本发明涉及一种作为医农药中间体有用的含卤素吡唑羧酸(优选含氟吡唑羧酸)及其中间体的制造方法。
背景技术：
3-二氟甲基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸等含卤素吡唑羧酸为吡唑基甲酰苯胺系杀菌剂的有用的中间体。
专利文献1中公开了一种在水的存在下，使下式(a1)所示化合物与次氯酸钠反应而得到下式(c1)所示化合物的方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开公报第2016/152886号小册子
技术实现要素：
发明要解决的问题
专利文献1中公开的使用次氯酸钠的方式中，通常使用包含次氯酸钠的水溶液。
另一方面，在上述那样的水溶液中无法提高次氯酸钠的浓度，必须使用大量的水溶液。因此，反应后的废水处理较为费事，从工业上的观点来看不理想。
本发明的课题为，提供可以更为简便高效地制造作为医农药中间体有用的含卤素吡唑羧酸及其中间体的、工业上优异的制造方法。
用于解决问题的方案
本发明人等深入研究结果发现，使用规定的卤化剂时，可解决上述问题。
即，本发明包含以下发明。
(1)一种式(b)所示化合物的制造方法，其特征在于，使后述式(a)所示化合物与卤化剂反应而得到后述式(b)所示化合物，该卤化剂选自由后述式(1)所示化合物、后述式(2)所示化合物、及后述式(3)所示化合物组成的组。
(2)根据(1)所述的制造方法，其中，式(a)所示化合物与卤化剂的反应在酸性或中性的条件下实施。
(3)根据(1)或(2)所述的制造方法，其中，x为氯原子。
(4)根据(1)～(3)中任一项所述的制造方法，其中，卤化剂为氯。
(5)根据(1)～(4)中任一项所述的制造方法，其中，式(a)所示化合物与卤化剂的反应在有机溶剂的存在下实施。
(6)根据(5)所述的制造方法，其中，有机溶剂为卤代烷烃。
(7)根据(1)～(6)中任一项所述的制造方法，其中，rx为ch2x或chx2。
(8)一种式(c)所示化合物的制造方法，其特征在于，使式(b)所示化合物水解而得到后述式(c)所示化合物，所述式(b)所示化合物通过(1)～(7)中任一项所述的制造方法得到。
(9)根据(8)所述的制造方法，其中，在卤代含氧酸的盐的存在下，使式(b)所示化合物水解，进一步与酸作用而得到式(c)所示化合物。
(10)根据(8)所述的制造方法，其中，在碱的存在下，使式(b)所示化合物水解，进一步与酸作用而得到式(c)所示化合物。
(11)后述式(b)所示的化合物。
(12)根据(11)所述的化合物，其中，rx为ch2x或chx2。
发明的效果
通过本发明，可提供可以更为简便高效地制造作为医农药中间体有用的含卤素吡唑羧酸及其中间体的、工业上优异的制造方法。
具体实施方式
以下对本发明进行详细说明。需要说明的是，本说明书中使用“～”表示的数值范围是指包含记载于“～”前后的数值作为下限值和上限值的范围。
本发明提供一种化合物(b)的制造方法，其中，使下式(a)所示化合物(以下记作“化合物(a)”。)与卤化剂反应而得到下式(b)所示化合物(以下记作“化合物(b)”。)，该卤化剂选自由下式(1)所示化合物(以下记作“化合物(1)”。)、下式(2)所示化合物(以下记作“化合物(2)”。)、及下式(3)所示化合物(以下记作“化合物(3)”。)组成的组。
如后述的那样，化合物(b)作为后述的式(c)所示的化合物(以下记作化合物(c)。)的中间体有用。以这种方式暂时经过中间体而制造化合物(c)的情况下，实施中间体的分离纯化时，可得到更高纯度的化合物(c)。
式(1)x2
式(2)sox2
式(3)so2x2
式中，r1为碳数1～3的烷基，优选甲基。
r2为氢原子或卤素原子。作为卤素原子的具体例，可举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。r2优选氢原子。
rf为碳数1～3的卤代烷基。卤代烷基表示烷基的1个以上氢原子被卤素原子取代而成的基团。作为卤素原子的具体例，可举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
作为rf的具体例，可举出单卤代甲基(例如氟甲基、氯甲基)、二卤代甲基(例如二氟甲基、二氯甲基)、三卤代甲基(例如三氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基)、单卤代乙基(例如2-氟乙基、2-氯乙基)及二卤代乙基(例如2,2-二氟乙基、2,2-二氯乙基)。
rf优选单卤代甲基、二卤代甲基或三卤代甲基，更优选二卤代甲基或三卤代甲基，进一步优选二氟甲基、二氯氟甲基或氯二氟甲基，特别优选二氟甲基。
rh为cmh2m+1，rx为cmh2m+1-nxn，m为1～3的整数、n为1～2m+1的整数。
m优选为1或2，更优选为1。即rh优选ch3或c2h5，更优选ch3。
m为1的情况下，n为1～3，从卤化剂的用量少、降低废弃物及成本的方面出发，优选为1或2，更优选为2。即m为1的情况下，rx为ch2x、chx2或cx3，优选ch2x或chx2，更优选chx2。
需要说明的是，m为2的情况下，n为1～5的整数，m为3的情况下，n为1～7的整数。
x为氯原子、溴原子或碘原子，优选氯原子。
化合物(1)优选cl2或br2，更优选cl2。
化合物(2)优选socl2或sobr2，更优选socl2。
化合物(3)优选so2cl2或so2br2，更优选so2cl2。
作为卤化剂，优选化合物(1)，更优选cl2。
化合物(a)与卤化剂的反应在有机溶剂的存在下或非存在下均可实施。卤化剂为化合物(1)的情况下，由于与化合物(a)的接触效率易升高，故优选在有机溶剂的存在下进行反应。作为有机溶剂，优选对卤化剂为非活性的溶剂，可举出例如氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等卤代烷烃；二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚；苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯等芳香族烃；单氯苯、二氯苯等卤代芳香族烃；及己烷、庚烷、辛烷、环己烷等脂肪族烃。其中，从反应的转化率的观点来看，优选卤代烷烃，更优选氯仿。
另外，作为有机溶剂的其他适宜方式，还可举出质子性有机溶剂。作为质子性有机溶剂的具体例，可举出乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、辛酸、特戊酸、3-甲基丁酸等烷基羧酸。有机溶剂的用量从经济性的观点来看优选为化合物(a)的30质量倍以下，更优选为2～20质量倍，进一步优选为2～10质量倍。
从回收再利用有机溶剂时纯化操作的简便性及减少废水量的观点来看，有机溶剂中的水分的含有率较少为宜。具体而言，相对于有机溶剂优选为10质量％以下，更优选为5质量％以下。
从减少排水量的观点来看，化合物(a)与卤化剂的反应体系中的水分含有率越少则越优选，优选为10质量％以下，优选为5质量％以下，进一步优选为1质量％以下。
对于卤化剂的用量，从反应的转化率的观点来看，相对于化合物(a)优选为1摩尔当量以上，从抑制副反应的观点来看，优选为12摩尔当量以下。需要说明的是，rx(cmh2m+1-nxn)中x的数值(即n)依赖于卤化剂的用量。例如卤化剂为cl2且rh为甲基的情况下，转化为ch2cl的情况下优选为1～2摩尔当量，转化为chcl2的情况下优选为2～4摩尔当量，转化为ccl3的情况下优选为3～9摩尔当量。
卤化剂可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上
化合物(a)与卤化剂的反应可以通过将它们混合而实施。作为化合物(a)与卤化剂的混合方法，可举出例如将卤化剂导入到包含化合物(a)和有机溶剂的溶液中的方法。
混合化合物(a)和卤化剂时，可以将二者一次性混合，也可以将化合物(a)和卤化剂中的一者分次加入另一者中而混合二者。
卤化剂可以直接使用，也可以以将卤化剂溶解于溶剂(例如氯仿)而成的溶液的形式使用。
从抑制副反应而使反应高效地进行的观点来看，化合物(a)与上述卤化剂的反应中的反应温度优选为0～100℃，更优选为5～50℃，特别优选为10～30℃。
作为反应结束后从反应后的体系中分离化合物(b)的方法，可举出例如减压蒸馏去除、溶剂提取及析晶。根据需要也可以利用柱色谱等将化合物(b)纯化。
需要说明的是，化合物(a)与上述卤化剂的反应优选在不存在碱的条件下实施。换言之，化合物(a)与上述卤化剂的反应优选在酸性或中性条件下实施。
作为碱的具体例，可举出氢氧化钠及氢氧化钾。
酸性或中性条件是指，取出反应体系的一部分(1ml)并添加至水(10ml)中，所得溶液的ph为7以下。
本发明还提供一种化合物(c)的制造方法，其中，使由上述制造方法得到的化合物(b)水解而得到化合物(c)。
需要说明的是，由上述制造方法得到的化合物(b)可以分离后供于化合物(c)的制造方法，也可以不分离地连续供于化合物(c)的制造方法。需要说明的是，不分离化合物(b)的情况下，可以连续地供于化合物(c)的制造方法而不去除反应体系中残留的卤化剂。对于上述“不去除卤化剂”，例如可举出使用氯气作为卤化剂的情况下，不清除氯气。
另外，可以从化合物(b)的制造方法完全结束之前起连续地实施化合物(c)的制造方法。例如，可以在化合物(b)的制造方法中在由化合物(a)向化合物(b)的转化进行了约80％以上的时间点，不分离化合物(b)，并向反应体系中添加后述卤代含氧酸的盐或碱，从而实施化合物(b)的水解。
式中，r1、r2及rf的定义如上所述。
作为化合物(c)的制造方法的第1适宜方式，可举出在卤代含氧酸的盐的存在下，使化合物(b)水解，进一步与酸作用而得到化合物(c)的方式。
作为卤代含氧酸的盐的具体例，可举出卤代含氧酸的碱金属盐及卤代含氧酸的碱土金属盐，更具体而言，可举出卤代含氧酸的钾盐、卤代含氧酸的钠盐及卤代含氧酸的钙盐。卤代含氧酸的盐优选卤代含氧酸的钾盐或卤代含氧酸的钠盐，更优选卤代含氧酸的钠盐。
作为卤代含氧酸的具体例，可举出亚卤酸、次卤酸、卤酸及高卤酸，更具体而言，可举出亚氯酸、次氯酸、氯酸、高氯酸、亚溴酸、次溴酸、溴酸及高溴酸。卤代含氧酸优选次卤酸，更优选次氯酸。
卤代含氧酸的盐优选次氯酸钠。
对于卤代含氧酸的盐的用量，从抑制副反应的观点来看，相对于化合物(b)优选为0.8摩尔当量以上，从反应的转化率的观点来看，优选为2.0摩尔当量以下，更优选为0.8～2.0摩尔当量。
化合物(b)与卤代含氧酸的盐的反应优选通过将它们混合而实施。作为卤代含氧酸的盐与化合物(b)的混合方法，可举出例如向包含卤代含氧酸的盐的水溶液中滴加包含化合物(b)的溶液的方法。
从抑制副反应而使反应高效地进行的观点来看，化合物(b)水解时的反应温度优选为0～100℃，更优选为0～30℃。
需要说明的是，化合物(b)的水解可以在溶剂(例如水、有机溶剂)的存在下实施。
接着，使化合物(b)的水解物与酸作用而得到化合物(c)。例如使用作为卤代含氧酸的盐的次氯酸钠水溶液的情况下，作为化合物(b)的水解物，得到下式所示的化合物。
需要说明的是，化合物(b)的水解物可以在分离后与酸作用，也可以连续地与酸作用而不分离。作为分离的方法，可举出分液法。
作为酸的具体例，可举出硫酸、氯化氢、盐酸及硝酸。
作为使化合物(b)的水解物与酸作用的方法，可举出混合化合物(b)的水解物和酸的方法。
另外，作为化合物(c)制造方法的第2适宜方式，可举出在碱的存在下，使化合物(b)水解，进一步与酸作用而得到化合物(c)的方式。
作为碱的具体例，可举出氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾及叔丁醇钾，优选氢氧化钠或氢氧化钾。
对于碱的用量，从反应的转化率的观点来看，相对于化合物(b)优选为1摩尔当量以上，从抑制副反应的观点来看，优选为2摩尔当量以下，更优选为1.0～2.0摩尔当量。
作为碱与化合物(b)的混合方法，可举出例如将包含碱的水溶液滴加至包含化合物(b)的溶液中的方法。
从抑制副反应而使反应高效地进行的观点来看，化合物(b)水解时的反应温度优选为-10～100℃，更优选为-5～50℃，特别优选为0～30℃。
需要说明的是，化合物(b)的水解可以在溶剂(例如水、有机溶剂)的存在下实施。
接着，使化合物(b)的水解物与酸作用而得到化合物(c)。本步骤与上述第1适宜方式所述的步骤相同。
需要说明的是，化合物(b)水解的方法可以是上述第1适宜方式及第2适宜方式所述以外的方法，例如也可举出使用酸的方法。
作为从反应后的体系中分离化合物(c)的方法，可举出例如溶剂提取及析晶。
化合物(c)作为抗菌剂、杀菌剂或医农药原料药的中间体有用，例如作为以下的抗菌剂、杀菌剂或医农药原料药的中间体有用。
作为使用化合物(c)来制造抗菌剂、杀菌剂或医农药原料药化合物的方法，可例示出bioorganic&medicinalchemistry24(2016)，p.317-341、chem.rev.114(2014)，p.7079中所述的方法。具体而言，可举出例如使化合物(c)与亚硫酰氯反应而得到化合物(c)的羧基被转化成酰氯基团的化合物，接着使该化合物与以下例示出的各个胺化合物反应的方法。
通过本发明的制造方法，与现有技术相比，可以减少废水量并高效地制造化合物(c)。即，可以比现有技术更高效地制造抗菌剂、杀菌剂或医农药原料药。
实施例
以下通过实施例说明本发明，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1
在氮气气氛下，在烧瓶中加入化合物(a1)10.0g及氯仿(30ml)，在15℃下使氯气(4.07g)流通至烧瓶内。减压蒸馏去除挥发成分后，以柱色谱纯化所得粗品，得到化合物(b1)(收率：75％)。
以下示出化合物(b1)的nmr数据。
1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ＝8.04(s，1h)，7.25-6.89(m，1h)，4.45(s，2h)，4.00(s，3h)
19f-nmr(400mhz，cdcl3)δ＝-115.63(d，j＝54.9hz，1f)
实施例2
在氮气气氛下，在烧瓶中加入化合物(a1)10.0g及氯仿(30ml)，在15℃下使氯气(8.14g)流通至烧瓶内。减压蒸馏去除挥发成分后，以柱色谱纯化所得粗品，得到化合物(b2)(收率：80％)。
以下示出化合物(b2)的nmr数据。
1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ＝8.27(s，1h)，7.10(t，j＝53.7hz，1h)，6.17(s，1h)，4.04(s，3h)
19f-nmr(400mhz，cdcl3)：δ＝-117.33(d，j＝53.5hz，1f)
实施例3
在氮气气氛下，在烧瓶中加入化合物(a1)(10.0g)及氯仿(30ml)，在15℃下使氯气(12.21g)流通至烧瓶内。减压蒸馏去除挥发成分后，以柱色谱纯化所得粗品，得到化合物(b3)(收率：80％)。
以下示出化合物(b3)的nmr数据。
1h-nmr(400mhz，c6d6)δ＝8.31(s，1h)，6.95(t，j＝53.2hz，1h)，3.91(s，3h)
19f-nmr(400mhz，c6d6)δ＝-116.17(d，j＝53.8hz，1f)
实施例4
在氮气气氛下，在烧瓶内加入化合物(a1)(1.0g)及so2cl2(2.3ml)，在24℃下搅拌反应液10分钟。减压蒸馏去除挥发成分后，以柱色谱纯化所得粗品，得到化合物(b2)(收率：83％)。
实施例5
在氮气气氛下，在烧瓶内加入11％浓度的次氯酸钠水溶液(3.1g)，将使化合物(b2)(1.0g)溶于氯仿(3ml)而成的溶液滴加至烧瓶内。在24℃下搅拌反应液4小时后，在烧瓶内加入10％浓度的亚硫酸钠水溶液(5ml)，通过分液操作回收水相。在所得水相中加入硫酸而使ph为3以下，使化合物(c1)析出，过滤而得到化合物(c1)(收率：91％)。
实施例6
在氮气气氛下，在烧瓶内加入将化合物(b2)(1.0g)溶于氯仿(3ml)而成的溶液和水(1ml)，在放有冰水的浴中冷却。一边保持烧瓶内温在0℃到10℃之间，一边向烧瓶内滴加10％浓度的氢氧化钠水溶液(3.2g)。在内温0℃以上且10℃以下搅拌反应液2小时后，通过分液操作回收水相。在所得水相中加入硫酸而使ph为3以下，过滤而得到化合物(c1)(收率：43％)。
产业上的可利用性
由以上的结果明确看出，通过本发明的制造方法，可更简便、高效地制造作为医农药中间体有用的含卤素吡唑羧酸及其中间体。
本申请基于2017年3月27日在日本申请的特愿2017-061688号，其全部内容包含于本说明书中。