0.73mmol)和3-(三氟甲基)-4,56,7-四氢异噁唑并[4,3-c]吡啶三氟乙酸盐(0.26g，0.88mmol)的二噁烷(15ml)溶液，加入naotbu(0.21g，2.21mmol)和ruphos(0.07g，0.14mmol)，并用氩气吹扫反应30分钟。加入pd2(dba)3(0.07g，0.07mmol)，将反应混合物在100℃加热2小时。通过tlc和lcms监测反应进程。完成后，将反应混合物用h2o(100ml)淬灭，并用etoac(3×150ml)萃取。将有机层分离，用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并真空浓缩。将获得的粗残余物通过柱色谱(二氧化硅，230-400目，0至0.8％meoh的dcm溶液)纯化，得到n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]-2-[3-(三氟甲基)-6,7-二氢-4h-异噁唑并[4,3-c]吡啶-5-基]噻唑-5-甲酰胺(0.09g，24％)，为淡黄色固体。hplc纯度：98.8％ms(esi)m/e[m+h]+/rt/％:518.00/3.54/97.8％1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ0.82(t,j＝6.85hz,3h)1.17-1.30(m,4h)1.47-1.58(m,2h)2.74-2.94(m,2h)3.04(t,j＝5.87hz,2h)3.86(t,j＝5.87hz,2h)4.11(d,j＝4.40hz,1h)4.79(d,j＝0.98hz,2h)6.91-6.97(m,1h)7.04(t,j＝7.34hz,1h)7.09(d,j＝1.96hz,1h)7.31(d,j＝8.31hz,1h)7.57(d,j＝7.83hz,1h)7.85(s,1h)8.03(d,j＝8.80hz,1h)10.76(brs,1h)。实施例13：n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]-2-[6-氧代-8-(三氟甲基)-3,4-二氢-1h-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基]噻唑-5-甲酰胺步骤-1：2-叔丁氧基-6-氯-4-(三氟甲基)吡啶的合成在0℃下，向搅拌的kotbu(7.78g，68.3mmol)在dmf(50ml)中的悬浮液中，滴加在dmf(20ml)中的2,6-二氯-4-(三氟甲基)吡啶(10.0g，46.2mmol)溶液，并将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。通过tlc监测反应进程。完成后，将反应混合物用饱和nh4cl(100ml)溶液淬灭，并用己烷(3×100ml)萃取。将有机层分离，用无水na2so4干燥，并真空浓缩。将得到的粗残余物用柱色谱(硅胶，100-200目，己烷)纯化，得到2-叔丁氧基-6-氯-4-(三氟甲基)吡啶(7.00g，60％)，为无色液体。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ1.57(s,9h)7.08(s,1h)7.45(s,1h)。步骤-2：6-叔丁氧基-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈的合成向2-叔丁氧基-6-氯-4-(三氟甲基)吡啶(7.00g，27.6mmol)的dmf(50ml)溶液中加入zn(cn)2(6.49g，55.3mmol)、pd2(dba)3(1.26g，1.38mmol)和pdcl2(dppf)(0.51g，0.63mmol)，并将反应混合物用氩气吹扫20分钟。将反应混合物在90℃下加热4小时。通过tlc监测反应进程。完成后，将反应混合物用10％etoac的己烷溶液(250ml)稀释。将有机层用h2o(100ml)、盐水洗涤，经无水na2so4干燥，并真空浓缩。将获得的粗残余物通过柱色谱(二氧化硅，100-200目，0至10％etoac的己烷溶液)纯化，得到6-叔丁氧基-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(4.40g，65％)，为淡黄色液体。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ1.57(s,9h)7.46(s,1h)8.07(s,1h)。步骤3：[6-叔丁氧基-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺的合成向6-叔丁氧基-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(5.60g，22.9mmol)在etoh(250ml)和nh4oh(65ml)的溶液中，加入兰尼镍(28g)，并将反应混合物在室温下在60psi氢气压力下搅拌6小时。通过tlc监测反应进程。完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤，用meoh(100ml)洗涤，将滤液真空浓缩，得到[6-叔丁氧基-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺，为棕色液体。该化合物无需进一步纯化即可用于下一步反应。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ1.56(s,9h)2.01(brs,2h)3.78(s,2h)6.80(s,1h)7.28(s,1h)。步骤-4：n-[[6-叔丁氧基-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-硝基-苯磺酰胺的合成向[6-叔丁氧基-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺(5.00g，20.1mmol)的dcm(30ml)溶液中加入dipea(5.20g，40.3mmol)，接着加入2-硝基苯磺酰氯(5.36g，24.1mmol)的dcm(20ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。通过tlc监测反应进程。完成后，将反应混合物用dcm(300ml)稀释，并用饱和nahco3(300ml)溶液洗涤。将有机层分离，用h2o(300ml)、盐水(300ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并真空浓缩。获得的粗残余物通过柱色谱(二氧化硅，100-200目，5至15％etoac的己烷溶液)纯化，得到n-[[6-叔丁氧基-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-硝基-苯磺酰胺(4.00g，46％)，为黄色半固体。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ1.52(s,9h)4.30(s,2h)6.81(s,1h)7.09(s,1h)7.71-7.77(m,1h)7.81(t,j＝7.09hz,1h)7.89(d,j＝7.83hz,1h)7.94(d,j＝7.83hz,1h)8.78(brs,1h)。步骤-5：n-(2-溴乙基)-n-[[6-叔丁氧基-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-硝基-苯磺酰胺的合成向n-[[6-叔丁氧基-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-硝基-苯磺酰胺(4.0g，9.23mmol)和brch2ch2br(17.3g，93.3mmol)在dmf(80ml)中的溶液，加入k2co3(25.4g，184mmol)，并将反应混合物在60℃加热3小时。通过tlc监测反应进程。完成后，将反应混合物用30％etoac的己烷溶液(450ml)稀释。将有机层分离，用h2o(450ml)、盐水(450ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并真空浓缩。将获得的粗残余物通过柱色谱(二氧化硅，100-200目，10至20％etoac的己烷溶液)纯化，得到n-(2-溴乙基)-n-[[6-叔丁氧基-4-(三氟甲基)2-吡啶基]甲基]-2-硝基-苯磺酰胺(2.70g，54％)，为浅棕色固体。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ1.53(s,9h)3.51(t,j＝6.85hz,2h)3.79(t,j＝7.09hz,2h)4.72(s,2h)6.90(s,1h)7.16(s,1h)7.76-7.82(m,1h)7.88(t,j＝7.58hz,1h)7.98(d,j＝7.83hz,1h)8.03(d,j＝7.83hz,1h)。步骤-6：n-(2-溴乙基)-2-硝基-n-[[6-氧代-4-(三氟甲基)-1h-吡啶-2-基]甲基]苯磺酰胺的合成向n-(2-溴乙基)-n-[[6-叔丁氧基-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-2-硝基-苯磺酰胺(2.70g，5.00mmol)在dcm(30ml)中的溶液，逐滴加入tfa(10ml)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。通过tlc和lcms监测反应进程。完成后，将反应混合物真空浓缩。将得到的粗残余物用己烷研磨纯化，得到n-(2-溴乙基)-2-硝基-n-[[6-氧代-4-(三氟甲基)-1h-吡啶-2-基]甲基]苯磺酰胺(3.00g，粗品)，为浅棕色固体。ms(esi)m/e[m+h]+/rt/％:484.00/2.05/60.9％1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.59(t,j＝6.85hz,2h)3.82(t,j＝6.85hz,2h)4.56(s,2h)6.26(brs,1h)6.62(brs,1h)7.78-7.85(m,1h)7.90(t,j＝7.58hz,1h)8.00(d,j＝7.82hz,1h)8.08(d,j＝7.83hz,1h).步骤7：2-(2-硝基苯基)磺酰基-8-(三氟甲基)-3,4-二氢-1h-吡啶并[1,2-a]吡嗪-6-酮的合成向n-(2-溴乙基)-2-硝基-n-[[6-氧代-4-(三氟甲基)-1h-吡啶-2-基]甲基]苯磺酰胺(3.00g，6.22mmol)在thf(50ml)中的溶液，加入k2co3(2.57g，18.6mmol)，并将反应混合物用氩气吹扫20分钟。将反应混合物在室温下搅拌4小时。通过tlc和lcms监测反应进程。完成后，将反应混合物真空浓缩。将残余物用h2o(30ml)稀释，并用dcm(3×30ml)萃取。将有机层分离，用无水na2so4干燥，并真空浓缩，得到2-(2-硝基苯基)磺酰基-8-(三氟甲基)-3,4-二氢-1h-吡啶并[1,2-a]吡嗪-6-酮(1.50g粗品)，为棕色固体。该化合物无需进一步纯化即可用于下一步反应。ms(esi)m/e[m+h]+/rt/％:404.00/2.85/83.5％1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.74(t,j＝5.87hz,2h)4.09(t,j＝5.87hz,2h)4.64(s,2h)6.60(s,1h)6.71(s,1h)7.82-7.88(m,1h)7.92(t,j＝7.34hz,1h)8.01(d,j＝7.83hz,1h)8.10(d,j＝7.83hz,1h).步骤8：6-氧代-8-(三氟甲基)-3,4-二氢-1h-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯的合成向2-(2-硝基苯基)磺酰基-8-(三氟甲基)-3,4-二氢-1h-吡啶并[1,2-a]吡嗪-6-酮(0.75g，1.86mmol)的dmf(16ml)溶液中，加入k2co3(0.77g，5.58mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌5分钟。逐滴加入phsh(0.25g，2.32mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后加入(boc)2o(1.22g，5.58mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。通过tlc和lcms监测反应进程。完成后，将反应混合物用10％柠檬酸溶液(50ml)淬灭，并用etoac(3×150ml)萃取。将有机层分离，用h2o(2×100ml)、盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并真空浓缩。将获得的粗残余物通过柱色谱(二氧化硅，100-200目，0至40％etoac的己烷溶液)纯化，得到6-氧代-8-(三氟甲基)-3,4-二氢-1h-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(0.35g，60％)，为黄色固体。ms(esi)m/e[m+h]+/rt/％:319.00/2.91/88.6％1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.51(s,9h)3.71(t,j＝5.62hz,2h)4.25(t,j＝5.62hz,2h)4.56(s,2h)6.25(s,1h)6.79(s,1h).步骤9：8-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[1,2-a]吡嗪-6-酮盐酸盐的合成将6-氧代-8-(三氟甲基)-3,4-二氢-1h-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(0.35g，1.10mmol)在4mhcl的二噁烷(5ml)的搅拌溶液在室温下搅拌3小时。通过tlc和lcms监测反应进程。完成后，将反应混合物真空浓缩。将残余物用et2o(15ml)研磨，并真空干燥，得到8-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[1,2-a]吡嗪-6-酮盐酸盐(0.24g，87％)，为黄色固体。该化合物无需进一步纯化即可用于下一步反应。ms(esi)m/e[m+h]+/rt/％:219.00/1.86/93.1％1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.49(t,j＝5.38hz,2h)4.10(t,j＝5.62hz,2h)4.37(s,2h)6.65(s,1h)6.82(s,1h)9.94(s,1h).步骤-10：n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]-2-[6-氧代-8-(三氟甲基)-3,4-二氢-1h-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基]噻唑-5-甲酰胺的合成向8-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[1,2-a]吡嗪-6-酮盐酸盐(0.14g，0.55mmol)和2-溴-n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]噻唑-5-甲酰胺(0.15g，0.37mmol)的二噁烷(9ml)溶液，加入dipea(0.24g，1.85mmol)，并将反应混合物在密封管中在120℃下加热20小时。加入另外的dipea(0.24g，1.85mmol)，并将反应混合物在密封管中加热96小时。通过tlc和lcms监测反应进程。完成后，将反应混合物用h2o(70ml)稀释，并用etoac(3×75ml)萃取。将有机层分离，用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并真空浓缩。将获得的粗残余物通过柱色谱(二氧化硅，230-400目，0至2％meoh的dcm溶液)和制备型hplc纯化，得到n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]-2-[6-氧代-8-(三氟甲基)-3,4-二氢-1h-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基]噻唑-5-甲酰胺(0.014g，5％)，为灰白色固体。hplc纯度：99.1％ms(esi)m/e[m+h]+/rt/％:544.00/2.97/95.5％1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ0.81(t,j＝5.87hz,3h)1.18-1.38(m,4h)1.51(d,j＝8.80hz,2h)2.79-2.96(m,2h)3.73(t,j＝5.38hz,2h)4.04-4.10(m,1h)4.34(t,j＝5.38hz,2h)4.82(s,2h)6.74(s,1h)6.76(s,1h)6.92-6.99(m,1h)7.04(t,j＝7.34hz,1h)7.10(s,1h)7.31(d,j＝8.31hz,1h)7.57(d,j＝7.83hz,1h)7.89(s,1h)8.01(d,j＝8.31hz,1h)10.76(brs,1h).实施例14：n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]-2-(3-甲基-6,8-二氢-5h-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基)噻唑-5-甲酰胺向2-溴-n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]噻唑-5-甲酰胺(0.40g，0.98mmol)的二噁烷(16ml)溶液，加入naotbu(0.28g，2.96mmol)、3-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(0.16g，1.18mmol)和ruphos(0.09g，0.19mmol)。将反应混合物用氩气吹扫30分钟，然后加入pd2(dba)3(0.09g，0.09mmol)。将反应混合物在110℃加热5小时。通过tlc和lcms监测反应进程。完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤，用etoac(3×100ml)洗涤。将滤液真空浓缩。将获得的粗残余物通过柱色谱(二氧化硅，230-400目，0至10％meoh的dcm溶液)纯化。将化合物溶于dcm(1ml)中，然后加入戊烷(10ml)。过滤沉淀的固体，并真空干燥，得到n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]-2-(3-甲基-6,8-二氢-5h-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基)噻唑-5-甲酰胺(0.035g，8％)，为浅棕色固体。hplc纯度：96.5％ms(esi)m/e[m+h]+/rt/％:464.00/2.43/94.7％1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ0.81(t,j＝6.85hz,3h)1.17-1.31(m,4h)1.44-1.58(m,2h)2.31(s,3h)2.81-2.93(m,2h)3.98(t,j＝5.38hz,2h)4.04(t,j＝5.38hz,2h)4.08-4.12(m,1h)4.81(s,2h)6.91-6.99(m,1h)7.04(t,j＝7.34hz,1h)7.10(d,j＝1.47hz,1h)7.31(d,j＝7.83hz,1h)7.57(d,j＝7.83hz,1h)7.87(s,1h)8.04(d,j＝8.80hz,1h)10.75(brs,1h).实施例15：2-(6,7-二氢-4h-异噁唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]噻唑-5-甲酰胺向2-溴-n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]噻唑-5-甲酰胺(0.25g，0.61mmol)和4,5,6,7-四氢异噁唑并[4,5-c]吡啶盐酸盐(0.12g，0.73mmol)的二噁烷(10ml)溶液，加入cs2co3(0.60g，1.84mmol)和ruphos(0.06g，0.12mmol)，并用氩气吹扫反应混合物20分钟。加入pd2(dba)3(0.06g，0.06mmol)，并将反应混合物用氩气吹扫20分钟。将反应混合物在100℃下加热3小时。通过tlc和lcms监测反应进程。完成后，将反应混合物用5％meoh的dcm溶液(30ml)稀释，通过硅藻土过滤，用5％meoh的dcm溶液(30ml)洗涤，并将滤液真空浓缩。将获得的粗残余物通过柱色谱(二氧化硅，100-200目，1至4％meoh的dcm溶液)和制备型hplc纯化，得到2-(6,7-二氢-4h-异噁唑并[4,5-c]]吡啶-5-基)-n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]噻唑-5-甲酰胺(0.04g，14％)，为白色固体。hplc纯度：97.6％ms(esi)m/e[m+h]+/rt/％:450.00/2.85/96.6％1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ0.80(t,j＝6.9hz,3h)1.18-1.38(m,4h)1.43–1.56(m,2h)2.77–2.97(m,4h)3.85(t,j＝6.0hz,2h)4.08-4.14(m,1h)4.61(s,2h)6.95(t,j＝7.2hz,1h)6.99–7.12(m,2h)7.30(d,j＝8.0hz,1h)7.57(d,j＝7.8hz,1h)7.84(s,1h)7.98(d,j＝8.5hz,1h)8.77(s,1h)10.74(s,1h).实施例16：n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]-2-(1-甲基-6,7-二氢-4h-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)噻唑-5-甲酰胺步骤1：1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯的合成向(3e)-3-(二甲基氨基亚甲基)-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，3.93mmol)的meoh(50ml)溶液，加入n2h4.h2o(0.24g，4.90mmol)，并将反应混合物加热至回流4小时。通过tlc和lcms监测反应进程。完成后，浓缩反应混合物，并真空干燥。将得到的粗残余物用戊烷(80ml)洗涤，得到1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(1.1g粗品)，为棕色液体。ms(esi)m/e[m+h]+/rt/％:224.00/2.35/74.7％1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.49(s,9h)2.76-2.84(m,2h)3.68-3.78(m,2h)4.50(s,2h)6.50(brs,1h)7.37(s,1h).步骤-2：1-甲基-6,7-二氢-4h-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯的合成在0℃下，向1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(1.00g粗品，来自前一步骤，假设3.93mmol)在dmf(50ml)中的溶液，加入nah(0.21g，5.00mmol)，然后加入ch3i(0.76g，5.00mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。通过tlc和lcms监测反应进程。完成后，将反应混合物用h2o(40ml)稀释，并用etoac(2×60ml)萃取。将有机层分离，用盐水(100ml)洗涤，用无水na2so4干燥，真空浓缩，得到1-甲基-6,7-二氢-4h-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(1.00g，粗品)，为棕色液体。该化合物无需进一步纯化即可用于下一步反应。ms(esi)m/e[m+h]+/rt/％:238.00/2.52/81.7％步骤3：1-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶双(三氟乙酸)盐的合成向1-甲基-6,7-二氢-4h-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(1.00g，粗品，来自前一步骤，假设3.93mmol)的dcm(50ml)溶液，加入tfa(4ml)，并将反应混合物在室温下搅拌6小时。通过tlc和lcms监测反应进程。完成后，将反应混合物真空浓缩。将获得的粗残余物与dcm(30ml)共蒸发，并真空干燥，得到1-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶双(三氟乙酸)盐(假设化学计量)(0.85g粗品)，为棕色半固体。该化合物无需进一步纯化即可用于下一步反应。ms(esi)m/e[m+h]+/rt/％:138.00/1.51/97.7％步骤-4：n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]-2-(1-甲基-6,7-二氢-4h-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)噻唑-5-甲酰胺的合成向1-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶双(三氟乙酸)盐(假设化学计量)(0.28g，0.77mol)和2-溴-n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]噻唑-5-甲酰胺(0.40g，0.98mmol)的ch3cn(20ml)溶液，加入k2co3(0.68g，4.92mmol)，并将反应混合物在100℃加热16小时。通过tlc和lcms监测反应进程。完成后，将反应混合物用h2o(50ml)稀释，并用etoac(2×60ml)萃取。将有机层分离，用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并真空浓缩。将获得的粗残余物通过柱色谱(二氧化硅，100-200目，2至4％meoh的dcm溶液)和手性制备型hplc纯化，得到n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]-2-(1-甲基-6,7-二氢-4h-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)噻唑-5-甲酰胺(0.025g，6％)，为白色固体。hplc纯度：97.5％ms(esi)m/e[m+h]+/rt/％:463.00/2.76/97.6％1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ0.80(t,j＝6.6hz,3h)1.18–1.36(m,4h)1.43–1.56(m,2h)2.76–2.94(m,4h)3.68(s,3h)3.84(t,j＝5.4hz,2h)4.08–4.14(m,1h)4.46(s,2h)6.91–7.11(m,3h)7.30(d,j＝8.0hz,2h)7.58(t,j＝8.6hz,1h)7.82(s,1h)7.96(d,j＝8.5hz,1h)10.76(s,1h).实施例17：2-(6,8-二氢-5h-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-基)-n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]噻唑-5-甲酰胺向2-溴-n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]噻唑-5-甲酰胺(0.25g，0.61mmol)和5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪(0.09g，0.74mmol)的二噁烷(5ml)溶液，加入naotbu(0.09g，0.92mmol)和ruphos(0.06g，0.12mmol)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟，然后加入pd2(dba)3(0.06g，0.06mmol)。将反应混合物在110℃下加热6小时。通过tlc和lcms监测反应进程。完成后，将反应混合物用h2o(70ml)稀释，并用etoac(3×100ml)萃取。将有机层分离，用盐水(75ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并真空浓缩。将获得的粗残余物通过柱色谱(二氧化硅，230-400目，0至6％meoh的dcm溶液)和制备型hplc纯化，得到2-(6,8-二氢-5h-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-基)-n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]噻唑-5-甲酰胺(0.06g，19％)，为灰白色固体。hplc纯度：98.7％ms(esi)m/e[m+h]+/rt/％:449.00/2.24/99.2％1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ0.81(t,j＝6.85hz,3h)1.16-1.30(m,4h)1.47-1.62(m,2h)2.78-2.94(m,2h)3.92-3.98(m,2h)4.04-4.14(m,3h)4.66(s,2h)6.91(s,1h)6.95(d,j＝7.34hz,1h)7.03(t,j＝7.58hz,1h)7.09(brs,1h)7.14(s,1h)7.30(d,j＝7.83hz,1h)7.56(d,j＝7.83hz,1h)7.86(s,1h)8.01(d,j＝8.31hz,1h)10.74(brs,1h).实施例18：n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]-2-[3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5h-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]噻唑-5-甲酰胺向2-溴-n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]噻唑-5-甲酰胺(0.30g，0.74mmol)和3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(0.17g，0.88mmol)的二噁烷(10ml)的溶液，加入cs2co3(0.73g，2.22mmol)和ruphos(0.07g，0.14mmol)，并将反应混合物用氩气吹扫30分钟。加入pd2(dba)3(0.07g，0.07mmol)，将反应混合物在密封管中于110℃加热6小时。通过tlc和lcms监测反应进程。完成后，将反应混合物用h2o(100ml)稀释，并用etoac(2×100ml)萃取。将有机层分离，用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并真空浓缩。将获得的粗残余物通过柱色谱(二氧化硅，100-200目，0至2％meoh的dcm溶液)和制备型hplc纯化，得到n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]-2-[3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5h-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]噻唑-5-甲酰胺(0.035g，9％)，灰白色固体。hplc纯度：99.1％ms(esi)m/e[m+h]+/rt/％:518.00/2.84/98.4％1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ0.80(t,j＝6.6hz,3h)1.17–1.33(m,4h)1.44–1.56(m,2h)2.78-2.96(m,2h)4.03(t,j＝5.2hz,2h)4.08–4.14(m,1h)4.30(t,j＝5.0hz,2h)4.95(s,2h)6.94(t,j＝7.4hz,1h)6.99–7.11(m,2h)7.30(d,j＝8.0hz,1h)7.56(d,j＝7.8hz,1h)7.88(s,1h)8.07(d,j＝8.5hz,1h)10.76(s,1h).实施例19：2-(6,7-二氢-4h-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)-n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]噻唑-5-甲酰胺向2-溴-n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]噻唑-5-甲酰胺(0.20g，0.49mmol)和4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐(0.08g，0.54mmol)的二噁烷(12ml)溶液，加入cs2co3(0.46g，1.44mmol)和brettphos预催化剂(0.04g，0.05mmol)，并用氩气吹扫反应混合物持续20分钟，将反应混合物在110℃下加热16小时。通过tlc和lcms监测反应进程。完成后，将反应混合物用5％meoh的dcm溶液(35ml)稀释，通过硅藻土过滤，并将滤液真空浓缩。将获得的粗残余物通过柱色谱(二氧化硅，100-200目，1至4％meoh的dcm溶液)和制备型hplc纯化，得到2-(6,7-二氢-4h-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)-n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]噻唑-5-甲酰胺(0.03g，14％)，为棕色固体。hplc纯度：96.1％ms(esi)m/e[m+h]+/rt/％:449.00/2.73/96.6％1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ0.81(t,j＝6.3hz,3h)1.18–1.34(m,4h)1.44-1.58(m,2h)2.82-2.98(m,2h)4.02(t,j＝5.3hz,2h)4.08-4.12(m,1h)4.24(t,j＝5.3hz,2h)4.75(s,2h)6.20(s,1h)6.95(t,j＝7.4hz,1h)7.00-7.12(m,2h)7.31(d,j＝8.0hz,1h)7.46(s,1h)7.57(d,j＝7.8hz,1h)7.88(s,1h)8.04(d,j＝8.4hz,1h)10.76(s,1h).实施例20：n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]-2-(2-甲基-6,7-二氢-4h-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)噻唑-5-甲酰胺步骤-1：2-甲基-6,7-二氢-4h-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯的合成向(3e)-3-(二甲基氨基亚甲基)-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.20g，0.78mmol)的meoh(10ml)溶液，加入甲基肼(0.04g，0.98mmol)，并将反应混合物加热回流2小时。通过tlc和lcms监测反应进程。完成后，将反应混合物真空浓缩，得到2-甲基-6,7-二氢-4h-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(0.20g粗品)，为棕色液体。该化合物无需进一步纯化即可用于下一步反应。ms(esi)m/e[m+h]+/rt/％:238.00/2.52/88.2％步骤-2：2-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶双(三氟乙酸)盐的合成在0℃下，向2-甲基-6,7-二氢-4h-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(0.20g，粗品，来自前一步骤，假定0.78mmol)的dcm(8ml)溶液，加入tfa(1ml)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过tlc和lcms监测反应进程。完成后，将反应混合物真空浓缩。将得到的粗残余物真空干燥，得到2-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶双(三氟乙酸)盐(假定为化学计量)(0.28g粗品)，为棕色液体。该化合物无需进一步纯化即可原样用于下一步反应。ms(esi)m/e[m+h]+/rt/％:138.00/1.48/87.5％1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.80-2.84(m,2h)3.35(d,j＝6.40hz,2h)3.77(s,3h)4.11(d,j＝4.40hz,2h)7.55(s,1h)8.89(brs,1h).步骤3：n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]-2-(2-甲基-6,7-二氢-4h-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)噻唑-5-甲酰胺的合成向2-溴-n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]噻唑-5-甲酰胺(0.20g，0.49mmol)在ch3cn(10ml)中的溶液，加入k2co3(0.20g，1.47mmol)，然后加入2-甲基-4,5,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶双(三氟乙酸)盐(假定为化学计量)(0.10g，粗品，来自前一步骤，假设0.25mmol)，并将反应混合物在100℃加热16小时。通过tlc和lcms监测反应进程。完成后，将反应混合物用h2o(100ml)淬灭，并用etoac(2×60ml)萃取。将有机层分离，用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并真空浓缩。将获得的粗残余物通过柱色谱(二氧化硅100-200目，2至4％meoh的dcm溶液)纯化，得到n-[1-(1h-吲哚-3-基甲基)戊基]-2-(2-甲基-6,7-二氢-4h-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)噻唑-5-甲酰胺(0.08g，35％)，为灰白色固体。hplc纯度：97.3％ms(esi)m/e[m+h]+/rt/％:463.00/2.71/97.5％1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ0.81(t,j＝6.85hz,3h)1.19-1.28(m,4h)1.44-1.62(m,2h)2.73(t,j＝5.62hz,2h)2.80-2.91(m,2h)3.77(s,3h)3.80-3.86(m,2h)4.10-4.20(m,1h)4.49(s,2h)6.92-6.99(m,1h)7.04(t,j＝7.34hz,1h)7.09(d,j＝1.47hz,1h)7.30(d,j＝7.82hz,1h)7.52(s,1h)7.57(d,j＝7.82hz,1h)7.82(s,1h)7.92(d,j＝8.31hz,1h)10.73(brs,1h).生物实施例1:用α-突触核蛋白肽片段(4f)的体外荧光偏振试验。荧光偏振试验测试了化合物抑制α-突触核蛋白肽片段的自聚集的能力。在测试化合物存在或不存在的情况下(化合物浓度为33.3至0.015微摩尔)，肽在室温下孵育120分钟。使用485nm处的激发和520nm处的发射，在荧光偏振模式下的beckmancoulterdtx880酶标仪上读取样品。使用四参数逻辑拟合来分析数据(xlfit，idbs软件)。由美国肽公司(americanpeptide)制备肽4f(ctgfvkkdqlgk(seqidno:1))。新鲜肽样品以5mm在纯化水中重构并且稀释到含50mmnacl的ph7.4的50mmhepes中至100nm的终浓度。将固体化合物溶于dmso(10mm)中，然后在dmso(300x)中连续稀释，随后在缓冲液(1x)中稀释，得到具有一致的最终dmso浓度为0.33％的溶液。测试化合物的数据列于表1中。表1.实施例ic50(微摩尔)12.422.332.241.452.162.672.281.691.5100.84110.80120.90131.4141.7151.3161.0171.6181.2191.3201.2生物实施例2:测试化合物对α-突触核蛋白与脂质膜相互作用的影响的nmr测定为了检测脂膜存在下测试化合物与全长asyn的相互作用，进行了nmr试验。在varian直接驱动600mhz和varianinova800mhz谱仪上在20mm磷酸盐，ph＝7.4，100mmnacl中进行nmr测量，使用10％d2o作为锁定溶剂。使用nmrpipe处理谱(参见，f.delaglio,s.grzesiek,g.w.vuister,g.zhu,j.pfeifer,a.bax,jbiomolnmr1995,6,277-293)。α-突触核蛋白以0.12mm的浓度使用，同时在存在时以0.8mg/ml加入1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸甘油(popg)-脂质体。用sofast脉冲序列来记录所有1h-15n相关谱(参见p.schanda,e.kupce,b.brutscher,jbiomolnmr2005,33,199-211)。易于从之前的出版物中获得靠近生理条件处的谱线归属(bmrbid16300；参见j.n.rao,y.e.kim,l.s.park,t.s.ulmer,jmolbiol2009,390,516-529)。为了配体滴定，向脂质体/asyn混合物中逐步加入测试化合物。记录各步骤的15n-1h相关谱，并且信号强度参照游离形式的asyn，同时考虑稀释影响。为了减少获得的数据的噪音，asyn的几个酰胺位置的强度比相对于对应之前观察到的sl1和sl2结合模式选择的2个区域取平均(参见c.r.bodner,a.s.maltsev,c.m.dobson,a.bax,biochemistry2010,49,862-871)。当asyn嵌入脂膜中时，asyn的异核单量子相关(hsqc)谱信号强度衰减。通过测试化合物逆转脂质诱导的hsqc信号减弱表明测试化合物破坏asyn与脂质膜的结合的能力。测试化合物可以以浓度依赖性方式逆转asyn与1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸甘油(popg)(0.8mg/ml)脂质体的相互作用。还分析了asyn残基66-76的结果。生物实施例3:测试化合物对脂膜中环形低聚物的影响。使用电子显微镜来直接可视化测试化合物对脂膜中asyn低聚物形成的影响。用50％etoh中的饱和乙酸铀酰溶液对带脂质单层的福尔瓦网格复染25分钟。网格然后在2％碱式硝酸铋的液滴上漂浮10分钟，并再用双蒸水小心淋洗三次，并使其完全干燥。使用zeissem10透射电子显微镜来对网格进行成像。对于各样品网格，获得了10,000倍放大的5-10个电子显微图和40000倍放大的5-10个图像。扫描最好的底片，并用imagej1.43程序分析来估计每个高倍视野(100x100nm)中环形低聚物的数量(rasband,w.s.,imagej,u.s.nationalinstitutesofhealth,bethesda,maryland,usa,http://imagej.nih.gov/ij/,1997-2014)。与低聚和脂质结合形式的asyn相互作用的测试化合物可以以降低asyn低聚体对脂质膜的亲和力的方式实现结合。化合物可以干扰asyn低聚化、asyn与脂质膜的结合、以及这些膜中环形环状低聚物(“孔”)的形成，这可能改变asyn的聚集并防止被认为导致帕金森病中错误折叠、低聚化的asyn的神经毒性的特定低聚结构的形成。生物实施例4:测试化合物对细胞中α-突触核蛋白的影响研究了测试化合物对过表达人asyn的b103神经母细胞瘤细胞中asyn积累的影响。慢病毒表达系统用于在这些细胞中表达gfp标记的asyn。表达开始后48小时，加入载体或测试化合物持续另外24小时。然后可视化累积的gfp-asyn的量以测定asyn过表达细胞中asyn-gfp浓度的降低。生物实施例5:体内功效研究帕金森病(pd)的特征在于α-突触核蛋白(asyn)的低聚形式的异常累积。假设asyn的这些毒性形式部分地通过在细胞膜中形成孔状结构导致pd和其他共核蛋白病中观察到的神经功能障碍和细胞死亡。本文所述的化合物设计为通过选择性地阻断asyn的这些毒性物质的形成和累积来缓解pd-相关症状和致病性。a)帕金森病的转基因小鼠模型。在thy-1启动子下过表达人野生型asyn的pd转基因小鼠(也称为种系61asyn转基因小鼠)模型中评价测试化合物，其通过以每天一次施用0、1或5mg/kg(i.p.)的测试化合物(每周五天)持续3个月，然后评价pd-相关的感觉运动性能、生物化学改变、以及asyn和相关蛋白质的神经病理变化。使用圆点束任务来评估感觉运动损伤，使用滑跌(slip)次数作为主要结果测量。测试asyn转基因和非转基因小鼠，并计算与载体处理的非转基因对照受试者相比载体处理的转基因受试者的滑跌次数增加的统计学显著性。进行大脑皮层和海马脑匀浆的蛋白质印迹分析，并计算转基因asyn蛋白质水平降低的统计学显著性。在皮质匀浆中使用a11抗体点印迹方法进行低聚蛋白质(包括asyn)的生物化学评价。b)种系61asyn转基因小鼠模型。masliah及同事之前的免疫标记研究已经证明在种系61asyn转基因小鼠中的皮质神经毡中asyn免疫标记的统计学显著增加(masliahe.等人,science,2000,287(5456):1265-9)。这些神经病理发现可在使用masliah和同事所述的方法的现有研究中被再次确认。监测包括酪氨酸羟化酶、neun和gfap的神经变性相关标志物。使用上述圆点束运动性能测定法研究了不同剂量的测试化合物对种系61asyn转基因小鼠中感觉运动损伤的影响，并计算与载体处理的非转基因对照受试者相比的载体处理的asyn转基因对照小鼠中滑跌次数增加的统计学显著性。这些研究评估了帕金森病/路易体痴呆(pd/dlb)转基因小鼠模型中感觉运动、生化、行为和神经病理学结果的改善。当前第1页12