硼酸衍生物及其合成的制作方法

背景通过援引并入任何优先权申请本申请要求于2017年10月11日提交的标题为硼酸衍生物及其合成的第62/571149号美国临时申请的权益，所述美国临时申请的公开内容通过援引整体并入本文。关于联邦资助研发的声明本发明是在由卫生与公众服务部授予的第hhso100201600026c号基金的政府支持下完成的。政府享有本发明的某些权利。领域本申请涉及化学和药物领域。更具体地，本申请涉及硼酸抗微生物化合物、组合物、其制备及其作为治疗剂的用途。相关技术描述在过去的半世纪中，抗生素是治疗传染性疾病的有效工具。从开发抗生素治疗至二十世纪八十年代末，在发达国家中几乎完全控制了细菌感染。然而，由于抗生素使用的压力，多重抗性机制已变得普遍并且威胁到抗菌治疗的临床效用。抗生素抗性菌株的增加在主要医院和护理中心已是特别普遍。抗性菌株增加的后果包括更高的发病率和死亡率、更长的患者住院治疗和治疗费用的增加。多种细菌已进化出β-内酰胺去活性酶，即对抗多种β-内酰胺抗生素的功效的β-内酰胺酶。基于β-内酰胺酶的氨基酸序列可以将其分成4类，即，ambler类a、b、c和d。在a、c和d类中的酶包括活性位点丝氨酸β-内酰胺酶，并且较低频率遇到的b类酶是zn-依赖性的。这些酶催化β-内酰胺抗生素的化学降解，使其失去活性。一些β-内酰胺酶可以在多种细菌菌株和物种之内和之间转移。细菌抗性的快速扩散和多重抗性菌株的进化严重限制了β-内酰胺治疗选择的可用性。d类β-内酰胺酶表达细菌菌株，例如鲍氏不动杆菌(acinetobacterbaumannii)的增加成为了新出现的多重耐药性威胁。鲍氏不动杆菌菌株表达a、c和d类β-内酰胺酶。d类β-内酰胺酶，例如oxa家族对破坏碳青霉烯型的β-内酰胺抗生素(例如，亚胺培南，merck’s的活性碳青霉烯组分)尤其有效(montefour,k.等,crit.carenurse2008,28,15；perez,f.等,expertrev.antiinfect.ther.2008,6,269；bou,g.；martinez-beltran,j.,antimicrob.agentschemother.2000,40,428.2006,50,2280；bou,g.等,j.antimicrob.agentschemother.2000,44,1556)。这对将该类药物有效用于治疗和预防细菌感染施加了紧迫威胁。事实上，分类的基于丝氨酸的β-内酰胺酶的数量已从二十世纪七十年代的少于10种激增至超过300种变体。这些问题促进了五“代”头孢菌素类的开发。当最初投放到临床实践时，广谱头孢菌素类抵抗了通过普遍的a类β-内酰胺酶、tem-1和shv-1的水解。然而，由于tem-1和shv-1中单个氨基酸取代的进化而产生的抗性菌株的发展导致出现了广谱β-内酰胺酶(esbl)表型。近来进化出新型的β-内酰胺酶，其使碳青霉烯类抗微生物剂(包括亚胺培南、比阿培南、多利培南、美罗培南和厄他培南以及其他β-内酰胺抗生素)水解。这些碳青霉烯酶属于分子a、b和d类。kpc型的a类碳青霉烯酶主要在肺炎克雷伯氏菌(klebsiellapneumoniae)中，但现在也在其他肠杆菌(enterobacteriaceae)、铜绿假单胞菌(pseudomonasaeruginosa)和鲍氏不动杆菌中有报导。1996年在北卡罗来纳州首次描述了kpc碳青霉烯酶，但从此以后在美国广泛传播。在纽约市地区已特别成问题，在该地区已报导了在主要医院内的扩散和患者发病率的若干报告。近来还在法国、希腊、瑞典、英国报导了这些酶，并且近来报导了在德国爆发。用碳青霉烯类治疗抗性菌株可能产生不良预后。锌依赖的b类metallo-β-内酰胺酶主要是由vim、imp和ndm型表示。产生imp和产生vim的肺炎克雷伯氏菌分别在二十世纪九十年代的日本和2001年的南欧首次观察到。imp阳性菌株在日本保持频发，并且其还引起中国和澳大利亚的医院爆发。然而，产生imp的肠杆菌在世界其余地方的传播似乎稍微受限。产生vim的肠杆菌在地中海国家可频繁地被分离，达到希腊的传染比例。产生vim的菌株的分离在北欧和美国保持低。完全相反地，产生ndm的肺炎克雷伯氏菌分离菌的特性是从它们的中心(印度次大陆)，快速传播至西欧、北美、澳大利亚和远东。而且，ndm基因已扩散至除了肺炎克雷伯氏菌之外的多种物种。质粒表达的d类碳青霉烯酶属于oxa-48型。2001年在土耳其首次检测到产生oxa-48的肺炎克雷伯氏菌。中东和北非仍然是感染的主要中心。然而，最近在印度、塞内加尔和阿根廷的产生oxa-48型的有机体的分离显示出全球扩张的可能性。oxa-48在除了肺炎克雷伯氏菌之外的细菌中的分离强调了oxa-48的扩散潜力。用碳青霉烯类处理产生任一种这些碳青霉烯酶的菌株可能产生不良预后。β-内酰胺酶介导的对碳青霉烯类的抗性的另一机制涉及与β-内酰胺酶的超生产结合的渗透性或流出机制的组合。一个实例是，与ampcβ-内酰胺酶的超生产结合的孔蛋白的损失导致铜绿假单胞菌中对亚胺培南的抗性。与ampcβ-内酰胺酶的超生产结合的流出泵的过表达还可导致对诸如美罗培南的碳青霉烯类的抗性。因此，需要合成β-内酰胺酶抑制剂(bli)的有效方法。技术实现要素：一个实施方案涉及制备式(i)的化合物或其药物可接受的盐的方法所述方法包括以下步骤：使式(a-i)的化合物与硼化剂反应以形成有机硼中间体；将有机硼中间体转化成式(a-iii)的化合物；以及水解式(a-iii)的化合物以形成式(i)的化合物，其中r1是羧酸保护基团。在一些实施方案中，r1是c1-6烷基。一些实施方案涉及制备式(a-iii)的化合物或其药物可接受的盐的方法，所述方法包括以下步骤：使式(a-i)的化合物与硼化剂反应以形成有机硼中间体；将有机硼中间体转化成式(a-iii)的化合物；其中：r1是羧酸保护基团。一些实施方案涉及制备式(i)的化合物或其药物可接受的盐的方法，所述方法包括以下步骤：将式(a-ii)的化合物转化成式(a-iii)的化合物；以及水解式(a-iii)的化合物以形成式(i)的化合物。一些实施方案涉及制备式(i)的化合物或其药物可接受的盐的方法，所述方法包括以下步骤：将式(a-ii)的化合物和一种或多种手性助剂结合以形成手性络合物，使手性络合物与环丙基化剂反应以形成式(iii)的化合物；以及水解式(a-iii)的化合物以形成式(i)的化合物。在一些实施方案中，有机硼中间体的转化包括使有机硼中间体与环丙基化剂反应。在一些实施方案中，有机硼中间体的转化包括将有机硼中间体和一种或多种手性助剂结合以形成手性络合物，并且使手性络合物与环丙基化剂反应。一些实施方案涉及制备式(a-ii)的化合物的方法，所述方法包括使式(a-i)的化合物与硼化剂反应以形成式(a-ii)的化合物的步骤。一些实施方案涉及制备式(a-i)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使式(a-v)的化合物与烷基化剂反应以形成式(a-vi)的化合物，(a-vi)；以及将式(a-vi)的化合物转化成式(a-i)的化合物。一些实施方案涉及制备式(a-i)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使式(a-v)的化合物与烷基化剂反应以形成式(a-vi’)的化合物；以及将式(a-vi’)的化合物转化成式(a-i)的化合物，其中r1是羧酸保护基团。一些实施方案涉及制备式(a-i’)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使式(a-v)的化合物与烷基化剂反应以形成式(a-vi’)的化合物，将式(a-vi’)的化合物转化成式(a-i)的化合物，以及水解式(a-i)的化合物以形成式(a-i’)的化合物,其中：r1是羧酸保护基团。在一些实施方案中，r1是c1-6烷基。在一些实施方案中，使用碱进行式(a-iii)的化合物的水解。在一些实施方案中，碱是naoh。一些实施方案涉及制备式(a-iv)的化合物的方法，所述方法包括用碱水解以形成式(a-iv)的化合物的步骤。在一些实施方案中，在高温下进行的水解。在一些实施方案中，在约145℃下进行水解步骤。在一些实施方案中，碱是naoh。一些实施方案涉及具有的结构的化合物，其中r1是羧酸保护基团。一些实施方案涉及具有的结构的化合物。一些实施方案涉及具有的结构的化合物，其中r1是羧酸保护基团。一些实施方案涉及具有的结构的化合物。一些实施方案涉及具有的结构的化合物，其中r1是羧酸保护基团。一些实施方案涉及具有的结构的化合物。一些实施方案涉及具有的结构的化合物，其中r1是羧酸保护基团，并且每个r3是任选取代的c1-6烷基，或者两个r3一起是任选取代的c2-4亚烷基链并且与介于中间的原子一起形成任选取代的5元至7元杂环基环。一些实施方案涉及具有的结构的化合物。一些实施方案涉及具有的结构的化合物，其中r1是羧酸保护基团。一些实施方案涉及具有或的结构的化合物。一些实施方案涉及具有或的结构的化合物。一些实施方案涉及具有或的结构的化合物。一些实施方案涉及具有或的结构的化合物。附图简述图1是示出使用各种催化剂组合物的硼化步骤的反应产率的图。具体实施方式化合物a及其药物可接受的盐描述于国际申请pct/us2017/039787中，所述国际申请通过援引整体并入本文。化合物a是当与β-内酰胺抗生素组合使用时有效治疗细菌感染的β-内酰胺酶抑制剂。在一些实施方案中描述了式(i)的化合物(包括化合物a及其药物可接受的盐(例如钠盐))以及制备中涉及的反应中间体的合成。本文描述的合成方法可以实现高产率和高对映选择性，这导致容易分离和高纯度的目标对映异构体(例如，化合物a及其药物可接受的盐)。本文描述的制备方法可以实现式(i)的化合物(例如，化合物a)的高产率和高对映体过量(e.e.)。在制备方法中使用的反应试剂可以以成本有效的方式产生式(i)的化合物，并且对于大规模合成中的应用是有利的。一些实施方案涉及制备式(i)的化合物(化合物a)或其药物可接受的盐的方法，所述方法包括以下步骤：使式(a-i)的化合物与硼化剂反应以形成有机硼中间体；将有机硼中间体转化成式(a-iii)的化合物；以及水解式(a-iii)的化合物以形成式(i)的化合物，其中：r1是羧酸保护基团。一些实施方案涉及制备式(i)的化合物或其药物可接受的盐的方法，所述方法包括以下步骤：将式(a-ii)的化合物转化成式(a-iii)的化合物；以及水解式(a-iii)的化合物以形成式(i)的化合物，其中：r1是羧酸保护基团，以及ra是oh或任选取代的-o-c1-6烷基。在一些实施方案中，制备式(i)的化合物或其药物可接受的盐的方法还包括以下步骤：使式(a-ii)的化合物和一种或多种手性助剂结合以形成具有式(a-ii’)的手性络合物，使手性络合物与环丙基化剂反应以形成式(iii)的化合物；以及水解式(a-iii)的化合物以形成式(i)的化合物，其中：r1是羧酸保护基团，ra是oh或任选取代的-o-c1-6烷基，以及rc和rd与任何介于中间的原子形成任选取代的4元至7元杂环基环。一些实施方案涉及制备式(a-ii)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使式(a-i)的化合物与硼化剂反应以形成式(a-ii)的化合物。一些实施方案涉及制备式(a-iii)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使式(a-ii)的化合物和一种或多种手性助剂结合以形成手性络合物，以及使手性络合物与环丙基化剂反应以形成式(iii)的化合物；其中：r1是羧酸保护基团，以及ra是oh或任选取代的-o-c1-6烷基。一些实施方案涉及制备式(a-i’)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使式(a-v)的化合物与烷基化剂反应以形成式(a-vi’)的化合物，将式(a-vi’)的化合物转化成式(a-i)的化合物，以及使式(a-i)的化合物还原和水解以形成式(a-i’)的化合物，其中r1是羧酸保护基团。对于式(i)、式(a-i)、式(a-ii)、式(a-ii’)、式(a-iii)、式(a-iv)、式(a-v)、式(a-vi)和式(a-vii’)的化合物，r1是羧酸保护基团。在一些实施方案中，r1是任选取代的c1-6烷基、任选取代的c3-7环碳基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的c6-10芳基，或任选取代的5元至10元杂芳基。在一些实施方案中，r1是c1-6烷基。在一些实施方案中，r1是乙基。在一些实施方案中，r1是甲基。在一些实施方案中，r1是任选取代的c1-6烷基。硼化剂可以是适用于将硼原子引入呋喃环中的任何硼化剂。在一些实施方案中，硼化剂是(r2o)2b-b(or2)2，其中每个r2独立地是h、任选取代的c1-6烷基，或者两个r2一起是任选取代的c2-4亚烷基链并且与介于中间的原子形成任选取代的5元至7元杂环基环。在一些实施方案中，硼化剂是(ho)2b-b(oh)2。在一些实施方中，硼化剂选自b2(pin)2(双(频哪醇合)二硼)、b2(cat)2(双(儿茶酚合)二硼)和b2neop2(双(新戊基乙二醇合)二硼)。在一些实施方案中，硼化剂是b2(pin)2。在一些实施方案中，r3是任选取代的c1-6烷基，或者两个r3一起是任选取代的c2-4亚烷基链并且与介于中间的原子一起形成任选取代的5元至7元杂环基环。在一些实施方案中，每个r3独立地是任选取代的c1-6烷基，或者两个r3一起是任选取代的c2-3亚烷基并且与介于中间的原子形成任选取代的5元至6元杂环基环。在一些实施方案中，r3是c1-6烷基。在一些实施方案中，r3是乙基。在一些实施方案中，r3是甲基。在一些实施方案中，r3是任选地被一个或多个c1-4烷基取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，两个r3与介于中间的原子一起可以形成任选取代的5元至6元杂环基环。在一些实施方案中，两个r3与介于中间的原子一起可以形成任选取代的5元至6元杂环基环，并且两个r3形成c2-3亚烷基链。在一些实施方案中，任选取代的5元至6元杂环基环含有一个或多个氧原子。在一些实施方案中，ra是oh。在一些实施方案中，ra是任选取代的-o-c1-6烷基。在一些实施方案中，ra是o-甲基。在一些实施方案中，ra是o-乙基。在一些实施方案中，rc和rd与任何介于中间的原子形成任选取代的4元至7元杂环基环。在一些实施方案中，rc和rd与任何介于中间的原子形成任选取代的噁唑硼烷。在一些实施方案中，rc和rd与任何介于中间的原子形成任选取代的含有一个或多个o、s、n或b原子的4元至7元杂环基环。在一些实施方案中，rc和rd与任何介于中间的原子形成任选取代的含有b、n和o原子的4元至7元杂环基环。在一些实施方案中，杂环基环任选地被选自c1-4烷基、c6-10芳基、oh和-oc1-4烷基中的一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，杂环基环任选地被选自c1-4烷基、c6-10芳基、oh、氧代、cooh和-oc1-4烷基中的一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，杂环基环任选地被选自c1-4烷基和c6-10芳基中的一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，式(a-i)的化合物是在一些实施方案中，式(a-ii)的化合物是在一些实施方案中，式(a-iii)的化合物是在一些实施方案中，式(i)的化合物是在一些实施方案中，烷基化剂是ch(or3)2ch2x，并且x是卤素。在一些实施方案中，烷基化剂是ch(oet)2ch2br。在一些实施方案中，x是cl。在一些实施方案中，x是br。在一些实施方案中，对于式(a-i)和式(a-i’)的化合物的制备，烷基化剂是r4oocch2x，其中r4是任选取代的c1-6烷基并且x是卤素。在一些实施方案中，烷基化剂是meoocch2cl。在一些实施方案中，r4是c1-6烷基。在一些实施方案中，r4是甲基。在一些实施方案中，x是cl。在一些实施方案中，x是br。在一些实施方案中，制备式(a-i)或式(a-i’)的化合物的方法还包括保护式(a-iv)的化合物中的羧酸以形成式(a-v)的化合物。在一些实施方案中，式(a-iv)的化合物是在一些实施方案中，式(a-v)的化合物是在一些实施方案中，式(a-vi)的化合物是在一些实施方案中，制备式(a-i’)的化合物的方法还包括将转化成式(a-iv)的化合物。在一些实施方案中，式(a-vi’)的化合物是在一些实施方案中，将式(a-vi’)的化合物转化成式(a-i)的化合物还包括将式(a-vi’)的化合物转化成式(a-vii’)的化合物，然后使式(a-vii’)的化合物还原和脱水以形成式(a-i)的化合物。在一些实施方案中，式(a-vii’)的化合物是在一些实施方案中，在第一催化剂的存在下进行式(a-i)的化合物和硼化剂的反应。在一些实施方案中，第一催化剂包含一个或多个ni催化剂前体和一个或多个配体。在一些实施方案中，通过使镍催化剂前体和一个或多个配体结合来形成第一催化剂。在一些实施方案中，通过使镍催化剂前体和一个或多个配体在有机溶剂(例如，甲苯、二甲苯或thf)中结合来形成第一催化剂。在一些实施方案中，ni催化剂前体选自nicl2、ni(acac)2、ni(cod)2、nicl2(pph3)2、nicl2(pcy2ph)2、nicl2(pph2ch2ch2pph2)、nicl2(1,3-双(二苯基膦基)丙烷)和nicl2(1,3-双(二苯基膦基)乙烷)。在一些实施方案中，ni催化剂前体是nicl2或ni(acac)2。在一些实施方案中，ni催化剂前体是nicl2。在一些实施方案中，配体是单齿或双齿的。在一些实施方案中，配体选自脂肪族、芳香族、nhc配体、亚磷酸酯、亚磷酰胺和胺。在一些实施方案中，配体选自nhc配体、膦、亚磷酸酯、亚磷酰胺、胺、醇、氨基醇及其组合。在一些实施方案中，配体是任选地被芳基、烷基和/或杂芳基取代的胺。在一些实施方案中，配体是nhc配体。在一些实施方案中，配体是膦。在一些实施方案中，配体是亚磷酸酯。在一些实施方案中，配体是亚磷酰胺。在一些实施方案中，配体是胺。在一些实施方案中，配体是醇。在一些实施方案中，配体是氨基醇。在一些实施方案中，配体或催化剂选自双(二-环戊基鏻)乙基四氟硼酸盐、4,5-双(二-叔丁基膦基)-9,9-二甲基呫吨、2,2'-双(二环己基膦烷基)-1,1'-联苯、1,2-双((二-叔丁基膦烷基)甲基)苯、1,3-双(1-金刚烷基)咪唑鎓、1,3-二-叔丁基咪唑鎓、1,3-双(2,6-二异丙基-苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基、1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-1h-咪唑-3-鎓-2-亚基、p(辛基)3、dppf、diprf、dcype、josiphos9-1、(s,s,r,r)-tangphos、(s,s,r,r)-duanphos、davephos、p(tbu)3、xantphos、(tbu)xantphos、(r)-segphos、(r)-dm-segphos、(r)-meobiphep、(r,s)-binaphos、binaphane、亚磷酰胺、(s)-segphosru(oac)2、反式-pdcl2(pcy3)2、[rh(s,s)etduphos(cod)]otf、(s)-xylylphanephos、(r)-c3-tunephos、(r)-dtbm-garphos、(r)-dmm-garphos、(r,r,r)-xyl-skp、硫代-xantphos、taniaphos、spanphos、三(4-甲氧基苯基)膦、三(2,6-二甲氧基苯基)膦、三辛基膦、双(二环己基膦基)甲烷)、dcype、1,3-双(二环己基膦基)丙烷、1,2-双(二苯基膦基)乙烷、(r,r)-dipamp、双(二环己基膦基苯基)醚、dpephos、双(2-二苯基膦基乙基)苯基膦、1,1,1-三(二苯基膦基甲基)乙烷、dppf、1,1′-二茂铁二基-双(二环己基膦)、dtbpf、diprf、1-二苯基膦基-1′-(二-丁基膦基)二茂铁、hiersophos、ipr(nhc)、simes、imes和(1,3-双[双(邻-甲氧基苯基)膦基]丙烷。在一些实施方案中，配体是p(辛基)3、diprf或dcype。在一些实施方案中，配体选自双(二-环戊基鏻)乙基四氟硼酸盐、4,5-双(二-叔丁基膦基)-9,9-二甲基呫吨、2,2'-双(二环己基膦烷基)-1,1'-联苯、1,2-双((二-叔丁基膦烷基)甲基)苯、1,3-双(1-金刚烷基)咪唑鎓、1,3-二-叔丁基咪唑鎓、1,3-双(2,6-二异丙基-苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基、1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-1h-咪唑-3-鎓-2-亚基、p(辛基)3、dppf、diprf、dcype、josiphos9-1、(s,s,r,r)-tangphos、(s,s,r,r)-duanphos、davephos、p(tbu)3、xantphos、(tbu)xantphos、(r)-segphos、(r)-dm-segphos、(r)-meobiphep、(r,s)-binaphos、binaphane、亚磷酰胺、(s)-xylylphanephos、(r)-c3-tunephos、(r)-dtbm-garphos、(r)-dmm-garphos、(r,r,r)-xyl-skp、硫代-xantphos、taniaphos、spanphos、三(4-甲氧基苯基)膦、三(2,6-二甲氧基苯基)膦、三辛基膦、双(二环己基膦基)甲烷)、dcype、1,3-双(二环己基膦基)丙烷、1,2-双(二苯基膦基)乙烷、(r,r)-dipamp、双(二环己基膦基苯基)醚、dpephos、双(2-二苯基膦基乙基)苯基膦、1,1,1-三(二苯基膦基甲基)乙烷、dppf、1,1′-二茂铁二基-双(二环己基膦)、dtbpf、diprf、1-二苯基膦基-1′-(二-丁基膦基)二茂铁、hiersophos、ipr(nhc)、simes、imes和(1,3-双[双(邻-甲氧基苯基)膦基]丙烷。在一些实施方案中，配体是p(辛基)3、diprf或dcype。在一些实施方案中，ni催化剂前体的量是式(a-i)的化合物的约5mol％至约25mol％。在一些实施方案中，ni催化剂前体的量是式(a-i)的化合物的约5mol％、10mol％、15mol％、20mol％、25mol％、30mol％、40mol％、50mol％。在一些实施方案中，ni催化剂前体的量大于式(a-i)的化合物的约1mol％、5mol％、10mol％、15mol％、20mol％、25mol％、30mol％、40mol％、50mol％。在一些实施方案中，ni催化剂前体的量小于式(a-i)的化合物的约5mol％、10mol％、15mol％、20mol％、25mol％、30mol％、40mol％、50mol％。在一些实施方案中，ni催化剂前体的量是式(a-i)的化合物的约1mol％至约20mol％、约1mol％至约30mol％、约5mol％至约20mol％、约5mol％至30mol％、约5mol％至约40mol％、约5mol％至约50mol％。配体与ni催化剂前体的比率可以取决于使用的前体和配体的类型。在一些实施方案中，配体与ni催化剂前体的比率可以是约0.5至约5。在一些实施方案中，配体与ni催化剂前体的比率可以是约0.5、1、1.5、2、2.5或5。在一些实施方案中，配体与ni催化剂前体的比率可以是约0.1至10、0.5至5、0.5至3、0.5至2.5、1至2、1至3、1至4、1至5或1至2.5。在一些实施方案中，配体与ni催化剂前体的比率可以大于约0.1、0.5、1、1.25、1.5、1.75、2、3、4、5、6或10。在一些实施方案中，配体与ni催化剂前体的比率可以小于0.5、1、1.25、1.5、1.75、2、3、4、5、6、10或20。在一些实施方案中，在碱体系的存在下进行式(a-i)的化合物和硼化剂的反应。在一些实施方案中，碱体系包括一种或多种无机碱。在一些实施方案中，碱体系包括k2co3、cs2co3、li2co3或其任意组合。在一些实施方案中，碱体系包括k2co3和cs2co3的混合物，其中k2co3和cs2co3的摩尔比是约5:1至15:1。在一些实施方案中，碱体系包括k2co3和cs2co3的混合物，其中k2co3和cs2co3的摩尔比是约9:1。在一些实施方案中，在k2co3和cs2co3的存在下使用包括nicl2和p(辛基)3的催化剂体系进行式(a-i)的化合物和硼化剂的反应，其中k2co3和cs2co3的摩尔比是9:1。在一些实施方案中，所述方法还包括将镍前体和配体结合以制备第一催化剂。在一些实施方案中，使用一种或多种有机溶剂制备第一催化剂。在一些实施方案中，在有机溶剂中进行式(a-i)的化合物和硼化剂的反应。在一些实施方案中，有机溶剂选自thf、ch2cl2、氯苯、acoet和甲苯。在一些实施方案中，有机溶剂是甲苯或thf。在一些实施方案中，在约70℃至100℃的温度下进行式(a-i)的化合物和硼化剂的反应。在一些实施方案中，在约90℃的温度下进行式(a-i)的化合物和硼化剂的反应。在一些实施方案中，通过在第二催化剂的存在下使有机硼中间体(例如，式(a-ii)的化合物)与类卡宾或与重氮甲烷反应来引入环丙基。在一些实施方案中，通过使有机硼中间体(例如，式(a-ii)的化合物)与重氮甲烷反应来引入环丙基。在一些实施方案中，在第二催化剂的存在下进行将环丙基引入有机硼中间体(例如，式(a-ii)的化合物)中。在一些实施方案中，通过使有机硼中间体(例如，式(a-ii)的化合物)与西蒙斯史密斯(simmonssmith)试剂反应来引入环丙基。在一些实施方案中，使用重氮甲烷引入环丙基。在一些实施方案中，第二催化剂是金属催化剂。在一些实施方案中，第二催化剂包括pd催化剂、cu催化剂、zn催化剂、fe催化剂、mn催化剂、rh催化剂或其组合。在一些实施方案中，第二催化剂是pd催化剂。在一些实施方案中，pd催化剂是pd(ii)催化剂。在一些实施方案中，pd催化剂是pd(oac)2。在一些实施方案中，cu催化剂是cu(i)催化剂。在一些实施方案中，cu催化剂是cu(otf)、cu(otbu)或cucl/nabarf。在一些实施方案中，在一种或多种手性助剂的存在下进行有机硼中间体(例如，式(a-ii)的化合物)与硼化剂的反应。在一些实施方案中，手性助剂与有机硼中间体结合以形成手性络合物。在一些实施方案中，手性络合物具有式(a-ii’)的结构。在一些实施方案中，手性络合物可以与环丙基化剂反应以形成式(a-iii)的化合物。在一些实施方案中，手性助剂选自一元醇、二醇、氨基醇、二胺以及羟基酸和酯。在一些实施方案中，手性助剂选自(r)-(+)-1-苯基乙醇、l-薄荷醇、(-)-茨醇、(4s,5s)-2,2-二甲基-α,α,α’,α’-四苯基二氧杂环戊烷-4,5-二甲醇、(r)-(+)-1,1’-双(2-萘酚)、(r)-(-)-2-苯基甘氨醇、(r)-(-)-2-氨基-1-苯基乙醇、(s,s)-(-)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇、(r)-(-)-2-吡咯烷甲醇、(r)-(+)-α,α,-二苯基-2-吡咯烷甲醇、(1r,2s)-(-)-麻黄碱、(1r,2r)-(+)-1,2-二苯基乙二胺、(1r,2r)-(-)-n-对甲苯磺酰基-1,2,-二苯基乙二胺、l-(+)-乳酸、(r)-(-)-扁桃酸、(-)-l-乳酸甲酯、l-(+)-酒石酸、l-(+)-酒石酸二甲基酯、(1s,2s)-(+)-伪麻黄碱、(1r,2s)-(-)-去甲麻黄碱、(1r,2s)-(-)-n-甲基麻黄碱、(s)-2-(吡咯烷-2-基)丙-2-醇、n-甲基-d-葡糖胺、(1r,2r)-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1,3-丙二醇、奎宁和氢化奎宁。在一些实施方案中，手性助剂是麻黄碱或麻黄碱衍生物。在一些实施方案中，手性助剂选自(1s,2s)-(+)-伪麻黄碱、(1r,2s)-(-)-去甲麻黄碱、(1r,2s)-(-)-n-甲基麻黄碱及其组合。在一些实施方案中，手性助剂是(1s,2s)-(+)-伪麻黄碱。在一些实施方案中，式(a-iii)的化合物可以用大于约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、约98％、约99％的对映体过量制备。在一些实施方案中，式(a-iii)的化合物可以用小于约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、约98％、约99％的对映体过量制备。在一些实施方案中，式(a-iii)的化合物可以用约30％至60％、约30％至80％、约30％至90％、40％至60％、约40％至80％、约340％至90％、约50％至90％、约30％至99％、约40％至99％或约50％至99％的对映体过量制备。在一些实施方案中，式(a-iii)的化合物(例如，化合物3)的合成可以用大于约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约95％的对映体过量实现。以下方案a总结了本文所述的式(i)的化合物的合成路线。r1是羧酸保护基团。步骤2的反应产物可以经历对映体纯化的步骤以产生具有高纯度的式(a-iii)的化合物。可以使用色谱法或结晶进行纯化。方案a在方案a中，可以在第一催化剂的存在下进行步骤1反应。可以通过将金属催化剂前体和一种或多种配体结合来制备第一催化剂。在一些实施方案中，可以通过将ni催化剂前体和一种或多种配体结合来制备第一催化剂。在一些实施方案中，第一催化剂可以是ru或ni催化剂。在步骤1的反应中使用的配体可以是膦配体，例如p(辛基)3、diprf或dcype。可以在第二催化剂的存在下进行步骤2反应。在一些实施方案中，第二催化剂包括金属催化剂和一种或多种手性助剂。在一些实施方案中，第二催化剂包括pd催化剂和一种或多种手性助剂，例如麻黄碱或麻黄碱衍生物(例如，(1s,2s)-(+)-伪麻黄碱)。步骤2的反应产物还可以纯化以产生具有高纯度的式(a-iii)的化合物。可以通过色谱法、结晶和适用于分离对映体的其他纯化方法实现纯化。可以使用下文示出的方案b制备化合物a及其盐(例如，钠盐)。环丙基化剂可以是ch2n2、pd(oac)2(具有或不具有手性助剂)或et2zn、ch2i2和dme。方案b2的对映选择性环丙烷化可以直接产生具有良好立体控制的期望的目标化合物。此处使用的环丙基化试剂可以包括具有金属催化剂和一种或多种手性助剂的重氮甲烷。诸如麻黄碱或麻黄碱衍生物(例如，(1s,2s)-(+)-伪麻黄碱)的一些手性助剂可以在环丙烷化步骤中导致高对映选择性。方案c硼化步骤可以形成有机硼中间体，其可以稍后在环丙基化反应中使用。方案c显示了硼酸酯中间体和随后在进行环丙基化步骤之前的反应的非限制性实例。在一些实施方案中，有机硼中间体2(ra是oh或任选取代的-o-c1-6烷基)可以与一种或多种手性助剂结合以形成手性络合物2’(rc和rd与任何介于中间的原子形成任选取代的4元至7元杂环基环)。在一些实施方案中，手性络合物可以经历环丙基化步骤以形成具有高对映选择性的式(a-iii)的化合物。在一些实施方案中，环丙烷化反应可以在可能的情况下在并行设备中进行。可以通过分析原始反应产物(例如，通过1h-nmr)和分析化合物3(例如，手性hplc)来监测结果。一些实施方案涉及化合物a-ii(例如，化合物2)的合成。在一些实施方案中，氧杂硼杂环己烯(oxaborin)，例如化合物2，可以经由用ni催化剂将硼插入进苯并呋喃的c2-o键中来制备。在一些实施方案中，描述于jacs,2016,15315和yorimitsu等(两者均通过援引整体并入)的反应可以用于制备氧杂硼杂环己烯，例如化合物2。在一些实施方案中，化合物2可以由苯并呋喃衍生物1制备，如方案d中所示。方案d：硼化在一些实施方案中，如方案d中所述，与由ni(cod)2和ipr-nhc或dcype在10％催化剂负载量下原位产生的催化剂的反应可以具有40％至50％的产率。在一些实施方案中，反应可以在手套箱中进行。在一些实施方案中，反应可以在手套箱外进行。在一些实施方案中，大量过量地使用的cs2co3可以被k2co3/cs2co3的9:1混合物代替。在一些实施方案中，ni(acac)2和nicl2也可以用作ni催化剂前体。在一些实施方案中，通过使用ni(acac)2和dcype保持尽可能低的含水量(干燥的csco3、无水溶剂等)，反应可以实现高产率(>90％)。在一些实施方案中，k2co3/cs2co3的9:1混合物可以实现高于80％的产率(例如，24小时后85％的转化率)。在一些实施方案中，芳基醚中的c-o键的裂解和进一步官能化(芳基化、烷基化、硼化)可以用多种金属催化剂实现，包括但不限于ni(如jacs,1979,2246和jacs,2016,6711；jacs,2017,10347中所述，其通过援引整体并入)、ru(如angcheminted，2015，9293中所述，其通过援引整体并入本文)和rh(如jacs，2015，1593中所述，其通过援引整体并入)。在所有情况下，可以使用选自单齿/双齿膦或n-杂环卡宾的一系列配体。还可以使用添加剂来提高产率，如orglett2013，6298中所述，其通过援引整体并入。在一些实施方案中，可应用的催化剂和配体可以包括ni、ru、rh催化剂和其他可商购的配体/催化剂。在一些实施方案中，可应用的催化剂和配体可以是ni。在一些实施方案中，可以在本文所述的反应中使用具有高转换数的相对便宜的催化剂和配体、低成本的碱和容易获得的其他试剂。例如，当与其他金属催化剂相比时，nicl2是廉价的催化剂，并且当与其它配体相比时，三辛基膦是低成本的配体。可以在本文所述的硼化反应中使用nicl2和三辛基膦的组合以实现高产率。在一些实施方案中，用于将化合物1转化成化合物2(方案d)的催化剂可以实现至少90％的产率。在一些实施方案中，反应可以具有对期望的化合物2的至少50％的产率。在一些实施方案中，适用的催化剂可以包括表1中所示的配体或催化剂。用于制备反应的催化剂的示例性金属前体列于下表。表1.用于硼化反应的ni金属前体。表2a和表2b列出了配体的一些实例，包括膦(单齿或双齿，脂肪族或芳香族)、nhc配体、亚磷酸酯、亚磷酰胺、胺(参见与dcpe和nhc相关的膦的以下实例)。表2a.用于硼化反应的配体的实例表2b.用于硼化反应的配体的实例除了配体/催化剂之外，一些反应参数也是重要的，包括碱、溶剂、温度和添加剂。在一些实施方案中，反应可以在选自甲苯、thf、二噁烷及其任意组合的有机溶剂中进行。在一些实施方案中，反应可以使用卤化物、路易斯酸(活化苯并呋喃以进行c-o键裂解)、有机碱。在一些实施方案中，反应可以使用cs2co3。在一些实施方案中，本文所述的反应可以实现90％的分离产率。在一些实施方案中，本文所述的反应可以用约1mol％的催化剂(或尽可能低的催化剂负载量)具有高于80％的产率。一些实施方案涉及具有或的结构的化合物。一些实施方案涉及具有或的结构的化合物。在一些实施方案中，药物可接受的盐选自碱金属盐或铵盐。在一个实施方案中，药物可接受的盐是钠盐。当本文所公开的化合物具有至少一个手性中心时，其可作为单独的对映体和非对映体存在或作为此类异构体的混合物(包括外消旋体)存在。通过应用多种本领域从业者所熟知的方法来实现分离单独的异构体或选择性合成单独的异构体。除非另外指出，否则所有此类异构体及其混合物均包括在本文公开的化合物的范围内。此外，本文公开的化合物可以以一种或多种结晶形式或非晶形式存在。除非另外指出，否则所有此类形式(包括任何多晶形式)均包括在本文公开的化合物的范围内。此外，本文公开的一些化合物可以与水形成溶剂化物(即，水合物)或者与常见有机溶剂形成溶剂化物。除非另外指出，否则此类溶剂化物包括在本文公开的化合物的范围内。技术人员应认识到，本文所述的一些结构可以是化合物的共振形式或互变异构体，其可以由其他化学结构清楚地表示，即使在动力学上亦如此；技术人员认识到，此类结构仅可以表示此类化合物很小一部分的样品。尽管本文并未表示出此类共振形式或互变异构体，但认为此类化合物在所述结构的范围内。定义除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语均具有如本公开内容所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。所有专利、申请、公开的申请以及其他出版物均通过援引整体并入本文。在本文中对术语存在多个定义的情况下，除非另外说明，否则以本节中的定义为准。术语“药物可接受的盐”是指保留化合物的生物效应和性质并且不是生物学或其他方面不期望用于药物的盐。在许多情况下，由于氨基和/或羧基或与其类似的基团的存在，本文公开的化合物能够形成酸式盐和/或碱式盐。可以用无机酸和有机酸形成药物可接受的酸加成盐。可以得到盐的无机酸包括，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以得到盐的有机酸包括，例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。也可以用无机碱和有机碱形成药物可接受的碱加成盐。可以得到盐的无机碱包括，例如，包含钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等的碱；特别优选的是铵、钾、钠、钙和镁盐。在一些实施方案中，用无机碱处理本文公开的化合物导致化合物中不稳定的氢的损失，以得到包含诸如li+、na+、k+、mg2+和ca2+等的无机阳离子的盐形式。可以得到盐的有机碱包括，例如，伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环状胺、碱性离子交换树脂等，具体地例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。如在1987年9月11日公开的johnston等的wo87/05297中所述(通过援引整体并入本文)，许多此类盐是本领域已知的。如本文所用，“ca至cb”或“ca-b”(其中“a”和“b”为整数)是指指定基团中碳原子的数目。即，该基团可以含有“a”至“b”个(包括a和b)碳原子。因此，例如，“c1至c4烷基”或“c1-4烷基”基团是指具有1个至4个碳的所有烷基基团，即ch3-、ch3ch2-、ch3ch2ch2-、(ch3)2ch-、ch3ch2ch2ch2-、ch3ch2ch(ch3)-、(ch3)2chch2-和(ch3)3c-。如本文所用的术语“卤素”或“卤代”意指元素周期表中第7栏的放射稳定性原子中的任一种，例如氟、氯、溴或碘，优选为氟和氯。如本文所用，“烷基”是指完全饱和(即，不含有双键或三键)的直烃链或支化烃链。烷基基团可以具有1个至20个碳原子(每当在本文中出现时，诸如“1至20”的数值范围是指给定范围内的每一个整数；例如，“1个至20个碳原子”意指烷基基团可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等,直至并且包括20个碳原子组成，然而本定义还涵盖存在未指定数值范围的术语“烷基”)。烷基基团也可以是具有1个至9个碳原子的中等大小的烷基。烷基基团也可以是具有1个至4个碳原子的低级烷基。可以将烷基基团指定为“c1-4烷基”或类似的指定。仅通过实例，“c1-4烷基”表示在烷基链中有一个至四个碳原子，即，烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基基团包括但绝不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。如本文所用，“烷氧基”是指式-or，其中r为上述定义的烷基，例如“c1-9烷氧基”，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。如本文所用，“烷硫基”是指式-sr，其中r为上述定义的烷基，例如“c1-9烷硫基”等，包括但不限于甲巯基、乙巯基、正丙基巯基、1-甲基乙巯基(异丙巯基)、正丁基巯基、异丁基巯基、仲丁基巯基、叔丁基巯基等。如本文所用，“烯基”是指含有一个或多个双键的直烃链或支化烃链。烯基基团可以具有2个至20个碳原子，然而本定义还涵盖了存在未指定数值范围的术语“烯基”。烯基基团也可以是具有2个至9个碳原子的中等大小的烯基。烯基基团也可以是具有2个至4个碳原子的低级烯基。可以将烯基基团指定为“c2-4烯基”或类似的指定。仅通过实例，“c2-4烯基”表示在烯基链中有二个至四个碳原子，即，烯基链选自乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丙烯-3-基、丁烯-1-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、丁烯-4-基、1-甲基-丙烯-1-基、2-甲基-丙烯-1-基、1-乙基-乙烯-1-基、2-甲基-丙烯-3-基、丁-1,3-二烯基、丁-1,2-二烯基和丁-1,2-二烯-4-基。典型的烯基基团包括但决不限于，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基等。如本文所用，“炔基”是指含有一个或多个三键的直烃链或支化烃链。炔基基团可以具有2个至20个碳原子，然而本定义还涵盖了存在未指定数值范围的术语“炔基”。炔基基团也可以是具有2个至9个碳原子的中等大小的炔基。炔基基团也可以是具有2个至4个碳原子的低级炔基。可以将炔基基团指定为“c2-4炔基”或相似指定。仅通过实例，“c2-4炔基”表示在炔基链中有二个至四个碳原子，即，炔基链选自乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-3-基、丁炔-4-基和2-丁炔基。典型的炔基包括但决不限于，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基等。如本文所用，“杂烷基”是指在链主链中含有一个或多个杂原子(即，除了碳以外的元素，包括但不限于，氮、氧和硫)的直烃链或支化烃链。杂烷基基团可以具有1个至20个碳原子，然而本定义还涵盖了存在未指定数值范围的术语“杂烷基”。杂烷基基团也可以是具有1个至9个碳原子的中等大小的杂烷基。杂烷基基团也可以是具有1个至4个碳原子的低级杂烷基。可以将杂烷基基团指定为“c1-4杂烷基”或相似指定。杂烷基基团可以含有一个或多个杂原子。仅通过实例，“c1-4杂烷基”表示在杂烷基链中有一个至四个碳原子且在链的主链中额外地有一个或多个杂原子。如本文所用，“亚烷基”意指仅含有碳和氢的完全饱和的支链或直链双自由基(di-radical)化学基团，其经由两个连接点与分子的其余部分连接(即，烷二基(alkanediyl))。亚烷基基团可以具有1个至20个碳原子，然而本定义还涵盖了存在未指定数值范围的术语亚烷基。亚烷基基团也可以是具有1个至9个碳原子的中等大小的亚烷基。亚烷基基团也可以是具有1个至4个碳原子的低级亚烷基。可以将亚烷基基团指定为“c1-4亚烷基”或相似指定。仅通过实例，“c1-4亚烷基”表示在亚烷基链中有一个至四个碳原子，即，亚烷基链选自亚甲基、亚乙基、乙-1,1-二基、亚丙基、丙-1,1-二基、丙-2,2-二基、1-甲基-亚乙基、亚丁基、丁-1,1-二基、丁-2,2-二基、2-甲基-丙-1,1-二基、1-甲基-亚丙基、2-甲基-亚丙基、1,1-二甲基-亚乙基、1,2-二甲基-亚乙基和1-乙基-亚乙基。如本文所用，“亚烯基”意指仅含有碳和氢且含有至少一个碳-碳双键的直链或支链双自由基化学基团，其经由两个连接点与分子的其余部分连接。亚烯基基团可以具有2个至20个碳原子，然而本定义还涵盖了存在未指定数值范围的术语亚烯基。亚烯基基团也可以是具有2个至9个碳原子的中等大小的亚烯基。亚烯基基团也可以是具有2个至4个碳原子的低级亚烯基。可以将亚烯基基团指定为“c2-4亚烯基”或相似指定。仅通过实例，“c2-4亚烯基”表示在亚烯基链中有二个至四个碳原子，即，亚烯基链选自亚乙烯基、乙烯-1,1-二基、亚丙烯基、丙烯-1,1-二基、丙-2-烯-1,1-二基、1-甲基-亚乙烯基、亚丁-1-烯基、亚丁-2-烯基、亚丁-1,3-二烯基、丁烯-1,1-二基、亚丁-1,3-二烯-1,1-二基、亚丁-2-烯-1,1-二基、亚丁-3-烯-1,1-二基、1-甲基-丙-2-烯-1,1-二基、2-甲基-丙-2-烯-1,1-二基、1-乙基-亚乙烯基、1,2-二甲基-亚乙烯基、1-甲基-亚丙烯基、2-甲基-亚丙烯基、3-甲基-亚丙烯基、2-甲基-丙烯-1,1-二基和2,2-二甲基-乙烯-1,1-二基。术语“芳香族”是指具有共轭π电子体系的环或环系统并且其包含碳环芳香族基团(例如，苯基)和杂环芳香族基团(例如，吡啶)。该术语包括单环或稠合环多环(即，共用相邻原子对的环)基团，条件是整个环系统为芳香族。如本文所用，“芳基”是指在环主链中仅含有碳的芳香族环或环系统(即，共用两个相邻碳原子的两个或更多个稠合环)。当芳基为环系统时，系统中的每个环为芳香族。芳基基团可以具有6个至18个碳原子，然而本定义还涵盖了存在未指定数值范围的术语“芳基”。在一些实施方案中，芳基基团具有6个至10个碳原子。可以将芳基基团指定为“c6-10芳基”、“c6或c10芳基”或相似指定。芳基基团的实例包括但不限于，苯基、萘基、薁基和蒽基。如本文所用，“芳氧基”和“芳硫基”是指ro-和rs-，其中r为上述定义的芳基，例如“c6-10芳氧基”或“c6-10芳硫基”等，包括但不限于苯氧基。“芳烷基”或“芳基烷基”是经由亚烷基基团连接的作为取代基的芳基基团，如“c7-14芳烷基”等，包括但不限于苄基、2-苯乙基、3-苯丙基和萘基烷基。在一些情况下，亚烷基基团是低级亚烷基基团(即，c1-4亚烷基基团)。如本文所用，“杂芳基”是指在环主链中含有一个或多个杂原子(即，除了碳以外的元素，包括但不限于，氮、氧和硫)的芳香族环或环系统(即，共用两个相邻原子的两个或更多个稠合环)。当杂芳基是环系统时，该系统中的每个环为芳香族。杂芳基基团可以具有5个至18个环成员(即，构成环主链的原子数目，包括碳原子和杂原子)，然而本定义还涵盖了存在未指定数值范围的术语“杂芳基”。在一些实施方案中，杂芳基基团具有5个至10个环成员或5个至7个环成员。可以将杂芳基基团指定为“5元至7元杂芳基”、“5元至10元杂芳基”或相似指定。杂芳基环的实例包括但不限于，呋喃基、噻吩基、酞嗪基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、异吲哚基和苯并噻吩基。“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”是经由亚烷基基团连接的作为取代基的杂芳基基团。实例包括但不限于2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、呋喃基甲基、噻吩基乙基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、异噁唑基烷基和咪唑基烷基。在一些情况下，亚烷基基团是低级亚烷基基团(即，c1-4亚烷基基团)。如本文所用，“碳环基”意指在环系统主链中仅含有碳原子的非芳香族环或环系统。当碳环基为环系统时，两个或更多个环以稠合、桥接或螺连接方式接合在一起。碳环基可以具有任何饱和度，条件是环系统中的至少一个环是非芳香族。因此，碳环基包括环烷基、环烯基和环炔基。碳环基基团可以具有3个至20个碳原子，然而本定义还涵盖了存在未指定数值范围的术语“碳环基”。碳环基基团也可以是具有3个至10个碳原子的中等大小的碳环基。碳环基基团也可以是具有3个至6个碳原子的碳环基。可以将碳环基基团指定为“c3-6碳环基”或相似指定。碳环基环的实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、2,3-二氢-茚、二环[2.2.2]辛基(octanyl)、金刚烷基和螺[4.4]壬基(nonanyl)。“(碳环基)烷基”是经由亚烷基基团连接的作为取代基的碳环基基团，例如“c4-10(碳环基)烷基”等，包括但不限于，环丙基甲基、环丁基甲基、环丙基乙基、环丙基丁基、环丁基乙基、环丙基异丙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基、环庚基甲基等。在一些情况下，亚烷基基团是低级亚烷基基团。如本文所用，“环烷基”意指完全饱和的碳环基环或环系统。实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。如本文所用，“环烯基”意指具有至少一个双键的碳环基环或环系统，其中环系统中的环均不是芳香族。一个实例是环己烯基。如本文所用，“杂环基”意指在环主链中含有至少一个杂原子的非芳香族环或环系统。杂环基可以以稠合、桥接或螺连接的方式接合在一起。杂环基可以具有任何饱和度，条件是环系统中的至少一个环是非芳香族。杂原子可以存在于环系统中的非芳香族环或芳香族环中。杂环基基团可以具有3个至20个环成员(即，构成环主链的原子数目，包括碳原子和杂原子)，然而本定义还涵盖了存在未指定数值范围的术语“杂环基”。杂环基基团也可以是具有3个至10个环成员的中等大小的杂环基。杂环基基团也可以是具有3个至6个环成员的杂环基。环中的杂原子可以包括o、n、b或s。可以将杂环基基团指定为“3元至6元杂环基”或相似指定。在优选的六元单环杂环基中，杂原子是选自o、n、b或s中的一个直至三个，并且在优选的五元单环杂环基中，杂原子是选自o、n、b或s中的一个或两个杂原子。在含有4、5、6、7或8个原子的单环杂环基中，杂原子选自o、n、b或s中的一个直至三个，并且在优选的五元或六元单环杂环基中，杂原子选自o、n、b或s中的一个或两个杂原子。杂环基环的实例包括但不限于，二氧杂硼杂环戊烷、硝基硼杂环戊烷、氮杂硼杂环戊烷、氧杂硼杂环戊烷、噁唑硼烷、氮杂基(azepinyl)、吖啶基、咔唑基、噌啉基、二氧戊环基、咪唑啉基、咪唑烷基、吗啉基、环氧乙烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、哌啶基、哌嗪基、二氧代哌嗪基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷酮基(pyrrolidionyl)、4-哌啶酮基、吡唑啉基、吡唑烷基、1,3-二噁英基、1,3-二氧杂环己基、1,4-二噁英基、1,4-二氧杂环己基、1,3-氧硫杂环己基、1,4-氧硫杂环己二烯基、1,4-氧硫杂环己基、2h-1,2-噁嗪基、三氧杂环己基、六氢-1,3,5-三嗪基、1,3-二氧杂环戊烯基、1,3-二氧戊环基、1,3-二硫杂环戊二烯基、1,3-二硫戊环基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噁唑烷酮基、噻唑啉基、噻唑烷基、1,3-氧硫杂环戊基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基(tetrahydrothiophenyl)、四氢噻喃基、四氢-1,4-噻嗪基、硫代吗啉基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑烷基和四氢喹啉。“(杂环基)烷基”是经由亚烷基基团连接的作为取代基的杂环基基团。实例包括但不限于，咪唑啉基甲基和二氢吲哚基乙基。如本文所用，“酰基”是指-c(＝o)r，其中如本文所定义，r是氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳环基、c6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至10元杂环基。非限制性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。“o-羧基”基团是指“-oc(＝o)r”基团，其中如本文所定义，r选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳环基、c6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至10元杂环基。“c-羧基”基团是指“-c(＝o)or”基团，其中如本文所定义，r选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳环基、c6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至10元杂环基。非限制性实例包括羧基(即，-c(＝o)oh)。“氰基”基团是指“-cn”基团。“氰酰基”基团是指“-ocn”基团。“异氰酰基”基团是指“-nco”基团。“硫氰酰基”是指“-scn”基团。“异硫氰酰基”基团是指“-ncs”基团。“亚磺酰基”基团是指“-s(＝o)r”基团，其中如本文所定义，r选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳环基、c6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至10元杂环基。“磺酰基”基团是指“-so2r”基团，其中如本文所定义，r选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳环基、c6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至10元杂环基。“s-亚磺酰氨基”基团是指“-so2nrarb”基团，其中如本文所定义，ra和rb各自独立地选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳环基、c6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至10元杂环基。“n-亚磺酰氨基”基团是指“-n(ra)so2rb”基团，其中如本文所定义，ra和rb各自独立地选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳环基、c6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至10元杂环基。“o-氨基甲酰基”基团是指“-oc(＝o)nrarb”基团，其中如本文所定义，ra和rb各自独立地选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳环基、c6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至10元杂环基。“n-氨基甲酰基”基团是指“-n(ra)c(＝o)orb”基团，其中如本文所定义，ra和rb各自独立地选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳环基、c6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至10元杂环基。“o-硫代氨基甲酰基”基团是指“-oc(＝s)nrarb”基团，其中如本文所定义，ra和rb各自独立地选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳环基、c6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至10元杂环基。“n-硫代氨基甲酰基”基团是指“-n(ra)c(＝s)orb”基团，其中如本文所定义，ra和rb各自独立地选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳环基、c6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至10元杂环基。“c-酰氨基”基团是指“-c(＝o)nrarb”基团，其中如本文所定义，ra和rb各自独立地选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳环基、c6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至10元杂环基。“n-酰氨基”基团是指“-n(ra)c(＝o)rb”基团，其中如本文所定义，ra和rb各自独立地选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳环基、c6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至10元杂环基。“氨基”基团是指“-nrarb”基团，其中如本文所定义，ra和rb各自独立地选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7碳环基、c6-10芳基、5元至10元杂芳基和3元至10元杂环基。非限制性实例包括游离的氨基(即，-nh2)。“氨基烷基”基团是指经由亚烷基基团连接的氨基基团。“烷氧基烷基”基团是指经由亚烷基基团连接的烷氧基基团，例如“c2-8烷氧基烷基”等。如本文所用，取代的基团衍生自未取代的母体基团，在未取代的母体基团中一个或多个氢原子会被另外的原子或基团交换。除非另外指出，否则当基团视为被“取代”时，其意指该基团被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自c1-c6烷基、c1-c6烯基、c1-c6炔基、c1-c6杂烷基、c3-c7碳环基(任选地被卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基和c1-c6卤代烷氧基取代)、c3-c7-碳环基-c1-c6-烷基(任选地被卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基和c1-c6卤代烷氧基取代)、3元至10元杂环基(任选地被卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基和c1-c6卤代烷氧基取代)、3元至10元杂环基-c1-c6-烷基(任选地被卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基和c1-c6卤代烷氧基取代)、芳基(任选地被卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基和c1-c6卤代烷氧基取代)、芳基(c1-c6)烷基(任选地被卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基和c1-c6卤代烷氧基取代)、5元至10元杂芳基(任选地被卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基和c1-c6卤代烷氧基取代)、5元至10元杂芳基(c1-c6)烷基(任选地被卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基和c1-c6卤代烷氧基取代)、卤素、氰基、羟基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷氧基(c1-c6)烷基(即，醚)、芳氧基、氢硫基(巯基)、卤代(c1-c6)烷基(例如，-cf3)、卤代(c1-c6)烷氧基(例如，-ocf3)、c1-c6烷硫基、芳硫基、氨基、氨基(c1-c6)烷基、硝基、o-氨基甲酰基、n-氨基甲酰基、o-硫代氨基甲酰基、n-硫代氨基甲酰基、c-酰氨基、n-酰氨基、s-亚磺酰氨基、n-亚磺酰氨基、c-羧基、o-羧基、酰基、氰酰基、异氰酰基、硫氰酰基、异硫氰酰基、亚磺酰基、磺酰基和氧代(＝o)。除非另外指出，否则每当将基团描述为“任选取代的”时，则该基团可以被上述取代基取代。应理解，根据上下文，某些自由基(radical)命名惯例可以包括单自由基或双自由基。例如，当取代基与分子的其余部分需要两个连接点时，应理解，该取代基是双自由基。例如，认定为需要两个连接点的烷基的取代基包括双自由基，例如-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch(ch3)ch2-等。其他的自由基命名惯例清楚地表明该自由基是双自由基，例如“亚烷基”或“亚烯基”。当认为两个r基团与“它们连接的原子一起”形成环(例如，碳环基、杂环基、芳基或杂芳基环)时，其意指该原子和所述两个r基团的集合单元(collectiveunit)是所述的环。当单独提及时，所述环不再另外受到各个r基团的定义限制。例如，当存在以下子结构时：并且r1’和r2’定义为选自氢和烷基，或者r1’和r2’与它们连接的氮一起形成杂芳基，其意指r1’和r2’可以选自氢或烷基，或者可选地，所述子结构具有结构：其中环a是含有所述氮的杂芳基环。类似地，当认为两个“相邻”r基团与“它们连接的原子一起”形成环时，其意指原子、介于中间的键和两个r基团的集合单元是所述的环。例如，当存在以下子结构时：并且r1’和r2’定义为选自氢和烷基，或者r1’和r2’与它们连接的原子一起形成芳基或碳环基，其意指r1’和r2’可以选自氢或烷基，或者可选地，所述子结构具有结构：其中a是芳基环或者含有所述双键的碳环基。每当将取代基描述为双自由基(即，针对分子的其余部分具有两个连接点)时，除非另外说明，否则应理解为取代基可以以任何定向构型进行连接。因此，例如，被描述为-ae-或者的取代基包括被定向使得在分子的最左边连接点处连接a的取代基，以及其中在分子的最右边连接点连接a的情况。保护基团在一些情况下，可能需要在多官能化合物中的一个反应位点处选择性地进行化学反应。用于实现此类选择性的一种此类方法是用保护基团暂时地封闭多官能化合物中的一个或多个反应位点。此类方法通常被称为“保护”官能团。许多保护基团是本领域已知的。参见，例如，greene等，protectivegroupsinorganicsynthesis，第三版(johnwiley&sons,inc.1999)，其通过援引整体并入本文；wutz等，greene’sprotectivegroupsinorganicsynthesis，第四版(johnwiley&sons,inc.2007)，其通过援引整体并入本文。当多官能化合物中的多于一个的反应位点需要保护时，或者当制备将具有多于一个的受保护的官能团的化合物时，重要的是使用正交保护基团。如果保护基团易于选择性除去，则保护基团是正交的。在一些实施方案中，可能需要保护一个或多个官能团以防止它们在所需反应中的干扰。例如，可能需要保护一个或多个官能团，例如胺、羧酸和/或羟基基团。羧酸的合适的保护基团包括：酯，例如可酶裂解的酯，包括庚基、2-n-(吗啉基)乙基、胆碱、(甲氧基乙氧基)乙基、甲氧基乙基；烷基酯，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、壬基、癸基及其构型异构体；取代的甲基酯，例如9-芴基甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、苄氧基甲基、新戊酰氧基甲基、苯基乙酰氧基甲基、三异丙基甲硅烷基甲基、氰基甲基、丙酮醇、苯甲酰基(phencacyl)、对溴苯甲酰基、α-甲基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、二苯乙酮基(desyl)、甲酰氨基甲基、对偶氮苯甲酰胺基甲基、n-邻苯二甲酰亚胺基甲基；2-取代的乙基酯，例如2,2,2-三氯乙基、2-卤代乙基、ω-氯烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、1,3-二噻烷基-2-甲基、2-(对硝基苯基亚磺酰基)乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(2’-吡啶基)乙基、2-(对甲氧基苯基)乙基、2-(二苯基膦基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、2-(4-乙酰基-2-硝基苯基)乙基、2-氰基乙基、3-甲基-3-戊基、二环丙基甲基、2,4-二甲基-3-戊基、环戊基、环己基、烯丙基、甲代烯丙基、2-甲基丁-e-烯-2-基、3-甲基丁-2-(异戊二烯基)、3-丁烯-1-基、4-(三甲基甲硅烷基)-2-丁烯-1-基、肉桂基、α-甲基肉桂基、丙-2-炔基、苯基；2,6-二烷基苯基酯，例如2,6-二甲基苯基、2,6-二异丙基苯基、2,6-二-叔丁基-4-甲基苯基、2,6-二-叔丁基-4-甲氧基苯基、对-(甲硫基)苯基、五氟苯基、苄基；取代的苄基酯，例如三苯基甲基、二苯基甲基、双(邻-硝基苯基)甲基、9-蒽基甲基、2-(9,10-二氧代)蒽基甲基、5-二苯并环庚基、1-芘基甲基、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基、2,4,6-三甲基苄基、对溴苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、2,6-二甲氧基苄基、4-(甲基亚磺酰基)苄基、4-磺基苄基、4-叠氮基甲氧基苄基、4-{n-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亚环己基)-3-甲基丁基]氨基}苄基、胡椒基、4-皮考基、聚合物负载的p-苄基；甲硅烷基酯，例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、二-叔丁基甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基；活化酯，例如硫醇酯；噁唑；2-烷基-1,3-噁唑啉；4-烷基-5-氧代-1,3-噁唑烷；2,2-双三氟甲基-4-烷基-5-氧代-1,3-噁唑烷；5-烷基-4-氧代-1,3-二氧杂环戊环；二氧杂环己酮；原酸酯；五氨基钴(iii)络合物；以及甲锡烷基酯，例如三乙基甲锡烷基和三正丁基甲锡烷基；酰胺，例如n,n-二甲基、吡咯烷基、哌啶基、5,6-二氢菲啶基、邻硝基苯胺、n-7-硝基吲哚基、n-8-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉基、2-(2-氨基苯基)乙醛二甲基缩醛酰胺和聚合物负载的对苯磺酰胺；酰肼，例如n-苯基、n,n’-二异丙基；以及四烷基铵盐，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、壬基、癸基及其构型异构体。实施例实施例16-氟苯并呋喃-7-甲酸乙酯的合成苯并呋喃1是用于制备化合物a的中间体，并且在3个步骤中合成，如方案1a中所示。乙醇中的6-氟-水杨酸(1a)与甲磺酸缓慢进行费舍尔(fisher)酯化(2天至3天)，以优异的产率得到1b。然后，在dmf中的t-buok的存在下，用溴乙醛二乙基缩醛将苯酚基团在100℃下烷基化，以定量产率得到苯并呋喃前体1c。然后，用amberlyst15(磺酸树脂)在二氯乙烷中在90℃下实现闭环，以得到期望的苯并呋喃1，总产率为40％至45％。方案1a6-氟-水杨酸乙酯1b的合成：将甲磺酸(20.8ml，0.32mol)在室温下添加至羟基酸1a(50g，0.32mol)在etoh(350ml)中的溶液中。将澄清的淡橙色溶液加热回流。在回流3天后，hplc显示93.5％转化率。蒸馏出etoh(200ml)并且用新鲜etoh(200ml)代替。在90℃下额外24小时后，hplc显示96.1％转化率。用4nnaoh(80ml)将冷却的反应混合物的ph升高至7.0，并且在真空下去除大部分etoh。将残留的非均相两相混合物吸收在乙酸乙酯(250ml)和水(100ml)中。分离层，并且将有机相用水(100ml)洗涤，然后浓缩至干燥，与庚烷(100ml)共沸并且在高真空下干燥，以得到54.9g的化合物1b(93％产率)。产物在未经纯化的情况下使用。苯并呋喃前体1c:将固体t-buok(43.5g，0.39mol)在室温下添加至苯酚1b(54.9g，0.3mol)在dmf(220ml)中的溶液中(24℃至61℃放热)。一旦温度开始降低，添加烷基化剂(50ml，0.33mol，1.1当量)，并且将反应混合物在100℃加热。在100℃搅拌24小时后，hplc显示剩余约7.5％的起始材料。添加更多的烷基化剂(5ml，30mmol，0.1当量)。在100℃下额外搅拌24小时后，hplc显示仅剩余2.4％的起始材料。将冷却的黑色反应混合物用水(250ml)淬灭并且用mtbe(250ml)稀释。分离层，并且用水(2×250ml)洗涤有机相。使mtbe溶液通过硅胶塞(9g)并且用mtbe(2×20ml)冲洗该塞。将合并的滤液减压浓缩，以得到黑色油91g，101％产率。苯并呋喃1的合成：将amberlyst15(a15)树脂(1.78g，20wt％)在室温下添加至二乙基缩醛1c(8.9g，30mmol)在二氯乙烷(89ml)中的溶液中。将反应混合物在90℃下加热。在90℃下3天后，hplc显示仅2.5％的起始材料。将反应混合物冷却至室温。将树脂过滤出并且用二氯乙烷冲洗。将滤液浓缩至干燥。使用0％至30％的乙酸乙酯在己烷中的梯度，通过柱色谱法在硅胶上纯化黑色油，以得到浅橙色油，3.049g，49％产率。实施例2苯并呋喃1f'在6个步骤中合成，仅进行2次分离，如方案1b中所示。氢氧化钠介导的2,6-二氟苯甲酸的氟化物置换在145℃下在水中以优异的产率进行，并且用在乙醇中的甲磺酸将粗的6-氟水杨酸1b'在回流下转化成乙酯1c'。然后通过使tbuok介导的苯酚钾与氯乙酸甲酯反应，然后对甲酯进行原位选择性皂化，在2步一锅法中将苯酚部分烷基化，在从水中结晶后，以3个步骤75％的总产率得到苯氧基乙酸1d'。用草酰氯和催化剂dmf将羧酸衍生为酰氯，并且用2当量的氯化铝处理实现闭环，以得到苯并呋喃酮1e'。然后通过首先将酮用硼氢化钠和乙酸在thf中还原，随后将中间体羟基-二氢苯并呋喃用hcl原位脱水，在2步一锅法中将化合物1e'转化成苯并呋喃1。然后通过将乙酯用naoh在水和thf中皂化，随后从水中结晶，获得最终化合物，以得到6-氟苯并呋喃-7-甲酸1f'，最后3个步骤的产率为70％并且从2,6-二氟苯甲酸的总产率为53％。方案1b步骤1：6-氟-水杨酸1b'的合成。将固体naoh(70.8g，1.77mol，7当量)在90℃下分批添加至特氟隆烧瓶中的2,6-二氟苯甲酸(40g，0.25mol)在水(160ml)中的悬浮液中，并且将溶液在145℃下加热。在140℃下搅拌3天后，通过hplc测得转化率为100％，并且存在4％的二聚体。将反应混合物冷却至室温，并且用9/1mtbe/乙醇(200ml)的混合物稀释。将两相混合物冷却至2.2℃。加添加浓hcl，保持温度<20℃直至ph1.8(150ml)。将有机层与乳白色水层分离，用0.01nhcl(120ml)洗涤并且浓缩至干燥，以得到粉色固体，37.7g，95.4％产率，99.83％纯度。步骤2：6-氟水杨酸乙酯1c'的合成。将甲磺酸(18.7ml，288mmol，0.6当量)在室温下添加至粗的氟水杨酸1b'(75g，480mmol，99.7％纯度)在无水etoh(375ml)中的溶液中。将澄清的浅琥珀色溶液在95℃下加热。在回流下8小时后，通过蒸馏去除一半的溶剂，并且用无水etoh代替。回流3天后，通过hplc测得转化率为93％。通过蒸馏去除一半的etoh，并且用相同量的无水etoh代替。在回流额外的24小时后，通过hplc测得转化率为96％。将澄清的浅琥珀色溶液冷却至0℃。用4nnaoh(实际ph7.15；78ml)将ph冲洗至约7.0，并且真空下去除大部分的etoh。将残留的非均相两相混合物吸收在庚烷(225ml)和水(75ml)中。分离各层，并且将有机层用水(150ml)洗涤，浓缩至干燥，与庚烷(2×75ml)共沸以去除水和残留的etoh，并且真空干燥，以得到79.2g、93％产率、99.48％纯度。步骤3：2-(2-乙氧基羰基-3-氟苯氧基)乙酸1d'的合成。将固体tbuok(25.6g，228mmol)在室温下添加至粗苯酚(40g，217mmol，99.56％纯度)在dmf(160ml)中的溶液中(放热至55℃)。在室温下搅拌2小时后，得到略微非均相的混合物。在室温下一次添加氯乙酸甲酯(22ml，330mmol)(在10分钟内从22℃至38.2℃缓慢放热)。在室温下搅拌18小时后，hplc显示剩余4.1％的起始材料以及0.5％的克莱森(claisen)缩合副产物。将非均相反应混合物冷却至-4℃并且添加水(40ml，注释2)。将反应混合物冷却至-15℃，并且添加2nnaoh(131ml，262mmol)，保持温度<-10℃。在甲酯的皂化完成后(0.9％克莱森缩合副产物)，用mtbe(80ml)稀释反应混合物，并且用6nhcl(5ml)将双相混合物的ph降低至6.0。分离层(保留水层)，并且用mtbe(80ml，保留水层)萃取水层。将mtbe(120ml)添加至水层中，并且用6nhcl将ph降低至2.0。分离层(保留有机层)，并且用mtbe(2×80ml，注释5)萃取水层。将ph2水层的合并的有机萃取物用水(2×80ml)洗涤，并且在真空下去除大部分的mtbe。添加水(160ml)，并且将两相混合物在60℃下在光真空中加热以去除剩余的mtbe(粗产物纯度＝96.35％)。使混合物冷却并且在30℃下添加晶种(5mg)。产物在几分钟内开始结晶。在室温下搅拌过夜后，将固体通过过滤收集，并且用水(2×60ml)冲洗，然后用庚烷(2×60ml)冲洗，风干，然后真空干燥，以得到白色粉末44.2g、84％产率、99.79％纯度。步骤4：6-氟-3-氧代-苯并呋喃-7-甲酸乙酯1e'的合成。将草酰氯(6.3ml，73mmol)在室温下添加至苯氧基乙酸1d'(14.8g，61mmol，纯度99.5％)在含有dmf(0.08ml)的二氯甲烷(75ml)中的溶液中(气体逸出)。在室温下搅拌3小时后，通过hplc测得剩余<1％的起始材料。将澄清的琥珀色反应混合物浓缩至干燥并且与二氯甲烷(2×30ml)共沸。将棕色油吸收在二氯甲烷(30ml)中并且在0℃下添加至氯化铝(16.3g，122mmol)在二氯甲烷(45ml)中的悬浮液中，保持温度<10℃，以得到澄清的琥珀色溶液。将反应混合物升温至室温。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物加热回流。在回流搅拌1小时后，hplc显示<1％的起始材料。将反应混合物冷却至0℃，并且在0℃下插入到水(75ml)中，保持温度<10℃。分离层，并且将有机层用盐水(2×45ml)洗涤，然后浓缩至干燥，以得到黄色油，静置结晶，13.47g、98％产率、91.6％纯度。步骤5：6-氟苯并呋喃-7-甲酸乙酯1的合成。通过将nabh4(2.27g)溶解在0.01nnaoh(20ml)中以得到ph11.3的浑浊溶液来制备3mnabh4的水溶液。用几滴4nnaoh将该溶液的ph升高至12。将该溶液的等分试样在0℃下添加至苯并呋喃酮5(13g，58mmol，91.6％纯度)和acoh(1.3ml，23mmol，注释1)在thf(52ml)中的溶液中(注意气体逸出)，保持温度<5℃，并且通过hplc定期检查完全转化。添加总共16.5ml(注释2)。在0℃添加6nhcl(19ml，116mmol)(几乎没有气体逸出)；获得两相混合物，其在60℃下加热。在60℃下搅拌2小时后，hplc显示没有剩余中间体醇。将两相反应混合物冷却至室温并且用庚烷(25ml)和水稀释。水层用1/1thf/庚烷(25ml)反萃取。将合并的有机萃取物顺序地用水(40ml)、1nnaoh(40ml，注)和水(2×40ml)洗涤，然后浓缩至干燥，以得到琥珀色油，9.24g、77％产率、97.55％纯度。6-氟苯并呋喃-7-甲酸1f'的合成。将4nnaoh(40ml，160mmol)在室温下添加至乙酯(16.62g，80mmol，95.66％纯度)在thf(40ml)中的溶液中。将两相红色反应混合物在60℃加热。在60℃下90分钟后，hplc显示完全转化。将冷却的澄清红色反应混合物用mtbe(40ml)萃取以去除残留的有机物。将水层在减压下浓缩以去除thf。将溶液通过硅藻土抛光过滤，并且将垫和烧瓶用水(总共20ml)冲洗。用3nhcl将滤液的ph在1小时内降低至2。在室温下搅拌过夜后，将固体通过过滤收集并且用水(2×30ml)冲洗，风干，然后在高真空下干燥，以得到奶油色粉末13.4g、93％产率、99.16％纯度。实施例3.化合物a的合成化合物a是临床前β-内酰胺酶抑制剂。在以下方案2中示出合成路线的概述。步骤1中所述的反应可以包括经济的催化剂/配体组合。可以通过步骤2的反应引入对映选择性，并且可以实现对映体的分离，从而不需要色谱法。方案2将苯并呋喃1(3.90g，19mmol)、二硼试剂(7.14g，28mmol)、烘箱干燥且为粉末的碳酸铯(18.31g，56mmol)、dcype配体(1.58g，4mmol)和ni(acac)2(0.96g，4mmol)在甲苯(39ml)中的非均相混合物在烘箱干燥的烧瓶中脱气(可以观察到反应混合物的轻微变黑)。将反应混合物在90℃加热。在90℃加热6小时后，hplc显示69％转化率。在90℃下28小时后，hplc显示98.7％转化率。将反应混合物冷却至0℃。添加水(39ml)并且添加6nhcl直至ph2。在0℃下搅拌2小时后，将固体(频哪醇六水合物)过滤出并且用甲苯冲洗。将滤液分层，并且用水洗涤有机物两次，然后浓缩至干燥。使残留物在硅胶上经受快速色谱法(220g,0％至8％meoh在二氯甲烷中)，以得到4.37g的含有24mol％频哪醇物质的产物(校正产率90％)。将高碘酸钠(1.39g，7mmol)在水(16ml)中的溶液在室温下添加至色谱分离的产物在二噁烷(8ml)中的溶液中。在室温下搅拌4小时后，tlc(9/1ch2cl2/meoh)显示没有留下频哪醇。将黄色非均相反应混合物用水和乙酸乙酯稀释。分离层，并且将有机物用含有20％盐水的水洗涤，然后浓缩至干燥。使残留物在硅胶上经受柱色谱法(120g，0％至8％meoh在二氯甲烷中)，以得到3.24g的化合物2(106％产率)。产物在2天内在烧瓶中结晶。方案3将纯净的二乙基锌(1.42g，11.5mmol)在-10℃下添加至dme(1.2ml，1.04mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液中。缓慢(25分钟)添加亚甲基碘(6.17g，23.1mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液，将温度保持在-12℃至-9℃，以得到澄清的无色溶液。在-10℃搅拌10分钟后，缓慢(10分钟)添加乙烯基硼酸酯化合物2(0.68g，2.88mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液，保持温度低于-7℃。去除冷却浴，并且使澄清的黄色溶液升温至室温。在19℃下观察到沉淀，hplc显示58％转化率。在室温下搅拌3小时后，获得澄清溶液。在室温下5.5小时后，获得非均相混合物；hplc显示88％转化率。将非均相黄色反应混合物在室温下搅拌过周末；hplc显示96％转化率。将反应混合物用1m磷酸水溶液淬灭并且用二氯甲烷稀释。分离层，并且将有机物用水洗涤，然后浓缩至干燥。使粗产物在硅胶上经受快速色谱法(80g，0％至15％meoh在二氯甲烷中)，以得到692mg的化合物rac-3(96％产率)。化合物rac-3的异构体的分离使用regispack250mm×4.6mm内径、5微米柱(具有己烷-etoh-meoh-tfa梯度)实现化合物3的异构体的分离。方案4将25％naoh(2.3ml)在室温下添加至乙酯3(760mg)在二噁烷(2.3ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3天，然后hplc显示没有剩余起始材料。用6nhcl将澄清的橙色溶液的ph降低至8.0。用mtbe萃取溶液以去除有机物。将水层浓缩至干燥以去除二噁烷。将残留物吸收在水(5ml)中并且通过注射器式过滤器过滤。将澄清的橙色滤液浓缩至干燥。将残留物吸收在水(2ml)中并且添加二噁烷(12ml)。获得两相非均相混合物。在室温下搅拌过夜后，将固体通过过滤收集并且用丙酮冲洗，风干，然后在高真空下干燥，以得到为灰白色粉末的化合物a，452mg(52％产率)。将两相滤液在室温下静置过周末。观察并且收集固体，然后用二噁烷冲洗并且干燥，以得到275mg的第二批产物(32％产率)。实施例4在配备有磁力搅拌器的2.5ml小瓶中，添加nicl2(0.24mmol；31.10mg)和p(辛基)3(0.56mmol；207.56mg)并且溶解于thf(1.5ml)中。将小瓶加盖并且在90℃下搅拌1小时。方案5在配备有磁力搅拌器的5ml小瓶中，添加k2co3(447.6mg)和cs2co3(117.2mg)(3.6mmol碱9/1比率)。接着添加b2(pin)2(1.84mmol；467.25mg)。将催化剂溶液添加至混合物中，然后添加更多的thf(4.5ml)。最后，添加底物(1.2mmol；250mg)并且将小瓶加盖。将反应在90℃下搅拌过夜(约20小时)。向反应混合物中添加et2o(4ml)，然后添加h2o(4ml)，并且添加6nhcl直至ph＝1(约1.2ml)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后，萃取有机相，用硫酸钠干燥，过滤并且真空去除溶剂。使样品经受hplc分析(mecn和少量甲苯作为溶剂)。在20mol％催化剂负载量下使用nicl2/p(辛基)3的程序具有高达96面积％的所获得的期望产物，而在10mol％下获得87面积％的期望产物，随时间缓慢地加入催化剂溶液。用于形成该反应中的催化剂的nicl2和p(辛基)3具有较低成本同时还保持高转化率和产率(在20mol％下)的优点。实施例5使用以下所示的3种ni前体(nicl2、ni(acac)2、ni(cod)2)和3种双膦(dppf、diprf和dcype)测试11种ni催化剂。在所有情况下，在s/c＝5(即20mol％的催化剂)下使用相对于底物为1.5当量的b2(pin)2和3当量的cs2(co)3。将反应在90℃下进行17至20小时。所有ni前体和配体在惰性气氛下在n2手套箱内处理。通过在配体的存在下在90℃下搅拌ni前体1小时来预形成所有催化剂。还观察到b2(pin)2和cs2(co3)是相当吸湿的并且也应该在惰性气氛下更好地处理。催化剂制备：在n2手套箱中，将ni前体(0.06mmol)、配体(0.08mmol)和cs2(co)3(50mg，0.15mmol)置于配备有磁力搅拌器的2.5ml小瓶内。添加甲苯(0.75ml)，并且将小瓶加盖，以及在90℃下搅拌1小时。反应程序：在n2手套箱中，将b2(pin)2(0.46mmol；116.8mg)和cs2(co3)(0.9mmol；293.2mg)添加至配备有磁力搅拌器的2.5ml小瓶中。接着添加催化剂溶液和甲苯(0.75ml)，并且最后添加苯并呋喃底物(0.3mmol；62.4mg)。将小瓶加盖并且在90℃下搅拌17至23小时。反应后处理(在手套箱外)：将蒸馏水(1ml)添加至粗反应物中。将溶液冷却至0℃，并且添加6nhcl(约300μl)直至ph达到1。将溶液搅拌40分钟(在水相中形成白色固体)。向小瓶中添加et2o(2ml)，并且萃取有机相，并且用na2so4干燥。将有机相过滤并且在真空中去除溶剂。催化剂测试的结果以面积％报告在表3中。表3.三种配体的测试结果作为ni催化剂前体的nicl2和作为配体的dppf实现了良好的产率(条目1)。对于diprf(表3中的条目4、5、6)，用nicl2获得了良好的转化率。hplc色谱图相对干净，仅在10.179处有1个主要的其他峰。对于dcype(表3中的条目7至11)，获得了类似的结果，但使用ni(acac)2作为ni源-唯一的区别在于在这种情况下观察到较高量的乙烯基-苯酚。再现该结果(表3中的条目7-8)。对于nicl2/diprf：96％面积产物。对于ni(acac)2/dcype：92％面积产物，1％面积乙烯基苯酚测定产率(定量hplc；分离)。对于nicl2/diprf和ni(acac)2/dcype：再次以较大的规模(因子×4)和稍低的s/c(15mol％而不是20mol％)测试两种催化剂nicl2/diprf和ni(acac)2/dcype，目的是经由期望产物的定量hplc和分离来确定产率。催化剂制备：在n2手套箱中，将ni前体(0.18mmol，15mol％)、配体(diprf或dcype)(0.21mmol，1.17当量/ni)置于配备有磁力搅拌器的小瓶内。添加甲苯(3ml)，并且将小瓶加盖，并且在90℃下搅拌1小时。反应程序：在n2手套箱中，将b2(pin)2(1.84mmol；467mg)和cs2(co3)(3.6mmol；1173mg)添加至配备有磁力搅拌器的小瓶中。接着添加催化剂溶液以及3ml的甲苯。最后，添加苯并呋喃底物(1.2mmol；250mg)。将小瓶加盖并且在90℃下搅拌17至23小时。反应后处理(在手套箱外)：将反应混合物转移至25ml小瓶中并且用et2o(3ml)稀释。添加h2o(3ml)并且添加6nhcl直至ph＝1(约1.2ml)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。萃取有机相，用硫酸钠干燥，过滤并且真空去除溶剂。使样品经受hplc分析(mecn+少量的甲苯作为溶剂)。经由柱色谱法分离：通过硅胶柱色谱法使用dcm:meoh(0％至7％)纯化粗样品。催化剂测试的结果以面积％计报告在下表4中。表4.两种配体的测试结果对于两个反应，hplc色谱图均相对干净。在nicl2/diprf的情况下，观察到少量的乙烯基-苯酚(在11.63min处的峰)。它也与ni(acac)2/dcype以及一些二硼酸酯一起存在。通过定量hplc(使用校准曲线)，测定后处理后获得的期望产物2的量，对于nicl2/diprf产率＝75％(hplc＝78％面积)。经由柱色谱法(sio2，dcm:meoh作为洗脱液)分离在nicl2/diprf中产生的材料，得到302mg稠的淡黄色油，即比预期的100％产率的更高的质量(283mg)。1hnmr显示除了预期产物之外还存在大量频哪醇/频哪醇化合物。进行第二次后处理，包括将样品溶解在et2o/戊烷的混合物中，然后添加1mhcl并且在0℃下搅拌90分钟。分离有机相后，获得274mg的稠的淡黄色油。1hnmr显示去除了大量的频哪醇/频哪醇化合物，但未完全去除。将相同的后处理再重复一次(更长的搅拌：18小时)，得到223mg的非常稠的浅色油。1hnmr显示去除了大部分的频哪醇/频哪醇化合物，但发生一些酯的水解(约20％)。获得78％的总分离产率，这与hplc测量一致。尽管标准酸性后处理和柱后的材料的hplc色谱图在化合物2的预期保留时间仅显示1个峰，但相同材料的1hnmr谱似乎表明存在2种化合物：化合物2和可能的化合物2的频哪醇加合物(闭环或开环)。用苯并呋喃底物(0.3mmol；62.4mg)在10mol％ni催化剂下进行反应。表5.在ni催化系统中使用的各种溶剂的测试结果*sm(起始材料)；p(产物-化合物2)；副产物-乙烯基苯酚对于ni(acac)2/dcype，甲苯(o10)和thf(o6)给出类似的结果-不落后于etoac(o9)。在nicl2/diprf的情况下，甲苯(o5)优于thf(o1)/acoet(o4)。实施例6在n2手套箱中，将ni前体(分别0.015mmol；0.03mmol或0.06mmol,5mol％；10mol％和20mol％)和配体(0.0175mmol；0.035mmol和0.07mmol,1.17当量/ni)置于配备有磁力搅拌器的小瓶内。添加甲苯(0.75ml)，并且将小瓶加盖。将小瓶取出手套箱并且置于反应器内。在n2(3bar)下，将小瓶在90℃下搅拌1小时。反应程序：在n2手套箱中，将cs2co3(0.9mmol；293mg)和b2(pin)2(0.46mmol；117mg)添加至配备有磁力搅拌器的小瓶中。接着添加催化剂溶液以及0.75ml的甲苯。最后，添加苯并呋喃底物(0.3mmol；62.5mg)。将小瓶加盖并且从手套箱中取出。将小瓶置于a96反应器内并且保持在n2(3巴)流下。将小瓶在90℃下搅拌17小时。反应后处理(在手套箱外)：向反应混合物中添加et2o(1ml)。添加h2o(1ml)并且添加6nhcl直至ph＝1(约0.3ml)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后，萃取有机相，用硫酸钠干燥，过滤并且真空去除溶剂。使样品经受hplc分析(mecn和少量甲苯作为溶剂)。搅拌速率：在并行反应器中在不同的催化剂负载量(5mol％、10mol％和20mol％)下测试两种催化剂ni(acac)2/dcype和nicl2/diprf。尽管两个反应器单元均使用相同的小瓶和磁力搅拌器，但杆块系统允许搅拌速度高达1000rpm(使用750rpm)，而在a96中，最大搅拌速度是300rpm。背景反应：另外，还测试了在10mol％负载量下的未配位的镍盐作为空白反应。配体与各种ni前体：将3种ni前体(nicl2、ni(acac)2和ni(cod)2)与配体(4种双齿膦和1种单齿膦)组合，并且在5mol％催化剂负载量下测试。反应条件：ni(5mol％、10mol％、20mol％)；配体(1.2当量/ni)；化合物1(0.3mmol)；cs2co3(3当量/化合物1)；b2pin2(1.5当量/化合物1)；甲苯(1.5ml)；90℃，18小时。未配位的催化剂的催化剂负载量是10mol％，配体的催化剂负载量是5mol％。表6.各种ni前体和配体组合的测试结果*sm(起始材料)；p(产物-化合物2)；副产物-乙烯基苯酚对于两种催化剂(ni(acac)2/dcype和nicl2/diprf)，转化率不随催化剂负载量线性变化，表明催化剂快速失活(条目1至3；条目5至7)。以10mol％用未配位的ni(acac)2获得了少量的产物，然而远小于配体存在下的产物：无配体：9％；dcype：36％。在所测试的双齿配体中，ni(cod)2/(s,s,r,r)-tangphos体系在5mol％负载下给出与ni(acac)2/dcype体系中的一个相当的转化率-证实富电子大体积膦是用于该转化的良好配体。实施例7将几种配体与镍前体ni(acac)2和ni(cod)2组合(参见表7)。此外，还包括混合的膦-亚磷酸酯和单齿亚磷酰胺。还测试了基于其他金属(ru、pd、rh)的3种络合物。所有18个反应在标准条件下在5mol％催化剂负载量下进行。表7.基于hplc分析的测试结果概述*面积计算为两个重叠峰的和；*sm(起始材料)；p(产物-化合物2)；副产物-乙烯基苯酚。dcype或diprf系统产生良好的结果。庞大的富电子膦如segphos、dm-segphos和meobiphep与ni(cod)2(条目ls62和ls66)或ni(acac)2(ls64)的组合产生苯并氧杂硼杂环己烯产物1，具有比反式旋转的配体更好的转化率。实施例8以下所示的一组庞大的富电子配体与ni(acac)2和ni(cod)2组合在杆块中(即在更有效的搅拌下)进行测试。使用实施例5中所述的条件进行反应。表8.基于hplc分析的测试结果概述*面积计算为两个重叠峰的和；sm-起始材料；p-产物化合物2。在所有测试的配体中，富电子(r)-dmm-garphos与ni(cod)2组合(ls82)，在干净的色谱图中得到67％面积的化合物2。在较低的催化剂负载量下使用diprf和dcype进行额外的测试。与实施例5中所述相同的程序，在两种不同的溶剂中共计3当量碱/底物：对于ni(acac)2/dcype为thf，而对于nicl2/diprf为甲苯。用苯并呋喃底物(0.3mmol；62.4mg)在10mol％ni催化剂下进行反应。表9.使用各种碱组合的反应的分析*sm(起始材料)；p(产物-化合物2)；副产物-乙烯基苯酚和在8.1min处的峰。对于甲苯中的nicl2/diprf，li2co3/cs2co3(9:1)的组合得到42面积％的期望产物(与cs2co3的75面积％相比)。对于在thf中的ni(acac)2/dcype，几种碱/碱组合给出与用cs2co3获得的转化率非常类似的转化率，具有少量副产物：k2co3/cs2co3(9:1)(o19)；li2co3(o16)；k2co3(o18)。实施例9表10中概述了3种催化剂dcype、diprf和(r)-dmm-garphos的活性。表10.dcype、diprf和(r)-dmm-garphos的活性概述*sm(起始材料)；p(产物-化合物2)；副产物-乙烯基苯酚将ni(cod)2和ni(acac)2前体与三种配体组合：硫代-xantphos，一种更富电子的xantphos配体的变体，庞大且富电子的taniaphos和反式旋转的配体spanphos(如下所示)。在n2手套箱中，将ni前体(0.015mmol，5mol％)和配体(0.0175mmol，1.17当量/ni)置于配备有磁力搅拌器的小瓶内。添加甲苯(0.75ml)，并且将小瓶加盖。将小瓶置于杆块中并且在90℃下搅拌1小时。在n2手套箱中，将cs2co3(0.9mmol；293mg)和b2(pin)2(0.46mmol；117mg)添加至配备有磁力搅拌器的小瓶中。接着添加催化剂溶液以及0.75ml的甲苯。最后，添加苯并呋喃底物(1.2mmol；250mg)。将小瓶加盖并且置于杆块中。将小瓶在90℃下搅拌17小时。反应后处理(在手套箱外)：向反应混合物中添加et2o(1ml)。添加h2o(1ml)并且添加6nhcl直至ph＝1(约0.3ml)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后，萃取有机相，用硫酸钠干燥，过滤并且真空去除溶剂。使样品经受hplc分析(mecn和少量甲苯作为溶剂)。结果概述在表11中。使用ni(cod)2/taniaphos的反应产生良好产率的化合物2。表11.测试结果的分析*sm(起始材料)；p(产物-化合物2)；副产物-乙烯基苯酚实施例10还在zn粉末和碘化物的存在下进行使用pph3的研究。zn粉末和卤化物添加剂已经用于在ni/pph3体系的存在下芳基卤化物的自偶联和交叉偶联反应。zn充当还原剂，而卤化物经由形成五配位镍酸盐中间体来稳定ni0，如在chemrev2011，111(3)：1346-1416中所述，其通过援引并入本文。测试在两种不同溶剂中的两种添加剂(zn、bu4ni)与两种ni前体。选择nicl2(pph3)3作为金属前体，因为已知在zn0的存在下产生ni(pph3)3，ni(pph3)3是c-o和c-x键活化的活性催化剂。还添加过量的pph3，因为pph3由于空间限制可以从ni0络合物解离。在类似反应条件下，还研究了作为金属前体的nicl2与作为稳定配体的pph3的组合(参见下表)。反应程序：在n2手套箱中，将bu4ni(0.45mmol；166mg)；b2(pin)2(0.46mmol；117mg)和锌(0.9mmol；59mg)添加至配备有磁力搅拌器的小瓶中。将nicl2(pph3)3(0.03mmol；20mg)或nicl2(0.03mmol；4mg)和pph3(0.0；0.06；0.12或0.18mmol)添加至反应。最后添加溶剂(1.5ml)和苯并呋喃底物(0.3mmol；250mg)。将小瓶加盖并且置于杆块中。将小瓶在90℃下搅拌17小时。结果汇编在下表中(以产品的面积％计)。表12.基于hplc分析的测试结果的改善*sm(起始材料)；p(产物-化合物2)；副产物-乙烯基苯酚在zn/i-的存在下测试两种催化剂dppf和p(tbu)3。用nicl2/dppf和nicl2/p(tbu)3进行与作为添加剂的zn/i-类似的一组反应。在一些反应中也添加k2co3。反应程序：在n2手套箱中，将bu4ni(0.45mmol；166mg)；k2co3(0.9mmol；124mg)；b2(pin)2(0.46mmol；117mg)和锌(0.9mmol；59mg)添加至配备有磁力搅拌器的小瓶中。将nicl2(dppf)(0.03mmol；20mg)或nicl2(0.03mmol；4mg)和pph3/p(tbu)3(0.0；0.06；0.12或0.18mmol)添加至反应。最后添加溶剂(1.5ml)和苯并呋喃底物(0.3mmol；250mg)。将小瓶加盖并且置于杆块中。将小瓶在90℃下搅拌17小时。结果汇编在表13中(以产品的面积％计)。表13.基于hplc分析的测试结果的概述*sm(起始材料)；p(产物-化合物2)；副产物-乙烯基苯酚在thf中，当在反应中存在所有添加剂(i-源、碱、zn粉末)时，用nicl2(dppf)催化剂获得了大量的产物(32％)。在存在3当量的csco3在甲苯中的情况下，在20mol％之前测试nicl2/dppf，得到43％面积的产物。实施例11在置于手套箱内的3个杆块上进行所有反应。可以用这种装置以750rpm的搅拌速度进行高达30个反应。催化剂制备：在n2手套箱中，将ni前体(0.015mmol，5mol％)和配体(0.0175mmol，1.17当量/ni)置于配备有磁力搅拌器的小瓶内。添加甲苯(0.75ml)，并且将小瓶加盖。将小瓶置于杆块中并且在90℃下搅拌1小时。反应程序：在n2手套箱中，将cs2co3(0.9mmol；293mg)和b2(pin)2(0.46mmol；117mg)添加至配备有磁力搅拌器的小瓶中。接着添加催化剂溶液以及0.75ml的甲苯。最后，添加苯并呋喃底物(0.3mmol；62mg)。将小瓶加盖并且置于杆块中。将小瓶在90℃下搅拌17小时。反应后处理(在手套箱外)：向反应混合物中添加et2o(1ml)。添加h2o(1ml)并且添加6nhcl直至ph＝1(约0.3ml)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后，萃取有机相，用硫酸钠干燥，过滤并且真空去除溶剂。使样品经受hplc分析(mecn和少量甲苯作为溶剂)。催化剂效率可以取决于膦配体和镍前体。在标准反应条件(1.5当量的b2pin2、3当量的cs2co3、甲苯、90℃)下，将与提供高活性的那些膦相关的新膦与可得到的镍前体组合进行研究。使用5mol％的催化剂负载量进行所有反应，以便清楚地区分活性的差异。在反应中使用了以下示出的四种镍前体nicl2；ni(acac)2；ni(cod)2和nicl2(pph3)2以及18种配体。反应条件：ni盐(5mol％)；配体(1.17当量/ni)；化合物1(0.3mmol)；cs2co3(3当量/化合物1)；b2pin2(1.5当量/化合物1)；甲苯(1.5ml)；90℃，20小时。配体负载量：单齿配体：10mol％(2.3当量/ni)；双齿配体：5mol％(1.17当量/ni)。测试结果概述在表14a至表14d中以及图1中。sm(起始材料)；p(产物-化合物2)；副产物-乙烯基苯酚。表14a.nicl2前体的测试结果(以面积％计)。表14b.ni(acac)2前体的测试结果(以面积％计)。表14c.ni(cod)2前体的测试结果(以面积％计)。表14d.nicl2(pph3)2前体的测试结果(以面积％计)。在单齿膦(l1至l3)中：l2似乎与所有ni前体均具有活性，得到20面积％至30面积％p的产率。l5(dcype)当与ni(acac)2组合使用时也提供了良好的产率。具有3-碳桥的l6(dcypp)与nicl2(pph3)2一起也显示出的良好活性。l9(与金属形成8元螯合物或充当三齿配体)与ni(cod)2组合也实现良好的产率。在基于二茂铁的配体(l13至l18)中，dcypf和diprpf(l16)均显示出良好的活性。实施例12在本研究中测试了n-杂环卡宾。在标准反应条件(1.5当量的b2pin2，3当量的cs2co3，甲苯，90℃)下，将在模块2中研究的四种镍前体(nicl2；ni(acac)2；ni(cod)2和nicl2(pph3)2)与如下所示的3种卡宾配体结合。使用5mol％的催化剂负载量进行所有反应，以便清楚地区分活性的差异。所有反应均在置于手套箱内的3个杆块上进行。可以用这种装置以750rpm的搅拌速度进行高达30个反应。催化剂制备：在n2手套箱中，将ni前体(0.015mmol，5mol％)和配体(0.0175mmol，1.17当量/ni)置于配备有磁力搅拌器的小瓶内。添加甲苯(0.75ml)，并且将小瓶加盖。将小瓶置于杆块中并且在90℃下搅拌1小时。对于下表中的l21，添加cs2co3(1.2当量/l)以使卡宾去质子化。反应程序：在n2手套箱中，将cs2co3(0.9mmol；293mg)和b2(pin)2(0.46mmol；117mg)添加至配备有磁力搅拌器的小瓶中。接着添加催化剂溶液以及0.75ml的甲苯。最后，添加苯并呋喃底物(0.3mmol；62mg)。将小瓶加盖并且置于杆块中。将小瓶在90℃下搅拌17小时。反应后处理(在手套箱外)：向反应混合物中添加et2o(1ml)。添加h2o(1ml)并且添加6nhcl直至ph＝1(约0.3ml)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后，萃取有机相，用硫酸钠干燥，过滤并且真空去除溶剂。使样品经受hplc分析(mecn和少量甲苯作为溶剂)。反应条件：ni盐(5mol％)；配体(1.17当量/ni)；化合物1(0.3mmol)；cs2co3(3当量/1)；b2pin2(1.5当量/1)；甲苯(1.5ml)；90℃，20小时。在下表中示出反应结果(以面积％计)。表15.反应结果概述实施例13三种配体：l3、l13和l14(以下示出结构)与作为ni前体的nicl2组合在标准条件下(1.5当量的b2pin2，3当量的cs2co3，甲苯)使用不同的催化剂负载量和温度经受硼化反应。在90℃下的反应条件包括：ni盐(5mol％；10mol％和20mol％)；配体(1.17当量/ni)；化合物1(0.3mmol)；cs2co3(3当量/1)；b2pin2(1.5当量/1)；甲苯(1.5ml)；20小时。在表16中示出在90℃下的反应结果。在100℃下的反应条件包括：ni盐(2.5mol％；5mol％和10mol％)；配体(1.17当量/ni)；化合物1(0.3mmol)；cs2co3(3当量/1)；b2pin2(1.5当量/1)；甲苯(1.5ml)；20小时。在表20中示出在100℃下的反应结果。配体负载量：单齿配体(l3)：(2.3当量/ni)；双齿配体(l13，l14)：(1.17当量/ni)。表16.在90℃下的反应结果(以面积％计)配体催化剂负载量(mol％)面积％(sm)面积％(p)面积％(乙烯基苯酚)l3557403l31039581l3201283l1355138l131043451l13202555l14523713l14102080l1420>99*sm(起始材料)；p(产物-化合物2)；副产物-乙烯基苯酚表17.在100℃下的反应结果(以面积％计)配体催化剂负载量(mol％)面积％(sm)面积％(p)面积％(乙烯基苯酚)l32.5961l359312l31068261l132.57553l1357451l13105915l142.5906l1454746l14101087*sm(起始材料)；p(产物-化合物2)；副产物-乙烯基苯酚实施例14在置于手套箱内的3个杆块上进行所有反应。可以用这种装置以750rpm的搅拌速度进行高达30个反应。在n2手套箱中，将ni前体(0.015mmol，5mol％)和配体(0.0175mmol，1.17当量/ni)置于配有磁力搅拌器的小瓶内。添加甲苯(0.75ml)，并且将小瓶加盖。将小瓶置于杆块中并且在90℃下搅拌1小时。反应程序：在n2手套箱中，将cs2co3(0.9mmol；293mg)和b2(pin)2(0.46mmol；117mg)添加至配备有磁力搅拌器的小瓶中。接着添加催化剂溶液以及0.75ml的甲苯。最后，添加苯并呋喃底物(0.3mmol；62mg)。将小瓶加盖并且置于杆块中。将小瓶在90℃下搅拌17小时。反应后处理(在手套箱外)：向反应混合物中添加et2o(1ml)。添加h2o(1ml)并且添加6nhcl直至ph＝1(约0.3ml)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后，萃取有机相，用硫酸钠干燥，过滤并且真空去除溶剂。使样品经受hplc分析(mecn和少量甲苯作为溶剂)。三种选择的配体：l3三辛基膦、l13dppf和l141,1′-二茂铁二基-双(二环己基膦)与作为ni前体的nicl2组合在标准条件下(1.5当量的b2pin2，3当量的cs2co3)使用不同的催化剂负载量进行测试。在两个温度(90℃和100℃)下，选择两种溶剂(甲苯及其更高沸点的类似物，对二甲苯)用于反应。为了防止瓶帽在高温下分解，使用10ml小瓶，使得帽不与杆块的加热区接触。反应条件：ni盐(xmol％，参见下文)；配体(1.17当量/ni)；化合物1(0.3mmol)；cs2co3(3当量/1)；b2pin2(1.5当量/1)；甲苯或对二甲苯(1.5ml)；20小时。对于t＝90℃，催化剂负载量＝5mol％；10mol％和20mol％。对于t＝100℃，催化剂负载量＝2.5mol％；5mol％和10mol％。配体与金属比率：单齿配体(l3,p(oct)3)：(2.3当量/ni)。双齿配体(l13dppf,l14dcypf)：(1.17当量/ni)。在下表中示出反应结果。表18.反应结果概述(以面积％计)*sm(起始材料)；p(产物-化合物2)；副产物-乙烯基苯酚在90℃下，对于所有3种催化剂，在5mol％配体负载量下实现了良好的再现性。nicl2/l3(在对二甲苯中)和nicl2/l14(在甲苯中)催化剂在90℃下以20mol％得到几乎完全转化。当以20mol％使用nicl2/l13催化剂时，获得55％的转化率。对于l13，在甲苯和对二甲苯二者中均获得相同的活性。实施例15研究了催化反应中的加热速率和搅拌速率。使用5mol％的nicl2/l3催化剂的硼化反应在微波中在100℃下进行，其中与热量加热相比加热非常快。在较低温度(即80℃)下在甲苯和对二甲苯中使用10mol％和20mol％的催化剂负载量进行nicl2/l3催化的硼化反应。该想法是测试较低的反应温度是否会限制催化剂的失活/分解。在施兰克(schlenk)试管中较大规模地测试nicl2/l3催化剂(1.25mmol的化合物1而不是0.3mmol)。在该装置中，经由快速磁力搅拌实现试剂的非常有效的混合，同时逐渐升高反应温度(约30至40分钟，直至达到90℃，油浴)。反应条件：ni盐(5mol％；10mol％和20mol％)；配体(1.17或2.3当量/ni；10mol％；20mol％或40mol％)；化合物1(0.3mmol)；cs2co3(3当量/1)；b2pin2(1.5当量/1)；溶剂(1.5ml)；20小时。表19.反应结果概述(以面积％计)t/℃溶剂装置ni(mol％)配体(mol％)面积％(sm)面积％(p)100甲苯mwnicl2(5％)p(oct)3(10％)96180甲苯杆块nicl2(10％)p(oct)3(20％)563380甲苯杆块nicl2(20％)p(oct)3(40％)584180对二甲苯杆块nicl2(10％)p(oct)3(20％)703080对二甲苯杆块nicl2(20％)p(oct)3(40％)534790*甲苯杆块nicl2(10％)p(oct)3(20％)395890*甲苯施兰克nicl2(10％)p(oct)3(20％)3855*sm(起始材料)；p(产物-化合物2)当硼化反应在微波中进行时，nicl2/l3催化剂根本没有表现出活性，这表明当经受快速加热时，催化剂是热不稳定的。在80℃下的产物形成低于在90℃下的产物形成。总之，反应速率的下降不能通过在较低t下预期的较高催化剂稳定性来补偿。在90℃下在杆块中和在施兰克试管中以较大规模进行的反应表现出非常类似的转化率(58％对55％)。实施例16使用几种配体研究了膦与金属的比率和配量催化剂。为了研究引起催化剂失活的因素，在90℃下使用对二甲苯/甲苯作为溶剂进行两个额外的实验：使用不同摩尔量的膦配体(10mol％；20mol％和40mol％配体与10mol％nicl2组合)进行nicl2/l3催化的硼化反应以研究催化剂失活是否可能源自催化活性ni物质的膦失配。使用过量的膦配体可以用于ni促进的交叉偶联和c-o裂解以增强催化剂的寿命，如在chem.rev.2011,111,1346中所述，其通过援引并入本文。将nicl2/l3催化剂配量成两份(5mol％和5mol％)以确定催化剂的快速失活是否可能是由于催化活性ni物质的氧化态的快速变化和/或连续歧化。可以看出这种形式的失活是由于ni能够容易地进入许多氧化态(即从ni(0)至ni(iii))；以及其固有的参与歧化/反歧化反应的趋向(即inorg.chem.1991,30,2098中的nix2(dppe)的歧化，其通过援引并入本文)。反应条件：ni盐(5mol％；10mol％和20mol％)；配体(1.17或2.3当量/ni；10mol％；20mol％或40mol％)；化合物1(0.3mmol)；cs2co3(3当量/1)；b2pin2(1.5当量/1)；溶剂(1.5ml)；20小时。反应条件(催化剂配量成两份)：ni盐(10mol％)；配体(2.3当量/ni；20mol％)；化合物1(0.3mmol)；cs2co3(3当量/1)；b2pin2(1.5当量/1)；溶剂(1.5ml)；20小时。在甲苯(800μl)中制备催化剂，并且在90℃下搅拌1小时。将一半溶液(400μl)添加至反应混合物中，并且2小时后，将剩余的催化剂(400μl)添加至反应中。结果概述在下表中。表20.研究结果总结(以面积％计)：*sm(起始材料)；p(产物-化合物2)发现膦的摩尔量在催化硼化中起关键作用。膦的摩尔量减少两倍导致较低的转化率(26％对40％)，而增加两倍没有使反应结果显著升高(42％对40％)。这些实验表明，1/2的ni/p(oct)3比率获得了很好的结果，并且膦失配可能不是催化剂失活背后的主要原因。当将催化剂配量成两份时，发现反应转化率的适度增加(67％对58％)，表明nicl2/l3催化剂的寿命可以经由配量方案提高。通过类似于nix2(dppe)络合物所表现出的行为，可能下文所示的歧化反应将在反应条件下发生，导致预催化剂失活。稀释预催化剂可能有助于将平衡移至左边。接着通过使用10mol％的催化剂负载量在90℃下测试4的nicl2/l3催化的硼化来研究溶剂和碱的影响。选择以下碱(k2co3；k2co3/cs2co39/1；cs2co3和li2co3)与5种溶剂(非极性溶剂：甲苯和对二甲苯；醚属溶剂：thf和二丁醚，以及非常极性的二甲基乙酰胺(dma))用于研究。反应条件包括：ni盐(10mol％)；配体(2.3当量/ni；20mol％)；化合物1(0.3mmol)；cs2co3(3当量/化合物1)；b2pin2(1.5当量/化合物1)；溶剂(1.5ml)；20小时。结果示出在下表中。表21.反应结果概述(以面积％计)：碱溶剂/t面积％(sm)面积％(p)k2co3甲苯7916k2co3/cs2co39/13266cs2co36139li2co3991k2co3二甲苯7522k2co3/cs2co39/15049cs2co34951li2co3991k2co3thf4057k2co3/cs2co39/12474cs2co33069li2co3982k2co3dma6828k2co3/cs2co39/16729cs2co35937li2co3902k2co3二丁醚7723k2co3/cs2co39/16929cs2co36039li2co3991*sm(起始材料)；p(产物-化合物2)作为溶剂的thf与作为碱的k2co3/cs2co39/1组合得到最高转化率(74面积％)。k2co3/cs2co39/1的混合物在甲苯中也得到最高的转化率，而cs2co3是对二甲苯、dma和二丁醚中最有效的碱。nicl2/l3催化剂在非极性溶剂(甲苯和对二甲苯)和thf中显示出较高的效率，而在dma和二丁醚中获得明显较低的转化率。实施例17在以较高转化率得到期望产物2的反应条件下，以较大规模研究化合物1的nicl2/l3催化的硼化。因此，首先在90℃下在作为溶剂的thf和作为碱的k2co3/cs2co39/1中测试1(0.6mmol)的硼化。第一反应在10ml小瓶中在杆块中进行，并且使用将催化剂溶液(10mol％)以五份(2mol％)以1小时间隔添加至反应混合物中的配量方案。在施兰克试管中在相同条件(溶剂、碱、温度)下进行1(1.2mmol)的第二硼化反应，但在反应开始时以单份添加催化剂(20mol％)。反应条件(杆块)包括：ni盐(10mol％)；配体(2.3当量/ni；20mol％)；化合物1(0.6mmol)；k2co3/cs2co39/1(3当量/化合物1)；b2pin2(1.5当量/化合物1)；thf(3.0ml)；20小时。在甲苯(1000μl)中制备催化剂，并且在90℃下搅拌1小时。将催化剂溶液以五份(每份200μl)以1小时间隔添加至反应混合物中，并且一旦添加完成，将反应在90℃下搅拌过夜。反应条件(施兰克试管)包括：ni盐(20mol％)；配体(2.3当量/ni；40mol％)；化合物1(1.2mmol)；k2co3/cs2co39/1(3当量/化合物1)；b2pin2(1.5当量/化合物1)；thf(6.0ml)；20小时。结果示出在下表中。表22.反应结果概述(以面积％计)：*sm(起始材料)；p(产物-化合物2)；副产物-乙烯基苯酚通过配量催化剂溶液，观察到1的转化率逐渐增加，这导致最终87％面积的期望的硼杂环己烯2。当反应在密封小瓶中进行并且通过注射器经由隔膜添加催化剂时，没有发生溶剂损失。在10mol％配体负载量下，nicl2/p(oct)3和k2co3/cs2co39/1产生高产率。实施例18研究涉及使用重氮甲烷经由2的对映选择性环丙烷化来合成化合物3，如方案6中所示。方案6：朝向3的对映选择性环丙烷化首先，开发并且实施分析方法-允许使用手性hplc分离起始材料和产物的两种对映体。在pd(oac)2的存在下使2与重氮甲烷反应，得到约30％的产率。化合物2在ch2n2的存在下是稳定的，但可以与乙酸(用作ch2n2的淬灭剂)反应。当使用8当量的ch2n2时，使用pd(oac)2作为催化剂的非对映选择性环丙烷化显示出是定量的，因此低产率最可能是由于分离期间的损失。研究18种手性助剂以经由b-oh部分与化合物2形成加合物。手性助剂化合物选自5种不同类型的手性化合物：一元醇、二醇、氨基醇、二胺、羟基酸/酯。在thf中在室温下预形成加合物后，将其在-15℃下在催化量的pd(oac)2的存在下暴露于ch2n2。在2种手性助剂(脯氨醇衍生物和麻黄碱)的情况下，获得具有显著对映体过量(e.e.)的期望产物：分别为55％和44％。测试了7种氨基-醇化合物。一种化合物伪麻黄碱给出高选择性(期望的对映体78％)。通常，所有麻黄碱衍生物均是活性且对映选择性的。还表明，在-40℃而不是-15℃下进行环丙烷化导致对映体过量的增加，尽管以转化率为代价。在方案7中示出了用伪麻黄碱的2的对映选择性环丙烷化的程序。方案7：制备氧杂硼杂环己烯2在无水thf(30mg/ml，0.127mmol)中的储备溶液。称量伪麻黄碱(1.1当量/l)，置于20ml玻璃小瓶中，并且溶解于4ml无水thf中。将1ml的底物储备溶液添加至手性助剂的溶液中，并且将混合物在室温下搅拌1小时。制备pd(oac)2的储备溶液(1mg/ml，0.004mmol)。由制备重氮甲烷在et2o中的新鲜溶液。在与苯甲酸反应后，通过gc测定其浓度(～0.33m)。将底物/伪麻黄碱的溶液在盐/冰/水浴中冷却至-15℃。将1ml催化剂储备溶液(sub/cat＝28)和3ml重氮甲烷溶液(ch2n2/sub＝7.8)添加至反应器小瓶中。将反应混合物在-15℃下搅拌30分钟，然后将温度缓慢升高至22℃。hplc样品：为了裂解手性助剂，用过量的h2o处理每个hplc样品至少10分钟，然后注射：100μl反应混合物；900μl庚烷/etoh(100/1)；20μlh2o。使用预置柱与手性hplc柱的组合，可以开发分析底物和对映体产物的方法。将反应样品溶于庚烷/etoh(99/1)至～1mg/ml。实施例19使用来自aldrich的重氮甲烷试剂盒(没有研磨的玻璃连接)由制备重氮甲烷在醚中的溶液，如方案8中所示。在1.5小时期间将(6.0g，28.0mmol)在二乙醚(60ml)中的溶液配量至koh/水(15ml，5.4m，81mmol)和卡必醇(17ml，二甘醇单甲醚)的温热(65℃)溶液中。在65℃下蒸馏重氮甲烷/醚溶液，并且在-30℃至-40℃下收集。使用额外的10ml醚清洁装置。方案8：由制备重氮甲烷经由gc分析苯甲酸与ch2n2酯化后形成的苯甲酸甲酯的量来确定重氮甲烷在醚中的浓度。将0.5ml的重氮甲烷在乙醚(～0.33m)中的溶液溶解在0.5ml的苯甲酸溶液(0.8m)和10ml乙腈溶液中。通过gc定量分析得到的苯甲酸甲酯。实施例20使用非对映选择性催化剂来确定完全转化所需的ch2n2的量和分离的产率。将50mg的苯并氧杂硼杂环己烯(2)(0.212mmol)溶解在2ml无水thf中。添加5mgpd(oac)2(0.022mmol，s/c＝10)，并且将反应混合物冷却至t＝-16℃或t＝-40℃。进行3个测试：测试a：向-40℃下的溶液中添加一份15当量的ch2n2(在二乙醚中的溶液(0.335m))，并且将小瓶从冷却浴中取出。测试b：向-16℃下的溶液中分4份添加12当量的ch2n2。测试c：向-40℃下的溶液中分4份添加8当量的ch2n2。每次添加后30分钟，通过hplc分析反应混合物。acoh用作测试b的淬灭剂，因为它不会导致2的一些分解。对于测试a：在添加ch2n2之后，将小瓶从冷却浴中取出。当升温至室温时，产生大量的n2。通过hplc测得完全转化。对于测试b和测试c，在达到100％转化率之前，转化率随着ch2n2的量增加。如已经提到的，acoh用作测试b的淬灭剂，除了对于以12.6当量的ch2n2的最后样品。实施例21用pd(oac)2进行研究以确定导致完全转化的ch2n2的量和分离的产率。将104mg的苯并氧杂硼杂环己烯(1)(0.442mmol)溶解在1ml的无水thf中。添加在1mlthf中的5mgpd(oac)2(0.022mmol，s/c＝20)，将反应混合物冷却至t＝-16℃。添加一份7.6当量的ch2n2(醚溶液，0.281m，12ml)。观察到n2的逸出和固体(pe)的形成。在t增加至室温t一夜后，通过hplc分析反应混合物，显示完全转化和86％的测定产率。为了分离产物，将反应混合物在硅藻土过滤器上过滤以去除固体(pe和pd黑)。将thf/醚溶液真空浓缩(40℃，40mbar)，得到132mg油残留物。1h-nmr与期望产物和一些thf残留物(～13％)一致。为了进一步分离产物，使用制备型柱色谱，用庚烷/etoh(4/1)作为洗脱液。在制备柱色谱中，在旋转蒸发器(40℃，40毫巴)上进一步浓缩油状残留物以去除残留的thf。这产生122mg具有固体焦油的粘性油，其不再完全溶解在庚烷、乙醇或醚中。用ch2n2分析不同反应时间后的反应混合物：与上述相同的程序除了：4当量的ch2n2代替7.6当量，4ml的thf代替2ml。在5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、240分钟后取样反应混合物。5分钟后，hplc分析显示85％转化率、80％测定产率。之后没有观察到变化，表明反应在前5分钟内发生。实施例22测试下表中所示的手性助剂化合物。制备氧杂硼杂环己烯2在无水thf(30mg/ml，0.127mmol)中的储备溶液。称量手性助剂(1.1当量/1)并且置于20ml玻璃小瓶中。将4ml的无水thf添加至手性助剂中。将1ml的底物储备溶液添加至手性助剂中，并且将混合物在室温下搅拌4小时。制备pd(oac)2的储备溶液(1mg/ml，0.004mmol)。由制备重氮甲烷在et2o中的新鲜溶液。在与苯甲酸反应后，通过gc测定其浓度(～0.33m)。将底物/手性助剂的混合物在盐/冰/水浴中冷却至-15℃。将1ml催化剂储备溶液(sub/cat＝28)和3ml重氮甲烷溶液(ch2n2/sub＝7.8)添加至反应器小瓶中。将反应混合物在-15℃下搅拌30分钟，然后将温度缓慢升高至22℃。表23.手性助剂化合物制备氧杂硼杂环己烯2在无水thf(30mg/ml，0.127mmol)中的储备溶液。称量手性助剂(1.1当量/1)并且置于20ml玻璃小瓶中。将4ml的无水thf添加至手性助剂中。将1ml的底物储备溶液添加至手性助剂中，并且将混合物在室温下搅拌4小时。对于酸(a14、a15和a17)，添加1当量或2当量的et3n。制备pd(oac)2的储备溶液(1mg/ml，0.004mmol)。由制备重氮甲烷在et2o中的新鲜溶液。在与苯甲酸反应后，通过gc测定其浓度(～0.33m)。将底物/手性助剂的混合物在盐/冰/水浴中冷却至-15℃。将1ml催化剂储备溶液(sub/cat＝28)和3ml重氮甲烷溶液(ch2n2/底物＝7.8)添加至反应器小瓶中。将反应混合物在-15℃下搅拌30分钟，然后将温度缓慢升高至22℃。hplc样品：为了裂解手性助剂，用过量的h2o处理每个hplc样品，然后注射：100μl反应混合物；900μl庚烷/etoh(100/1)；20μlh2o。经由相对于预期面积的剩余的起始材料或获得的产物的面积来确定产物的转化率和产率，并且结果示出在下表中。表24.反应结果概述用手性助剂获得了良好的转化率。对于3种手性助剂(a4、a10、a11)，获得了显著的对映体过量。在a10和a11的情况下，色谱图没有显示共洗脱。实现真正的对映选择性环丙烷化。两种助剂也被注入到柱上并且不与产物共洗脱。用0.1nhcl进一步水解用a11获得的反应混合物的小样品：向在旋转蒸发器上浓缩的1ml的反应混合物中添加1ml的0.1nhcl，用1ml的etoac萃取。用na2so4干燥有机相。将0.1ml的该溶液稀释到0.9ml洗脱液中并且注入到hplc上(ee＝38％)。根据以下程序进一步后处理用a11获得的反应混合物：在旋转蒸发器(50毫巴)上浓缩反应混合物。添加5ml的etoac，然后添加5ml的0.1mhcl，得到含有一些固体(聚乙烯)的两相混合物。分离层，并且用2ml的etoac洗涤水相。将有机相用na2so4干燥，过滤并且在旋转蒸发器上浓缩(40℃，20毫巴)。获得23.5mg的油-如果我们从取样(预期最大值＝31.7mg)校正则相当于27.6mg-估计产率：87％。实施例22将对映体纯的手性助剂添加至氧杂硼杂环己烯中导致形成至少2种非对映体(硼中心＝与n孤对电子配位键合后变成手性)。由于n-差向异构体(即，4种非对映体)的形成，n-单取代的氨基醇(例如，麻黄碱)的情况甚至更复杂(方案9)。方案9：n,n-二甲基氨基醇导致较不稳定的加合物，而未取代的加合物与单甲基化的加合物之间没有太大的差别。取代基(伪麻黄碱)的反式构型导致较强的n->b键。麻黄碱/伪麻黄碱-ph2bh加合物的结构的研究描述于j.organomet.chem.1997,544,175-188，其通过援引并入本文。实施例23测试用于对映选择性环丙烷化的手性助剂的列表，包括表24中的a6至a11和具有以下手性助剂化合物的结构的a19至a25。由于对映体过量根据下式计算：(面积(第一峰)-面积(第二峰))/(面积(第一峰)+面积(第二峰))％，负的ee意指主要形成期望对映体。a10(脯氨醇衍生物)正是这种情况，而a11(麻黄碱)给出另一种对映体。a10：(r)-(+)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇50％转化率，-55％ee(正确的对映体)麻黄碱衍生物a11：((1r,2s)-(-)-麻黄碱(100％转化率，38％ee(错误的对映体)手性氨基醇麻黄碱衍生物：用于结构-活性关系的3种麻黄碱也如下所示。a19：((1s,2s)-(+)-伪麻黄碱(反式构型)a20：(1r,2s)-(-)-去甲麻黄碱(顺式构型；伯胺)a21：(1r,2s)-(-)-n-甲基麻黄碱(顺式构型；叔胺)氨基酸衍生物：1个位阻较小的脯氨醇a22：(s)-2-(吡咯烷-2-基)丙-2-醇氨基醇：a23：n-甲基-d-葡糖胺a24：(1r,2r)-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1,3-丙二醇a25：奎宁a26:氢化奎宁制备氧杂硼杂环己烯2在无水thf(30mg/ml，0.127mmol)中的储备溶液。称量手性助剂(1.1当量/2)并且置于20ml玻璃小瓶中。将4ml的无水thf添加至手性助剂中。将1ml的底物储备溶液添加至手性助剂中，并且将混合物在室温下搅拌1小时。制备pd(oac)2的储备溶液(1mg/ml，0.004mmol)。由制备重氮甲烷在et2o中的新鲜溶液。在与苯甲酸反应后，通过gc测定其浓度(～0.33m)。将底物/手性助剂的混合物在盐/冰/水浴中冷却至-15℃。将1ml催化剂储备溶液(sub/cat＝28)和3ml重氮甲烷溶液(ch2n2/sub＝7.8)添加至反应器小瓶中。将反应混合物在-15℃下搅拌30分钟，然后将温度缓慢升高至22℃。hplc样品：为了裂解手性助剂，用过量的h2o处理每个hplc样品，然后注射：100μl反应混合物；900μl庚烷/etoh(100/1)；20μlh2o。经由相对于预期面积的剩余的起始材料或获得的产物的面积来确定产物的转化率和产率。表25.反应结果概述。条目#手性助剂转化率(％)产率(％)e.e(％)1a119982302a118878433a199982-78(正确的异构体)4a207363-15(正确的异构体)5a219786-55(正确的异构体)6a224137-47a23921188a242521289a252--条目#1和条目#2：再次测试a11(麻黄碱)，并且与前一次相比，得到略微更低的ee(30％对38％)。在较低的温度下，反应不完全，但获得略微更高的对映体过量。条目#3、条目#4、条目#5：所有麻黄碱类似物得到一些对映体富集的产物，用伪麻黄碱获得的最高的对映体过量(在完全转化时78％)有利于期望的对映体。注意到伪麻黄碱是唯一的麻黄碱衍生物，其中me和ph取代基是反式构型。与得到外消旋产物的相关a7不同，去甲麻黄碱(伯胺)得到一些对映体过量。这表明在胺基团处具有手性中心的重要性。n-me-(-)-麻黄碱(叔胺)也是有效的手性助剂，得到具有略微更低的ee的正确的对映体。甲基基团对(-)-麻黄碱的简单加成触发了相反对映体的形成。当前第1页12