本发明涉及一种根据下列反应顺序制备式x的含s嘧啶
本发明涉及一种制备式x的含s嘧啶
该目的通过下文详细描述的方法实现。
本发明的第一方面涉及一种制备式x的含s嘧啶
其中
c*为具有s或r-构型的不对称碳原子；
r1为c1-c4烷基、c3-c6环烷基、c2-c4链烯基或-ch2-苯基，各基团未被取代或者被卤素或c1-c4烷基取代；
r2为5或6员饱和、部分不饱和或芳族碳环或杂环，其中该环未被取代或者被r2a取代；
het选自d-1、d-2和d-3：
其中
ra各自独立地为卤素、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4-烷硫基或苯基；
n为0、1或2；以及
#表示式x中的键；
r2a为卤素、c1-c6卤代烷基、c1-c6卤代烷氧基、orc、c(＝o)orc、c(＝o)nrbrc、苯基或吡啶基，后者未被取代或者被卤素、c1-c6卤代烷基或c1-c6卤代烷氧基取代；
rb为氢、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基或c1-c6卤代烷氧基；
rc为氢、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基或c1-c6环烷基；
其中两个成对键合的基团rcrb与它们所键合的原子一起可以形成3-7员饱和、部分不饱和或芳族杂环；
包括下列步骤：
(a)使式iii化合物与m2orac反应：
其中
w为卤素、o-对甲苯磺酰基、o-甲磺酰基或o-三氟甲磺酰基；
het如上面在式x化合物中所定义；
其中m2选自锂、钠、钾、铝、钡、铯、钙和镁；rac为c(＝o)-c1-c4烷基；
得到式iv化合物：
其中het和rac如本文所定义；
(b)在酸或碱存在下水解如本文所定义的式iv化合物，得到式v化合物：
其中het如式iv化合物中所定义；
(c)使式v化合物与其中x2为卤素的x2so2nh2反应，得到式vi化合物：
其中het如式v化合物中所定义；
(d)在氢化催化剂mxln(η-芳烃)m和氢气源存在下氢化式vi化合物，
其中
m为周期表第viii-xii族过渡金属；
x为阴离子；
m为0或1；
ln为ln1或ln2，
其中
ln1为式ln1的手性配体：
其中
c*为具有s或r-构型的不对称碳原子；
r10为oh或nh-so2-r11；其中
r11为未被取代或者被卤素、c1-c10烷基、c1-c4烷氧基、c3-c6环烷基、so3h或so3na取代的芳基；或者
c1-c10全氟烷基或r13r14n，其中r13和r14独立地表示未被取代或者被c6-c10芳基取代的c1-c10烷基，或者r13和r14各自独立地表示c6-c10环烷基；
r12独立地表示芳基环或c6-c10环烷基环，其中该环未被取代或者相互独立地被卤素、c1-c10烷基、c1-c4烷氧基、c3-c6环烷基、so3h或so3na取代，或者两个r12连接在一起形成3-6员碳环或5-10员部分不饱和碳环；
ln2为手性三价磷配体(phosphorousligand)；
所述氢气源选自a)氢气，b)其中r为h或c1-c6烷基的n(r)3与hcooh的混合物，c)hcoona或hcook，d)c1-c8醇与t-buok、t-buona或t-buoli的混合物，以及e)a)-d)中两种或更多种的组合；得到式vii化合物：
其中
c*为具有s或r-构型的不对称碳原子；
het如式vi化合物中所定义，
(e)使式vii化合物与r1ncs在碱存在下反应：
其中
c*为具有s或r-构型的不对称碳原子；
het如本文所定义；
其中r1为c1-c4烷基、c3-c6环烷基、c2-c4链烯基或-ch2-苯基，各基团未被取代或者被卤素或c1-c4烷基取代；
得到式viii化合物：
其中
c*和het如式vii化合物中所定义；
r1如本文所定义，
(f)使如本文所定义的式viii化合物与式ix化合物反应：
其中
lg为选自卤素、oru和sru的离去基团；其中
ru为未被取代或者被卤素取代的c1-c6烷基或芳基；
r2如式x化合物中所定义；
得到如本文所定义的式x化合物。
制备式x化合物的方法任选进一步包括一种至少通过下列步骤制备式iii化合物的方法：
(g)使式i化合物与其中rq和rp独立地为c1-c6烷基或c1-c6烷氧基或者rq和rp连接在一起形成5-7员碳环或杂环的nh(rq)(rp).hcl在碱存在下反应：
其中w如本文所定义且x1为卤素；
得到式ii化合物：
其中rq、rp和w如本文所定义；
(h)使如本文所定义的het与如本文所定义的式ii化合物和其中金属为锂、钠、钾或镁的金属卤化物在rlmgx1或rlli存在下反应；其中rl为c1-c6烷基；x1为卤素；
得到式iii化合物：
其中het和w如本文所定义。
式iii化合物还可以通过类似于本文所述的方法或者由wo2014/167084已知的方法或者文献中已知的其他方法制备。
该方法中所用原料可市购或者可以通过文献中已知的方法制备。
本发明的另一方面涉及一种制备如本文所定义的式x化合物的方法，包括如本文所述的步骤(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)和(h)中的一个或多个，优选以如本文所述的顺序(h)→(g)→(a)→(b)→(c)→(d)→(e)→(f)。
式vi化合物可以在式vii的光学富集环状胺衍生物的制备中用作多功能中间体。因此，需要开发一种制备式vi化合物的方法。该目的通过提供式vi化合物和一种制备式vi化合物的方法实现。
本发明的另一方面涉及一种制备如本文所定义的式vi化合物的方法：
包括如本文步骤(c)中所述使如本文所定义的式v化合物与其中x1为卤素的x1so2nh2反应：
本发明的另一方面涉及式vi化合物或其盐和n-氧化物：
其中het如本文所定义。
式vii化合物，特别是式vii的光学富集化合物可以用作制备药物和农业化学中间体或活性成分的多功能中间体。此外，式vii化合物可以用于农药或含n杂环结构部分的制备，例如由wo2014/167084已知对于防除无脊椎动物害虫特别有用的式viii化合物或式x化合物的制备。然而，制备如本文所定义的式vii的光学富集化合物的方法并未已知。
因此，需要开发一种制备式vii的光学活性化合物的方法，更具体为一种制备具有对映体过量，优选>70％，更优选>85％，最优选>95％的式vii的光学活性化合物的方法。该目的通过提供式vii的光学活性化合物和一种制备具有对映体过量，优选>95％的式vii的光学活性化合物的方法实现。
本发明的另一方面涉及一种通过如本文步骤(d)所述氢化如本文所定义的式vi化合物而制备如本文所定义的式vii化合物的方法：
本发明的另一方面涉及式vii的光学活性化合物或其盐和n-氧化物：
其中c*和het如本文所定义。
此外，式viii的光学活性胺化合物可以用作制备具有胺衍生物或含n杂环结构部分的农药，例如由wo2014/167084已知对于防除无脊椎动物害虫特别有用的式x化合物的多功能中间体化合物。然而，制备式viii的光学活性化合物的方法并未已知。
因此，需要开发一种制备式viii的光学活性化合物的方法，更具体为一种制备具有对映体过量，优选>80％，更优选>95％的式viii的光学活性化合物的方法。
该目的通过提供式viii的光学活性化合物和一种制备具有对映体过量，优选>95％的式viii的光学活性化合物的方法实现。
本发明的另一方面涉及一种制备如本文所定义的式viii化合物的方法：
包括如本文步骤(e)所述使如本文所定义的式vii化合物与其中r1如本文所定义的r1ncs在碱存在下反应：
本发明的另一方面涉及式viii的光学活性化合物或其盐和n-氧化物：
其中c*、het和r1如本文所定义。
本发明的另一方面涉及一种制备如本文所定义的式x化合物的方法，如本文步骤(f)所述使如本文所定义的式viii化合物与如本文所定义的式ix化合物反应。
式x化合物的分子结构可以以不同等电子式存在，这些式如下所示各自在不同原子上具有形式正电荷和形式负电荷。本发明延伸至制备式x化合物的所有代表性等电子结构的方法。
“本发明”、“发明”或“本发明方法”涉及步骤(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)和(h)中的一个或多个，优选步骤(a)、(b)、(c)、(d)、(e)和(f)中的一个或多个。“本发明化合物”或“根据本发明的化合物”，即如本文所定义的式vi、vii或viii化合物包括这些化合物本身及其盐、互变异构体或n-氧化物(若这些衍生物的形成是可能的话)。
术语“立体异构体”包括光学异构体如对映体或非对映体—后者由于分子中不止一个手性中心而存在—以及几何异构体(顺式/反式异构体)二者。本发明或者本发明化合物涉及本发明化合物的每一可能立体异构体，即单一对映体或非对映体，以及它们的混合物。
本发明化合物可以是无定形的或者可以以以一种或多种可能具有不同宏观性能如稳定性或显示不同生物学性能如活性的不同晶态(多晶型)存在。本发明涉及本发明的无定形和结晶化合物，相应的本发明化合物的不同晶态的混合物及其无定形或结晶盐。
本发明化合物的盐可以以常规方式形成，例如若本发明化合物具有碱性官能团的话则通过使该化合物与所述阴离子的酸反应或者通过使本发明的酸性化合物与合适碱反应。本发明化合物的盐优选为可农用盐和/或可兽用盐，优选可农用盐。
术语“n-氧化物”包括具有至少一个被氧化为n-氧化物结构部分的叔氮原子的任何本发明化合物。
本文所用术语“氢化催化剂”涵盖均相氢化催化剂。本领域已知铑、钌、铱、铂、钯、铁或镍形成高度活性催化剂。本发明的优选氢化催化剂在下面进一步提供。
有用酸加成盐的阴离子主要是卤离子如氯离子、溴离子和氟离子；硫酸氢根、硫酸根、磷酸二氢根、磷酸氢根、磷酸根、硝酸根、碳酸氢根、碳酸根、六氟硅酸根、六氟磷酸根、苯甲酸根以及c1-c4链烷酸的阴离子，优选甲酸根、乙酸根、丙酸根和丁酸根。它们可以通过使m或mln与相应阴离子的酸，优选盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或硝酸反应而形成。
在各变量的上述定义中提到的有机结构部分基团像术语卤素一样为各基团成员的单独列举的集合性术语。前缀cn-cm在每种情况下表示该基团中可能的碳原子数。
“卤素”应理解为指氟、氯、溴和碘。
术语“部分或完全被卤代”应理解为指给定基团的一个或多个，例如1、2、3、4或5个或者所有氢原子已经被卤原子，尤其是氟或氯替代。
本文(以及还有在cn-cm烷基氨基、二-cn-cm烷基氨基、cn-cm烷基氨基羰基、二-(cn-cm烷基氨基)羰基、cn-cm烷硫基、cn-cm烷基亚磺酰基和cn-cm烷基磺酰基中)所用术语“cn-cm烷基”涉及具有n-m个碳原子，例如1-10个碳原子，优选1-6个碳原子的支化或未支化饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基和癸基及其异构体。c1-c4烷基例如是指甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基。
本文(以及还有在cn-cm卤代烷基亚磺酰基和cn-cm卤代烷基磺酰基中)所用术语“cn-cm卤代烷基”涉及具有n-m个碳原子，例如1-10个碳原子，尤其是1-6个碳原子的直链或支化烷基(如上所述)，其中这些基团中的一些或所有氢原子可以被上述卤原子替代，例如c1-c4卤代烷基，如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯一氟甲基、一氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基等。术语c1-c10卤代烷基尤其包括c1-c2氟烷基，其与其中1、2、3、4或5个氢原子被氟原子替代的甲基或乙基是同义词，如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基和五氟甲基。
类似地，“cn-cm烷氧基”和“cn-cm烷硫基”(或者cn-cm烷基硫基)涉及通过氧(或硫键)在烷基中的任意键处键合的具有n-m个碳原子，例如1-10个碳原子，尤其是1-6个或1-4个碳原子的直链或支化烷基(如上所述)。实例包括c1-c4烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、仲丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基，进一步包括c1-c4烷硫基如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基和正丁硫基。
因此，术语“cn-cm卤代烷氧基”和“cn-cm卤代烷硫基”(或者cn-cm卤代烷基硫基)涉及通过氧或硫键在烷基中的任意键处键合的具有n-m个碳原子，例如1-10个碳原子，尤其是1-6个或1-4个碳原子的直链或支化烷基(如上所述)，其中这些基团中的一些或所有氢原子可以被上述卤原子替代，例如c1-c2卤代烷氧基，如氯甲氧基、溴甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯氟甲氧基、二氯一氟甲氧基、一氯二氟甲氧基、1-氯乙氧基、1-溴乙氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯-2-氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基和五氟乙氧基，此外还有c1-c2卤代烷硫基，如氯甲硫基、溴甲硫基、二氯甲硫基、三氯甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、氯氟甲硫基、二氯一氟甲硫基、一氯二氟甲硫基、1-氯乙硫基、1-溴乙硫基、1-氟乙硫基、2-氟乙硫基、2,2-二氟乙硫基、2,2,2-三氟乙硫基、2-氯-2-氟乙硫基、2-氯-2,2-二氟乙硫基、2,2-二氯-2-氟乙硫基、2,2,2-三氯乙硫基和五氟乙硫基等。类似地，术语c1-c2氟烷氧基和c1-c2氟烷硫基涉及分别经由氧原子或硫原子与该分子的其余部分键合的c1-c2氟烷基。
本文所用术语“c2-cm链烯基”是指具有2-m个，例如2-10个或2-6个碳原子和在任意位置中的双键的支化或未支化不饱和烃基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。
本文所用术语“c2-cm炔基”涉及具有2-m个，例如2-10或2-6个碳原子且含有至少一个叁键的支化或未支化不饱和烃基，如乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等。
基团中的后缀“-羰基”或“c(＝o)”在每种情况下表示该基团经由羰基c＝o与该分子的其余部分键合。这例如在烷基羰基、卤代烷基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷氧羰基、卤代烷氧羰基中确实如此。
本文所用术语“芳基”涉及单环、双环或三环芳族烃基，如苯基或萘基，尤其是苯基(也称为c6h5取代基)。
术语“环体系”表示两个或更多个直接连接的环。
本文所用术语“c3-cm环烷基”涉及3-m员饱和脂环族基团的单环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环癸基。
本文所用术语“5-10员部分不饱和碳环”涉及含有5-10个碳原子的部分不饱和单环或双环，例如1,2-二氢化茚。
本文所用术语“3-7员碳环”涉及环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷和环庚烷环。
术语“杂环”是指本文所用“可以含有1、2、3或4个杂原子或杂原子基团的3、4、5、6或7员饱和、部分不饱和或芳族杂环”，其中那些杂原子(基团)选自n(n取代的基团)、o和s(s取代的基团)涉及单环基团，其中单环基团是饱和的、部分不饱和的或芳族的(完全不饱和)。杂环基团可以经由碳环成员或者经由氮环成员与该分子的其余部分连接。
3、4、5、6或7员饱和杂环基或杂环的实例包括环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、5-吡唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、2-
3、4、5、6或7员部分不饱和杂环基或杂环的实例包括：2,3-二氢呋喃-2-基、2,3-二氢呋喃-3-基、2,4-二氢呋喃-2-基、2,4-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-3-基、2,4-二氢噻吩-2-基、2,4-二氢噻吩-3-基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯啉-3-基、3-吡咯啉-2-基、3-吡咯啉-3-基、2-异
5或6员芳族杂环(杂芳基)或杂芳族环的实例是2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-
若没有相反说明，术语“被取代的”涉及被1、2个或最大可能数目的取代基取代。若如式i化合物中所定义的取代基不止一个，则它们若没有相反提及的话相互独立地相同或不同。
本文未定义的术语的含义对本领域熟练技术人员而言是已知的或者在文献中已知。
本发明的优选实施方案如下所述。
优选情形
在一个实施方案中，r1为未被取代或者被卤素取代的c1-c4烷基、c3-c6环烷基或c2-c4链烯基。
在另一实施方案中，r1为c1-c4烷基。
在另一实施方案中，r1为甲基或乙基。
在另一实施方案中，r1为甲基。
在一个实施方案中，r2为未被取代或者被r2a取代的苯基、吡啶基或噻吩基。
在另一实施方案中，r2为未被取代或者被r2a取代的苯基，其中r2a为卤素、c1-c6卤代烷基、c1-c6卤代烷氧基、orc、c(＝o)orc、c(＝o)nrbrc、苯基或吡啶基，后者可以被卤素、c1-c6卤代烷基或c1-c6卤代烷氧基取代。
在另一实施方案中，r2为未被取代或者被卤素、c1-c4烷基或c1-c3卤代烷基取代的苯基。
在另一实施方案中，r2为未被取代或者被三氟甲基或卤素，优选氯取代的苯基；
在另一实施方案中，r2为苯基、3,5-二氯苯基、3-三氟甲基苯基。
在另一实施方案中，r2为苯基。
在另一实施方案中，r2为3,5-二氯苯基。
在另一实施方案中，r2为3-三氟甲基苯基。
在一个实施方案中，ra为卤素、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷硫基或苯基。
在更优选的实施方案中，ra为卤素或c1-c4卤代烷基。
在最优选的实施方案中，ra为卤素，优选cl。
在另一优选实施方案中，ra为苯基。
在一个实施方案中，n为0。
在另一实施方案中，n为1。
在另一实施方案中，n为2。
在本发明的一个实施方案中，het为d-2；
在本发明的一个实施方案中，het选自d-1、d-2和d-3，其中ra为氯，
n为1。
在另一实施方案中，het为d-1a、d-2a和d-3a：
在另一实施方案中，het为d-1a。
在另一实施方案中，het为d-2a。
在另一实施方案中，het为d-3a。
在本发明的一个实施方案中，式x化合物为下列化合物x-1至x-6之一：
在本发明的一个实施方案中，式x化合物为化合物x-1。
在本发明的另一实施方案中，式x化合物为化合物x-2。
在本发明的另一实施方案中，式x化合物为化合物x-3。
在本发明的另一实施方案中，式x化合物为化合物x-4。
在本发明的另一实施方案中，式x化合物为化合物x-5。
在本发明的另一实施方案中，式x化合物为化合物x-6。
在一个实施方案中，w为卤素、羟基、o-对甲苯磺酰基、o-甲磺酰基或o-三氟甲磺酰基。
在优选实施方案中，w为卤素、o-对甲苯磺酰基、o-甲磺酰基或o-三氟甲磺酰基；
在更优选的实施方案中，w为卤素。
在另一更优选的实施方案中，w为羟基。
有关本发明步骤(a)、(b)、(c)、(d)、(e)和(f)的优选实施方案如下文描述。
在如下文详细描述的步骤(a)、(b)、(c)、(d)、(e)和(f)中进行的反应步骤通常在常用于该类反应的反应容器中进行，其中这些反应以连续、半连续或分批方式进行。
特定反应通常在大气压力下进行。然而，反应也可以在减压下进行。
通过任何反应步骤(d)、(e)和(f)得到的产物通常具有对映体过量。然而，对映体过量可以在对映体的分离、提纯如结晶过程中以及在产物的使用过程中或之后进一步增加。
反应的温度和持续时间可以在本领域熟练技术人员由类似反应已知的宽范围内变化。温度通常取决于溶剂的回流温度。其他反应优选在室温下，即在约25℃下进行，或者在冰冷却下，即在约0℃下进行。反应的结束可以通过本领域熟练技术人员已知的方法，例如薄层色谱法或hplc监测。
若没有相反指明，则反应中所用反应物的摩尔比在0.2:1-1:0.2，优选0.5:1-1:0.5，更优选0.8:1-1:0.8范围内。优选使用等摩尔量。
若没有相反指明，则反应物原则上可以以任何所需顺序相互接触。
本领域熟练技术人员知道当反应物或试剂对水分敏感时，反应应在保护性气体下如在氮气气氛下进行并且应使用干燥的溶剂。
本领域熟练技术人员也知道反应结束之后反应混合物的最佳后处理。
在下文中提供有关本发明步骤(a)的优选实施方案。应理解的是本发明步骤(a)的上述优选实施方案和下面仍待说明的那些应单独或者相互组合地理解为优选的。
在一个实施方案中，m2选自锂、钠、钾、铝、钡、铯、钙和镁；
在优选实施方案中，m2为锂；
在另一优选实施方案中，m2为钠；
在另一优选实施方案中，m2为钾；
在另一优选实施方案中，m2为铝；
在另一优选实施方案中，m2为钡；
在另一优选实施方案中，m2为铯；
在另一优选实施方案中，m2为钙；
在另一优选实施方案中，m2为镁；
在一个实施方案中，rac为c(＝o)c1-c4烷基；
在另一实施方案中，rac为c(＝o)c1-c3烷基；优选c(＝o)甲基、c(＝o)乙基、c(＝o)正丙基或c(＝o)异丙基；更优选c(＝o)甲基；
在一个实施方案中，将步骤(a)中的反应温度保持在0-120℃，优选20-100℃，更优选20-60℃的范围内。
在一个实施方案中，步骤(a)在不存在溶剂下进行。
在另一实施方案中，步骤(a)在溶剂中进行。
合适的溶剂包括水和脂族烃类，如戊烷、己烷、环己烷和石油醚；芳族烃类，如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯；卤代烃类，如二氯甲烷、氯仿和氯苯；醇类，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇；c2-c4链烷二醇类，如乙二醇或丙二醇；醚链烷醇类，如二甘醇；羧酸酯类，如乙酸乙酯；n-甲基吡咯烷酮；二甲基甲酰胺；二甲基乙酰胺；以及醚类，包括开链和环状醚类，尤其是乙醚、甲基叔丁基醚(mtbe)、2-甲氧基-2-甲基丁烷、环戊基甲基醚、4-二
在优选实施方案中，溶剂选自水、c2-c6链烷二醇类、c1-c6卤代链烷烃、卤代苯、羧酸酯类、n-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和醚类，包括开链和环状醚类，或者其中两种或更多种的混合物。
在另一优选实施方案中，溶剂选自二甲基甲酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、n-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或其中两种或更多种的混合物。
在一个实施方案中，式iii化合物与溶剂的体积比在1:30-1:0范围内。
在另一实施方案中，式iii化合物与溶剂的体积比在1:20-1:10范围内。
在优选实施方案中，式iii化合物与溶剂的体积比在1:10-1:0范围内。
在下文中提供有关本发明步骤(b)的优选实施方案。应理解的是本发明步骤(b)的上述优选实施方案和下面仍待说明的那些应单独或者相互组合地理解为优选的。
在一个实施方案中，步骤(b)在酸存在下进行；
在一个实施方案中，合适的酸通常是无机酸，如氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、高氯酸或其中两种或更多种的混合物。
在优选实施方案中，该酸为盐酸、硫酸、磷酸、氢碘酸或其中两种或更多种的混合物。
在另一实施方案中，合适的酸是路易斯酸，如三氟化硼、三氯化铝、氯化铁(iii)、氯化锡(iv)、氯化钛(iv)和氯化锌(ii)。
在另一实施方案中，合适的酸通常是有机酸，如甲酸、c1-c8烷基-(cooh)y或c1-c8卤代烷基-(cooh)y，其中y为1或2；ch3so3h、柠檬酸、草酸、对甲苯磺酸、乙酸、丙酸、草酸、甲苯磺酸、苯磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸和三氟乙酸或其中两种或更多种的混合物。
在优选实施方案中，该酸为c1-c8烷基-(cooh)y、c1-c8卤代烷基-(cooh)y，其中y为1或2，ch3so3h、柠檬酸、草酸、对甲苯磺酸或其中两种或更多种的混合物。
在另一实施方案中，步骤(b)中的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、多聚磷酸、氢碘酸、c1-c8烷基-(cooh)y、c1-c8卤代烷基-(cooh)y、ch3so3h、柠檬酸、草酸、对甲苯磺酸或其中两种或更多种的混合物；其中y为1或2。
在特别优选的实施方案中，步骤(b)中的酸为盐酸。
该酸通常以等摩尔量使用；然而，它们还可以以催化量、过量使用或者合适的话用作溶剂。
在另一实施方案中，步骤(b)在酸和缓冲剂存在下进行。
缓冲剂包括含水和非水缓冲剂并且优选为非水缓冲剂。优选的缓冲剂包括基于乙酸根、磷酸根或甲酸根的缓冲剂，例如乙酸钠、磷酸氢钾、磷酸二氢钾或甲酸铵。
在一个实施方案中，步骤(b)在碱存在下进行；
合适的碱通常是无机化合物，如碱金属和碱土金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙；碱金属和碱土金属氧化物，如氧化锂、氧化钠、氧化钙和氧化镁；碱金属和碱土金属碳酸盐，如碳酸锂、碳酸钾和碳酸钙；以及还有
在一个特别优选的实施方案中，该碱选自碱金属和碱土金属氢氧化物，尤其是氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化镁、氢氧化钾和氢氧化钙。
在另一特别优选的实施方案中，该碱选自碱金属和碱土金属氧化物，尤其是氧化锂、氧化钠、氧化钙和氧化镁。
碱通常以等摩尔量使用；然而，它们还可以以催化量或过量使用。
在一个实施方案中，将步骤(b)中的水解反应温度保持在0-120℃，优选20-100℃，更优选20-60℃范围内。
在一个实施方案中，步骤(b)中的水解在不存在溶剂下进行。
在另一实施方案中，步骤(b)中的水解在溶剂中进行。
合适的溶剂包括水和脂族烃类，如戊烷、己烷、环己烷和石油醚；芳族烃类，如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯；卤代烃类，如二氯甲烷、氯仿和氯苯；醇类，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇；c2-c4链烷二醇类，如乙二醇或丙二醇；醚链烷醇类，如二甘醇；羧酸酯类，如乙酸乙酯；n-甲基吡咯烷酮，二甲基甲酰胺以及醚类，包括开链和环状醚类，尤其是乙醚、甲基叔丁基醚(mtbe)、2-甲氧基-2-甲基丁烷、环戊基甲基醚、4-二
在另一实施方案中，溶剂选自c1-c6醇类、水、c2-c6链烷二醇类、羧酸酯类、n-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺以及醚类，包括开链和环状醚类，或者其中两种或更多种的混合物。
在另一实施方案中，溶剂选自水、二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇或其中两种或更多种的混合物。
优选的溶剂是质子性溶剂，优选选自诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇的醇类。
在优选实施方案中，该溶剂为c1-c4醇类，尤其是甲醇。
在一个实施方案中，式vi化合物与溶剂的体积比在1:30-1:0范围内。
在另一实施方案中，式vi化合物与溶剂的体积比在1:20-1:10范围内。
在优选实施方案中，式vi化合物与溶剂的体积比在1:10-1:0范围内。
在下文中提供有关本发明步骤(c)的优选实施方案。应理解的是本发明步骤(c)的上述优选实施方案和下面仍待说明的那些应单独或者相互组合地理解为优选的。
在一个实施方案中，x1为选自cl、br、i和f的卤素；
在优选实施方案中，x1为cl；
在另一优选实施方案中，x1为br；
在另一优选实施方案中，x1为i；
在另一优选实施方案中，x1为f；
在一个实施方案中，步骤(c)在酸存在下进行；
在一个实施方案中，合适的酸通常为无机酸，如氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、高氯酸或其中两种或更多种的混合物。
在优选实施方案中，该酸为盐酸、硫酸、磷酸、氢碘酸或其中两种或更多种的混合物。
在另一实施方案中，合适的酸是路易斯酸，如三氟化硼、三氯化铝、氯化铁(iii)、氯化锡(iv)、氯化钛(iv)和氯化锌(ii)。
在另一实施方案中，合适的酸通常为有机酸，如甲酸、c1-c8烷基-(cooh)y或c1-c8卤代烷基-(cooh)y，其中y为1或2；ch3so3h、柠檬酸、草酸、对甲苯磺酸、乙酸、丙酸、草酸、甲苯磺酸、苯磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸和三氟乙酸或其中两种或更多种的混合物。
在优选实施方案中，该酸为c1-c8烷基-(cooh)y、c1-c8卤代烷基-(cooh)y，其中y为1或2，ch3so3h、柠檬酸、草酸、对甲苯磺酸或其中两种或更多种的混合物。
在另一实施方案中，步骤(c)中的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、多聚磷酸、氢碘酸、c1-c8烷基-(cooh)y、c1-c8卤代烷基-(cooh)y、ch3so3h、柠檬酸、草酸、对甲苯磺酸或其中两种或更多种的混合物；其中y为1或2。
在特别优选的实施方案中，步骤(c)中的酸为对甲苯磺酸。
酸通常以等摩尔量使用；然而，它们还可以以催化量、过量使用或者合适的用作溶剂。
在另一实施方案中，步骤(c)在酸和缓冲剂存在下进行。
缓冲剂包括含水和非水缓冲剂并且优选为非水缓冲剂。优选的缓冲剂包括基于乙酸根、磷酸根或甲酸根的缓冲剂，例如乙酸钠、磷酸氢钾、磷酸二氢钾或甲酸铵。
在一个实施方案中，将步骤(c)中的反应温度保持在0-150℃，优选20-120℃，更优选30-100℃的范围内。
在一个实施方案中，步骤(c)中的水解在不存在溶剂下进行。
在另一实施方案中，步骤(c)中的水解在溶剂中进行。
合适的溶剂包括水和脂族烃类，如戊烷、己烷、环己烷和石油醚；芳族烃类，如甲苯、氯苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯；卤代烃类，如二氯甲烷、氯仿和氯苯；醇类，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇；c2-c4链烷二醇类，如乙二醇或丙二醇；醚链烷醇类，如二甘醇；羧酸酯类，如乙酸乙酯；n-甲基吡咯烷酮，二甲基甲酰胺以及醚类，包括开链和环状醚类，尤其是乙醚、甲基叔丁基醚(mtbe)、2-甲氧基-2-甲基丁烷、环戊基甲基醚、4-二
在另一实施方案中，溶剂选自c1-c6醇类、水、c2-c6链烷二醇类、羧酸酯类、n-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺以及醚类，包括开链和环状醚类，或者其中两种或更多种的混合物。
在另一实施方案中，溶剂选自水、二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇或其中两种或更多种的混合物。
优选的溶剂是脂族烃类，如戊烷、己烷、环己烷和石油醚；芳族烃类，如甲苯、氯苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯。
在特别优选的实施方案中，该溶剂为甲苯。
在一个实施方案中，式v化合物与溶剂的体积比在1:30-1:0范围内。
在另一实施方案中，式v化合物与溶剂的体积比在1:20-1:10范围内。
在优选实施方案中，式v化合物与溶剂的体积比在1:10-1:0范围内。
在下文中提供有关本发明步骤(d)的优选实施方案。应理解的是本发明步骤(d)的上述优选实施方案和下面仍待说明的那些应单独或者相互组合地理解为优选的。
在一个实施方案中，氢气源选自b)其中r为h或c1-c6烷基的n(r)3与hcooh的混合物，c)hcoona以及d)异丙醇与t-buok或t-buona或t-buoli的混合物；
在一个实施方案中，氢气源是n(r)3和hcooh的混合物。
在一个实施方案中，r为h；
在另一实施方案中，r为c1-c6烷基。
在另一实施方案中，r为c1-c4烷基，如甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基。
在优选实施方案中，r为h、乙基、异丙基或叔丁基。
在更优选的实施方案中，r为h或乙基。
在最优选的实施方案中，r为乙基。
在一个实施方案中，n(r)3与hcooh的体积比在1:2-1:10范围内。
在优选实施方案中，n(r)3与hcooh的体积比在1:1-1:4范围内。
在更优选的实施方案中，n(r)3与hcooh的体积比在1:1-1:3范围内。
在另一实施方案中，该氢气源为hcoona。
在另一实施方案中，该氢气源为hcook。
在另一实施方案中，该氢气源为异丙醇和t-buok的混合物。
在另一实施方案中，该氢气源为异丙醇和t-buona的混合物。
在一个实施方案中，m为0；
在一个实施方案中，m为1；
在一个实施方案中，该氢化催化剂为mxln(η-芳烃)m，其中m为1，η-芳烃为未被取代或者被c1-c4烷基取代的芳基环。
在一个实施方案中，该氢化催化剂为mxln(η-芳烃)m，其中m为1且η-芳烃选自苯、对异丙基苯甲烷、
在一个实施方案中，该氢化催化剂为mxln(η-芳烃)m，其中m为1且η-芳烃选自苯、对异丙基苯甲烷、
在另一实施方案中，该氢化催化剂为mxln(η-芳烃)m，其中m为1且η-芳烃选自环戊二烯基(cp)和五甲基环戊二烯基(cp*)。
在另一实施方案中，该氢化催化剂为mxln(η-芳烃)m，其中m为1且η-芳烃选自环戊二烯基(cp)。
在另一实施方案中，该氢化催化剂为mxln(η-芳烃)m，其中m为1且η-芳烃为五甲基环戊二烯基(cp*)。
在另一实施方案中，该氢化催化剂为mxln(η-芳烃)m，其中m为1且η-芳烃选自苯、对异丙基苯甲烷、
在一个实施方案中，x为通过使m或mln与相应阴离子的酸，优选盐酸、氢溴酸、氢碘酸、四氟硼酸或六氟磷酸反应而形成的阴离子。
在另一实施方案中，x选自卤离子、六氟硅酸根、六氟磷酸根、苯甲酸根、磺酸根以及c1-c6链烷酸的阴离子，优选甲酸根、乙酸根、丙酸根和丁酸根。
在另一实施方案中，x为选自氯离子、溴离子和碘离子的卤离子。
在另一实施方案中，x为氯离子或溴离子。
在另一实施方案中，x为氯离子。
在另一实施方案中，x为四氟硼酸根。
在另一实施方案中，ln为ln1，其中r10为nh-so2-r11且其中r12和r11独立地为未被取代或者被取代的芳基。
在另一实施方案中，ln为ln1，其中r10为nh-so2-r11且其中r12和r11独立地为被取代的芳基。
在另一实施方案中，ln为ln1，其中r10为nh-so2-r11且其中r12和r11独立地为未被取代的芳基。
在另一实施方案中，ln为ln1，其中r10为nh-so2-r11且其中r11为被取代的芳基和r12为c6-c10环烷基。
在另一实施方案中，ln为ln1，其中r10为nh-so2-r11且其中r11为被取代的芳基和r12为未被取代的芳基。
在另一实施方案中，ln为ln1，其中r10为nh-so2-r11且其中r11为未被取代的芳基和r12为被取代的芳基。
在另一实施方案中，ln为ln1，其中r10为nh-so2-r11且其中r11为未被取代或者被取代的芳基和两个r12连接在一起形成3-6员碳环或5-10员部分不饱和碳环。
在另一实施方案中，mxln(η-芳烃)m为mxln1(η-芳烃)m且其中r10为nh-so2-r11；以及r12和r11独立地为未被取代或者被1或2个选自卤素、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c3-c6环烷基、so3h和so3na的取代基取代的苯基。
在另一实施方案中，mxln(η-芳烃)m为mxln1(η-芳烃)m且其中x为卤离子；r12独立地为苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基或4-甲氧基苯基；r10为nh-so2-r11且-so2-r11为对甲苯磺酰基、甲磺酰基、4-苯磺酰基、4-三氟甲基苯磺酰基或五氟苯磺酰基。
在另一实施方案中，ln为ln1，其中r10为oh且r12为未被取代或者被取代的芳基。
在另一实施方案中，ln为ln1，其中r10为oh且r12为被取代的芳基。
在另一实施方案中，ln为ln1，其中r10为oh且r12为未被取代的芳基。
在另一实施方案中，ln为ln1，其中r10为oh且r12为c6-c10环烷基。
在另一实施方案中，ln为ln1，其中r10为oh且两个r12连接在一起形成3-6员碳环或5-10员部分不饱和碳环。
在另一实施方案中，ln1负载于硅胶、树枝状聚合物、聚苯乙烯或中孔硅质泡沫上，例如如haraguchi，n.，tsuru，k.，arakawa，y.，isuno，s.org.biomol.chem.2009，7，69所述。
在一个实施方案中，m为铑、钌、铱、铂、钯、铁或镍。
在另一实施方案中，m为铑、钌、铱或铂。
在另一实施方案中，m为铑、钌或铂。
在另一实施方案中，m为铑、铱或铂。
在另一实施方案中，m为铑、钌或铱。
在另一实施方案中，m为铑或钌。
在另一实施方案中，m为铑或铱。
在另一实施方案中，m为钌或铱。
在另一实施方案中，m为钯、铁或镍。
在另一实施方案中，m为钯或镍。
在另一实施方案中，m为铁或镍。
在另一实施方案中，m为钯或铁。
在优选实施方案中，m为铑。
在另一优选实施方案中，m为钌。
在另一优选实施方案中，m为铱。
在另一优选实施方案中，m为钯。
在另一优选实施方案中，m为铁。
在另一优选实施方案中，m为镍。
在另一优选实施方案中，m为铂。
在另一实施方案中，m为1且mxln(η-芳烃)m具有式mxlncp*，其中m为铑、钌、铱、铂、钯、铁或镍：
在另一实施方案中，ln为ln2，后者为手性三价磷配体。
在另一实施方案中，手性三价磷配体ln2选自手性单齿或二齿膦或亚磷酸酯配体。
在另一实施方案中，手性三价磷配体选自下表a中所列配体或者选自其相应对映体。
表a：其中cy＝环己基且ph＝苯基
在另一实施方案中，手性三价磷配体选自(r)-binap、(s)-binap、(r)tolbinap、(s)-tolbinap、(r,r)-dipamp、(s,s)-dipamp、(r)-(s)-josiphos，或者选自其相应对映体。
在一个实施方案中，式iii化合物与mxln(η-芳烃)m的摩尔比在1:0.0001-1:0.001范围内。
在优选实施方案中，式iii化合物与mxln(η-芳烃)m的摩尔比在1:0.001-1:0.01范围内。
在更优选的实施方案中，式iii化合物与mxln(η-芳烃)m的摩尔比在1:0.001-1:0.05范围内。
在一个实施方案中，将在步骤(d)中氢化的反应温度保持在0-120℃，优选0-85℃，优选20-85℃，更优选20-50℃，还更优选0-30℃的范围内，还更优选保持在0℃下。
在一个实施方案中，步骤(a)中的氢化反应在0℃以下的温度下进行。
在一个实施方案中，步骤(d)中的氢化在不存在溶剂下进行。
在另一实施方案中，步骤(d)中的氢化在溶剂中进行。
合适的溶剂包括水和脂族烃类，如戊烷、己烷、环己烷和石油醚；芳族烃类，如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯；卤代烃类，如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷和氯苯；醇类，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇；c2-c4链烷二醇类，如乙二醇或丙二醇；酮类，如丙酮、2-丁酮；醚链烷醇类，如二甘醇；羧酸酯类，如乙酸乙酯；n-甲基吡咯烷酮；二甲基甲酰胺；二甲基乙酰胺；以及醚类，包括开链和环状醚类，尤其是乙醚、甲基叔丁基醚(mtbe)、2-甲氧基-2-甲基丁烷、环戊基甲基醚、1,4-二
在优选实施方案中，溶剂选自水、c2-c6链烷二醇类、c1-c6卤代链烷烃、卤代苯、羧酸酯类、n-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、甲苯、二甲基乙酰胺和醚类，包括开链和环状醚类，或者其中两种或更多种的混合物。
在另一优选实施方案中，溶剂选自水、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、n-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或其中两种或更多种的混合物。
在一个实施方案中，式vi化合物与溶剂的体积比在1:40-1:0范围内。
在另一实施方案中，式vi化合物与溶剂的体积比在1:30-1:5范围内。
在优选实施方案中，式vi化合物与溶剂的体积比在1:20-1:10范围内，优选1:1。
步骤(d)中的反应时间可以在宽范围内变化。优选的反应时间在5分钟至1天，优选15分钟至6小时，更优选15分钟至3小时，例如1-2小时范围内。
在一个实施方案中，步骤(d)可以在表面活性剂n(rs)4xa存在下进行，其中rs独立地为c1-c22烷基、c1-c22环烷基或未被取代或者被卤素取代的芳基且xa为氯、溴、碘、硫酸氢根、磷酸根、六氟磷酸根、乙酸根、苯甲酸根或四氟硼酸根。
进一步优选该反应在保护性或惰性气体气氛中，例如在氮气或氩气下进行。
进一步优选该反应在减压下进行。
在另一实施方案中，该反应在氢气气氛下进行。
在优选实施方案中，式vii化合物通过步骤(d)以>80％的对映体过量得到。
在下文中提供涉及本发明步骤(e)的优选实施方案。应理解的是本发明步骤(e)的上述优选实施方案和下面仍待说明的那些应单独或者相互组合地理解为优选的。
在一个实施方案中，步骤(e)在碱存在下进行；合适的碱通常为无机化合物，如碱金属和碱土金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙，碱金属和碱土金属氧化物，如氧化锂、氧化钠、氧化钙和氧化镁，碱金属和碱土金属醇盐，如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾，碱金属和碱土金属碳酸盐，如碳酸锂、碳酸钾和碳酸钙，以及还有碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠，此外还有有机碱，例如叔胺，如三甲胺、三乙胺、三异丙基乙基胺、n-甲基吗啉和n-甲基哌啶，吡啶，取代吡啶类，如可力丁、卢剔啶和4-二甲氨基吡啶，以及还有双环胺类，如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷。
在一个特别优选的实施方案中，该碱选自碱金属和碱土金属氢氧化物，尤其是氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化镁、氢氧化钾和氢氧化钙。
在另一特别优选的实施方案中，该碱选自碱金属和碱土金属氧化物，尤其是氧化锂、氧化钠、氧化钙和氧化镁。
在另一特别优选的实施方案中，该碱选自碱金属和碱土金属碳酸盐，尤其是碳酸锂和碳酸钙。
在另一特别优选的实施方案中，该碱选自碱金属碳酸氢盐，优选碳酸氢钠。
在另一特别优选的实施方案中，该碱选自碱金属烷基化物，尤其是甲基锂、丁基锂和苯基锂。
在另一特别优选的实施方案中，该碱选自烷基卤化镁，优选异丙基氯化镁。
在另一特别优选的实施方案中，该碱选自三甲胺、三乙胺、三异丙基乙基胺、三正丁胺和n-甲基哌啶，吡啶，取代吡啶类，如可力丁、卢剔啶和4-二甲氨基吡啶，还有双环胺类。
在更特别优选的实施方案中，该碱为三正丁基胺或三乙胺。
碱通常以等摩尔量使用；然而，它们还可以以催化量、过量使用或者合适的话用作溶剂。
在一个实施方案中，将步骤(c)中的水解反应温度保持在0-120℃，优选20-85℃，更优选20-60℃的范围内。
在一个实施方案中，步骤(e)在不存在溶剂下进行。
在另一实施方案中，步骤(e)在溶剂中进行。
合适的溶剂包括水和脂族烃类，如己烷、环己烷和石油醚；芳族烃类，如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯；卤代烃类，如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷和氯苯；醇类，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇；c2-c4链烷二醇类，如乙二醇或丙二醇；醚链烷醇类，如二羧酸酯类，如乙酸乙酯；羧酰胺，如n-甲基吡咯烷酮；二甲基甲酰胺；以及醚类，包括开链和环状醚类，尤其是乙醚、甲基叔丁基醚(mtbe)、2-甲氧基-2-甲基丁烷、环戊基甲基醚、1,4-二
在另一实施方案中，该溶剂选自c1-c6醇类、水、c2-c6链烷二醇类、羧酸酯类、n-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺和醚类，包括开链和环状醚类，或者其中两种或更多种的混合物。
在另一实施方案中，该溶剂选自水、二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇或其中两种或更多种的混合物。
优选的溶剂是质子性溶剂，优选选自诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇的醇类。
在优选实施方案中，该溶剂为c1-c4醇，尤其是乙醇。
在一个实施方案中，式vii化合物与溶剂的体积比在1:30-1:0范围内。
在另一实施方案中，式vii化合物与溶剂的体积比在1:20-1:5范围内。
在优选实施方案中，式vii化合物与溶剂的体积比在1:20-1:10范围内。
在下文中提供有关本发明步骤(f)的优选实施方案。应理解的是本发明步骤(f)的上述优选实施方案和下面仍待说明的那些应单独或者相互组合地理解为优选的。
在一个实施方案中，lg为oru；
在另一实施方案中，lg为sru；
在一个实施方案中，ru为未被取代的c1-c6烷基；
在另一实施方案中，ru为被卤素取代的c1-c6烷基；
在另一实施方案中，ru为未被取代的芳基；
在另一实施方案中，ru为被卤素取代的芳基；
在一个实施方案中，将步骤(f)中的反应温度保持在20-130℃，优选20-100℃，更优选70-100℃的范围内。
在一个实施方案中，步骤(f)在不存在溶剂下进行。
在另一实施方案中，步骤(f)在溶剂中进行。
合适的溶剂包括脂族烃类，如己烷、庚烷、环己烷和石油醚；芳族烃类，如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯；卤代烃类，如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷和氯苯；醇类，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇；c2-c4链烷二醇类，如乙二醇或丙二醇；酮类，如丙酮或2-丁酮；醚链烷醇类，如二甘醇；羧酸酯类，如乙酸乙酯；n-甲基吡咯烷酮；二甲基甲酰胺；以及醚类，包括开链和环状醚类，尤其是乙醚、甲基叔丁基醚(mtbe)、2-甲氧基-2-甲基丁烷、环戊基甲基醚、1,4-二
在另一实施方案中，该溶剂选自二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲苯、一氯苯或其中两种或更多种的混合物。
优选的溶剂是芳族烃类，优选甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯、一氯苯。在优选实施方案中，该溶剂为甲苯。
在一个实施方案中，反应物与溶剂的体积比在1:40-1:0范围内。
在另一实施方案中，反应物与溶剂的体积比在1:40-1:5范围内。
在优选实施方案中，反应物与溶剂的体积比在1:30-1:10范围内。
在优选实施方案中，反应物与溶剂的体积比在1:20-1:10范围内，优选1:5。
在优选实施方案中，式x化合物通过步骤(f)以>95％对映体过量得到。
在本发明的另一实施方案中，一种制备具有如在式x-r中的下列立体化学的式x化合物的方法或者一种制备具有对映体过量的r-对映体的式x化合物，即化合物x-r的方法：
其中het、r1和r2如本文所定义；
至少包括下列步骤：
(a)使式iii化合物与其中m2和rac如本文所定义的m2orac反应：
其中het和w如本文所定义；
得到式iv化合物：
其中het和rac如本文所定义；
(b)在酸或碱存在下水解如本文所定义的式iv化合物，得到式v化合物：
其中het如式iv化合物中所定义；
(c)使式v化合物与其中x1为卤素的x1so2nh2反应，
得到式vi化合物：
其中het如式v化合物中所定义；
(d)在其中m为铑、钌、铱、钯、铁、铂或镍的氢化催化剂mxlncp*和氢气源存在下氢化式vi化合物：
所述氢气源选自a)氢气，b)其中r为h或c1-c6烷基的n(r)3与hcooh的混合物，c)hcoona或hcook，d)c1-c8醇与t-buok、t-buona或t-buoli的混合物，以及e)a)-d)中两种或更多种的组合；
得到具有如在式vii-r中的下列立体化学的式vii化合物：
其中het如式vi化合物中所定义，
(e)使式vii-r化合物与其中r1如本文所定义的r1ncs在碱存在下反应，得到具有如在式viii-r中的下列立体化学的式viii化合物：
其中het和r1如式vii-r化合物中所定义；
(d)使式viii-r化合物与式ix化合物反应：
其中lg和r2如本文所定义；
得到式x-r化合物。
实施例：
表征可以通过联用的高效液相色谱法/质谱法(hplc/ms)、气相色谱法(gc)、nmr或其熔点进行。
hplc方法：agilenteclipseplusc18，150mm×4.6mmid×5μm
梯度a＝在水中的0.1％tfa，b＝在乙腈中的0.1％tfa。
流速＝1.4ml/min.，柱形炉温度＝30℃
梯度程序＝10％b-100％b-5min，保持2min，3min-10％b。
运行时间＝10min
lcms方法1：c18柱(50mm×3.0mm×3μm)
梯度a＝10mm甲酸铵水溶液，b＝在乙腈中的0.1％甲酸
流速＝1.2ml/min.，柱形炉温度＝40℃
梯度程序＝在1.5min.内10％b到100％b，保持1min100％b，1min-10％b
运行时间：3.75min
手性hplc方法1：chiralpakia柱，150mm×4.6mm×5μm
移动相a＝庚烷，b＝异丙醇，
流速＝1.0ml/min，柱形炉温度＝40℃
梯度程序＝10％b恒溶剂组成；运行时间：20min
手性hplc方法3：chiralpakia柱，150mm×4.6mm×5μm
移动相a＝庚烷，b＝异丙醇，
流速＝1.0ml/min，柱形炉温度＝40℃
梯度程序＝40％b恒溶剂组成；运行时间：20min
1h-nmr：信号通过相对于四甲基硅烷的化学位移(ppm)、其多重性及其积分(给定氢原子的相对数)表征。使用下列缩写表征信号的多重性：m＝多重峰，q＝四重峰，t＝三重峰，d＝双重峰和s＝单重峰。
所用缩写为：h表示小时，min表示分钟，rt表示保留时间且环境温度表示20-25℃。
本发明现在通过下列实施例进一步详细说明，但不对其施加任何限制。
适当改变原料，可以使用下列实施例中所述程序得到其他式v、vi、vii、viii或x化合物。
实施例1：制备(3r)-3-(2-氯噻唑-5-基)-8-甲基-7-氧代-6-苯基-2,3-二氢噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-
步骤1：制备2-氯-n-甲氧基-n-甲基乙酰胺：
向装有特氟隆桨式搅拌器、回流冷凝器和口袋温度计(thermo-pocket)的3l四颈烧瓶中加入n-甲氧基甲胺盐酸盐(345g)、水(1.6升)并将所得反应混合物冷却至0℃至-5℃。然后将碳酸钾(1466g)分批加入上面的反应混合物中，随后加入甲基叔丁基醚(1.4升)。将氯乙酰氯(400g)溶于叔丁基甲基醚(0.2l)中并滴加到上面保持在-5℃至0℃的反应混合物中并将反应混合物在0℃下搅拌2小时。使反应混合物达到环境温度并分离两相。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发，以白色固体提供2-氯-n-甲氧基-n-甲基乙酰胺(440g，90％产率和hplc纯度为98.0面积％)。
步骤2：制备2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙烯酮：
向装有特氟隆桨式搅拌器、回流冷凝器和口袋温度计的5l四颈烧瓶中加入2-氯噻唑(250g)、thf(0.75l)并将所得反应混合物冷却至0至-5℃。然后在0.5小时内将异丙基氯化镁/氯化锂(1.929l，1.3mthf溶液)加入上面保持在0℃至-5℃的反应混合物中。然后将反应混合物冷却至40℃并将该反应在40℃下继续2小时。通过用碘猝灭小份反应混合物并通过gc分析(通过gc分析观察到转化率为96％)监测2-氯-5-碘噻唑的形成而证实(2-氯噻唑-5-基)氯化镁物质的形成。将反应混合物冷却至0℃至-5℃并滴加2-氯-n-甲氧基-n-甲基乙酰胺(343g)在thf(0.25l)中的溶液。该反应在-5℃至0℃下继续1小时并通过hplc监测反应进程。在-5℃至0℃下将反应混合物用1.5nhcl水溶液(1l)猝灭，然后温热至环境温度。分离两相并将水相用甲基叔丁基醚萃取(2×300ml)。将合并的有机层在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发，得到粗残余物。在环境温度下将粗产物溶于甲基叔丁基醚(0.7l)中并加入活性炭(4g)和二氧化硅(80g，60-120目)。将该淤浆搅拌0.5小时，滤过布氏漏斗并用甲基叔丁基醚(0.3l)洗涤。将滤液蒸发，以浅褐色油状物得到2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙酮(409g，hplc纯度为46面积％)。
步骤3：制备乙酸[2-(2-氯噻唑-5-基)-2-氧代乙基]酯：
在环境温度下向装有特氟隆桨式搅拌器、回流冷凝器和口袋温度计的0.25l三颈烧瓶中加入2-氯-1-(2-氯噻唑-5-基)乙酮(15g，hplc纯度为46面积％)和二甲基甲酰胺(45ml)。然后分批加入乙酸钠(12.55g)并在环境温度下将该反应继续4小时。通过hplc监测反应进程(hplc测得转化率>95％)。将该反应用水(50ml)猝灭并用甲基叔丁基醚萃取(3×100ml)。分离两相，将合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发，得到粗残余物(17g)。粗产物通过硅胶柱层析提纯，以黄色固体得到乙酸[2-(2-氯噻唑-5-基)-2-氧代乙基]酯(7.5g)。
步骤4：制备1-(2-氯噻唑-5-基)-2-羟基乙酮：
向装有磁力搅拌器、回流冷凝器和口袋温度计的250ml三颈烧瓶中加入乙酸[2-(2-氯噻唑-5-基)-2-氧代乙基]酯(7.5g)和在meoh中的1nhcl(50ml)。将所得溶液搅拌5小时并通过tlc监测反应进程。在真空下蒸馏来自反应混合物的甲醇并将所得粗残余物通过柱层析提纯，以浅黄色固体得到1-(2-氯噻唑-5-基)-2-羟基乙酮(2.8g，hplc纯度84面积％)。
步骤5：制备4-(2-氯噻唑-5-基)-5h-氧杂噻唑2,2-二氧化物
向装有磁力搅拌器、回流冷凝器和口袋温度计的100ml三颈烧瓶中加入1-(2-氯噻唑-5-基)-2-羟基乙酮(1g)、甲苯(20ml)、氯代磺酰胺(0.975g)和对甲苯磺酸(0.214g)。将所得溶液加热至100℃并搅拌1小时。反应进程由hplc监测(转化率>95％)。将反应混合物用水猝灭并用mtbe萃取(15ml×2)。分离两相，将有机相蒸发并通过柱层析提纯，得到4-(2-氯噻唑-5-基)-5h-氧杂噻唑2,2-二氧化物(0.42g)。
步骤6：制备(4r)-4-(2-氯噻唑-5-基)氧杂噻唑烷2,2-二氧化物
a)制备铑催化剂—rhcl[(r,r)-tsdpen]cp*：
在氮气气氛下向装有特氟隆桨式搅拌器、氮气入口和口袋温度计的250ml三颈烧瓶中加入[rhcl2cp*]2(2.0g)、(1r,2r)-n-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺(2.38g)、二氯甲烷(68ml)和三乙胺(1.72ml)。将所得淤浆在22-27℃下搅拌0.5小时并加入蒸馏水(40ml)。分离两相并将有机相用水(40ml)洗涤。将有机相在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发，得到褐色固体残余物。将该褐色残余物用正庚烷(20ml)研制，过滤并在氮气气氛下干燥，以红色固体得到rhcl[(r,r)-tsdpen]cp*(3.4g)。
b)制备hcooh-net3混合物：
在2l三颈圆底烧瓶中加入甲酸(275ml，≥99重量％)并冷却至0℃。在0℃下向其中缓慢加入三乙胺(250ml，≥99重量％)并立即用于反应中。c)制备(4r)-4-(2-氯噻唑-5-基)氧杂噻唑烷2,2-二氧化物：
向装有磁力搅拌器、冷凝器和口袋温度计的100ml两颈烧瓶中加入4-(2-氯噻唑-5-基)-5h-氧杂噻唑2,2-二氧化物(0.5g)和二甲基甲酰胺(15ml，30v)并用氮气脱气10min。然后加入rhcl[(r,r)-tsdpen]cp*(27mg)，随后滴加hcooh-net3(2.5ml，比例为5:2)。将所得混合物搅拌2小时。hplc显示转化率>97％。将反应混合物用水(15ml)猝灭并用甲基叔丁基醚萃取(3×50ml)。蒸发合并的有机相，得到(4r)-4-(2-氯噻唑-5-基)氧杂噻唑烷2,2-二氧化物(500mg；hplc纯度90面积％(rt＝3.645min.)，手性hplc方法1测得>99％ee)。
步骤7：制备(4r)-4-(2-氯噻唑-5-基)-n-甲基噻唑烷-2-亚胺
在环境温度下向装有磁力搅拌器、回流冷凝器和口袋温度计的100ml三颈烧瓶中加入(4r)-4-(2-氯噻唑-5-基)氧杂噻唑烷2,2-二氧化物(0.5g，99％ee)、乙醇(2ml)、异硫氰酸甲酯(0.228g)和三乙胺(0.56ml)。将所得混合物在22-27℃下搅拌14小时。然后在真空下除去有机挥发分并将氢氧化钠(0.2g)和水(2ml)加入反应烧瓶中。将反应混合物加热至100℃并搅拌2小时。将该反应用水(2ml)稀释并用甲基叔丁基醚萃取(2×50ml)。将有机相在硫酸钠上干燥并在真空下蒸发，以褐色油状物提供(4r)-4-(2-氯噻唑-5-基)-n-甲基噻唑烷-2-亚胺[0.34g，m/z＝234amu(m+h+)]。
步骤8：制备(3r)-3-(2-氯噻唑-5-基)-8-甲基-7-氧代-6-苯基-2,3-二氢噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-
向装有磁力搅拌器、回流冷凝器和口袋温度计的50ml三颈烧瓶中加入(e,4r)-4-(2-氯噻唑-5-基)-n-甲基噻唑烷-2-亚胺(0.34g)、甲苯(2ml)并在氮气气氛下加热至110℃。然后将2-苯基丙二酸二(2,4,6-三氯苯基)酯(0.857g)分批加入保持在110℃下的反应物料中。在110℃下搅拌2小时之后hplc显示转化率>99％。将该反应冷却至50℃以下并将沉淀的浅黄色固体滤过烧结漏斗，然后将固体残余物用甲基叔丁基醚(4ml)洗涤并在真空下干燥，提供(3r)-3-(2-氯噻唑-5-基)-8-甲基-7-氧代-6-苯基-2,3-二氢噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-
实施例2：制备(3r)-3-(2-氯噻唑-5-基)-8-甲基-7-氧代-6-苯基-2,3-二氢噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-
步骤1：制备(4r)-4-(2-氯噻唑-5-基)氧杂噻唑烷2,2-二氧化物
a)制备hcooh-net3混合物：如实施例1的步骤4中所述制备。
b)制备(4r)-4-(2-氯噻唑-5-基)氧杂噻唑烷2,2-二氧化物：
向1l三颈圆底烧瓶中加入4-(2-氯噻唑-5-基)-5h-氧杂噻唑2,2-二氧化物(50g)、二甲基甲酰胺(100ml)、甲苯(100ml)并用氮气脱气10分钟。然后在氮气气氛下在环境温度下加入五甲基环戊二烯基氯化铑二聚体(120mg)和(1r,2r)-n-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺(136mg)。将所得混合物冷却至0-5℃，加入新制备的hcooh-net3(12ml，比例为1.1:1)并搅拌2小时。该反应通过hplc监测，用水(100ml)猝灭并用甲苯(200ml)萃取。将合并的有机相用水洗涤(3×20ml)并蒸发，得到(4r)-4-(2-氯噻唑-5-基)氧杂噻唑烷2,2-二氧化物(49g，手性hplc方法1测得98％ee)。
步骤2：制备(4r)-4-(2-氯噻唑-5-基)-n-甲基噻唑烷-2-亚胺
在环境温度下向装有磁力搅拌器、回流冷凝器和口袋温度计的1l三颈烧瓶中加入(4r)-4-(2-氯噻唑-5-基)氧杂噻唑烷2,2-二氧化物(49g，98％ee)、乙醇(196ml)、异硫氰酸甲酯(22.5g)和三乙胺(56ml)。将所得混合物在22-27℃下搅拌14小时。然后在真空下除去有机挥发分并将氢氧化钠(0.2g)和水(2ml)加入反应烧瓶中。将反应混合物加热至70℃并搅拌2小时。将该反应用水(2ml)稀释并用甲苯萃取(2×500ml)。将有机相在硫酸钠上干燥并在真空下蒸发，以褐色油状物提供(4r)-4-(2-氯噻唑-5-基)-n-甲基噻唑烷-2-亚胺[44.7g，m/z＝234amu(m+h+)]。
步骤3：制备(3r)-3-(2-氯噻唑-5-基)-8-甲基-7-氧代-6-苯基-2,3-二氢噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-
向装有磁力搅拌器、回流冷凝器和口袋温度计的500ml三颈烧瓶中加入(e,4r)-4-(2-氯噻唑-5-基)-n-甲基噻唑烷-2-亚胺(35g)、甲苯(70ml)并在氮气气氛下加热至80℃。然后在45℃下将2-苯基丙二酸二(4-氯苯基)酯(60g)溶于甲苯(70ml)中并滴加到保持在80℃下的反应物料中。在100℃行下搅拌1小时之后，hplc显示转化率>99％。将该反应冷却至50℃以下并将沉淀的浅黄色固体过滤，用甲苯洗涤(3×70ml)并在真空下干燥，作为第一批提供(3r)-3-(2-氯噻唑-5-基)-8-甲基-7-氧代-6-苯基-2,3-二氢噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-