本发明涉及经改进的生产3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-壬-2z，7e-二烯-4-炔-1，6-二醇的方法。
3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-壬-2z，7e-二烯-4-炔-1，6-二醇，惯用名为视黄宁(oxenine)，具有下式(i)
其是用于生产维生素a(及其衍生物，如即维生素a乙酸酯)的方法中的中间体。
视黄宁，作为生产维生素a的中间体，是已经长时间已知的。其即从isler等人，helv.chim.acta30，1911(1947)；从us2451739或从us3046310为已知的。
维生素a
是用于许多应用的重要成分。维生素a(及其衍生物)在整个(人和动物)体内的各种功能中发挥作用，诸如视觉过程、基因转录、免疫功能、骨骼代谢、造血作用、皮肤和细胞健康以及抗氧化功能。
维生素a的一种重要衍生物是维生素a乙酸酯，维生素a乙酸酯是下式(ii′)的化合物：
由于维生素a(和维生素a衍生物)的重要性及其合成的复杂性，始终需要经改进的其生产方法。
维生素a(视黄醇或其衍生物)可以根据以下反应方案生产(当从视黄宁开始时，视黄宁为式(i)的化合物)，所述反应方案即是从us2451739已知的：
视黄宁通常通过以下式(iii)和(iv)的化合物的缩合反应获得
该缩合反应通常作为格氏(grignard)反应进行，其中式(iii)的化合物
与式(iv′)的格氏化合物反应
在现有技术中，实现了约50％的视黄宁产率。
令人惊讶地，发现了一种新方法，其中视黄宁的产率显著提高。
该生产视黄宁的新方法的特征在于，在步骤(a)中，式(iv)的化合物(其为(z)-1-潘特醇((z)-1-pentol)(或(z)-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇))：
与式(x)的化合物反应
r1-o-r2(x)，
其中
r1为c1-c4烷基并且
r2为c3-c6烯化基团(alkylenegroup)，或者
r1和r2一起形成c5-c7脂族环，该脂族环包含至少一个c＝c键，
以及
然后在步骤(b)中，使步骤(a)的反应产物与式(xi)的化合物反应
其中
x是cl、br或i(优选地br)，以及
最后，在步骤(c)中，使步骤(b)的反应产物与式(iii)的化合物反应
以获得视黄宁(式(i)的化合物)
该方法的必要特征(essentialfeature)是：在步骤(b)和步骤(c)中，在作为溶剂的2-甲基四氢呋喃(也称为2-甲基氧杂环戊烷(2-methyloxolane))中进行反应。
2-甲基四氢呋喃是式(xii)的化合物
事实上我们发现对于步骤(b)和步骤(c)可以使用同样的溶剂(2-甲基四氢呋喃)，这是令人惊讶的巨大优势。与现有技术相比，该新方法的劳动强度更小并且消耗的材料更少。
此外，根据本发明的方法不需要碱金属。
因此，本发明涉及一种生产式(i)的化合物的方法(p)
其中在第一步骤(a)中，
使式(iv)的化合物
与式(x)的化合物反应
r1-o-r2(x).
其中
r1为c1-c4烷基并且
r2为c3-c6烯化基团，或者
r1和r2一起形成c5-c7脂族环，该脂族环包含至少一个c＝c键，
以及
在第二步骤(b)中，使步骤(a)的反应产物与式(xi)的化合物反应
其中
x是c1、br或i(优选地br)，以及
在步骤(c)中，使步骤(b)的反应产物与式(iii)的化合物反应
以形成式(i)的化合物，并且
其中
在作为溶剂的2-甲基四氢呋喃中进行步骤(b)和步骤(c)的反应。
此外，本发明涉及一种方法(p′)，其是这样的方法(p)，其中在根据本发明的方法的任何方法步骤中都不使用碱金属。
在下文中将更详细地讨论3个步骤(a)、(b)和(c)。
步骤(a)
在第一步骤(步骤(a))中，使式(iv)的化合物，
其为(z)-1-潘特醇，
与式(x)的化合物反应
r1-o-r2(x)，
其中
r1为c1-c4烷基并且
r2为c3-c6烯化基团，或者
r1和r2一起形成c5-c7脂族环，该脂族环包含至少一个c＝c键。
本发明的一个优选实施方式是这样的方法，其中r1是-ch3或-ch2ch3并且r2是c3-c5烯化基团。
本发明的另一个优选实施方式是这样的方法，其中r1和r2一起形成包含至少一个c＝c键的c6脂族环。
本发明的一个更优选实施方式是这样的方法，其中式(x)的化合物是式(x′)、(x″)或(x″′)的化合物
两种起始材料可以以等摩尔比率加入。
通常，过量加入式(x)的化合物。
通常，化合物(iv)与化合物(x)的摩尔比为1∶1至1∶4。
步骤(a)的反应通常(并且优选地)由至少一种酸催化。该酸可以是任何常用的酸。
非常优选的酸是即硫酸、对甲苯磺酸水合物(ptsoh)或苯甲酸。
酸以催化量使用。通常，酸的用量为约0.001-0.00001摩尔当量(关于式(iv)的化合物)。
代替于使用至少一种酸，也可以使用离子交换剂来催化反应。通常使用强酸性阳离子交换树脂。
此类酸性阳离子交换剂可商购获得。
合适的离子交换剂是即amberlyst
在反应结束时加入碱以终止。可以使用任何通常已知的碱(或碱混合物)。
步骤(a)的反应是放热的。因此，通常将反应混合物冷却。这是通过任何通常使用的外部冷却系统完成的。
步骤(a)的反应可以在没有任何溶剂的情况下进行。
或者，步骤(a)的反应可以用至少一种溶剂进行。合适的溶剂是极性非质子溶剂，诸如醚。
步骤(b)
在第二步骤(步骤(b))中，使步骤(a)的反应产物与式(xi)的化合物反应
其中x是cl、br或i(优选地br)。
式(xi)的化合物是经典的格氏化合物。该化合物通常通过添加镁和溴乙烷来原位产生。这是制备该化合物的常用方式。制备式(xi)的化合物的反应条件是常用的反应条件。
将步骤(a)的反应产物缓慢加入其中产生了式(xi)的化合物的反应溶液中。
在步骤(b)中使用2-甲基四氢呋喃作为溶剂。
步骤(b)的反应通常在升高的温度下进行。通常在30-50℃之间的温度下进行。
当使用式(x′)、(x″)或(x″′)的化合物时，以下化合物为所述方法的反应产物。当使用式(x′)或(x″)的化合物时，会形成二聚体化合物：
步骤(c)
在第三步骤(步骤(c))中，将式(iii)的化合物
加入步骤(b)的反应混合物中。
步骤(c)的反应通常在升高的温度下进行。通常高于30℃直至约40℃。
本发明的新的经改进的方法的必要特征是：步骤(b)和步骤(c)的反应是在作为溶剂的2-甲基四氢呋喃中进行的。
一些如此获得的(未水解的)反应产物尚不清楚。
以下式(xv′)的化合物是新的
在反应结束时，将反应混合物倒入冰/水溶液中，然后将该溶液酸化。
应用提取过程以分离反应产物。该新方法的产率显著高于来自现有技术的反应的产率。
下列实施例用于说明本发明。除非另有说明，否则温度以摄氏度为单位给出，并且所有份均与重量有关。
实施例
实施例1：
将6.17g的(z)-1-潘特醇(96.6w％；62.0mmol)和1.35mg的p-tsoh水合物(99％，7.00μmol)装入容器中并冷却至-3℃。
然后逐滴加入10.79g的异丙烯基甲基醚(14.2ml，97％，145mmol)，同时将反应混合物的温度保持在0℃，并将反应混合物搅拌另外30分钟。
加入9.72mg的三乙胺(99.8％，0.096mmol)，并将反应混合物加热至约20℃。
减压(约27℃，并且至多30mbar)去除未反应的起始材料。
将如此获得的反应产物((z)-1-潘特醇/异丙烯基甲基醚-产物)溶解在8ml的2-甲基四氢呋喃(无水)中。
在氩气下将1.36g薄片形式的镁(99.95％，56.0mmol)装入另一个容器中。
将2.7ml的2-甲基四氢呋喃(无水)加入到镁中。
将6.79g的乙基溴(99.7％，62.1mmol)溶解在3.4ml的2-甲基四氢呋喃(无水)中，并将少量的该混合物加入镁中以起始反应，然后加入另外8ml的2-甲基四氢呋喃(无水)。缓慢加入剩余的乙基溴(在2-甲基四氢呋喃中)。将反应混合物始终保持在介于35-37℃之间的温度下。
然后，将反应混合物在搅拌下保持在36-38℃℃的温度下，持续另外60分钟。然后将所有的镁溶解，反应混合物为浅灰色且是澄清的(clear)(格氏溶液)。
在下一步骤(步骤(b))中，将在第一步骤中获得的(z)-1-潘特醇/异丙烯基甲基醚-产物逐滴加入到格氏溶液中。将反应混合物的温度保持在介于35-40℃之间的温度范围。
将反应混合物在该温度下搅拌约一个小时。
将10.53g的c14-醛(式(iii)的化合物)(98w％，50mmol)溶解在5.4ml的2-甲基四氢呋喃(无水)中，然后逐滴加入到步骤(b)的溶液中。将反应温度保持在介于35-40℃之间的温度下。
将反应混合物在介于35-40℃之间的温度下搅拌约一个小时，然后冷却至室温(20-25℃)，并在搅拌下加入到67g的水/冰混合物中。
向该混合物中加入约21g的15w％h2so4aq，并将ph调节至ph1.25-1.3(通过metrohm的780ph计测量(使用电极6.99104.02))。
将混合物在室温下搅拌约2小时。
然后，将醚加入到反应混合物中，并用饱和nahco3aq溶液洗涤。
将有机相干燥，并减压(在40℃下，0.1mbar)去除溶剂。
最终的纯净产物(视黄宁)的产率为92.2％。
与现有技术相比，产率显著提高。
实施例2：
将6.17g的(z)-1-潘特醇(96.6w％；62.0mmol)和0.25g的干燥amberlyst36(5eqh+/1kgamberlyst)放入容器中，并在搅拌下冷却至-3℃。
然后逐滴加入12.9g的丁烯基甲基醚(96.9％，145mmol)，同时将反应混合物的温度保持在0℃，然后将反应混合物搅拌另外30分钟。
然后加入9.72mg的三乙胺(13μl，99.8％，0.096mmol)，并将反应混合物加热至约20℃。将amberlyst通过5μm的teflon滤器分离，并将反应混合物转移到更大的容器中，并减压(约27℃，并且至多30mbar)去除未反应的起始材料。
将如此获得的反应产物((z)-1-潘特醇/丁烯基甲基醚-产物)溶解在8ml的2-甲基四氢呋喃(无水)中。
在氩气下将1.36g薄片形式的镁(99.95％，56.0mmol)装入另一个容器中。
将2.7ml的2-甲基四氢呋喃(无水)加入到镁中。
将6.79g的乙基溴(99.7％，62.1mmol)溶解在3.4ml的2-甲基四氢呋喃(无水)中，并将少量的该混合物加入镁中以起始反应，然后加入另外8ml的2-甲基四氢呋喃(无水)。现在缓慢加入剩余的乙基溴(在2-甲基四氢呋喃中)。将反应混合物始终保持在介于35-37℃之间的温度下。
然后，将反应混合物在搅拌下保持在36-38℃的温度下，持续约90分钟。然后将所有的镁溶解，反应混合物为浅灰色且是澄清的(格氏溶液)。
在第二步骤(步骤(b))中，将(z)-1-潘特醇/丁烯基甲基醚-产物逐滴加入到格氏溶液中。将反应混合物的温度保持在介于35-40℃之间的温度下。
将反应混合物在该温度下搅拌约一个小时。
将10.53g的c14-醛(式(iii)的化合物)(98w％，50mmol)溶解在5.4ml的2-甲基四氢呋喃(无水)中，然后逐滴加入到第二步骤的溶液中。将反应温度保持在介于35-40℃之间的温度下。
将反应混合物在介于35-40℃之间的温度下搅拌约一个小时，然后冷却至室温(20-25℃)，并将该反应混合物加入67g的水/冰中。
向该混合物中加入约21g的15w％h2so4aq，以将ph调节至1.25-1.3(通过metrohm的780ph计测量(使用电极6.99104.02))。
将混合物在室温下搅拌约2小时。
然后，将醚加入该反应混合物中，并用饱和nahco3aq溶液洗涤。
将有机相干燥，并通过旋转蒸发仪(在40℃下，0.1mbar)去除溶剂。
最终的纯净产物(视黄宁)的产率为85.1％。