1.一种下式的高亲和力选择性结合cxcr4的配体肽缀合物(pc):
p-(l-a)n
ⅰ
或其药学上可接受的盐,其中,
n为1至约5或(p内的侧链官能团的总数)之和的整数;
a是一种或多种诊断剂、治疗剂或显像剂;
l是双官能度连接子或是不存在的;且
p是高亲和力选择性结合cxcr4的肽基配体。
2.根据权利要求1所述的高亲和力选择性结合cxcr4的配体肽缀合物,其中a连接至所述肽的n-末端或c-末端,或存在于所述肽的氨基酸残基的侧链官能团,或任何位置的组合。
3.根据权利要求1所述的高亲和力选择性结合cxcr的配体肽缀合物,其中所述高亲和力选择性结合cxcr4的配体肽缀合物包含多个a。
4.根据权利要求1所述的高亲和力选择性结合cxcr4的配体肽缀合物,其中p是下式的高亲和力结合cxcr4的肽基:
其中:
a是0或1;
aa1连同与其连接的硫原子是3-巯基丙酸、任选经取代的半胱氨酸或任选经取代的高半胱氨酸;
aa2连同与其连接的硫原子是半胱氨酸或高半胱氨酸;
ar1是任选经取代的芳基;
x1是arg、dap、dab、orn、lys、dap(ipr)、dab(ipr)、orn(ipr)或lys(ipr);
x2是arg、dap、dab、orn、lys、dap(ipr)、dab(ipr)、orn(ipr)、lys(ipr)、d-arg、d-dap、d-dab、d-orn、d-lys、d-dap(ipr)、d-dab(ipr)、d-orn(ipr)、d-lys(ipr),或是不存在的;
x3为lys、gly,或是不存在的;
x4为lys、phe、2nal、1nal、其d-异构体、gly,或是不存在的;
x5为lys、gly,或是不存在的;且
r2为-or4或-nhr5,其中r4和r5为h、烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的芳烷基。
5.根据权利要求1所述的高亲和力选择性结合cxcr4的配体肽缀合物,其中a是显像剂。
6.根据权利要求5所述的高亲和力选择性结合cxcr4的配体肽缀合物,其中所述显像剂是与所述连接子连接的发射正电子的放射性同位素,其中所述发射正电子的放射性同位素选自由34c1、45ti、51mn、61cu、63zn、68ga、11c、13n、15o和18f组成的组。
7.根据权利要求5所述的高亲和力选择性结合cxcr4的配体肽缀合物,其中所述显像剂包含螯合基团和与所述螯合基团配位的放射性金属同位素,其中所述放射性金属同位素选自由锝、铼、镓、钆、铟、铜及其组合组成的组。
8.根据权利要求5所述的高亲和力选择性结合cxcr4的配体肽缀合物,其中所述显像剂是荧光染料。
9.根据权利要求8所述的高亲和力选择性结合cxcr4的配体肽缀合物,其中所述荧光染料选自由alexafluor染料、俄勒冈绿染料、荧光素、bodipy(硼-二吡咯亚甲基)染料、花菁染料、罗丹明染料、dylight染料和德克萨斯红组成的组。
10.根据权利要求1所述的高亲和力选择性结合cxcr4的配体肽缀合物,其中a是诊断剂。
11.根据权利要求10所述的高亲和力选择性结合cxcr4的配体肽缀合物,其中所述诊断剂是显像剂、同位素试剂或放射性试剂。
12.根据权利要求1所述的高亲和力选择性结合cxcr4的配体肽缀合物,其中所述连接子包含能在体内释放a的官能团。
13.根据权利要求1所述的高亲和力选择性结合cxcr4的配体肽缀合物,其中a是治疗剂。
14.根据权利要求13所述的高亲和力选择性结合cxcr4的配体肽缀合物,其中所述治疗剂选自由博来霉素、加利车霉素、柔红霉素、多西紫杉醇、阿霉素、伊立替康、美登素、单甲基澳瑞他汀e、紫杉醇、sn-38、特斯润、拓扑替康、微管溶素、长春花生物碱,和它们的类似物或衍生物,和它们的组合组成的组。
15.根据权利要求1所述的高亲和力选择性结合cxcr4的配体肽缀合物,其中所述高亲和力选择性结合cxcr4的配体肽缀合物为:
环[phe-tyr-lys(ipr)-(d-arg)-2nal-gly-(d-glu)]-lys(ipr)-(mini-peg6)-cys(s-紫杉醇)-gly-nh2(seqidno:3),其中环状结构形成在与d-glu侧链连接的phe的α-氨基之间;或者
ra-环[cys-tyr-lys(ipr)-(d-arg)-2nal-gly-cys]-lys(ipr)-rb(seqidno:4);
ra-环[hcys-tyr-lys(ipr)-(d-arg)-2nal-gly-cys]-lys(ipr)-rb(seqidno:5);
ra-环[cys-tyr-lys(ipr)-(d-arg)-2nal-gly-hcys]-lys(ipr)-rb(seqidno:6);和
其中
ra为乙酰基、乙酰基-cys(s-紫杉醇)-,或乙酰基-cys(s-紫杉醇)-(mini-peg6)-;且
rb是甘氨酰胺、甘氨酰-cys(s-紫杉醇)-酰胺,或(mini-peg6)-cys(s-紫杉醇)-酰胺,
条件是ra或rb至少之一包含s-紫杉醇。
16.权利要求1所述的高亲和力选择性结合cxcr4的配体肽缀合物,或其药学上可接受的盐,所述高亲和力选择性结合cxcr4的配体肽缀合物具有下式:
其中:
a为0或1;
aa1连同与其连接的硫原子是3-巯基丙酸、任选经取代的半胱氨酸或任选经取代的高半胱氨酸,其中a任选地与该半胱氨酸或该高半胱氨酸的α-氨基连接;
aa2连同与其连接的硫原子是半胱氨酸或高半胱氨酸;
ar1是任选经取代的芳基;
x1是arg、dap、dab、orn、lys、dap(ipr)、dab(ipr)、orn(ipr)或lys(ipr);
x2是arg、dap、dab、orn、lys、dap(ipr)、dab(ipr)、orn(ipr)、lys(ipr)、d-arg、d-dap、d-dab、d-orn、d-lys、d-dap(ipr)、d-dab(ipr)、d-orn(ipr)、d-lys(ipr),或是不存在的;
l是可选的连接子;且
a如权利要求1所定义。
17.根据权利要求16所述的高亲和力选择性结合cxcr4的配体肽缀合物,其中a为0。
18.根据权利要求16所述的高亲和力选择性结合cxcr4的配体肽缀合物,其中a为1。
19.根据权利要求16所述的高亲和力选择性结合cxcr4的配体肽缀合物,其中aa1连同与其连接的硫原子是3-巯基丙酸。
20.根据权利要求16所述的高亲和力选择性结合cxcr4的配体肽缀合物,其中aa1连同与其连接的硫原子是半胱氨酸。
21.根据权利要求16所述的高亲和力选择性结合cxcr4的配体肽缀合物,其中aa1连同与其连接的硫原子是高半胱氨酸。
22.根据权利要求16所述的高亲和力选择性结合cxcr4的配体肽缀合物,其中aa2连同与其连接的硫原子是半胱氨酸。
23.根据权利要求16所述的高亲和力选择性结合cxcr4的配体肽缀合物,其中aa2连同与其连接的硫原子是高半胱氨酸。
24.根据权利要求16所述的高亲和力选择性结合cxcr4的配体肽缀合物,其中a是显像剂。
25.根据权利要求16所述的高亲和力选择性结合cxcr4的配体肽缀合物,其中a是治疗剂。
26.根据权利要求25所述的高亲和力选择性结合cxcr4的配体肽缀合物,其中所述治疗剂选自由博来霉素、加利车霉素、柔红霉素、多西紫杉醇、阿霉素、伊立替康、美登素、单甲基澳瑞他汀e、紫杉醇、sn-38、特斯润、拓扑替康、微管溶素、长春花生物碱,和它们的类似物或衍生物,和它们的组合组成的组。
27.根据权利要求16所述的高亲和力选择性结合cxcr4的配体肽缀合物,其中a是诊断剂。
28.一种诊断试剂盒,包含权利要求27所述的高亲和力选择性结合cxcr4的配体肽缀合物。
29.一种组合物,包含权利要求1至28中任一项所述的高亲和力选择性结合cxcr4的配体肽缀合物,和药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。
30.一种对患者体内的癌细胞进行成像的方法,包括:
向患者施用成像有效量的权利要求5所述的高亲和力选择性结合cxcr4的配体肽缀合物;和
使用成像设备对所述患者体内的癌细胞进行成像。
31.一种用于治疗患者体内癌症的方法,所述方法包括:向癌症患者施用治疗有效量的权利要求16所述的药物组合物。
32.一种诊断或成像试剂盒,包括权利要求1所述的高亲和力选择性结合cxcr4的配体肽缀合物(pc),其中式i的a为诊断剂或显像剂。
33.一种用于治疗类风湿性关节炎、肺纤维化、hiv感染或癌症患者的方法,所述方法包括向需要其治疗的患者施用治疗有效量的权利要求16所述的化合物,其中所述癌症选自由乳腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、前列腺癌、肾癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、肺癌、卵巢癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤、多形性胶质母细胞瘤和慢性淋巴细胞性白血病组成的组。
34.根据权利要求13所述的高亲和力选择性结合cxcr4的配体肽缀合物,其中所述治疗剂选自由hiv蛋白酶抑制剂、hiv融合抑制剂、hiv逆转录酶抑制剂、hiv整合酶抑制剂、hiv进入抑制剂及其组合组成的组。
35.根据权利要求34所述的高亲和力选择性结合cxcr4的配体肽缀合物,其中所述治疗剂是hiv融合抑制剂恩夫韦地。