发明领域公开了用于预防和/或治疗hiv的化合物、方法和药物组合物；包括通过施用治疗有效量的某些吲哚胺2,3-双加氧酶化合物预防aids和全身的免疫抑制的进展。还公开了制备此类化合物的方法以及使用所述化合物及其药物组合物的方法。发明背景吲哚胺-2,3-双加氧酶1(ido1)是一种含血红素的酶，其催化色氨酸的吲哚环氧化以生成n-甲酰基犬尿氨酸，该n-甲酰基犬尿氨酸快速地和组成性地转化为犬尿氨酸(kyn)和一系列下游代谢物。ido1是该色氨酸代谢的犬尿氨酸途径的限速步骤，并且在炎症的情况下ido1的表达是可诱导的。诱导ido1的刺激包括病毒或细菌产物，或与感染、肿瘤或无菌组织损伤有关的炎性细胞因子。kyn和几种下游代谢物具有免疫抑制作用：kyn对t细胞和nk细胞具有抗增殖和促凋亡作用(munn,shafizadeh等人1999,frumento,rotondo等人2002)，而代谢物如3-羟基邻氨基苯甲酸(3-haa)或3-haa氧化二聚产物朱红菌素酸(ca)抑制吞噬细胞功能(sekkai,guittet等人1997)，并诱导免疫抑制性调节性t细胞(treg)的分化，同时抑制肠道保护性的产生il-17或il-22的cd4+t细胞(th17和th22)的分化(favre,mold等人2010)。除了其它机制以外，ido1诱导可能在限制主动免疫反应期间的免疫病理学，促进免疫反应的分辨(resolution)以及促进胎儿耐受性中是重要的。然而，在诸如癌症、慢性病毒或细菌感染等慢性场合中，ido1活性会阻止肿瘤或病原体的清除，并且如果活性是全身性的，ido1活性可能会导致全身性免疫功能障碍(boasso和shearer2008,li,huang等人2012)。除了这些免疫调节作用外，还已知ido1的代谢物(例如kyn和喹啉酸)具有神经毒性，并在几种神经功能障碍的病况和抑郁症中被发现升高。因此，ido1是抑制多种适应症的治疗靶标，例如用以促进肿瘤清除，成功清除难治的病毒或细菌感染，减少全身免疫功能障碍（表现为在hiv感染期间的持续的炎症或在败血症期间的免疫抑制）和预防或逆转神经学病况。ido1和hiv感染中的持续的炎症:尽管抗逆转录病毒疗法(art)在抑制hiv复制和减少aids相关病况的出现方面取得了成功，但接受art的hiv感染的患者具有比他们的未感染的对应人群更高的非aids发病率和死亡率的出现。这些非aids病况包括癌症、心血管疾病、骨质疏松症、肝病、肾病、虚弱和神经认知功能障碍(deeks2011)。若干研究表明，非aids发病率/死亡率与持续的炎症有关，与对应人群相比其在接受art的hiv感染的患者中保持升高(deeks2011)。因此，猜测尽管art进行了病毒学抑制，但持续的炎症和免疫功能障碍是这些非aids定义事件(nade)的一个原因。hiv感染并杀死cd4+t细胞，特别偏好如驻留在粘膜表面的淋巴组织中的那些cd4+t细胞那样的细胞(mattapallil,douek等人2005)。这些细胞的丧失与对感染的炎症反应相结合，导致宿主与所有病原体(包括hiv本身，但扩展到先前存在的或获得的病毒感染、真菌感染以及皮肤和粘膜表面中的驻留细菌)之间的关系受到干扰。这种功能失调的宿主：病原体关系导致宿主对通常是小问题的过度反应并允许病原体在微生物丛中向外生长。因此，该功能失调的宿主：病原体相互作用会导致炎症加剧，进而导致更严重的功能障碍，从而引发恶性循环。由于炎症被认为会导致非aids发病率/死亡率，因此控制改变了的宿主：病原体相互作用的机制是治疗目标。在未经治疗和治疗的hiv感染以及灵长类siv感染模型中，ido1的表达和活性增加(boasso,vaccari等人2007,favre,lederer等人2009,byakwaga,boum等人2014,hunt,sinclair等人2014,tenorio,zheng等人2014)。如酶底物和产物的血浆水平之比(kyn/tryp或k:t比)所示，ido1活性与其它炎症标志物相关并且是非aids发病率/死亡率的最强预测因子之一(byakwaga,boum等人2014,hunt,sinclair等人2014,tenorio,zheng等人2014)。此外，与ido1活性增加对免疫系统的预期影响相一致的特征是hiv和siv诱导的免疫功能障碍的主要特征，例如对抗原的t细胞增殖反应降低以及全身和肠道隔室中treg:th17的失衡(favre,lederer等人2009,favre,mold等人2010)。因此，我们和其他人猜测ido1在驱动免疫功能障碍和与非aids发病率/死亡率相关的炎症的恶性循环中起作用。因此，我们提议抑制ido1将在art抑制的hiv感染的人中减少炎症并降低nade的风险。ido1和hiv以外的持续的炎症如上所述，与治疗的慢性hiv感染相关的炎症可能是多种终末器官疾病的驱动因素[deeks2011]。但是，这些终末器官疾病并非hiv感染所独有，并实际上是在hiv感染人群中较早发生的常见衰老疾病。在未感染的普通人群中，病因不明的炎症是发病率和死亡率的主要相关因素[pinti,2016#88]。实际上，许多炎症标志物是共享的，例如il-6和crp。如果，如上面猜测的那样，ido1通过在gi道或全身组织中诱导免疫功能障碍而在hiv感染人群中引起持续的炎症，那么ido1也可能会导致炎症并因此在更广泛的人群中导致终末器官疾病。这些与炎症相关的终末器官疾病的例子有心血管疾病、代谢综合征、肝病(nafld，nash)、肾病、骨质疏松症和神经认知障碍。确实，ido1途径在文献中与肝病(italianassoc.forthestudyoftheliverconference2015的vivoli摘要]、糖尿病[baban,2010#89]、慢性肾病[schefold,2009#90]、心血管疾病[mangge,2014#92;mangge,2014#91]以及全身性老化和所有原因的死亡率[pertovaara,2006#93]有关。因此，ido1的抑制可用于减少一般人群的炎症，以减少与炎症和衰老相关的特定终末器官疾病的发生。ido1和肿瘤学ido表达可在多种人类癌症(例如；黑素瘤、胰腺癌、卵巢癌、aml、crc、前列腺癌和子宫内膜癌)中检测到，并且与不良预后相关(munn2011)。多种免疫抑制作用可归于ido的作用，包括诱导treg分化和过度激活，抑制teff免疫反应和降低的dc功能，所有这些都削弱了免疫识别并促进了肿瘤的生长(munn2011)。人脑肿瘤中ido的表达与存活率降低有关。垂直生长的和转基因的神经胶质瘤小鼠模型证明ido表达减少与treg浸润减少以及长期存活率增加之间存在相关性(wainwright,balyasnikova等人2012)。在人类黑素瘤中，高比例的肿瘤(36例中的33例)显示出ido升高，表明在建立特征在于mdsc以treg依赖性方式扩展、激活和募集的免疫抑制性肿瘤微环境(tme)中的重要作用(holmgaard,zamarin等人2015)。另外，已经在引流淋巴结和肿瘤本身中鉴定了表达宿主ido的免疫细胞(mellor和munn2004)。因此，肿瘤和宿主来源的ido均被认为有助于tme的免疫抑制状态。ido的抑制是为重建针对癌症的免疫原性反应而提出的首要小分子药物策略之一(mellor和munn2004)。1-甲基色氨酸的d-对映体(d-1mt或indoximod)是第一个进入临床试验的ido抑制剂。尽管该化合物明确地抑制了ido的活性，但它是分离的酶的非常弱的抑制剂，并且仍在阐明该化合物的体内作用机理。incyte的研究者将通过筛选过程获得的命中化合物优化为具有足够的口服暴露的有效且选择性的抑制剂，以证明在小鼠黑素瘤模型中肿瘤生长的延迟(yue,douty等人2009)。该系列的进一步发展导致incb204360，其在瞬时转染人或小鼠酶的细胞系中对ido-1的抑制具有优于ido-2和tdo的高度选择性(liu,shin等人2010)。对于内源性地表达ido1的细胞系和原发性人类肿瘤，观察到相似的效力(ic50s~3-20nm)。当在dc和初始cd4+cd25-t细胞的共培养物中进行测试时，incb204360阻断这些t细胞向cd4+foxp3+tregs的转化。最后，当在具有免疫能力的小鼠的同系模型(pan02胰腺细胞)中进行测试时，口服给药的incb204360提供了肿瘤生长的显著剂量依赖性的抑制，但对植入免疫缺陷小鼠的同一肿瘤没有影响。相同研究者的其它研究表明，在具有免疫能力的小鼠的另一同系肿瘤模型中，ido1的抑制与全身性犬尿氨酸水平的抑制以及肿瘤生长的抑制之间存在相关性。基于这些临床前研究，incb24360进入了治疗转移性黑色瘤的临床试验(beatty,o'dwyer等人2013)。鉴于色氨酸的分解代谢在维持免疫抑制中的重要性，因此，并不惊讶的是也已经检测到第二种色氨酸代谢酶tdo2被多种实体瘤(例如膀胱癌和肝癌、黑素瘤)过度表达。对104种人类细胞系的一项调查揭示，20/104具有tdo表达，17/104具有ido1且16/104表达两者(pilotte,larrieu等人2012)。类似于ido1的抑制，对tdo2的选择性抑制可有效逆转过度表达tdo2的肿瘤的免疫抵抗(pilotte,larrieu等人2012)。这些结果支持tdo2抑制和/或双重tdo2/ido1抑制作为改善免疫功能的可行治疗策略。多项临床前研究已经表明，将ido-1抑制剂与针对ctla-4、pd-1和gitr的t细胞检查点调节性mab结合使用具有重要的，甚至是协同的价值。在每种情况下，在跨越各种鼠类模型的这些研究中均观察到了改善的免疫活性/功能的功效和相关的pd方面(balachandran,cavnar等人2011,holmgaard,zamarin等人2013,m.mautino2014,wainwright,chang等人2014)。incyteido1抑制剂(incb204360,epacadostat)已与ctla4阻滞剂(伊匹木单抗)联用进行了临床测试，但由于联用所见的剂量限制性不良事件，不清楚是否达到了有效剂量。相反，最近发布的一项组合了epacadostat与merck的pd-1mab(派姆单抗)的正在进行的试验的数据表明了该组合的改善的耐受性，从而允许更高剂量的ido1抑制剂。存在令人鼓舞的跨跃多种肿瘤类型的若干临床反应。然而，尚不清楚这种组合是否比派姆单抗的单药活性有所改善(gangadhar,hamid等人2015)。类似地，在最近完成了针对晚期肿瘤患者的1a期安全性和pk/pd研究之后，roche/genentech正在进行将ngl919/gdc-0919与pd-l1(mpdl3280a,atezo)和ox-40的两种mab结合使用。ido1和慢性感染ido1活性会产生犬尿氨酸途径代谢物如kyn和3-haa，其至少会损害t细胞、nk细胞和巨噬细胞活性(munn,shafizadeh等人1999,frumento,rotondo等人2002)(sekkai,guittet等人1997,favre,mold等人2010)。kyn水平或kyn/tryp比在慢性hiv感染(byakwaga,boum等人2014,hunt,sinclair等人2014,tenorio,zheng等人2014)、hbv感染(chen,li等人2009)、hcv感染(larrea,riezu-boj等人2007,asghar,ashiq等人2015)和tb感染(suzuki,suda等人2012)的场合下升高并与抗原特异性t细胞功能障碍相关(boasso,herbeuval等人2007,boasso,hardy等人2008,loughman和hunstad2012,ito,ando等人2014,lepiller,soulier等人2015)。因此，认为在这些慢性感染的情况下，ido1介导的病原体特异性t细胞反应的抑制在感染的持续性中起作用，并且ido1的抑制可能对促进清除和解决感染具有益处。ido1和败血症观察到败血症期间ido1表达和活性升高，并且kyn或kyn/tryp升高的程度对应于疾病严重性增加，包括死亡率增加(tattevin,monnier等人2010,darcy,davis等人2011)。在动物模型中，对ido1或ido1基因敲除的阻断可保护小鼠免受致死剂量的lps或盲肠结扎/穿孔模型中的死亡的影响(jung,lee等人2009,hoshi,osawa等人2014)。败血症的特征是在严重病例中的免疫抑制期(hotchkiss,monneret等人2013)，这可能表明ido1作为免疫功能障碍的介质的作用，并表明ido1的药理学抑制可为败血症提供临床益处。ido1和神经学病症除了免疫学场合外，ido1活性还与神经学场合中的疾病相关(在lovelaceneuropharmacology2016(lovelace,varney等人2016)中综述)。犬尿氨酸途径代谢物(例如3-羟基犬尿氨酸和喹啉酸)具有神经毒性，但与互生的具有神经保护作用的代谢物犬尿烯酸或吡啶甲酸平衡。其中已证明犬尿氨酸途径代谢物与疾病相关的神经变性和精神病症包括多发性硬化症、运动神经元病症如肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、重度抑郁症、精神分裂症、厌食症(lovelace,varney等人2016)。神经学疾病的动物模型已显示出弱的ido1抑制剂(例如1-甲基色氨酸)对疾病的某些影响，这表明ido1抑制可能为预防或治疗神经学和精神病症提供临床益处。因此，将有效平衡上述特性的ido抑制剂发现为降低非aids发病率/死亡率的发生的慢性hiv感染的疾病改良疗法；和/或预防败血症的死亡率的疾病改良疗法；和/或增强对hiv、hbv、hcv和其它慢性病毒感染、慢性细菌感染、慢性真菌感染以及对肿瘤的免疫反应的免疫疗法；和/或用于治疗抑郁症或其它神经学/神经精神性病症将是本领域的进步。asghar,k.,m.t.ashiq,b.zulfiqar,a.mahroo,k.nasir和s.murad(2015)。"indoleamine2,3-dioxygenaseexpressionandactivityinpatientswithhepatitiscvirus-inducedlivercirrhosis."expthermed9(3):901-904。balachandran,v.p.,m.j.cavnar,s.zeng,z.m.bamboat,l.m.ocuin,h.obaid,e.c.sorenson,r.popow,c.ariyan,f.rossi,p.besmer,t.guo,c.r.antonescu,t.taguchi,j.yuan,j.d.wolchok,j.p.allison和r.p.dematteo(2011)。"imatinibpotentiatesantitumortcellresponsesingastrointestinalstromaltumorthroughtheinhibitionofido."naturemedicine17(9):1094-1100。beatty,g.l.,p.j.o'dwyer,j.clark,j.g.shi,r.c.newton,r.schaub,j.maleski,l.leopold和t.gajewski(2013)。"phaseistudyofthesafety,pharmacokinetics(pk),andpharmacodynamics(pd)oftheoralinhibitorofindoleamine2,3-dioxygenase(ido1)incb024360inpatients(pts)withadvancedmalignancies."ascomeetingabstracts31(15_suppl):3025。boasso,a.,a.w.hardy,s.a.anderson,m.j.dolan和g.m.shearer(2008)。"hiv-inducedtypeiinterferonandtryptophancatabolismdrivetcelldysfunctiondespitephenotypicactivation."plosone3(8):e2961。boasso,a.,j.p.herbeuval,a.w.hardy,s.a.anderson,m.j.dolan,d.fuchs和g.m.shearer(2007)。"hivinhibitscd4+t-cellproliferationbyinducingindoleamine2,3-dioxygenaseinplasmacytoiddendriticcells."blood109(8):3351-3359。boasso,a.和g.m.shearer(2008)。"chronicinnateimmuneactivationasacauseofhiv-1immunopathogenesis."clinimmunol126(3):235-242。boasso,a.,m.vaccari,a.hryniewicz,d.fuchs,j.nacsa,v.cecchinato,j.andersson,g.franchini,g.m.shearer和c.chougnet(2007)。"regulatoryt-cellmarkers,indoleamine2,3-dioxygenase,andviruslevelsinspleenandgutduringprogressivesimianimmunodeficiencyvirusinfection."jvirol81(21):11593-11603。byakwaga,h.,y.boum,2nd,y.huang,c.muzoora,a.kembabazi,s.d.weiser,j.bennett,h.cao,j.e.haberer,s.g.deeks,d.r.bangsberg,j.m.mccune,j.n.martin和p.w.hunt(2014)。"thekynureninepathwayoftryptophancatabolism,cd4+t-cellrecovery,andmortalityamonghiv-infectedugandansinitiatingantiretroviraltherapy."jinfectdis210(3):383-391。chen,y.b.,s.d.li,y.p.he,x.j.shi,y.chen和j.p.gong(2009)。"immunosuppressiveeffectofidoontcellsinpatientswithchronichepatitisb*."hepatolres39(5):463-468。darcy,c.j.,j.s.davis,t.woodberry,y.r.mcneil,d.p.stephens,t.w.yeo和n.m.anstey(2011)。"anobservationalcohortstudyofthekynureninetotryptophanratioinsepsis:associationwithimpairedimmuneandmicrovascularfunction."plosone6(6):e21185。deeks,s.g.(2011)。"hivinfection,inflammation,immunosenescence,andaging."annurevmed62:141-155。favre,d.,s.lederer,b.kanwar,z.m.ma,s.proll,z.kasakow,j.mold,l.swainson,j.d.barbour,c.r.baskin,r.palermo,i.pandrea,c.j.miller,m.g.katze和j.m.mccune(2009)。"criticallossofthebalancebetweenth17andtregulatorycellpopulationsinpathogenicsivinfection."plospathog5(2):e1000295。favre,d.,j.mold,p.w.hunt,b.kanwar,p.loke,l.seu,j.d.barbour,m.m.lowe,a.jayawardene,f.aweeka,y.huang,d.c.douek,j.m.brenchley,j.n.martin,f.m.hecht,s.g.deeks和j.m.mccune(2010)。"tryptophancatabolismbyindoleamine2,3-dioxygenase1altersthebalanceofth17toregulatorytcellsinhivdisease."scitranslmed2(32):32ra36。frumento,g.,r.rotondo,m.tonetti,g.damonte,u.benatti和g.b.ferrara(2002)。"tryptophan-derivedcatabolitesareresponsibleforinhibitionoftandnaturalkillercellproliferationinducedbyindoleamine2,3-dioxygenase."jexpmed196(4):459-468。gangadhar,t.,o.hamid,d.smith,t.bauer,j.wasser,j.luke,a.balmanoukian,d.kaufman,y.zhao,j.maleski,l.leopold和t.gajewski(2015)。"preliminaryresultsfromaphasei/iistudyofepacadostat(incb024360)incombinationwithpembrolizumabinpatientswithselectedadvancedcancers."journalforimmunotherapyofcancer3(suppl2):o7。holmgaard,r.b.,d.zamarin,y.li,b.gasmi,d.h.munn,j.p.allison,t.merghoub和j.d.wolchok(2015)。"tumor-expressedidorecruitsandactivatesmdscsinatreg-dependentmanner."cellreports13(2):412-424。holmgaard,r.b.,d.zamarin,d.h.munn,j.d.wolchok和j.p.allison(2013)。"indoleamine2,3-dioxygenaseisacriticalresistancemechanisminantitumortcellimmunotherapytargetingctla-4."journalofexperimentalmedicine210(7):1389-1402。hoshi,m.,y.osawa,h.ito,h.ohtaki,t.ando,m.takamatsu,a.hara,k.saito和m.seishima(2014)。"blockadeofindoleamine2,3-dioxygenasereducesmortalityfromperitonitisandsepsisinmicebyregulatingfunctionsofcd11b+peritonealcells."infectimmun82(11):4487-4495。hotchkiss,r.s.,g.monneret和d.payen(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hibitorsofindoleamine2,3-dioxygenasewithinvivopharmacodynamicactivityandefficacyinamousemelanomamodel."journalofmedicinalchemistry52(23):7364-7367。发明概述简而言之，一方面，本发明公开了式i的化合物式i或其药学上可接受的盐，其中:r1和r2独立地是h、c1-6烷基、c3-6环烷基、c1-3烷基-o-c1-4亚烷基-、ho-c1-4亚烷基、c5-9芳基、5-9元杂芳基，或者r1和r2与它们所键合的碳一起形成3-6元环烷基；并且其中r1和r2可以任选地被1或2个选自h、c1-4烷基、卤素、-oc1-4烷基、-cooh、nh-c1-4烷基、-nh2和oh的取代基取代；r3是c5-9芳基或5-9元杂芳基；并且其中r3和r4可以任选地被1-3个独立地选自卤素、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、-oc1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基cn和-c(o)nh2的取代基取代；并且其中每个芳基和每个杂芳基包括双环并且每个杂芳基含有1-3个选自o、n和s的杂原子；r4是c5-9芳基或5-9元杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以用ch2连接至化合物的其余部分；并且其中r3可以任选地被1-3个独立地选自卤素、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、-oc1-3烷基、cn和-c(o)nh2的取代基取代；并且其中每个芳基和每个杂芳基包括双环并且每个杂芳基含有1-3个选自o、n和s的杂原子。在另一方面，本发明公开了一种用于治疗将从ido的抑制中受益的疾病或病况的方法。在另一方面，本发明公开了包含式i的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在另一方面，本发明提供了用于治疗的式i的化合物或其药学上可接受的盐。在另一方面，本发明提供了用于治疗将从ido的抑制中受益的疾病或病况的式i的化合物或其药学上可接受的盐。在另一方面，本发明提供了式i的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗将从ido的抑制中受益的疾病或病况的药物中的用途。在另一方面，本发明公开了一种用于治疗至少部分地由逆转录病毒家族中的病毒介导的患者中的病毒感染的方法，该方法包括向所述患者施用包含式i的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。在一些实施方案中，病毒感染由hiv病毒介导。在另一方面，本发明的一个具体实施方案提供了一种治疗被hiv感染的对象的方法，该方法包括向该对象施用治疗有效量的式i的化合物或其药学上可接受的盐。在又另一方面，本发明的一个具体实施方案提供了一种在具有感染hiv风险的对象中抑制hiv感染的进展的方法，该方法包括向该对象施用治疗有效量的式i的化合物或其药学上可接受的盐。在下文中进一步描述了那些和其它实施方案。代表性实施方案的详述优选地，r1和r2中的一个是h且另一个是c1-6烷基、c3-6环烷基、c1-3烷基-o-c1-4亚烷基-、ho-c1-4亚烷基、苯基或吡啶基。当r1和r2中的一个是h时，与它们键合的碳的优选的立体化学如下所示。为了说明的目的，r1已经被指定为h。优选地，r3是噻吩、苯基、吲哚、吲唑或噻二唑；任选地被1个或2个独立地选自卤素、c1-3烷基、c1-3氟烷基、-oc1-3烷基、c2-4炔基、c2-4烯基、cn和-c(o)nh2的取代基取代。更优选地，r3是任选地被1个或2个独立地选自卤素和ch3的取代基取代的噻吩或苯基。优选地，r4是苯基、吡啶基、嘧啶、喹啉、四氢喹啉、吲唑或噻唑；任选地被1个或2个独立地选自卤素、c1-3烷基、c1-3氟烷基、-oc1-3烷基和cn的取代基取代。更优选地，r4是任选地被1个或2个独立地选自卤素、ch3、cf3、-och3和cn的取代基取代的苯基、吡啶基或嘧啶。优选的药物组合物包括单位剂型。优选的单位剂型包括片剂。特别地，预期本发明的化合物和组合物将可用于预防和/或治疗hiv；包括预防aids和全身的免疫抑制的进展。预期在许多情况下，这种预防和/或治疗将涉及用本发明的化合物与至少一种被认为对这种预防和/或治疗有用的其它药物组合进行治疗。例如，本发明的ido抑制剂可以与其它免疫疗法例如免疫检查点(pd1、ctla4、icos等)结合使用，并且可能与生长因子或细胞因子疗法(il21、!l-7等)结合使用。在治疗hiv中的常见实践是采用超过一种的有效药剂。因此，根据本发明的另一个实施方案，提供了一种用于预防或治疗至少部分地由逆转录病毒家族中的病毒介导的哺乳动物中的病毒感染的方法，该方法包括向已经被诊断出患有所述病毒感染或处于发展所述病毒感染的危险中的哺乳动物施用如式i中所定义的化合物，其中所述病毒为hiv病毒，并且进一步包括施用治疗有效量的一种或多种对hiv病毒具有活性的药剂，其中所述对hiv病毒具有活性的药剂选自核苷酸逆转录酶抑制剂；非核苷酸逆转录酶抑制剂；蛋白酶抑制剂；进入、附着和融合抑制剂；整合酶抑制剂；成熟抑制剂；cxcr4抑制剂；和ccr5抑制剂。此类其它药物的例子是多替拉韦、bictegravir和cabotegravir。在肿瘤学领域中，用超过一种的有效的药剂治疗也是常规实践。因此，根据本发明的另一个实施方案，提供了一种用于预防或治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的人施用治疗有效量的式i的化合物或其药学上可接受的盐，该方法还包括施用至少一种有效预防或治疗癌症的其它药剂。这样的药剂包括例如抗肿瘤剂、化学治疗剂、激素药剂和抗体药剂。“药学上可接受的盐”是指衍生自本领域众所周知的多种有机和无机抗衡离子的药学上可接受的盐，并且仅作为示例包括钠、钾、钙、镁、铵和四烷基铵盐，并且当分子含有碱性官能团时，包括有机或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐和草酸盐。合适的盐包括p.heinrichstahl,camilleg.wermuth(编),handbookofpharmaceuticalsaltsproperties,selection,anduse；2002中所述的那些。本发明还包括本文所述化合物的药学上可接受的盐。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过将现有的酸或碱基团转化为其盐形式而被修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱或有机盐；等等。本发明的药学上可接受的盐包括由例如无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒的盐。本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性基团的母体化合物合成。通常，这些盐可以通过将这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的合适的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；通常，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或acn是优选的。本文所用的短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适合于与人类和动物的组织接触而不具有过度的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的获益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。在一个实施方案中，含有式i的化合物或其盐的药物制剂是适于口服或肠胃外施用的制剂。在另一个实施方案中，所述制剂是长效肠胃外制剂。在另一个实施方案中，所述制剂是纳米颗粒制剂。本发明涉及可用作免疫抑制的新疗法的化合物、组合物和药物组合物。尽管不希望受到任何特定理论的束缚，但认为本发明的化合物能够利用分子氧或活性氧抑制催化i-trp对n-甲酰基犬尿氨酸的氧化吡咯环裂解反应的酶。因此，在本发明的另一个实施方案中，提供了一种用于预防和/或治疗hiv的方法；包括预防aids和全身的免疫抑制的进展。实施例下列实施例用于更充分地描述制造和使用上述发明的方式。应当理解，这些实施例决不用于限制本发明的真正范围，而是出于说明性目的而给出。在下面的实施例和合成方案中，以下缩写具有以下含义。如果未定义缩写，则其具有其被普遍接受的含义。can=乙腈aibn=偶氮二异丁腈aq.=水性µl或ul=微升µm或um=微摩尔nmr=核磁共振boc=叔丁氧基羰基br=宽峰cbz=苄氧羰基cdi=1,1′-羰基二咪唑d=双峰δ=化学位移℃=摄氏度dcm=二氯甲烷dd=两个双峰dhp=二氢吡喃diad=偶氮二甲酸二异丙酯diea或dipea=n,n-二异丙基乙胺dmap=4-(二甲氨基)吡啶dmem=达尔伯克改良伊格尔培养基etoac=乙酸乙酯h或hr=小时hatu=1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐hcv=丙型肝炎病毒hplc=高效液相色谱法hz=赫兹iu=国际单位ic50=50％抑制时的抑制浓度j=偶联常数(除非另有说明，否则以hz给出)lcms=液相色谱-质谱法m=多重峰m=摩尔m+h+=母体质谱峰加h+meoh=甲醇mg=毫克min=分钟ml=毫升mm=毫摩尔的mmol=毫摩尔ms=质谱mtbe=甲基叔丁基醚n=当量的nfk=n-甲酰基犬尿氨酸nbs=n-溴琥珀酰亚胺nm=纳摩尔的pe=石油醚ppm=百万分率q.s.=足量s=单峰rt=室温rf=滞留因数sat.=饱和的t=三重峰tea=三乙胺tfa=三氟乙酸tfaa=三氟乙酸酐thf=四氢呋喃。设备描述1hnmr谱在brukerascend400谱仪或varian400谱仪上记录。化学位移以百万分率(ppm,δ单位)表达。偶合常数以赫兹(hz)为单位。分裂模式描述了明显的多重态，并指定为s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)。在具有sq检测器的watersacquityuplc上使用watersbehc18,2.1x50mm,1.7µm（使用梯度洗脱法）记录分析型低分辨率质谱(ms)。溶剂a:0.1%甲酸(fa)水溶液；溶剂b:0.1%fa乙腈溶液；30%b持续0.5min，随后是30-100%b历经2.5min。实施例37制备4-(1-羟基-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在-78℃，向4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.5g,11.72mmol)于thf(25ml)中的溶液中缓慢地加入异丁基溴化镁于乙醚(35.2ml,35.16mmol)中的溶液。在r.t.搅拌过夜后，将反应用饱和nh4cl水溶液淬灭并用etoac萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过快速色谱法(硅胶，0-50%etoac的pe溶液)纯化以得到标题化合物(2.24g,70%收率)。c15h29no3的lcms(esi)m/z计算值:271.21。实测值:272.63(m+1)+。制备4-(3-甲基丁酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向4-(1-羟基-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.24g,8.25mmol)于dcm(25ml)中的溶液中分批加入dmp(6.99g,16.5mmol)。在r.t.搅拌2h后，将反应用饱和nh4cl水溶液淬灭并用etoac萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过快速色谱法(硅胶，0-30%etoac的pe溶液)纯化以得到标题化合物(1.55g,70%收率)。c15h27no3的lcms(esi)m/z计算值:269.20。实测值:270.44(m+1)+。制备4-(1-氨基-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向4-(3-甲基丁酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.55g,5.75mmol)于meoh(20ml)中的溶液中接连地加入nh4oac(8.86g,115mmol)和nabh3cn(3.61g,57.5mmol)。在r.t.搅拌过夜后，将反应用饱和nh4cl水溶液淬灭并用etoac萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩以得到标题化合物(1.59g,100%收率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。c15h30n2o2的lcms(esi)m/z计算值:270.23。实测值:271.67(m+1)+。制备4-(1-(4-氟苯甲酰氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向4-(1-氨基-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.59g,5.89mmol)于dmf(20ml)中的溶液中接连地加入4-氟苯甲酸(825mg,5.89mmol)、dipea(3ml,17.68mmol)和hatu(3.36g,8.84mmol)。在r.t.搅拌3h后，将反应用水稀释并用etoac萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过快速色谱法(硅胶，0-50%etoac的pe溶液)纯化以得到标题化合物(1.9g,82%收率)。c22h33fn2o3的lcms(esi)m/z计算值:392.25。实测值:393.74(m+1)+。制备4-氟-n-(3-甲基-1-(哌啶-4-基)丁基)苯甲酰胺向4-(1-(4-氟苯甲酰氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.49g,3.8mmol)于dcm(15ml)中的溶液中逐滴加入4mhcl的二噁烷溶液(5ml)。在r.t.搅拌2h后，将反应混合物浓缩以得到标题化合物(1.54g,100%收率)，其未经纯化即用于下一步骤。c17h25fn2o的lcms(esi)m/z计算值:292.20。实测值:293.39(m+1)+。制备4-(1-(4-氟苯甲酰氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸苯酯在0℃，向4-氟-n-(3-甲基-1-(哌啶-4-基)丁基)苯甲酰胺(60mg,0.182mmol)和dipea(94mg,0.728mmol)于dcm(2ml)中的溶液中逐滴加入氯甲酸苯酯(43mg,0.273mmol)。在r.t.搅拌2h后，将反应用饱和nahco3水溶液淬灭并用etoac萃取。将有机层用nahco3水溶液、盐水洗涤并经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并将残余物通过gilson(c18,10-50%mecn的水(含有0.1%甲酸)溶液)纯化以得到标题化合物(40mg,69%)，为白色固体。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.09(d,j=9.2hz,1h),7.96–7.89(m,2h),7.36(t,j=7.9hz,2h),7.32–7.25(m,2h),7.20(t,j=7.4hz,1h),7.09(d,j=7.6hz,2h),4.20–4.13(m,1h),4.06–3.96(m,2h),2.95(d,j=11.8hz,1h),2.83–2.75(m,1h),1.79–1.56(m,5h),1.34–1.21(m,3h),0.95–0.78(m,6h)。c24h29fn2o3的lcms(esi)m/z计算值:412.22。实测值:413.35(m+1)+。实施例40制备4-(1-(4-氟苯甲酰氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸4-硝基苯酯在0℃，向4-氟-n-(3-甲基-1-(哌啶-4-基)丁基)苯甲酰胺(500mg,1.52mmol)和tea(1.1ml,7.62mmol)于dcm(10ml)中的溶液中逐滴加入氯甲酸4-硝基苯酯(338mg,1.68mmol)。在r.t.搅拌2h后，将反应用饱和nahco3水溶液淬灭并用etoac萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过快速色谱法(硅胶，0-30%etoac的pe溶液)纯化以得到标题化合物(510mg,73%收率)。c24h28fn3o5的lcms(esi)m/z计算值:457.20。实测值:458.79(m+1)+。制备4-(1-(4-氟苯甲酰氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸2,3-二甲基苯酯条件a:将4-(1-(4-氟苯甲酰氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸4-硝基苯酯(120mg,0.262mmol)、2,3-二甲基苯酚(320mg,2.625mmol)、na2co3(557mg,5.26mmol)、dmap(48mg,0.393mmol)和dmso(3ml)的混合物加热至80过夜。条件b:将4-(1-(4-氟苯甲酰氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸4-硝基苯酯(120mg,0.262mmol)、2,3-二甲基苯酚(160mg,1.31mmol)、cs2co3(427mg,1.31mmol)和dmso(3ml)的混合物通过微波加热至140oc保持2小时。将反应混合物在etoac/h2o之间分配，并分离各层。将有机层用盐水洗涤并经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并将残余物通过gilson(c18,50-100%mecn的水(含有0.1%甲酸)溶液)纯化以得到标题化合物，为白色固体。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.09(d,j=9.0hz,1h),7.97–7.89(m,2h),7.34–7.26(m,2h),7.09–6.98(m,2h),6.84(d,j=7.6hz,1h),4.26–4.13(m,1h),4.09–3.93(m,2h),3.04–2.92(m,1h),2.86–2.73(m,1h),2.23(s,3h),1.97(s,3h),1.80–1.52(m,5h),1.34–1.16(m,3h),0.94–0.78(m,6h)。c26h33fn2o3的lcms(esi)m/z计算值:440.25。实测值:441.26(m+1)+。使用适当的材料，根据上述程序制备以下化合物。实施例24-(3-甲基-1-(5-甲基噻吩-2-甲酰氨基)丁基)哌啶-1-甲酸2-甲基吡啶-3-酯.1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm8.27(d,j=4.7hz,1h)7.53(d,j=3.3hz,2h)7.18-7.37(m,1h)6.81(d,j=3.5hz,1h)4.26-4.47(m,1h)4.11-4.23(m,1h)3.95-4.08(m,1h)2.97-3.20(m,1h)2.74-2.97(m,1h)2.51(s,3h)2.37(d,j=14.4hz,3h)1.51-1.95(m,5h)1.22-1.47(m,3h)0.94(dd,j=10.1,6.5hz,6h)。c23h31n3o3s的lcmsm/z计算值:429.5。实测值:430.3(m+1)+。实施例34-(1-(4-氯苯甲酰氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸2,4-二甲基吡啶-3-酯1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm8.12(d,j=4.9hz,1h)7.80(d,j=8.4hz,2h)7.48(d,j=8.4hz,2h)7.16(d,j=3.9hz,1h)4.29-4.50(m,1h)4.01-4.26(m,2h)2.99-3.19(m,1h)2.74-2.99(m,1h)2.32(d,j=12.7hz,3h)2.18(d,j=10.5hz,3h)1.71-1.97(m,3h)1.54-1.71(m,2h)1.20-1.51(m,3h)0.84-1.01(m,6h)c25h32cln3o3的lcmsm/z计算值:457.99实测值:458.7(m+1)+。实施例44-(1-(5-氯噻吩-2-甲酰氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸2-甲基吡啶-3-酯.1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm8.27(d,j=4.7hz,1h)7.58(d,j=3.9hz,1h)7.52(d,j=8.0hz,1h)7.30(dd,j=7.7,5.2hz,1h)7.03(d,j=3.7hz,1h)4.29-4.46(m,1h)4.13-4.25(m,1h)3.96-4.10(m,1h)2.96-3.16(m,1h)2.79-2.96(m,1h)2.38(d,j=11.7hz,3h)1.51-1.93(m,5h)1.21-1.48(m,3h)0.94(dd,j=11.9,6.4hz,6h)。c22h28cln3o3s的lcmsm/z计算值:449.99实测值:450.2(m+1)+。实施例54-(1-(4-氯苯甲酰氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸2-氰基吡啶-3-酯1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm8.54(d,j=4.3hz,1h)7.89(d,j=8.6hz,1h)7.79(d,j=8.2hz,2h)7.71(dd,j=8.4,4.7hz,1h)7.47(d,j=8.4hz,2h)4.33-4.47(m,1h)4.05-4.27(m,2h)3.03-3.19(m,1h)2.83-3.02(m,1h)1.72-1.95(m,3h)1.55-1.72(m,2h)1.31-1.55(m,3h)0.95(t,j=6.3hz,6h)。c24h27cln4o3的lcmsm/z计算值:454.18实测值:455.23(m+1)+。实施例64-(1-(4-氯苯甲酰氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸2-甲基吡啶-3-酯1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm8.27(d,j=4.3hz,1h)7.80(d,j=8.4hz,2h)7.41-7.60(m,3h)7.23-7.37(m,1h)4.28-4.48(m,1h)4.15-4.25(m,1h)4.06-4.15(m,1h)2.98-3.16(m,1h)2.79-2.95(m,1h)2.38(d,j=10.7hz,3h)1.69-1.97(m,2h)1.62(d,j=13.5hz,2h)1.23-1.48(m,4h)0.95(t,j=6.9hz,6h)c24h30cln3o3的lcmsm/z计算值:443.97实测值:444.26(m+1)+。实施例104-(1-(4-氯苯甲酰氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸2-甲氧基吡啶-3-酯1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm7.97(d,j=4.5hz,1h)7.81(d,j=8.4hz,2h)7.48(d,j=8.4hz,2h)7.41(d,j=7.6hz,1h)6.95(dd,j=7.5,5.2hz,1h)4.25-4.38(m,1h)4.04-4.22(m,2h)3.87(d,j=15.0hz,3h)2.94-3.11(m,1h)2.78-2.94(m,1h)1.52-1.93(m,5h)1.25-1.48(m,3h)0.95(t,j=6.8hz,6h)c24h30cln3o4的lcmsm/z计算值:459.97实测值:460.34(m+1)+。实施例114-(1-(4-氟苯甲酰氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸2-氯-3-氟苯酯1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm7.87(dd,j=7.6,5.7hz,2h)7.27-7.42(m,1h)7.10-7.26(m,3h)7.07(d,j=7.6hz,1h)4.36(d,j=11.3hz,1h)4.03-4.25(m,2h)3.06(d,j=11.9hz,1h)2.90(d,j=11.5hz,1h)1.70-1.97(m,3h)1.54-1.70(m,2h)1.23-1.54(m,3h)0.95(t,j=6.3hz,6h)c24h27clf2n2o3的lcmsm/z计算值:464.93实测值:465.29(m+1)+。实施例154-(1-(4-氯苯甲酰氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸4,6-二甲基嘧啶-5-酯1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm8.70(s,1h)7.80(d,j=8.6hz,2h)7.48(d,j=8.6hz,2h)4.29-4.49(m,1h)3.99-4.25(m,2h)3.00-3.21(m,1h)2.82-3.03(m,1h)2.37(s,3h)2.34(s,3h)1.71-1.97(m,3h)1.54-1.72(m,2h)1.21-1.48(m,3h)0.95(t,j=6.9hz,6h)c24h31cln4o3的lcmsm/z计算值:458.98实测值:459.31(m+1)+。实施例184-(1-(4-氟苯甲酰氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸2-甲基吡啶-3-酯1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm8.27(d,j=4.5hz,1h)7.87(dd,j=8.0,5.7hz,2h)7.53(d,j=8.0hz,1h)7.30(dd,j=7.7,5.2hz,1h)7.20(t,j=8.5hz,2h)4.38(d,j=12.7hz,1h)3.98-4.28(m,2h)3.07(q,j=11.9hz,1h)2.90(q,j=11.5hz,1h)2.38(d,j=11.3hz,3h)1.51-1.99(m,5h)1.18-1.51(m,3h)0.95(t,j=6.8hz,6h)c24h30fn3o3的lcmsm/z计算值:427.51实测值:428.35(m+1)+。使用适当的材料，根据上述程序制备表1中的化合物。表1实施例结构合成的使用的条件精确质量观察到的m+144a441.24442.2879a463.23464.2955a431.20432.2822a431.20432.2948a449.19450.5450a430.21431.2240a440.25441.269a444.22445.2554a442.23443.2359a446.18449.1760b461.21462.3047a431.20432.4345a431.20432.3851b445.22446.2528a444.22445.5113a460.22461.3512a455.20456.4041b455.20456.5429a443.20444.2430a443.22444.2834a471.23472.1935a457.21458.27108a468.98469.39实施例33制备4-(1-(4-氟苯甲酰氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸2-氟-3-甲基吡啶-4-酯在0℃，向2-氟-3-甲基吡啶-4-醇(116mg,0.915mmol)和三光气(72mg,0.242mmol)于dcm(5ml)的溶液中加入dipea(0.61ml,3.65mmol)。在rt搅拌1h后，向所得溶液中加入4-氟-n-(3-甲基-1-(哌啶-4-基)丁基)苯甲酰胺(200mg,0.61mmol)。在rt搅拌过夜后，将所得混合物倒入nahco3水溶液中并用dcm萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并将残余物通过gilson(c18,20-70%mecn的水(含有0.1%甲酸)溶液)纯化以得到标题化合物(66mg,25%)，为白色固体。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.22–8.14(m,1h),8.10(d,j=8.6hz,1h),7.97–7.87(m,2h),7.35–7.20(m,3h),4.22–4.10(m,1h),4.07–3.92(m,2h),3.07–2.95(m,1h),2.90–2.77(m,1h),2.04(d,j=8.8hz,3h),1.83–1.75(m,1h),1.75–1.63(m,2h),1.62–1.50(m,2h),1.35–1.15(m,3h),0.96–0.77(m,6h)。c24h29f2n3o3的lcms(esi)m/z计算值:445.22。实测值:446.70(m+1)+。实施例39制备4-(1-苯甲酰氨基-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向4-(1-氨基-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.74mmol)于dmf(2ml)中的溶液中接连地加入苯甲酸(100mg,0.82mmol)、dipea(0.4ml,2.22mmol)和hatu(422mg,1.11mmol)。在r.t.搅拌3h后，将反应用水稀释并用etoac萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过快速色谱法(硅胶，0-50%etoac的pe溶液)纯化以得到标题化合物(183mg,66%收率)。c22h34n2o3的lcms(esi)m/z计算值:374.26。实测值:375.34(m+1)+。制备n-(3-甲基-1-(哌啶-4-基)丁基)苯甲酰胺向4-(1-苯甲酰氨基-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(183mg,0.49mmol)于dcm(2ml)中的溶液中逐滴加入4mhcl的二噁烷溶液(4ml)。在r.t.搅拌1h后，将反应混合物浓缩以得到标题化合物(166mg,100%收率)，其未经纯化即用于下一步骤。c17h26n2o的lcms(esi)m/z计算值:274.20。实测值:275.43(m+1)+。制备4-(1-苯甲酰氨基-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸苯酯在0℃，向n-(3-甲基-1-(哌啶-4-基)丁基)苯甲酰胺(166mg,0.6mmol)和dipea(0.32ml,1.8mmol)于dcm(3ml)中的溶液中逐滴加入氯甲酸苯酯(0.12ml,0.9mmol)。在r.t.搅拌2h后，将反应用饱和nahco3水溶液淬灭并用etoac萃取。将有机层用盐水洗涤并经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并将残余物通过gilson(c18,50-100%mecn的水(含有0.1%甲酸)溶液)纯化以得到标题化合物(103mg,43%)，为白色固体。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.06(d,j=9.1hz,1h),7.90–7.81(m,2h),7.56–7.49(m,1h),7.49–7.42(m,2h),7.36(t,j=7.8hz,2h),7.20(t,j=7.4hz,1h),7.09(d,j=7.8hz,2h),4.26–4.11(m,1h),4.10–3.94(m,2h),3.05–2.75(m,2h),1.74–1.51(m,4h),1.38–1.10(m,4h),0.96–0.77(m,6h)。c24h30n2o3的lcms(esi)m/z计算值:394.23。实测值:395.36(m+1)+。实施例26制备4-(1-(4-氯苯甲酰氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向4-(1-氨基-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.74mmol)于dmf(2ml)中的溶液中接连地加入4-氯苯甲酸(130mg,0.82mmol)、dipea(0.4ml,2.22mmol)和hatu(422mg,1.11mmol)。在r.t.搅拌3h后，将反应用水稀释并用etoac萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过快速色谱法(硅胶，0-50%etoac的pe溶液)纯化以得到标题化合物(205mg,68%收率)。c22h33cln2o3的lcms(esi)m/z计算值:408.22。实测值:409.27/411.27(m/m+2)+。制备4-氯-n-(3-甲基-1-(哌啶-4-基)丁基)苯甲酰胺向叔丁基叔丁基4-(1-(4-氯苯甲酰氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸酯(205mg,0.50mmol)于dcm(2ml)中的溶液中逐滴加入4mhcl的二噁烷溶液(4ml)。在r.t.搅拌2h后，将反应混合物浓缩以得到标题化合物(180mg,100%收率)，其未经纯化即用于下一步骤。c17h25cln2o的lcms(esi)m/z计算值:308.17。实测值:309.22/311.26(m/m+2)+。制备4-(1-(4-氯苯甲酰氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸苯酯在0℃，向4-氯-n-(3-甲基-1-(哌啶-4-基)丁基)苯甲酰胺(143mg,0.46mmol)、dipea(0.24ml,1.38mmol)和dmap(3mg,0.023mmol)于dcm(2ml)中的溶液中逐滴加入氯甲酸苯酯(0.09ml,0.70mmol)。在r.t.搅拌2h后，将反应用饱和nahco3水溶液淬灭并用etoac萃取。将有机层用nahco3水溶液、盐水洗涤并经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并将残余物通过gilson(c18,10-50%mecn的水(含有0.1%甲酸)溶液)纯化以得到标题化合物(112mg,57%收率)，为白色固体。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.15(d,j=8.9hz,1h),7.88(d,j=8.5hz,2h),7.54(d,j=8.5hz,2h),7.36(t,j=7.7hz,2h),7.20(t,j=7.3hz,1h),7.09(d,j=7.7hz,2h),4.28–4.13(m,1h),4.13–3.96(m,2h),3.01–2.79(m,2h),1.74–1.53(m,4h),1.32–1.21(m,4h),0.95–0.79(m,6h)。c24h29cln2o3的lcms(esi)m/z计算值:428.19。实测值:429.19/431.18(m/m+2)+。实施例16制备4-(1-(5-氯噻吩-2-甲酰氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向4-(1-氨基-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(374mg,1.38mmol)于dmf(5ml)中的溶液中接连地加入5-氯噻吩-2-甲酸(225mg,1.38mmol)、dipea(0.69ml,4.13mmol)和hatu(632mg,1.66mmol)。在r.t.搅拌3h后，将反应用水稀释并用etoac萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过快速色谱法(硅胶，0-30%etoac的pe溶液)纯化以得到标题化合物(543mg,94%收率)。c20h31cln2o3s的lcms(esi)m/z计算值:414.17。实测值:415.29/417.28(m/m+2)+。制备5-氯-n-(3-甲基-1-(哌啶-4-基)丁基)噻吩-2-甲酰胺向4-(1-(5-氯噻吩-2-甲酰氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(543mg,1.31mmol)于dcm(5ml)中的溶液中加入4mhcl的二噁烷溶液(5ml)。在r.t.搅拌2h后，将反应混合物浓缩以得到标题化合物(460mg,100%收率)，其未经纯化即用于下一步骤。c15h23cln2os的lcms(esi)m/z计算值:314.12。实测值:315.27/317.26(m/m+2)+。制备4-(1-(5-氯噻吩-2-甲酰氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸苯酯在0℃，向5-氯-n-(3-甲基-1-(哌啶-4-基)丁基)噻吩-2-甲酰胺(129mg,0.37mmol)和dipea(0.29ml,1.85mmol)于dcm(3ml)中的溶液中逐滴加入氯甲酸苯酯(87mg,0.555mmol)。在r.t.搅拌2h后，将反应用饱和nahco3水溶液淬灭并用etoac萃取。将有机层用nahco3水溶液、盐水洗涤并经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并将残余物通过gilson(c18,10-60%mecn的水(含有0.1%甲酸)溶液)纯化以得到标题化合物(45mg,28%收率)，为白色固体。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.16(d,j=9.1hz,1h),7.73(d,j=4.1hz,1h),7.36(t,j=7.9hz,2h),7.24–7.16(m,2h),7.09(d,j=7.7hz,2h),4.23–4.12(m,1h),4.09–3.98(m,1h),3.94–3.85(m,1h),3.05–2.91(m,1h),2.86–2.75(m,1h),1.75–1.52(m,4h),1.34–1.18(m,4h),0.89(d,j=6.5hz,3h),0.85(d,j=6.4hz,3h)。c22h27cln2o3s的lcms(esi)m/z计算值:434.14。实测值:435.16/437.14(m/m+2)+。实施例52制备4-(1-氨基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向4-乙酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(620mg,2.73mmol)于meoh(10ml)中的溶液中接连地加入nh4oac(4.2g,54.55mmol)和nabh3cn(1.71g,27.28mmol)。在r.t.搅拌过夜后，将反应用水稀释并用dcm/iproh萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过快速色谱法(硅胶，0-20%etoac的pe溶液)纯化以得到标题化合物(550mg,88%收率)。c12h24n2o2的lcms(esi)m/z计算值:228.18。实测值:229.27(m+1)+。制备4-(1-(5-氯噻吩-2-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向4-(1-氨基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(550mg,2.41mmol)于dmf(6ml)中的溶液中接连地加入5-氯噻吩-2-甲酸(392mg,2.41mmol)、dipea(1.9ml,12.10mmol)和hatu(1.01g,2.65mmol)。在r.t.搅拌3h后，将反应用水稀释并用etoac萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过快速色谱法(硅胶，0-30%etoac的pe溶液)纯化以得到标题化合物(637mg,71%收率)。c17h25cln2o3s的lcms(esi)m/z计算值:372.13。实测值:373.20/375.22(m/m+2)+。制备5-氯-n-(1-(哌啶-4-基)乙基)噻吩-2-甲酰胺向4-(1-(5-氯噻吩-2-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(637mg,1.71mmol)于dcm(4ml)中的溶液中逐滴加入4mhcl的二噁烷溶液(6ml)。在r.t.搅拌2h后，将反应混合物浓缩以得到标题化合物(529mg,100%收率)，其未经纯化即用于下一步骤。c12h17cln2os的lcms(esi)m/z计算值:272.08。实测值:273.13/275.12(m/m+2)+。制备4-(1-(5-氯噻吩-2-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸苯酯在0℃，向5-氯-n-(1-(哌啶-4-基)乙基)噻吩-2-甲酰胺(170mg,0.552mmol)和tea(0.39ml,2.76mmol)于dcm(5ml)中的溶液中逐滴加入氯甲酸苯酯(95mg,0.607mmol)。在r.t.搅拌2h后，将反应用饱和nahco3水溶液淬灭并用etoac萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过快速色谱法(硅胶，0-20%etoac的pe溶液)纯化以得到标题化合物(87mg,40%收率)。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.31(d,j=8.6hz,1h),7.72(d,j=4.1hz,1h),7.40–7.34(m,2h),7.23–7.16(m,2h),7.12–7.07(m,2h),4.24–4.13(m,1h),4.10–3.99(m,1h),3.90–3.80(m,1h),3.04–2.89(m,1h),2.88–2.75(m,1h),1.78–1.60(m,3h),1.26–1.17(m,2h),1.15(d,j=6.8hz,3h)。c19h21cln2o3s的lcms(esi)m/z计算值:392.10。实测值:393.20/395.19(m/m+2)+。实施例46制备4-(环丙基(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在-78℃，向4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g,9.38mmol)于thf(40ml)中的溶液中缓慢地加入环丙基溴化镁的thf溶液(11.3ml,11.3mmol)。在r.t.搅拌过夜后，将反应用饱和nh4cl水溶液淬灭并用etoac萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过快速色谱法(硅胶，0-30%etoac的pe溶液)纯化以得到标题化合物(1.2g,50%收率)。c14h25no3的lcms(esi)m/z计算值:255.18。实测值:256.46(m+1)+。制备4-(环丙烷羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向4-(环丙基(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.2g,4.71mmol)于dcm(15ml)中的溶液中缓慢地分批加入dmp(2.20g,5.18mmol)。在r.t.搅拌2h后，将反应用饱和nh4cl水溶液淬灭并用etoac萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过快速色谱法(硅胶，0-20%etoac的pe溶液)纯化以得到标题化合物(1.1g,92%收率)。c14h23no3的lcms(esi)m/z计算值:253.17。实测值:254.36(m+1)+。制备4-(氨基(环丙基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向4-(环丙烷羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg,1.18mmol)于meoh(5ml)中的溶液中接连地加入nh4oac(1.82g,23.6mmol)和nabh3cn(742mg,11.8mmol)。在r.t.搅拌过夜后，将反应用饱和nh4cl水溶液淬灭并用etoac萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过快速色谱法(硅胶，0-20%etoac的pe溶液)纯化以得到标题化合物(265mg,88%收率)。c14h26n2o2的lcms(esi)m/z计算值:254.20。实测值:255.47(m+1)+。制备4-((5-氯噻吩-2-甲酰氨基)(环丙基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向4-(氨基(环丙基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(130mg,0.51mmol)于dmf(3ml)中的溶液中接连地加入5-氯噻吩-2-甲酸(83mg,0.51mmol)、dipea(0.40ml,2.55mmol)和hatu(213mg,0.56mmol)。在r.t.搅拌3h后，将反应用水稀释并用etoac萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过快速色谱法(硅胶，0-20%etoac的pe溶液)纯化以得到标题化合物(140mg,69%收率)。c19h27cln2o3s的lcms(esi)m/z计算值:398.14。实测值:399.20/401.19(m/m+2)+。制备5-氯-n-(环丙基(哌啶-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺向4-((5-氯噻吩-2-甲酰氨基)(环丙基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(140mg,0.35mmol)于dcm(2ml)中的溶液中逐滴加入4mhcl的二噁烷溶液(3ml)。在r.t.搅拌2h后，将反应混合物浓缩以得到标题化合物(118mg,100%收率)，其未经纯化即用于下一步骤。c14h19cln2os的lcms(esi)m/z计算值:298.09。实测值:299.20/301.17(m/m+2)+。制备4-((5-氯噻吩-2-甲酰氨基)(环丙基)甲基)哌啶-1-甲酸苯酯在0℃，向5-氯-n-(环丙基(哌啶-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(118mg,0.35mmol)、dipea(0.20ml,1.22mmol)和dmap(2.6mg,0.021mmol)于dcm(2ml)中的溶液中逐滴加入氯甲酸苯酯(64mg,0.45mmol)。在r.t.搅拌2h后，将反应用饱和nahco3水溶液淬灭并用etoac萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过快速色谱法(硅胶，0-20%etoac的pe溶液)纯化以得到标题化合物(52mg,35%收率)。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.42(d,j=8.9hz,1h),7.74(d,j=4.1hz,1h),7.42–7.32(m,2h),7.25–7.16(m,2h),7.13–7.05(m,2h),4.26–4.13(m,1h),4.11–3.95(m,1h),3.21–3.09(m,1h),3.06–2.91(m,1h),2.88–2.72(m,1h),1.98–1.72(m,3h),1.41–1.14(m,2h),1.06–0.94(m,1h),0.66–0.54(m,1h),0.43–0.29(m,2h),0.22–0.13(m,1h)。c21h23cln2o3s的lcms(esi)m/z计算值:418.11。实测值:419.15/421.19(m/m+2)+。实施例27制备(s,e)-4-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯将4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.0g,18.8mmol)、(s)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.4g,28.1mmol)和四乙氧基钛(8.6g,37.5mmol)于dcm(40ml)中的溶液搅拌过夜，然后加入盐水(20ml)。将混悬液通过硅藻土过滤并将滤液用dcm萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过快速色谱法(硅胶，0-30%etoac的pe溶液)纯化以得到标题化合物(5.1g,86%收率)。c15h28n2o3s的lcms(esi)m/z计算值:316.18。实测值:317.28(m+1)+。制备4-((r)-1-(((s)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在0℃，在氮气气氛下向(s,e)-4-{{叔丁基亚磺酰基亚氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.6g,8.2mmol)于thf(60ml)中的溶液中逐滴加入ibumgbr(21ml,41.0mmol)(2m的thf溶液)并将反应在该温度搅拌2h。通过加入饱和nh4cl水溶液将反应小心地淬灭。通过加入1nhcl将固体打碎。分离各层并将水相用dcm萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过快速色谱法(硅胶，0-30%etoac的pe溶液)纯化以得到标题化合物(2.6g,84%收率)。c19h38n2o3s的lcms(esi)m/z计算值:374.26。实测值:375.67(m+1)+。制备(r)-4-(1-氨基-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向4-((r)-1-(((s)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g,5.34mmol)中加入0.4mhcl的meoh溶液(14.7ml,5.87mmol)。在r.t.搅拌1h后，lcms显示反应完成。将反应混合物用饱和nahco3水溶液淬灭并用dcm(x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经na2so4干燥。在真空下除去溶剂以得到标题化合物(983mg,68%)，为粘稠的苍白色油，其直接用于下一步骤。c15h30n2o2的lcms(esi)m/z计算值:270.23。实测值:271.34(m+1)+。制备(r)-4-(1-(4-氟苯甲酰氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向(r)-4-(1-氨基-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg,1.11mmol)和4-氟苯甲酸(155mg,1.11mmol)于dmf(5ml)中的搅拌的溶液中先后加入dipea(0.40ml,2.22mmol)和hatu(506mg,1.33mmol)。在r.t.搅拌过夜后，将反应混合物用盐水淬灭并将所得混合物用dcm(x3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并将残余物通过快速色谱法(硅胶，0~70%乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化以得到标题化合物(410mg,94%)，为苍白色固体。c22h33fn2o3的lcms(esi)m/z计算值:392.25。实测值:393.64(m+1)+。制备(r)-4-氟-n-(3-甲基-1-(哌啶-4-基)丁基)苯甲酰胺向(r)-4-(1-(4-氟苯甲酰氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(410mg,1.04mmol)于dcm(4.0ml)中的溶液中加入4mhcl的二噁烷溶液(10ml)。在r.t.搅拌1h后，将反应混合物在真空下浓缩以得到标题化合物(280mg,92%)，为hcl盐，其直接用于下一步骤。c17h25fn2o的lcms(esi)m/z计算值:292.20。实测值:293.32(m+1)+。制备(r)-4-(1-(4-氟苯甲酰氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸苯酯在0℃，向(r)-4-氟-n-(3-甲基-1-(哌啶-4-基)丁基)苯甲酰胺(290mg,0.88mmol)和dmap(6.0mg,0.044mmol)于dcm(5ml)中的搅拌的溶液中先后逐滴加入dipea(0.6ml,3.53mmol)和氯甲酸苯酯(207mg,1.32mmol)。在r.t.搅拌2h后，将反应混合物在dcm/h2o之间分配，并分离各层。将有机层用nahco3水溶液、盐水洗涤并经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并将残余物通过gilson(c18,10-70%mecn的水(含有0.1%甲酸)溶液)纯化以得到标题化合物(204mg,50%)，为白色固体。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.09(d,j=9.0hz,1h),7.97–7.89(m,2h),7.40–7.33(m,2h),7.33–7.25(m,2h),7.23–7.17(m,1h),7.09(d,j=7.6hz,2h),4.23–4.11(m,1h),4.09–3.94(m,2h),3.00–2.75(m,2h),1.79–1.52(m,5h),1.35–1.17(m,3h),0.93–0.81(m,6h)。c24h29fn2o3的lcms(esi)m/z计算值:412.22。实测值:413.28(m+1)+。使用适当的材料，遵循针对实施例27和40所述的程序合成以下化合物。实施例104(r)-4-(1-(4-氯苯甲酰氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸2-甲基吡啶-3-酯1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm8.26(d,j=4.3hz,1h)7.79(d,j=8.4hz,2h)7.44-7.55(m,3h)7.25-7.33(m,1h)4.30-4.44(m,1h)4.03-4.23(m,2h)2.96-3.16(m,1h)2.76-2.96(m,1h)2.38(br.s.,3h)1.68-1.92(m,3h)1.51-1.68(m,2h)1.22-1.47(m,3h)0.93(t,j=6.9hz,6h)c24h30cln3o3的lcms(esi)m/z计算值:443.97实测值:444.28(m+1)+。实施例105(r)-4-(1-(4-氯苯甲酰氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸2-甲氧基吡啶-3-酯1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm7.95(d,j=4.7hz,1h)7.87(dd,j=8.0,5.7hz,2h)7.40(d,j=7.6hz,1h)7.18(t,j=8.6hz,2h)6.94(dd,j=7.3,5.4hz,1h)4.24-4.38(m,1h)4.04-4.20(m,2h)3.86(d,j=15.8hz,3h)2.93-3.09(m,1h)2.76-2.93(m,1h)1.68-1.90(m,3h)1.54-1.68(m,2h)1.22-1.48(m,3h)0.88-1.02(m,6h)c24h30fn3o的lcms(esi)m/z计算值:443.51实测值:444.28(m+1)+。实施例106(r)-4-(1-(4-氟苯甲酰氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸3-氟-2-甲氧基苯酯1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm7.86(dd,j=8.4,5.5hz,2h)7.19(t,j=8.7hz,2h)6.94-7.07(m,2h)6.88(d,j=4.9hz,1h)4.24-4.41(m,1h)3.97-4.23(m,2h)3.81(d,j=9.4hz,3h)2.94-3.13(m,1h)2.72-2.93(m,1h)1.71-1.94(m,3h)1.53-1.70(m,2h)1.21-1.50(m,3h)0.94(d,j=13.3hz,6h)c25h30f2n2o4的lcms(esi)m/z计算值:460.51实测值:461.29(m+1)+。实施例107(r)-4-(1-(4-氯苯甲酰氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸4,6-二甲基嘧啶-5-酯1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm8.70(s,1h)7.79(d,j=8.6hz,2h)7.48(d,j=8.6hz,2h)4.28-4.47(m,1h)4.00-4.24(m,2h)3.02-3.19(m,1h)2.84-3.01(m,1h)2.36(s,3h)2.33(s,3h)1.71-1.95(m,3h)1.54-1.70(m,2h)1.26-1.48(m,3h)0.84-1.04(m,6h)c24h31cln4o3的lcms(esi)m/z计算值:458.98实测值:459.32(m+1)+。实施例8制备(r)-4-(1-(5-氯噻吩-2-甲酰氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向(r)-4-(1-氨基-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg,1.11mmol)和5-氯噻吩-2-甲酸(198mg,1.22mmol)于dmf(5ml)中的搅拌的溶液中先后加入dipea(300mg,2.22mmol)和hatu(630mg,1.66mmol)。在r.t.搅拌过夜后，将反应混合物用盐水淬灭并将所得混合物用dcm(x3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并将残余物通过快速色谱法(硅胶，0~70%乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化以得到标题化合物(410mg,89%))，为苍白色固体。c20h31cln2o3s的lcms(esi)m/z计算值:414.17。实测值:415.25/417.26(m/m+2)+。制备(r)-5-氯-n-(3-甲基-1-(哌啶-4-基)丁基)噻吩-2-甲酰胺向(r)-4-(1-(5-氯噻吩-2-甲酰氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg,0.72mmol)于dcm(3.0ml)中的溶液中加入4mhcl的二噁烷溶液(10ml)。在r.t.搅拌1h后，将反应混合物在真空下浓缩以得到标题化合物(253mg,100%收率)，为hcl盐，其直接用于下一步骤。c15h23cln2os的lcms(esi)m/z计算值:314.12。实测值:315.25/317.22(m/m+2)+。制备(r)-4-(1-(5-氯噻吩-2-甲酰氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸苯酯在0℃，向(r)-5-氯-n-(3-甲基-1-(哌啶-4-基)丁基)噻吩-2-甲酰胺(200mg,0.57mmol)和dmap(3mg,0.029mmol)于dcm(5ml)中的搅拌的溶液中先后逐滴加入dipea(294mg,2.28mmol)和氯甲酸苯酯(134mg,0.85mmol)。在r.t.搅拌2h后，将反应混合物在dcm/h2o之间分配，并分离各层。将有机层用nahco3水溶液、盐水洗涤并经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并将残余物通过gilson(c18,10-70%mecn的水(含有0.1%甲酸)溶液)纯化以得到标题化合物(171mg,63%)，为白色固体。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.17(d,j=9.1hz,1h),7.73(d,j=4.1hz,1h),7.41–7.31(m,2h),7.24–7.15(m,2h),7.09(d,2h),4.23–4.11(m,1h),4.10–3.98(m,1h),3.95–3.84(m,1h),2.99–2.74(m,2h),1.79–1.48(m,5h),1.36–1.15(m,3h),0.94–0.80(m,6h)。c22h27cln2o3s的lcms(esi)m/z计算值:434.14。实测值:435.23/437.21(m+1)+。使用适当的材料，遵循针对实施例8所述的程序合成以下化合物。实施例109(r)-4-(1-(1h-吲唑-7-甲酰氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸苯酯1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm8.11(s,1h)7.96(d,j=8.0hz,1h)7.89(d,j=7.2hz,1h)7.29-7.38(m,2h)7.12-7.29(m,2h)6.99-7.09(m,2h)4.28-4.40(m,1h)4.10-4.26(m,2h)2.92-3.09(m,1h)2.74-2.92(m,1h)1.80-1.97(m,2h)1.55-1.80(m,3h)1.26-1.53(m,3h)0.96(d,j=6.2hz,6h)c25h30n4o3的lcms(esi)m/z计算值:434.23。实测值:435.36(m+1)+。实施例21制备(r)-4-(1-(4-氯苯甲酰氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向(r)-4-(1-氨基-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(180mg,0.67mmol)和4-氯苯甲酸(104mg,0.67mmol)于dmf(3ml)中的搅拌的溶液中先后加入dipea(0.30ml,1.33mmol)和hatu(380mg,0.998mmol)。在r.t.搅拌过夜后，将反应混合物用盐水淬灭并将所得混合物用dcm(x3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并将残余物通过快速色谱法(硅胶，0~70%乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化以得到标题化合物(240mg,87%)，为苍白色固体。c22h33cln2o3的lcms(esi)m/z计算值:408.22。实测值:409.62/411.62(m/m+2)+。制备(r)-4-氯-n-(3-甲基-1-(哌啶-4-基)丁基)苯甲酰胺向(r)-4-(1-(4-氯苯甲酰氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(240mg,0.59mmol)于dcm(2.0ml)中的溶液中加入4mhcl的二噁烷溶液(3ml)。在r.t.搅拌1h后，将反应混合物在真空下浓缩以得到标题化合物(190mg,定量收率)，为hcl盐，其直接用于下一步骤。c17h25cln2o的lcms(esi)m/z计算值:308.17。实测值:309.67/311.31(m/m+2)+。制备(r)-4-(1-(4-氯苯甲酰氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸苯酯在0℃，向(r)-4-氯-n-(3-甲基-1-(哌啶-4-基)丁基)苯甲酰胺(130mg,0.38mmol)和dmap(6.0mg,0.05mmol)于dcm(5ml)中的搅拌的溶液中先后逐滴加入dipea(0.3ml,1.51mmol)和氯甲酸苯酯(89mg,0.565mmol)。在r.t.搅拌2h后，将反应混合物在dcm/h2o之间分配，并分离各层。将有机层用nahco3水溶液、盐水洗涤并经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并将残余物通过gilson(c18,10-70%mecn的水(含有0.1%甲酸)溶液)纯化以得到标题化合物(111mg,69%)，为白色固体。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.15(d,j=9.1hz,1h),7.93–7.84(m,2h),7.58–7.51(m,2h),7.41–7.32(m,2h),7.20(t,j=7.4hz,1h),7.09(d,j=7.6hz,2h),4.24–4.12(m,1h),4.09–3.94(m,2h),3.02–2.88(m,1h),2.87–2.74(m,1h),1.80–1.53(m,5h),1.35–1.17(m,3h),0.93–0.81(m,6h)。c24h29cln2o3的lcms(esi)m/z计算值:428.19。实测值:429.22/431.21(m/m+2)+。实施例69制备(r,e)-4-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯将4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.0g,18.75mmol)、(r)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.73g,22.5mmol)和四乙氧基钛(8.6g,37.5mmol)于dcm(40ml)中的溶液搅拌过夜，然后加入盐水(30ml)。将混悬液通过硅藻土过滤并将滤液用dcm萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过快速色谱法(硅胶，0-30%etoac的pe溶液)纯化以得到标题化合物(4.8g,81%收率)。c15h28n2o3s的lcms(esi)m/z计算值:316.18。实测值:317.37(m+1)+。制备4-((s)-1-(((r)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在0℃，在氮气气氛下向(r,e)-4-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(2.4g,7.59mmol)于thf(50ml)中的溶液中逐滴加入ibumgbr(19.0ml,38.0mmol)(2m的thf溶液)并将反应在该温度搅拌2h。通过加入饱和nh4cl水溶液将反应小心地淬灭。通过加入1nhcl将固体打碎。分离各层并将水相用dcm萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过快速色谱法(硅胶，0-30%etoac的pe溶液)纯化以得到标题化合物(1.48g,52%收率)。c19h38n2o3s的lcms(esi)m/z计算值:374.26。实测值:375.38(m+1)+。制备(s)-4-(1-氨基-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向4-((s)-1-(((r)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.48g,3.95mmol)中加入0.4mhcl的meoh溶液(10.9ml,4.35mmol)。在r.t.搅拌1h后，lcms显示反应完成。将反应混合物用饱和nahco3水溶液淬灭并用dcm萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经na2so4干燥。在真空下除去溶剂以得到标题化合物(612mg,57%)，为苍白色油，其直接用于下一步骤。c15h30n2o2的lcms(esi)m/z计算值:270.23。实测值:271.29(m+1)+。制备(s)-4-(1-(4-氟苯甲酰氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向(s)-4-(1-氨基-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(350mg,1.30mmol)和4-氟苯甲酸(210mg,1.42mmol)于dmf(5ml)中的搅拌的溶液中先后加入dipea(350mg,2.59mmol)和hatu(772mg,1.94mmol)。在r.t.搅拌过夜后，将反应混合物用盐水淬灭并将所得混合物用dcm(x3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并将残余物通过快速色谱法(硅胶，0~70%乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化以得到标题化合物(390mg,77%))，为苍白色固体。c22h33fn2o3的lcms(esi)m/z计算值:392.25。实测值:393.35(m+1)+。制备(s)-4-氟-n-(3-甲基-1-(哌啶-4-基)丁基)苯甲酰胺向(s)-4-(1-(4-氟苯甲酰氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(390mg,0.994mmol)于dcm(2.0ml)中的溶液中加入4mhcl的二噁烷溶液(8ml)。在r.t.搅拌1h后，将反应混合物在真空下浓缩以得到标题化合物(300mg,定量)，为hcl盐，其直接用于下一步骤。c17h25fn2o的lcms(esi)m/z计算值:292.20。实测值:293.14(m+1)+。制备(s)-4-(1-(4-氟苯甲酰氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸苯酯在0℃，向(s)-4-氟-n-(3-甲基-1-(哌啶-4-基)丁基)苯甲酰胺(290mg,0.88mmol)和dmap(6mg,0.044mmol)于dcm(5ml)中的搅拌的溶液中先后逐滴加入dipea(0.6ml,3.53mmol)和氯甲酸苯酯(207mg,1.32mmol)。在r.t.搅拌2h后，将反应混合物在dcm/h2o之间分配，并分离各层。将有机层用nahco3水溶液、盐水洗涤并经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并将残余物通过gilson(c18,10-50%mecn的水(含有0.1%甲酸)溶液)纯化以得到标题化合物(91mg,54%)，为白色固体。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.09(d,j=9.1hz,1h),7.98–7.89(m,2h),7.40–7.33(m,2h),7.32–7.25(m,2h),7.23–7.16(m,1h),7.09(d,j=7.7hz,2h),4.24–4.12(m,1h),4.08–3.92(m,2h),3.00–2.74(m,2h),1.79–1.52(m,5h),1.34–1.16(m,3h),0.93–0.82(m,6h)。c24h29fn2o3的lcms(esi)m/z计算值:412.22。实测值:413.31(m+1)+。实施例58制备(s)-4-(1-(5-氯噻吩-2-甲酰氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向(s)-4-(1-氨基-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.74mmol)和5-氯噻吩-2-甲酸(132mg,0.81mmol)于dmf(5ml)中的搅拌的溶液中先后加入dipea(382mg,2.96mmol)和hatu(630mg,1.66mmol)。在r.t.搅拌过夜后，将反应混合物用盐水淬灭并将所得混合物用dcm(x3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并将残余物通过快速色谱法(硅胶，0~70%乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化以得到标题化合物(280mg,91%)，为苍白色固体。c20h31cln2o3s的lcms(esi)m/z计算值:414.17。实测值:415.23/417.22(m/m+2)+。制备(s)-5-氯-n-(3-甲基-1-(哌啶-4-基)丁基)噻吩-2-甲酰胺向(s)-4-(1-(5-氯噻吩-2-甲酰氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(280mg,0.676mmol)于dcm(2.0ml)中的溶液中加入4mhcl的二噁烷溶液(5.0ml)。在r.t.搅拌1h后，将反应混合物在真空下浓缩以得到标题化合物(200mg,94%)，为hcl盐，其直接用于下一步骤。c15h23cln2os的lcms(esi)m/z计算值:314.12。实测值:315.23/317.21(m/m+2)+。制备(s)-4-(1-(5-氯噻吩-2-甲酰氨基)-3-乙基丁基)哌啶-1-甲酸苯酯在0℃，向(s)-5-氯-n-(3-甲基-1-(哌啶-4-基)丁基)噻吩-2-甲酰胺(200mg,0.569mmol)和dmap(3mg,0.029mmol)于dcm(3ml)中的搅拌的溶液中先后逐滴加入dipea(294mg,2.77mmol)和氯甲酸苯酯(134mg,0.85mmol)。在r.t.搅拌2h后，将反应混合物在dcm/h2o之间分配，并分离各层。将有机层用nahco3水溶液、盐水洗涤并经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并将残余物通过gilson(c18,10-60%mecn的水(含有0.1%甲酸)溶液)纯化以得到标题化合物(182mg,66%)，为白色固体。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.16(d,j=9.1hz,1h),7.73(d,j=4.1hz,1h),7.42–7.32(m,2h),7.24–7.15(m,2h),7.09(d,j=7.7hz,2h),4.23–4.12(m,1h),4.09–3.97(m,1h),3.94–3.85(m,1h),2.99–2.75(m,2h),1.77–1.49(m,5h),1.34–1.16(m,3h),0.95–0.80(m,6h)。c22h27cln2o3s的lcms(esi)m/z计算值:434.14。实测值:435.24/437.22(m/m+2)+。实施例38制备4-((r)-1-(((s)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在0℃，在氮气气氛下向(s,e)-4-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.50g,4.74mmol)于thf(15ml)中的搅拌的溶液中逐滴加入3.0m甲基溴化镁的thf溶液(3.16ml,9.48mmol)。搅拌30min后，将反应混合物用饱和nh4cl水溶液淬灭并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤并经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并将残余物通过快速色谱法(硅胶，0~50%乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化以得到非对映异构体混合物(1.2g)，其通过gilson(c18,5-40%mecn的水(含有0.1%甲酸)溶液)进一步纯化以得到标题化合物(600mg,38%)，为无色油。c16h32n2o3s的lcms(esi)m/z计算值:332.21。实测值:333.24(m+1)+。制备(r)-4-(1-氨基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向4-((r)-1-(((s)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.60mmol)中加入0.4mhcl的meoh溶液(1.7ml,0.68mmol)。在r.t.搅拌1h后，lcms显示反应完成。将反应混合物用饱和nahco3水溶液淬灭并用dcm(x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经na2so4干燥。在真空下除去溶剂以得到标题化合物(128mg,94%)，为粘稠的苍白色油，其直接用于下一步骤。c12h24n2o2的lcms(esi)m/z计算值:228.18。实测值:251.31(m+1)+。制备(r)-4-(1-(5-氯噻吩-2-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向(r)-4-(1-氨基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(128mg,0.56mmol)和5-氯噻吩-2-甲酸(100mg,0.62mmol)于dmf(2ml)中的搅拌的溶液中先后加入tea(0.39ml,2.8mmol)和hatu(100mg,0.62mmol)。在r.t.搅拌过夜后，将反应混合物用盐水淬灭并将所得混合物用dcm(x3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并将残余物通过快速色谱法(硅胶，0~70%乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化以得到标题化合物(160mg,77%))，为苍白色固体。c17h25cln2o3s的lcms(esi)m/z计算值:372.13。实测值:373.35/375.30(m/m+2)+。制备(r)-5-氯-n-(1-(哌啶-4-基)乙基)噻吩-2-甲酰胺向(r)-4-(1-(5-氯噻吩-2-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(160mg,0.43mmol)于dcm(1.0ml)中的溶液中加入4mhcl的二噁烷溶液(2.0ml)。在r.t.搅拌1h后，将反应混合物在真空下浓缩以得到标题化合物(133mg,100%收率)，为hcl盐，其直接用于下一步骤。c12h17cln2os的lcms(esi)m/z计算值:272.08。实测值:273.20/275.18(m/m+2)+。制备(r)-4-(1-(5-氯噻吩-2-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸苯酯在0℃，向(r)-5-氯-n-(1-(哌啶-4-基)乙基)噻吩-2-甲酰胺(0.43mmol)和dmap(3.5mg,0.029mmol)于dcm(3ml)中的搅拌的溶液中先后逐滴加入dipea(0.41ml,2.33mmol)和氯甲酸苯酯(136mg,0.87mmol)。在r.t.搅拌2h后，将反应混合物在dcm/h2o之间分配，并分离各层。将有机层用nahco3水溶液、盐水洗涤并经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并将残余物通过gilson(c18,10-50%mecn的水(含有0.1%甲酸)溶液)纯化以得到标题化合物(91mg,54%)，为白色固体。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.31(d,j=8.6hz,1h),7.71(d,j=4.1hz,1h),7.42–7.33(m,2h),7.24–7.16(m,2h),7.13–7.05(m,2h),4.23–4.14(m,1h),4.09–4.01(m,1h),3.89–3.81(m,1h),3.00–2.91(m,1h),2.85–2.75(m,1h),1.79–1.70(m,2h),1.68–1.61(m,1h),1.30–1.17(m,2h),1.15(d,j=6.8hz,3h)。c19h21cln2o3s的lcms(esi)m/z计算值:392.10。实测值:393.11/395.11(m/m+2)+。实施例36制备(r)-4-(1-(5-氯噻吩-2-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸4-硝基苯酯在0℃，向4-氟-n-(3-甲基-1-(哌啶-4-基)丁基)苯甲酰胺(239mg,0.773mmol)和tea(0.54ml,3.86mmol)于dcm(3ml)中的溶液中逐滴加入氯甲酸4-硝基苯酯(171mg,0.85mmol)。在r.t.搅拌2h后，将反应用饱和nahco3水溶液淬灭并用etoac萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过快速色谱法(硅胶，0-30%etoac的pe溶液)纯化以得到标题化合物(260mg,77%收率)。c19h20cln3o5s的lcms(esi)m/z计算值:437.08。实测值:438.28/440.16(m/m+2)+。制备(r)-4-(1-(5-氯噻吩-2-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3-氟-2-甲基苯酯将(r)-4-(1-(5-氯噻吩-2-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸4-硝基苯酯(100mg,0.228mmol)、3-氟-2-甲基苯酚(288mg,2.28mmol)、na2co3(48mg,0.46mmol)、dmap(4.8mg,0.039mmol)和dmso(2ml)的混合物加热至90℃保持3天。将反应混合物在etoac/h2o之间分配，并分离各层。将有机层用盐水洗涤并经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并将残余物通过gilson(c18,50-100%mecn的水(含有0.1%甲酸)溶液)纯化以得到标题化合物，为白色固体。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.32(d,j=7.7hz,1h),7.71(d,j=4.0hz,1h),7.30–7.15(m,2h),7.06(t,j=8.7hz,1h),6.94(d,j=8.1hz,1h),4.27–4.14(m,1h),4.10–3.98(m,1h),3.91–3.79(m,1h),3.09–2.94(m,1h),2.90–2.75(m,1h),2.02(s,3h),1.84–1.71(m,2h),1.70–1.61(m,1h),1.31–1.16(m,2h),1.15(d,j=6.7hz,3h)。c20h22clfn2o3s的lcms(esi)m/z计算值:424.10。实测值:425.32/427.25(m/m+2)+。实施例95制备4-((s)-1-(((r)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在0℃，在氮气气氛下向(r,e)-4-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.50g,4.74mmol)于thf(15ml)中的搅拌的溶液中逐滴加入3.0m甲基溴化镁的thf溶液(3.16ml,9.48mmol)。搅拌30min后，将反应混合物用饱和nh4cl水溶液淬灭并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤并经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并将残余物通过快速色谱法(硅胶，0~50%乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化以得到非对映异构体混合物，其通过gilson(c18,5-40%mecn的水(含有0.1%甲酸)溶液)进一步纯化以得到主要的异构体(950mg,60%收率)，为无色油。c16h32n2o3s的lcms(esi)m/z计算值:332.21。实测值:333.31(m+1)+。制备(s)-4-(1-氨基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向4-((s)-1-(((r)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.60mmol)中加入0.4mhcl的meoh溶液(1.7ml,0.68mmol)。在r.t.搅拌1h后，lcms显示反应完成。将反应混合物用饱和nahco3水溶液淬灭并用dcm(x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经na2so4干燥。在真空下除去溶剂以得到标题化合物(128mg,94%)，为粘稠的苍白色油，其直接用于下一步骤。c12h24n2o2的lcms(esi)m/z计算值:228.18。实测值:229.41(m+1)+。制备(s)-4-(1-(5-氯噻吩-2-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向(s)-4-(1-氨基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(128mg,0.56mmol)和5-氯噻吩-2-甲酸(100mg,0.62mmol)于dmf(2ml)中的搅拌的溶液中先后加入tea(0.39ml,2.8mmol)和hatu(100mg,0.62mmol)。在r.t.搅拌过夜后，将反应混合物用盐水淬灭并将所得混合物用dcm(x3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并将残余物通过快速色谱法(硅胶，0~70%乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化以得到标题化合物(160mg,77%)，为苍白色固体。c17h25cln2o3s的lcms(esi)m/z计算值:372.13。实测值:373.34/375.27(m/m+2)+。制备(s)-5-氯-n-(1-(哌啶-4-基)乙基)噻吩-2-甲酰胺向(s)-4-(1-(5-氯噻吩-2-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(160mg,0.43mmol)于dcm(1.0ml)中的溶液中加入4mhcl的二噁烷溶液(2.0ml)。在r.t.搅拌1h后，将反应混合物在真空下浓缩以得到标题化合物，为hcl盐，其直接用于下一步骤。c12h17cln2os的lcms(esi)m/z计算值:272.08。实测值:273.15/275.19(m/m+2)+。制备(s)-4-(1-(5-氯噻吩-2-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸苯酯在0℃，向(s)-5-氯-n-(1-(哌啶-4-基)乙基)噻吩-2-甲酰胺(0.43mmol)和dmap(3.5mg,0.029mmol)于dcm(3ml)中的搅拌的溶液中先后逐滴加入dipea(0.41ml,2.33mmol)和氯甲酸苯酯(136mg,0.87mmol)。在r.t.搅拌2h后，将反应混合物在dcm/h2o之间分配，并分离各层。将有机层用nahco3水溶液、盐水洗涤并经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并将残余物通过gilson(c18,10-50%mecn的水(含有0.1%甲酸)溶液)纯化以得到标题化合物(91mg,54%)，为白色固体。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.31(d,j=8.6hz,1h),7.72(d,j=4.1hz,1h),7.41–7.33(m,2h),7.24–7.16(m,2h),7.13–7.06(m,2h),4.27–4.12(m,1h),4.11–3.98(m,1h),3.90–3.80(m,1h),3.03–2.90(m,1h),2.87–2.74(m,1h),1.81–1.70(m,2h),1.70–1.60(m,1h),1.27–1.16(m,2h),1.15(d,j=6.8hz,3h)。c19h21cln2o3s的lcms(esi)m/z计算值:392.10。实测值:393.11/395.11(m/m+2)+。实施例23制备4-((r)-(((s)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丙基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在0℃，在氮气气氛下向(s,e)-4-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g,6.3mmol)于thf(20ml)中的搅拌的溶液中逐滴加入2.0m甲基溴化镁的thf溶液(15.8ml,31.6mmol)。在0℃搅拌30min后，lcms显示完全转化。将反应混合物用饱和nh4cl水溶液淬灭并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤并经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并将残余物通过快速色谱法(硅胶，0~50%乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化以得到非对映异构体混合物，其通过gilson(c18,5-40%mecn的水(含有0.1%甲酸)溶液)进一步纯化以得到主要的异构体(300mg,13%收率)，为无色油。c18h34n2o3s的lcms(esi)m/z计算值:358.23。实测值:359.45(m+1)+。制备(r)-4-(氨基(环丙基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向叔丁基叔丁基4-((r)-(((s)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丙基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(300mg,0.84mmol)中加入0.4mhcl的meoh溶液(2.3ml,0.92mmol)。在r.t.搅拌1h后，lcms显示反应完全。将反应混合物用饱和nahco3水溶液淬灭并用dcm(x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经na2so4干燥。在真空下除去溶剂以得到标题化合物(192mg,90%收率)，为粘稠的苍白色油，其直接用于下一步骤。c14h26n2o2的lcms(esi)m/z计算值:254.20。实测值:255.30(m+1)+。制备(r)-4-((5-氯噻吩-2-甲酰氨基)(环丙基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向(r)-4-(氨基(环丙基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg,0.31mmol)和5-氯噻吩-2-甲酸(51mg,0.31mmol)于dmf(2ml)中的搅拌的溶液中先后加入dipea(0.26ml,1.55mmol)和hatu(164mg,0.432mmol)。在r.t.搅拌过夜后，将反应混合物用盐水淬灭并将所得混合物用dcm萃取。将合并的有机层经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并将残余物通过快速色谱法(硅胶，0~70%乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化以得到标题化合物(120mg,96%)，为苍白色固体。c19h27cln2o3s的lcms(esi)m/z计算值:398.14。实测值:399.23/401.25(m/m+2)+。制备(r)-5-氯-n-(环丙基(哌啶-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺向(r)-4-((5-氯噻吩-2-甲酰氨基)(环丙基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg,0.30mmol)于dcm(2.0ml)中的溶液中加入4mhcl的二噁烷溶液(3.0ml)。在r.t.搅拌1h后，将反应混合物在真空下浓缩以得到标题化合物(101mg,100%收率)，为hcl盐，其直接用于下一步骤。c14h19cln2os的lcms(esi)m/z计算值:298.09。实测值:299.35/301.34(m/m+2)+。制备(r)-4-((5-氯噻吩-2-甲酰氨基)(环丙基)甲基)哌啶-1-甲酸苯酯在0℃，向(r)-5-氯-n-(环丙基(哌啶-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(101mg,0.30mmol)和dmap(3mg,0.018mmol)于dcm(5ml)中的搅拌的溶液中先后逐滴加入dipea(0.3ml,1.44mmol)和氯甲酸苯酯(84mg,0.54mmol)。在r.t.搅拌2h后，将反应混合物在dcm/h2o之间分配，并分离各层。将有机层用nahco3水溶液、盐水洗涤并经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并将残余物通过gilson(c18,10-50%mecn的水(含有0.1%甲酸)溶液)纯化以得到标题化合物(63mg,50%)，为白色固体。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.41(d,j=8.9hz,1h),7.74(d,j=4.1hz,1h),7.42–7.32(m,2h),7.25–7.16(m,2h),7.14–7.05(m,2h),4.22–4.01(m,2h),3.19–3.10(m,1h),3.02–2.78(m,2h),1.96–1.73(m,3h),1.37–1.23(m,2h),1.05–0.95(m,1h),0.64–0.55(m,1h),0.40–0.27(m,2h),0.22–0.13(m,1h)。c21h23cln2o3s的lcms(esi)m/z计算值:418.11。实测值:419.40/421.36(m/m+2)+。实施例7(r)-4-((5-氯噻吩-2-甲酰氨基)(环丙基)甲基)哌啶-1-甲酸4-硝基苯酯.将(r)-5-氯-n-(环丙基(哌啶-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺溶解于二氯甲烷(dcm)(10.0ml)并用氯甲酸4-硝基苯酯(190mg,0.943mmol)和diea(0.549ml,3.14mmol)处理并在r.t.搅拌16h。浓缩并通过制备型tlc(dcm/meoh5%)纯化以得到所需的产物，为固体。(r)-4-((5-氯噻吩-2甲酰氨基)(环丙基)甲基)哌啶-1-甲酸2,3-二甲基吡啶-4-酯向2,3-二甲基吡啶-4-醇(46.5mg,0.377mmol)、dmap(13.83mg,0.113mmol)和na2co3(80mg,0.754mmol)于二甲亚砜(dmso)(3.0ml)中的混悬液中加入(r)-4-((5-氯噻吩-2-甲酰氨基)(环丙基)甲基)哌啶-1-甲酸4-硝基苯酯(35mg,0.075mmol)并在80oc搅拌16h。冷却至r.t.，用水稀释，用dcm萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。通过gilson纯化，得到所需的产物，为固体(20.3mg,60.1%收率)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm8.20(d,j=5.3hz,1h)7.58(d,j=3.5hz,1h)6.96-7.12(m,2h)4.28-4.42(m,1h)4.10-4.27(m,1h)3.01-3.22(m,2h)2.76-3.00(m,1h)2.51(s,3h)2.14(s,3h)2.08(d,j=13.1hz,1h)1.79-2.00(m,2h)1.29-1.51(m,2h)0.96-1.12(m,1h)0.62-0.75(m,1h)0.42-0.52(m,1h)0.33-0.42(m,1h)0.19-0.31(m,1h)c22h26cln3o3s的lcms(esi)m/z计算值:447.14实测值:448.5(m/m+1)+。使用适当的材料，遵循针对实施例23和7所述的程序合成以下化合物。实施例17(r)-4-((5-氯噻吩-2-甲酰氨基)(环丙基)甲基)哌啶-1-甲酸2-甲基吡啶-3-酯1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm8.27(d,j=4.3hz,1h)7.58(d,j=3.9hz,1h)7.53(d,j=8.0hz,1h)7.30(dd,j=7.8,5.1hz,1h)7.03(d,j=3.9hz,1h)4.29-4.47(m,1h)4.09-4.29(m,1h)3.13-3.22(m,1h)3.08(s,1h)2.82-3.00(m,1h)2.39(br.s.,3h)2.07(d,j=13.1hz,1h)1.78-2.01(m,2h)1.29-1.55(m,2h)0.98-1.14(m,1h)0.59-0.78(m,1h)0.42-0.55(m,1h)0.33-0.42(m,1h)0.19-0.32(m,1h)c21h24cln3o3s的lcms(esi)m/z计算值:433.12实测值:434.57(m/m+1)+。实施例19(r)-4-((5-氯噻吩-2-甲酰氨基)(环丙基)甲基)哌啶-1-甲酸3-氟-2-甲基苯酯1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm7.58(d,j=3.7hz,1h)7.18(q,j=7.7hz,1h)7.03(d,j=3.7hz,1h)6.94(t,j=8.8hz,1h)6.86(d,j=8.2hz,1h)4.29-4.44(m,1h)4.11-4.25(m,1h)3.13-3.22(m,1h)2.98-3.13(m,1h)2.79-2.97(m,1h)2.06(br.s.,4h)1.77-2.00(m,2h)1.27-1.51(m,2h)0.98-1.13(m,1h)0.61-0.75(m,1h)0.42-0.54(m,1h)0.33-0.42(m,1h)0.21-0.30(m,1h)c22h24clfn2o3s的lcms(esi)m/z计算值:450.12实测值:451.18(m/m+1)+。实施例24(r)-4-(环丙基(5-甲基噻吩-2-甲酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸2-甲基吡啶-3-酯1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm8.27(d,j=4.9hz,1h)7.44-7.61(m,2h)7.30(dd,j=8.1,5.0hz,1h)6.81(d,j=3.5hz,1h)4.29-4.50(m,1h)4.06-4.28(m,1h)3.15-3.24(m,1h)2.99-3.14(m,1h)2.79-2.99(m,1h)2.50(s,3h)2.39(d,j=3.5hz,3h)2.01-2.12(m,1h)1.81-2.00(m,2h)1.29-1.57(m,2h)0.95-1.12(m,1h)0.61-0.75(m,1h)0.42-0.53(m,1h)0.32-0.42(m,1h)0.20-0.31(m,1h)c22h27n3o3s的lcms(esi)m/z计算值:413.18实测值:414.67(m/m+1)+。实施例32(r)-4-(环丙基(5-甲基噻吩-2-甲酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸2,3-二甲基吡啶-4-酯1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm8.20(d,j=5.5hz,1h)7.54(d,j=3.5hz,1h)7.04(d,j=5.5hz,1h)6.81(d,j=3.5hz,1h)4.26-4.46(m,1h)4.06-4.24(m,1h)3.14-3.23(m,1h)2.99-3.14(m,1h)2.82-2.99(m,1h)2.51(d,j=3.5hz,6h)2.14(s,3h)2.03-2.11(m,1h)1.79-2.01(m,2h)1.28-1.53(m,2h)0.94-1.13(m,1h)0.60-0.75(m,1h)0.42-0.53(m,1h)0.32-0.42(m,1h)0.19-0.32(m,1h)c23h29n3o3s的lcms(esi)m/z计算值:427.19实测值:429.28(m/m+2)+。实施例112(s)-4-((5-氯噻吩-2-甲酰氨基)(环丙基)甲基)哌啶-1-甲酸4,6-二甲基嘧啶-5-酯1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm8.70(s,1h)7.58(d,j=3.7hz,1h)7.03(d,j=3.3hz,1h)4.32-4.49(m,1h)4.05-4.29(m,1h)3.05-3.23(m,2h)2.79-3.04(m,1h)2.36(d,j=4.7hz,6h)2.04-2.16(m,1h)1.73-2.03(m,2h)1.28-1.56(m,2h)0.93-1.17(m,1h)0.60-0.76(m,1h)0.43-0.54(m,1h)0.33-0.43(m,1h)0.18-0.31(m,1h)c21h25cln4o3s的lcms(esi)m/z计算值:448.97。实测值:449.25(m+1)+。实施例113(r)-4-(环丙基(5-甲基噻吩-2-甲酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸4,6-二甲基嘧啶-5-酯1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm8.69(s,1h)7.52(d,j=3.5hz,1h)6.70-6.87(m,1h)4.29-4.45(m,1h)4.06-4.26(m,1h)3.02-3.26(m,2h)2.82-3.02(m,1h)2.49(s,3h)2.36(br.s.,3h)2.34(br.s.,3h)2.03-2.13(m,1h)1.81-2.02(m,2h)1.29-1.52(m,2h)0.96-1.12(m,1h)0.60-0.73(m,1h)0.41-0.51(m,1h)0.32-0.40(m,1h)0.20-0.31(m,1h)c22h28n4o3s的lcms(esi)m/z计算值:428.55。实测值:429.00(m+1)+。实施例114(r)-4-((5-氯噻吩-2-甲酰氨基)(环丙基)甲基)哌啶-1-甲酸2,4-二甲基吡啶-3-酯.1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm8.11(d,j=4.9hz,1h)7.57(d,j=4.1hz,1h)7.16(d,j=4.9hz,1h)7.02(d,j=4.1hz,1h)4.31-4.48(m,1h)4.06-4.27(m,1h)3.04-3.23(m,2h)2.80-3.03(m,1h)2.33(s,3h)2.18(br.s.,3h)2.02-2.11(m,1h)1.79-2.01(m,2h)1.23-1.54(m,2h)0.97-1.12(m,1h)0.61-0.76(m,1h)0.42-0.53(m,1h)0.31-0.42(m,1h)0.18-0.31(m,1h)c22h26cln3o3s的lcms(esi)m/z计算值:447.98。实测值:448.23(m+1)+。实施例115(r)-4-((5-氯噻吩-2-甲酰氨基)(环丙基)甲基)哌啶-1-甲酸嘧啶-5-酯.1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm8.96(s,1h)8.66(s,2h)7.57(d,j=4.1hz,1h)7.01(d,j=4.1hz,1h)4.26-4.42(m,1h)4.08-4.27(m,1h)3.09-3.21(m,1h)2.97-3.09(m,1h)2.80-2.97(m,1h)2.00-2.12(m,1h)1.76-1.99(m,2h)1.27-1.54(m,2h)0.94-1.10(m,1h)0.60-0.74(m,1h)0.41-0.51(m,1h)0.30-0.40(m,1h)0.17-0.28(m,1h)c19h21cln4o3s的lcms(esi)m/z计算值:420.91。实测值:421.19(m+1)+。实施例91制备4-((r)-(((s)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丙基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在0℃，在氮气气氛下向(r,e)-4-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.50g,4.74mmol)于thf(15ml)中的搅拌的溶液中逐滴加入1.0m甲基溴化镁的thf溶液(24ml,23.7mmol)。在0oc搅拌60min后，将反应混合物用饱和nh4cl水溶液淬灭并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤并经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并将残余物通过快速色谱法(硅胶，0~50%乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化以得到非对映异构体混合物，其通过gilson(c18,5-40%mecn的水(含有0.1%甲酸)溶液)进一步纯化以得到主要的异构体(230mg,14%收率)，为无色油。c18h34n2o3s的lcms(esi)m/z计算值:358.23。实测值:359.73(m+1)+。制备(s)-4-(氨基(环丙基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向4-((s)-(((r)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(环丙基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(230mg,0.64mmol)中加入0.4mhcl的meoh溶液(1.8ml,0.71mmol)。在r.t.搅拌1h后，lcms显示反应完全。将反应混合物用饱和nahco3水溶液淬灭并用dcm(x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经na2so4干燥。在真空下除去溶剂以得到标题化合物(120mg,74%)，为粘稠的苍白色油，其直接用于下一步骤。c14h26n2o2的lcms(esi)m/z计算值:254.20。实测值:255.39(m+1)+。制备(s)-4-((5-氯噻吩-2-甲酰氨基)(环丙基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向(s)-4-(氨基(环丙基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg,0.47mmol)和5-氯噻吩-2-甲酸(77mg,0.47mmol)于dmf(2ml)中的搅拌的溶液中先后加入dipea(0.3ml,0.94mmol)和hatu(246mg,0.71mmol)。在r.t.搅拌过夜后，将反应混合物用盐水淬灭并将所得混合物用dcm萃取。将合并的有机层经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并将残余物通过快速色谱法(硅胶，0~50%乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化以得到标题化合物(170mg,91%)，为苍白色固体。c19h27cln2o3s的lcms(esi)m/z计算值:398.14。实测值:399.32/401.34(m/m+2)+。制备(s)-5-氯-n-(环丙基(哌啶-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺向(s)-4-((5-氯噻吩-2-甲酰氨基)(环丙基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(170mg,0.43mmol)于dcm(1.0ml)中的溶液中加入4mhcl的二噁烷溶液(2.0ml)。在r.t.搅拌1h后，将反应混合物在真空下浓缩以得到标题化合物(140mg,100%收率)，为hcl盐，其直接用于下一步骤。c14h19cln2os的lcms(esi)m/z计算值:298.09。实测值:299.34/301.33(m/m+2)+。制备(s)-4-((5-氯噻吩-2-甲酰氨基)(环丙基)甲基)哌啶-1-甲酸苯酯在0℃，向(s)-5-氯-n-(环丙基(哌啶-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(120mg,0.36mmol)和dmap(4.4mg,0.036mmol)于dcm(3ml)中的搅拌的溶液中先后逐滴加入dipea(0.3ml,1.43mmol)和氯甲酸苯酯(84mg,0.54mmol)。在r.t.搅拌2h后，将反应混合物在dcm/h2o之间分配，并分离各层。将有机层用nahco3水溶液、盐水洗涤并经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并将残余物通过gilson(c18,10-50%mecn的水(含有0.1%甲酸)溶液)纯化以得到标题化合物(115mg,77%)，为白色固体。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.42(d,j=8.9hz,1h),7.74(d,j=4.0hz,1h),7.41–7.33(m,2h),7.24–7.16(m,2h),7.10(d,j=7.6hz,2h),4.22–4.01(m,2h),3.19–3.11(m,1h),3.02–2.78(m,2h),1.96–1.73(m,3h),1.34–1.17(m,2h),1.05–0.96(m,1h),0.63–0.54(m,1h),0.40–0.28(m,2h),0.22–0.14(m,1h)。c21h23cln2o3s的lcms(esi)m/z计算值:418.11。实测值:419.34/421.18(m/m+2)+。实施例14、20、31和49制备4-((s)-(((s)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在0℃，在氮气气氛下向(s,e)-4-{{叔丁基亚磺酰基亚氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.0g,15.8mmol)于dcm(100ml)中的溶液中逐滴加入phmgbr(26.4ml,79.1mmol)(3m的乙醚溶液)并将反应在该温度搅拌2h。通过加入饱和nh4cl水溶液将反应小心地淬灭。通过加入1nhcl将固体打碎。分离各层并将水相用dcm萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过快速色谱法(硅胶，0-30%etoac的pe溶液)纯化以得到标题化合物(3.4g,55%收率)。c21h34n2o3s的lcms(esi)m/z计算值:394.23。实测值:395.51(m+1)+。制备(s)-4-(氨基(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向4-((s)-(((s)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.3g,8.38mmol)于meoh(22ml)中的溶液中加入4mhcl的meoh溶液(2.5ml,10.05mmol)。在r.t.搅拌1h后，lcms显示反应完成。将反应混合物用饱和nahco3水溶液淬灭并用dcm(x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经na2so4干燥。在真空下除去溶剂以得到标题化合物(3.1g,100%)，为粘稠的苍白色油，其直接用于下一步骤。c17h26n2o2的lcms(esi)m/z计算值:290.20。实测值:291.63(m+1)+。制备(s)-4-((4-氯苯甲酰氨基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向(s)-4-(氨基(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g,5.17mmol)和4-氯苯甲酸(1.21g,7.76mmol)于dmf(15ml)中的搅拌的溶液中先后加入dipea(1.8ml,10.34mmol)和hatu(2.95g,7.76mmol)。在r.t.搅拌过夜后，将反应混合物用盐水淬灭并将所得混合物用dcm萃取。将合并的有机层经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并将残余物通过快速色谱法(硅胶，0~25%乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化以得到标题化合物(1.3g,58%))，为苍白色固体。c24h29cln2o3的lcms(esi)m/z计算值:428.19。实测值:429.37/431.35(m/m+2)+。制备(s)-4-氯-n-(苯基(哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺向(s)-4-((4-氯苯甲酰氨基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.3g,3.04mmol)于dcm(6.0ml)中的溶液中加入4mhcl的二噁烷溶液(20ml)。在r.t.搅拌1h后，将反应混合物在真空下浓缩以得到标题化合物(1.11g,100%收率)，为hcl盐，其直接用于下一步骤。c19h21cln2o的lcms(esi)m/z计算值:328.13。实测值:329.29/331.34(m/m+2)+。制备(s)-4-((4-氯苯甲酰氨基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸4-硝基苯酯在0℃，向(s)-4-氯-n-(苯基(哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺(1.11g,3.04mmol)于dcm(12ml)中的搅拌的溶液中先后逐滴加入dipea(1.56ml,8.92mmol)和氯甲酸苯酯(863mg,4.28mmol)。在r.t.搅拌2h后，将反应混合物在dcm/h2o之间分配，并分离各层。将有机层用nahco3水溶液、盐水洗涤并经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并将残余物通过快速色谱法(硅胶，0~30%乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化以得到标题化合物(1.25g,83%))，为苍白色固体。c26h24cln3o5的lcms(esi)m/z计算值:493.14。实测值:494.10/496.14(m/m+2)+。实施例14制备(s)-4-((4-氯苯甲酰氨基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸2-甲基吡啶-3-酯将(s)-4-((4-氯苯甲酰氨基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸4-硝基苯酯(100mg,0.20mmol)、2-甲基吡啶-3-醇(88mg,0.81mmol)、cs2co3(130mg,0.40mmol)和dmso(2.5ml)的混合物通过微波加热至140℃。在该温度搅拌1h后，将反应混合物在etoac/h2o之间分配，并分离各层。将有机层用盐水洗涤并经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并将残余物通过gilson(c18,10-50%mecn的水(含有0.1%甲酸)溶液)纯化以得到标题化合物(67mg,72%)，为白色固体。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.91(d,j=8.7hz,1h),8.31(dd,j=4.7,1.3hz,1h),7.92–7.85(m,2h),7.58–7.50(m,3h),7.44(d,j=7.3hz,2h),7.35(t,j=7.5hz,2h),7.30–7.23(m,2h),4.81(t,j=8.9hz,1h),4.27–3.93(m,2h),3.03–2.77(m,2h),2.33(s,3h),2.12–1.95(m,2h),1.34–1.14(m,3h)。c26h26cln3o3的lcms(esi)m/z计算值:463.17。实测值:464.30/466.24(m/m+2)+。实施例20制备(s)-4-((4-氯苯甲酰氨基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸2,3-二甲基吡啶-4-酯将(s)-4-((4-氯苯甲酰氨基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸4-硝基苯酯(100mg,0.20mmol)、2,3-二甲基吡啶-4-醇(170mg,1.40mmol)、cs2co3(130mg,0.40mmol)和dmso(2.5ml)的混合物通过微波加热至140℃。在该温度搅拌1h后，将反应混合物在etoac/h2o之间分配，并分离各层。将有机层用盐水洗涤并经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并将残余物通过gilson(c18,10-50%mecn的水(含有0.1%甲酸)溶液)纯化以得到标题化合物(73mg,77%)，为白色固体。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.90(d,j=8.7hz,1h),8.24(d,j=5.4hz,1h),7.88(d,j=8.5hz,2h),7.54(d,j=8.5hz,2h),7.47–7.39(m,2h),7.39–7.31(m,2h),7.28–7.21(m,1h),7.02(d,j=5.4hz,1h),4.81(t,j=8.8hz,1h),4.24–3.93(m,2h),3.03–2.79(m,2h),2.46(s,3h),2.11–1.94(m,5h),1.36–1.15(m,3h)。c27h28cln3o3的lcms(esi)m/z计算值:477.18。实测值:478.23/480.29(m/m+2)+。实施例31制备(s)-4-((4-氯苯甲酰氨基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸2-氟吡啶-3-酯将(s)-4-((4-氯苯甲酰氨基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸4-硝基苯酯(200mg,0.40mmol)、2-氟吡啶-3-醇(180mg,1.59mmol)、cs2co3(130mg,0.40mmol)和dmso(2.5ml)的混合物通过微波加热至140℃。在该温度搅拌1h后，将反应混合物在etoac/h2o之间分配，并分离各层。将有机层用盐水洗涤并经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并将残余物通过gilson(c18,10-50%mecn的水(含有0.1%甲酸)溶液)纯化以得到标题化合物(76mg,41%)，为白色固体。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.90(d,j=8.7hz,1h),8.08(d,j=4.6hz,1h),7.89(d,j=8.5hz,3h),7.54(d,j=8.5hz,2h),7.46–7.38(m,3h),7.34(t,j=7.5hz,2h),7.28–7.21(m,1h),4.81(t,j=9.1hz,1h),4.22–3.91(m,2h),3.06–2.80(m,2h),2.12–1.96(m,2h),1.33–1.11(m,3h)。c25h23clfn3o3的lcms(esi)m/z计算值:467.14。实测值:468.23/470.19(m/m+2)+。实施例49制备(s)-4-((4-氯苯甲酰氨基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸2-甲氧基吡啶-3-酯将(s)-4-((4-氯苯甲酰氨基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸4-硝基苯酯(100mg,0.20mmol)、2-甲氧基吡啶-3-醇(100mg,0.80mmol)、cs2co3(130mg,0.40mmol)和dmso(2.5ml)的混合物通过微波加热至140℃。在该温度搅拌1h后，将反应混合物在etoac/h2o之间分配，并分离各层。将有机层用盐水洗涤并经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并将残余物通过gilson(c18,10-50%mecn的水(含有0.1%甲酸)溶液)纯化以得到标题化合物(78mg,81%)，为白色固体。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.90(d,j=8.6hz,1h),8.01(d,j=3.6hz,1h),7.89(d,j=8.5hz,2h),7.61–7.48(m,3h),7.47–7.40(m,2h),7.34(t,j=7.5hz,2h),7.28–7.22(m,1h),7.03–6.97(m,1h),4.81(t,j=9.2hz,1h),4.20–3.93(m,2h),3.85(s,3h),3.00–2.78(m,2h),2.13–1.95(m,2h),1.34–1.13(m,3h)。c26h26cln3o4的lcms(esi)m/z计算值:479.16。实测值:480.28/482.23(m/m+2)+。实施例1制备(s)-4-((5-氯噻吩-2-甲酰氨基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向(s)-4-(氨基(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg,1.03mmol)和5-氯噻吩-2-甲酸(185mg,1.14mmol)于dmf(4ml)中的搅拌的溶液中先后加入dipea(0.8ml,5.17mmol)和hatu(433mg,1.14mmol)。在r.t.搅拌过夜后，将反应混合物用盐水淬灭并将所得混合物用dcm萃取。将合并的有机层经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并将残余物通过快速色谱法(硅胶，0~25%乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化以得到标题化合物(320mg,71%收率)，为苍白色固体。c22h27cln2o3s的lcms(esi)m/z计算值:434.14。实测值:435.21/435.17(m/m+2)+。制备(s)-5-氯-n-(苯基(哌啶-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺向(s)-4-((5-氯噻吩-2-甲酰氨基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(320g,0.74mmol)于dcm(2.0ml)中的溶液中加入4mhcl的二噁烷溶液(4ml)。在r.t.搅拌1h后，将反应混合物在真空下浓缩以得到标题化合物(280mg,100%收率)，为hcl盐，其直接用于下一步骤。c17h19cln2os的lcms(esi)m/z计算值:334.09。实测值:335.15/337.13(m/m+2)+。制备(s)-4-((5-氯噻吩-2-甲酰氨基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸4-硝基苯酯在0℃，向(s)-5-氯-n-(苯基(哌啶-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(280g,0.74mmol)于dcm(4ml)中的搅拌的溶液中先后逐滴加入dipea(0.66ml,3.70mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(224mg,1.11mmol)。在r.t.搅拌2h后，将反应混合物在dcm/h2o之间分配，并分离各层。将有机层用nahco3水溶液、盐水洗涤并经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并将残余物通过快速色谱法(硅胶，0~30%乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化以得到标题化合物(315g,85%))，为苍白色固体。c24h22cln3o5s的lcms(esi)m/z计算值:499.10。实测值:500.24/502.30(m/m+2)+。制备(s)-4-((5-氯噻吩-2-甲酰氨基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸2,3-二甲基吡啶-4-酯将(s)-4-((5-氯噻吩-2-甲酰氨基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸4-硝基苯酯(110mg,0.22mmol)、2,3-二甲基吡啶-3-醇(189mg,1.54mmol)、cs2co3(143mg,0.44mmol)和dmso(2.5ml)的混合物通过微波加热至140℃。在该温度搅拌1h后，将反应混合物在etoac/h2o之间分配，并分离各层。将有机层用盐水洗涤并经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并将残余物通过gilson(c18,10-60%mecn的水(含有0.1%甲酸)溶液)纯化以得到标题化合物(41mg,39%收率)，为白色固体。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.88(d,j=8.6hz,1h),8.26(d,j=5.5hz,1h),7.81(d,j=4.0hz,1h),7.44–7.31(m,4h),7.29–7.23(m,1h),7.20(d,j=4.0hz,1h),7.05(d,j=5.4hz,1h),4.74(t,j=9.2hz,1h),4.25–3.94(m,2h),3.03–2.79(m,2h),2.47(s,3h),2.12–1.94(m,5h),1.36–1.15(m,3h)。c25h26cln3o3s的lcms(esi)m/z计算值:483.14。实测值:484.07/486.26(m/m+2)+。实施例42制备4-((r)-4-(苄基氧基)-1-(((s)-叔丁基亚磺酰基)氨基)丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向放置于在n2下火焰干燥的烧瓶中的镁屑(5.76g,237mmol)和干燥的thf(100ml)的混合物中逐滴加入苄基-3-溴丙基醚(36.2g,158mmol)。然后将所得混合物加热至回流并在该温度搅拌另外1小时。在0℃，在氮气气氛下向(s,e)-4-{{叔丁基亚磺酰基亚氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(10g,31.6mmol)于thf(150ml)中的溶液中逐滴加入上面新鲜制备的格氏试剂并将反应混合物在该温度搅拌2h。通过加入饱和nh4cl水溶液将反应小心地淬灭。分离各层并将水相用dcm萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过快速色谱法(硅胶，0-30%mecn的dcm溶液)纯化以得到标题化合物(4.1g,28%收率)。c25h42n2o4s的lcms(esi)m/z计算值:466.29。实测值:467.48(m+1)+。制备(r)-4-(1-氨基-4-(苄基氧基)丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向4-((r)-4-(苄基氧基)-1-(((s)-叔丁基亚磺酰基)氨基)丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.90g,4.06mmol)中加入0.4mhcl的meoh溶液(11.2ml,4.47mmol)。在r.t.搅拌1h后，lcms显示反应完成。将反应混合物用饱和nahco3水溶液淬灭并用dcm(x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经na2so4干燥。在真空下除去溶剂以得到标题化合物(1.3g,88%)，为粘稠的苍白色油，其直接用于下一步骤。c21h34n2o3的lcms(esi)m/z计算值:362.26。实测值:363.92(m+1)+。制备(r)-4-(4-(苄基氧基)-1-(4-氟苯甲酰氨基)丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向(r)-4-(1-氨基-4-(苄基氧基)丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(605mg,1.66mmol)和4-氟苯甲酸(256mg,1.83mmol)于dmf(10ml)中的搅拌的溶液中先后加入dipea(0.90ml,4.98mmol)和hatu(696mg,1.83mmol)。在r.t.搅拌过夜后，将反应混合物用盐水淬灭并将所得混合物用dcm(x3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并将残余物通过快速色谱法(硅胶，0~40%乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化以得到标题化合物(610mg,76%)，为苍白色固体。c28h37fn2o4的lcms(esi)m/z计算值:484.27。实测值:485.41(m+1)+。制备(r)-n-(4-(苄基氧基)-1-(哌啶-4-基)丁基)-4-氟苯甲酰胺向(r)-4-(4-(苄基氧基)-1-(4-氟苯甲酰氨基)丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(610mg,1.26mmol)于dcm(4.0ml)中的溶液中加入4mhcl的二噁烷溶液(10ml)。在r.t.搅拌1h后，将反应混合物在真空下浓缩以得到标题化合物(550mg,定量收率)，为hcl盐，其直接用于下一步骤。c23h29fn2o2的lcms(esi)m/z计算值:384.22。实测值:385.32(m+1)+。制备(r)-4-(4-(苄基氧基)-1-(4-氟苯甲酰氨基)丁基)哌啶-1-甲酸4-硝基苯酯在0℃，向(r)-n-(4-(苄基氧基)-1-(哌啶-4-基)丁基)-4-氟苯甲酰胺(550mg,1.26mmol)于dcm(11ml)中的搅拌的溶液中先后逐滴加入dipea(1.10ml,6.30mmol)和加入氯甲酸4-硝基苯酯(305mg,1.51mmol)。在r.t.搅拌2h后，将反应混合物在dcm/h2o之间分配，并分离各层。将有机层用nahco3水溶液、盐水洗涤并经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并将残余物通过快速色谱法(硅胶，0~30%乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化以得到标题化合物(610mg,88%))，为苍白色固体。c30h32fn3o6的lcms(esi)m/z计算值:549.23。实测值:550.57(m+1)+。制备(r)-4-(4-(苄基氧基)-1-(4-氟苯甲酰氨基)丁基)哌啶-1-甲酸3-氟-2-甲基苯酯将(r)-4-(4-(苄基氧基)-1-(4-氟苯甲酰氨基)丁基)哌啶-1-甲酸4-硝基苯酯(400mg,0.73mmol)、3-氟-2-甲基苯酚(367mg,2.91mmol)、cs2co3(948mg,2.91mmol)和dmso(6ml)的混合物通过微波加热至140℃。在该温度搅拌1h后，将反应混合物在etoac/h2o之间分配，并分离各层。将有机层用盐水洗涤并经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并将残余物通过在硅胶上的色谱法纯化以得到标题化合物(310mg,79%)。c31h34f2n2o4的lcms(esi)m/z计算值:536.25。实测值:537.41(m+1)+。制备(r)-4-(1-(4-氟苯甲酰氨基)-4-羟基丁基)哌啶-1-甲酸3-氟-2-甲基苯酯将(r)-4-(4-(苄基氧基)-1-(4-氟苯甲酰氨基)丁基)哌啶-1-甲酸3-氟-2-甲基苯酯(336mg,0.626mmol)和10%pd/c(168mg)于meoh(3ml)中的混合物在室温在h2气氛(15psi)下搅拌过夜。将所得混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液在减压下浓缩以得到残余物，其通过在硅胶上的色谱法纯化以得到标题化合物(144mg,52%收率)。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.12(d,j=8.8hz,1h),7.97–7.90(m,2h),7.30(t,j=8.9hz,2h),7.26–7.19(m,1h),7.05(t,j=8.8hz,1h),6.93(d,j=8.1hz,1h),4.38(t,j=5.1hz,1h),4.26–4.15(m,1h),4.08–3.97(m,1h),3.92–3.84(m,1h),3.43–3.35(m,2h),3.07–2.94(m,1h),2.89–2.75(m,1h),2.00(s,3h),1.82–1.68(m,3h),1.67–1.58(m,1h),1.55–1.44(m,2h),1.43–1.35(m,1h),1.31–1.15(m,2h)。c24h28f2n2o4的(esi)m/z计算值:446.20。实测值:447.64(m+1)+。制备(r)-4-(1-(4-氟苯甲酰氨基)-4-甲氧基丁基)哌啶-1-甲酸3-氟-2-甲基苯酯在室温，通过注射器泵历经30min向具有剧烈搅拌棒的(r)-4-(1-(4-氟苯甲酰氨基)-4-羟基丁基)哌啶-1-甲酸3-氟-2-甲基苯酯(140mg,0.313mmol)、2滴bf3●et2o和dcm(2ml)的混合物中加入tmschn2的乙醚溶液(0.78ml,1.56mmol)。将所得混合物在减压下浓缩以得到残余物，其通过制备型hplc进一步纯化以得到标题化合物(26mg,18%收率)，为白色固体。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.13(d,j=9.0hz,1h),7.99–7.87(m,2h),7.30(t,j=8.9hz,2h),7.26–7.17(m,1h),7.05(t,j=8.7hz,1h),6.93(d,j=8.1hz,1h),4.26–4.15(m,1h),4.08–3.97(m,1h),3.92–3.84(m,1h),3.31–3.27(m,2h),3.20(s,3h),3.05–2.94(m,1h),2.88–2.77(m,1h),2.00(s,3h),1.81–1.68(m,3h),1.67–1.60(m,1h),1.58–1.42(m,3h),1.30–1.15(m,2h)。c25h30f2n2o4的(esi)m/z计算值:460.22。实测值:461.27(m+1)+。pbmcido1测定pbmcidoi测定:数据显示于表2中。通过高通量细胞测定，利用犬尿氨酸(通过质谱)和细胞毒性的检测作为终点对本发明的化合物进行测试。为了进行质谱和细胞毒性测定，用人干扰素-γ(ifn-γ)(sigma-aldrichcorporation,st.louis,mo)和来自明尼苏达沙门菌（salmonellaminnesota）的脂多糖(lps)(invivogen,sandiego,ca)刺激人外周血单核细胞(pbmc)(pb003f;allcells®,alameda,ca)以诱导吲哚胺2,3-双加氧酶(ido1)的表达。具有ido1抑制特性的化合物减少了细胞通过色氨酸分解代谢途径产生的犬尿氨酸的量。使用celltiter-glo®试剂(ctg)(promegacorporation,madison,wi)(其基于atp的发光检测，atp是代谢活性细胞的指示剂)测量了由于化合物治疗的作用而产生的细胞毒性。在测定准备中，将测试化合物在dmso中从5mm的典型最高浓度3倍连续稀释，并以0.5μl铺板在384孔聚苯乙烯透明底部组织培养处理的带盖板(greinerbio-one,kremsmünster,austria)中以生成11点剂量响应曲线。低对照孔(0％犬尿氨酸或100％细胞毒性)在存在未刺激的(-ifn-γ/-lps)pbmc的情况下含有0.5μldmso(用于质谱测定)或者在没有细胞的情况下含有0.5μldmso(用于细胞毒性测定)，并且高对照孔(100％犬尿氨酸或0％细胞毒性)在存在刺激的(+ifn-γ/+lps)pbmc的情况下含有0.5μldmso(用于质谱和细胞毒性测定)。洗涤pbmc的冷冻原液，并在补充了10%v/v热灭活的胎牛血清(fbs)(thermofisherscientific,inc.,waltham,ma)和1x青霉素-链霉素抗生素溶液(thermofisherscientific,inc.,waltham,ma)的rpmi1640培养基(thermofisherscientific,inc.,waltham,ma)中回收。在补充的rpmi1640培养基中将细胞稀释至1,000,000个细胞/ml。将50μl的细胞悬液(用于质谱测定)或单独的培养基(用于细胞毒性测定)添加到先前制备的384孔化合物板上的低对照孔中，分别产生50,000个细胞/孔或0个细胞/孔。将ifn-γ和lps分别以100ng/ml和50ng/ml的终浓度添加到剩余的细胞悬液中，并且将50μl的刺激的细胞添加到384孔化合物板上的所有剩余的孔中。然后将带盖板置于37oc、5%co2的增湿培养箱中保持2天。温育后，将384孔板从培养箱中移出并使其平衡至室温保持30分钟。对于细胞毒性测定，根据制造商的指示制备celltiter-glo®，并向每个板孔中添加40μl。在室温下温育20分钟后，在envision®multilabelreader(perkinelmerinc.,waltham,ma)上读取发光。对于质谱测定，在384孔聚丙烯v形底板(greinerbio-one,kremsmünster,austria)中，将来自化合物处理的板的每个孔的10μl上清液添加到40μl乙腈(含有10μm内标以进行归一化)中以萃取有机分析物。在以2000rpm离心10分钟后，将来自乙腈萃取板的每孔的10μl添加到384孔聚丙烯v形底板中的90μl无菌蒸馏水中，以在rapidfire300(agilenttechnologies,santaclara,ca)和4000qtrapms(sciex,framingham,ma)上分析犬尿氨酸和内标。使用agilenttechnologies的rapidfireintegrator软件对ms数据进行积分，并对数据进行了归一化以作为犬尿氨酸与内标的比进行分析。在使用公式100-(100*((u-c2)/(c1-c2)))(其中u是未知值，c1是高(100％犬尿氨酸；0％抑制)对照孔的平均值并且c2是低(0％犬尿氨酸；100％抑制)对照孔的平均值)归一化后，将质谱测定中的剂量响应的数据标绘为ido1抑制百分比与化合物浓度的关系。在使用公式100-(100*((u-c2)/(c1-c2)))(其中u是未知值，c1是高(0％细胞毒性)对照孔的平均值并且c2是低(100％细胞毒性)对照孔的平均值)归一化后，将细胞毒性测定中的剂量响应的数据标绘为细胞毒性百分比与化合物浓度的关系。使用方程y=a+((b-a)/(1+(10x/10c)d))(其中a是最小响应，b是最大响应，c是log(xc50)并且d是希尔斜率(hillslope))进行曲线拟合。将每种测试化合物的结果记录为质谱测定的pic50值和细胞毒性测定的pcc50值(上面的方程中的-c)。尽管上面已经参考一些实施方案示出和描述了本发明，但是本领域技术人员将容易理解，详细的具体实验仅是对本发明的说明。应当理解，在不脱离本发明的精神的情况下可以进行各种修改。例如，出于权利要求的构造目的，并不意图以比其字面语言更窄的任何方式来解释下文所提出的权利要求，并且因此并不意图将来自说明书的示例性实施方案曲解为权利要求。因此，应当理解，已经通过说明而非限制权利要求的范围的方式描述了本发明。因此，本发明仅由以下的权利要求书限制。本申请中引用的所有出版物、授权专利、专利申请、书籍和期刊文章均各自通过引用以其整体并入本文。表2实施例名称pbmcpxc50_1(s)-4-((5-氯噻吩-2-甲酰氨基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸2,3-二甲基吡啶-4-酯9.224-(3-甲基-1-(5-甲基噻吩-2-甲酰氨基)丁基)哌啶-1-甲酸2-甲基吡啶-3-酯934-(1-(4-氯苯甲酰氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸2,4-二甲基吡啶-3-酯944-{1-[(5-氯噻吩-2-基)甲酰氨基]-3-甲基丁基}哌啶-1-甲酸2-甲基吡啶-3-酯8.954-{1-[(4-氯苯基)甲酰氨基]-3-甲基丁基}哌啶-1-甲酸2-氰基吡啶-3-酯8.864-{1-[(4-氯苯基)甲酰氨基]-3-甲基丁基}哌啶-1-甲酸2-甲基吡啶-3-酯8.874-[(r)-[(5-氯噻吩-2-基)甲酰氨基](环丙基)甲基]哌啶-1-甲酸2,3-二甲基吡啶-4-酯8.784-[(1r)-1-[(5-氯噻吩-2-基)甲酰氨基]-3-甲基丁基]哌啶-1-甲酸苯酯8.794-{1-[(4-氟苯基)甲酰氨基]-3-甲基丁基}哌啶-1-甲酸3-氟-2-甲基苯酯8.6104-{1-[(4-氯苯基)甲酰氨基]-3-甲基丁基}哌啶-1-甲酸2-甲氧基吡啶-3-酯8.6114-{1-[(4-氟苯基)甲酰氨基]-3-甲基丁基}哌啶-1-甲酸2-氯-3-氟苯酯8.6124-{1-[(4-氟苯基)甲酰氨基]-3-甲基丁基}哌啶-1-甲酸2-氰基-3-氟苯酯8.6134-{1-[(4-氟苯基)甲酰氨基]-3-甲基丁基}哌啶-1-甲酸3-氟-2-甲氧基苯酯8.6144-[(s)-[(4-氯苯基)甲酰氨基](苯基)甲基]哌啶-1-甲酸2-甲基吡啶-3-酯8.6154-{1-[(4-氯苯基)甲酰氨基]-3-甲基丁基}哌啶-1-甲酸4,6-二甲基嘧啶-5-酯8.6164-{1-[(5-氯噻吩-2-基)甲酰氨基]-3-甲基丁基}哌啶-1-甲酸苯酯8.5174-[(r)-[(5-氯噻吩-2-基)甲酰氨基](环丙基)甲基]哌啶-1-甲酸2-甲基吡啶-3-酯8.5184-{1-[(4-氟苯基)甲酰氨基]-3-甲基丁基}哌啶-1-甲酸2-甲基吡啶-3-酯8.5194-[(r)-[(5-氯噻吩-2-基)甲酰氨基](环丙基)甲基]哌啶-1-甲酸3-氟-2-甲基苯酯8.5204-[(s)-[(4-氯苯基)甲酰氨基](苯基)甲基]哌啶-1-甲酸2,3-二甲基吡啶-4-酯8.4214-[(1r)-1-[(4-氯苯基)甲酰氨基]-3-甲基丁基]哌啶-1-甲酸苯酯8.4224-{1-[(4-氟苯基)甲酰氨基]-3-甲基丁基}哌啶-1-甲酸2-氟吡啶-3-酯8.4234-[(r)-[(5-氯噻吩-2-基)甲酰氨基](环丙基)甲基]哌啶-1-甲酸苯酯8.4244-[(r)-环丙基[(5-甲基噻吩-2-基)甲酰氨基]甲基]哌啶-1-甲酸2-甲基吡啶-3-酯8.4254-[(1r)-3-甲基-1-(苯基甲酰氨基)丁基]哌啶-1-甲酸苯酯8.3264-{1-[(4-氯苯基)甲酰氨基]-3-甲基丁基}哌啶-1-甲酸苯酯8.3274-[(1r)-1-[(4-氟苯基)甲酰氨基]-3-甲基丁基]哌啶-1-甲酸苯酯8.3284-{1-[(4-氟苯基)甲酰氨基]-3-甲基丁基}哌啶-1-甲酸2-氟-3-甲基苯酯8.3294-{1-[(4-氯苯基)甲酰氨基]-3-甲基丁基}哌啶-1-甲酸3-甲基吡啶-4-酯8.3304-{1-[(4-氟苯基)甲酰氨基]-3-甲基丁基}哌啶-1-甲酸2-甲氧基吡啶-3-酯8.3314-[(s)-[(4-氯苯基)甲酰氨基](苯基)甲基]哌啶-1-甲酸2-氟吡啶-3-酯8.3324-[(r)-环丙基[(5-甲基噻吩-2-基)甲酰氨基]甲基]哌啶-1-甲酸2,3-二甲基吡啶-4-酯8.3334-{1-[(4-氟苯基)甲酰氨基]-3-甲基丁基}哌啶-1-甲酸2-氟-3-甲基吡啶-4-酯8.2344-{1-[(4-氯苯基)甲酰氨基]-3-甲基丁基}哌啶-1-甲酸2-(丙烷-2-基)吡啶-3-酯8.2354-{1-[(4-氯苯基)甲酰氨基]-3-甲基丁基}哌啶-1-甲酸2,3-二甲基吡啶-4-酯8.2364-[(1r)-1-[(5-氯噻吩-2-基)甲酰氨基]乙基]哌啶-1-甲酸3-氟-2-甲基苯酯8.2374-{1-[(4-氟苯基)甲酰氨基]-3-甲基丁基}哌啶-1-甲酸苯酯8.1384-[(1r)-1-[(5-氯噻吩-2-基)甲酰氨基]乙基]哌啶-1-甲酸苯酯8.1394-[3-甲基-1-(苯基甲酰氨基)丁基]哌啶-1-甲酸苯酯8.1404-{1-[(4-氟苯基)甲酰氨基]-3-甲基丁基}哌啶-1-甲酸2,3-二甲基苯酯8.1414-{1-[(4-氟苯基)甲酰氨基]-3-甲基丁基}哌啶-1-甲酸3-氰基-2-氟苯酯8.1424-[(1r)-1-[(4-氟苯基)甲酰氨基]-4-甲氧基丁基]哌啶-1-甲酸3-氟-2-甲基苯酯8.1434-[苯基(苯基甲酰氨基)甲基]哌啶-1-甲酸苯酯8444-{1-[(4-氟苯基)甲酰氨基]-3-甲基丁基}哌啶-1-甲酸2,3-二甲基吡啶-4-酯8454-{1-[(4-氟苯基)甲酰氨基]-3-甲基丁基}哌啶-1-甲酸5-氟吡啶-3-酯8464-{[(5-氯噻吩-2-基)甲酰氨基](环丙基)甲基}哌啶-1-甲酸苯酯8474-{1-[(4-氟苯基)甲酰氨基]-3-甲基丁基}哌啶-1-甲酸3-氟吡啶-4-酯8484-{1-[(4-氟苯基)甲酰氨基]-3-甲基丁基}哌啶-1-甲酸2,3-二氟吡啶-4-酯8494-[(s)-[(4-氯苯基)甲酰氨基](苯基)甲基]哌啶-1-甲酸2-甲氧基吡啶-3-酯8504-{1-[(4-氟苯基)甲酰氨基]-3-甲基丁基}哌啶-1-甲酸4-氟苯酯7.9514-{1-[(4-氟苯基)甲酰氨基]-3-甲基丁基}哌啶-1-甲酸3-氟-2-甲基吡啶-4-酯7.9524-{1-[(5-氯噻吩-2-基)甲酰氨基]乙基}哌啶-1-甲酸苯酯7.8534-{[(4-氯-3-氟苯基)甲酰氨基](苯基)甲基}哌啶-1-甲酸苯酯7.7544-{1-[(4-氟苯基)甲酰氨基]-3-甲基丁基}哌啶-1-甲酸3-甲氧基苯酯7.7554-{1-[(4-氟苯基)甲酰氨基]-3-甲基丁基}哌啶-1-甲酸2-氟吡啶-4-酯7.7564-[(1r)-1-(苯基甲酰氨基)乙基]哌啶-1-甲酸3-氟-2-甲基苯酯7.6574-{[(3-氟-4-甲氧基苯基)甲酰氨基](苯基)甲基}哌啶-1-甲酸苯酯7.4584-[(1s)-1-[(5-氯噻吩-2-基)甲酰氨基]-3-甲基丁基]哌啶-1-甲酸苯酯7.4594-{1-[(4-氟苯基)甲酰氨基]-3-甲基丁基}哌啶-1-甲酸4-氯苯酯7.3604-{1-[(4-氟苯基)甲酰氨基]-3-甲基丁基}哌啶-1-甲酸3-氟-2-甲氧基吡啶-4-酯7.3614-{环丙基[(4-氟苯基)甲酰氨基]甲基}哌啶-1-甲酸3-氟-2-甲基苯酯7.2624-{1-[(4-氟苯基)甲酰氨基]-3-甲基丁基}哌啶-1-甲酸苄酯7.2634-{1-[(4-溴苯基)甲酰氨基]乙基}哌啶-1-甲酸2-甲基吡啶-3-酯7.1644-{1-[(4-氯苯基)甲酰氨基]-3-甲基丁基}哌啶-1-甲酸(1,3-噻唑-2-基)甲酯7.1654-{[(4-氟苯基)甲酰氨基](吡啶-4-基)甲基}哌啶-1-甲酸苯酯7664-{环丙基[(4-氟苯基)甲酰氨基]甲基}哌啶-1-甲酸苯酯7674-[(1s)-1-[(4-氯苯基)甲酰氨基]-3-甲基丁基]哌啶-1-甲酸苯酯7684-[(1r)-1-[(4-氯苯基)甲酰氨基]乙基]哌啶-1-甲酸3-氟-2-甲基苯酯6.9694-[(1s)-1-[(4-氟苯基)甲酰氨基]-3-甲基丁基]哌啶-1-甲酸苯酯6.9704-{1-[(4-溴苯基)甲酰氨基]乙基}哌啶-1-甲酸2-氟吡啶-3-酯6.9714-{环丙基[(4-氟苯基)甲酰氨基]甲基}哌啶-1-甲酸2-氟吡啶-4-酯6.8724-{[(4-氟苯基)甲酰氨基](吡啶-4-基)甲基}哌啶-1-甲酸2-氟吡啶-3-酯6.8734-[苯基({[4-(三氟甲基)苯基]甲酰氨基})甲基]哌啶-1-甲酸苯酯6.8744-{1-[(4-氟苯基)甲酰氨基]乙基}哌啶-1-甲酸苯酯6.8754-[(1s)-3-甲基-1-(苯基甲酰氨基)丁基]哌啶-1-甲酸苯酯6.8764-[(1r)-1-[(4-氟苯基)甲酰氨基]-4-甲氧基丁基]哌啶-1-甲酸2-氟吡啶-3-酯6.8774-[(苯基甲酰氨基)(吡啶-4-基)甲基]哌啶-1-甲酸苯酯6.7784-{[(4-乙炔基苯基)甲酰氨基](苯基)甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯6.6794-{1-[(4-氟苯基)甲酰氨基]-3-甲基丁基}哌啶-1-甲酸喹啉-4-酯6.5804-[(1r)-1-[(4-氟苯基)甲酰氨基]-4-羟基丁基]哌啶-1-甲酸3-氟-2-甲基苯酯6.5814-{环丙基[(4-氟苯基)甲酰氨基]甲基}哌啶-1-甲酸吡啶-4-酯6.4824-{1-[(4-氟苯基)甲酰氨基]-2-(丙烷-2-基氧基)乙基}哌啶-1-甲酸苯酯6.4834-{1-[(5-氯-1,3,4-噻二唑-2-基)甲酰氨基]-3-甲基丁基}哌啶-1-甲酸苯酯6.3844-{1-[(4-氟苯基)甲酰氨基]-3-甲基丁基}哌啶-1-甲酸1,2,3,4-四氢喹啉-4-酯6.3854-{[(1h-吲哚-7-基)甲酰氨基](苯基)甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯6.2864-{环丙基[(4-氟苯基)甲酰氨基]甲基}哌啶-1-甲酸2-甲氧基吡啶-4-酯6.2874-{[(4-氟苯基)甲酰氨基](吡啶-4-基)甲基}哌啶-1-甲酸吡啶-3-酯6.2884-[苯基({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酰氨基})甲基]哌啶-1-甲酸苯酯6.2894-{[(5-氰基吡啶-2-基)甲酰氨基](苯基)甲基}哌啶-1-甲酸苯酯6.2904-{环丙基[(4-氟苯基)甲酰氨基]甲基}哌啶-1-甲酸吡啶-3-酯6.2914-[(s)-[(5-氯噻吩-2-基)甲酰氨基](环丙基)甲基]哌啶-1-甲酸苯酯6.2924-[(1s)-1-[(5-氯噻吩-2-基)甲酰氨基]乙基]哌啶-1-甲酸3-氟-2-甲基苯酯6.2934-{[(4-氟苯基)甲酰氨基](吡啶-4-基)甲基}哌啶-1-甲酸2-甲氧基吡啶-4-酯6.1944-{[(4-氟苯基)甲酰氨基](吡啶-4-基)甲基}哌啶-1-甲酸吡啶-4-酯6954-[(1s)-1-[(5-氯噻吩-2-基)甲酰氨基]乙基]哌啶-1-甲酸苯酯6964-{[(4-氟苯基)甲酰氨基](吡啶-4-基)甲基}哌啶-1-甲酸吡啶-2-酯5.9974-[(1r)-1-[(4-氟苯基)甲酰氨基]-4-羟基丁基]哌啶-1-甲酸2-氟吡啶-3-酯5.9984-[苯基(苯基甲酰氨基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯5.8994-{[(4-氟苯基)甲酰氨基](吡啶-4-基)甲基}哌啶-1-甲酸6-甲氧基吡啶-3-酯5.61004-{[(4-氟苯基)甲酰氨基](吡啶-4-基)甲基}哌啶-1-甲酸环己酯5.51014-[(1r)-1-[(5-氯噻吩-2-基)甲酰氨基]乙基]哌啶-1-甲酸2-氟-3-甲基吡啶-4-酯5.51024-{苯基[(吡啶-3-基)甲酰氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯5.31034-{[(5-氨基甲酰基吡啶-2-基)甲酰氨基](苯基)甲基}哌啶-1-甲酸苯酯5104(r)-4-(1-(4-氯苯甲酰氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸2-甲基吡啶-3-酯8.9105(r)-4-(1-(4-氟苯甲酰氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸2-甲氧基吡啶-3-酯8.9106(r)-4-(1-(4-氟苯甲酰氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸3-氟-2-甲氧基苯酯8.8107(r)-4-(1-(4-氯苯甲酰氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸4,6-二甲基嘧啶-5-酯8.81084-(1-(4-氯苯甲酰氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸1h-吲唑-7-酯9.3109(r)-4-(1-(1h-吲唑-7-甲酰氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸苯酯8.21104-(1-(1h-吲唑-7-甲酰氨基)-3-甲基丁基)哌啶-1-甲酸苯酯7.9111(s)-4-((4-氯苯甲酰氨基)(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸苯酯7.2112(s)-4-((5-氯噻吩-2-甲酰氨基)(环丙基)甲基)哌啶-1-甲酸4,6-二甲基嘧啶-5-酯8.0113(s)-4-(环丙基(5-甲基噻吩-2-甲酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸4,6-二甲基嘧啶-5-酯7.9114(s)-4-((5-氯噻吩-2-甲酰氨基)(环丙基)甲基)哌啶-1-甲酸2,4-二甲基吡啶-3-酯8.8115(s)-4-((5-氯噻吩-2-甲酰氨基)(环丙基)甲基)哌啶-1-甲酸嘧啶-5-酯7.3当前第1页1 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