领域
本发明涉及纯化高烯丙醇的方法。
发明背景
高烯丙醇是合成化学家的有价值的化合物。例如，它们在香精和香料成分的制备中是有用的中间体。
高烯丙醇e,e-高金合欢醇((3e,7e)-4,8,12-三甲基十三碳-3,7,11-三烯-1-醇)(例如在us2013/0273619a1中公开或由kocienski等人公开(j.org.chem.54(5)，1215-1217，1989))在香料领域中作为底物特别有用，可以将其使用角鲨烯何帕烯环化酶(squalenehopenecyclase)生物催化转化为有价值的香料成分(-)-降龙涎香醚((-)-ambrox)。作为生物催化过程中的底物，必须以很高的纯度制备和分离它。蒸馏是选择的纯化方法。
在工业规模上，需要以成本有效的方式将e,e-高金合欢醇制备并纯化，并用于工业生产。
然而，申请人发现，当在升高的温度下通过蒸馏纯化e,e-高金合欢醇的反应混合物时，通过gc发现在馏出物头馏分中形成约5-15％的副产物，降低了所期望的e,e-高金合欢醇的收率和/或质量。
通常仍然需要提供一种简单且成本有效的纯化高烯丙醇，特别是高烯丙醇e,e-高金合欢醇的方法。
发明概述
令人惊讶地，申请人发现，通过在蒸馏仪器中向包含所述高烯丙醇的粗反应混合物中添加碱，能够防止高烯丙醇的降解，并以高收率纯化和回收它。
在本发明的第一方面，提供了一种在碱的存在下通过蒸馏纯化高烯丙醇的方法。
在本发明的第二方面，提供了一种制备(-)-降龙涎香醚的方法，所述方法包括以下步骤：在碱的存在下通过蒸馏从反应混合物中分离并纯化高烯丙醇e,e-高金合欢醇，并在使用角鲨烯何帕烯环化酶的生物催化过程中将纯化的e,e-高金合欢醇转化为(-)-降龙涎香醚。
在本发明的任何方面的一个实施方案中，所述高烯丙醇为e,e-高金合欢醇。
在本发明的任何方面的一个实施方案中，所述碱具有至少7或更高，优选至少9的pka。
在本发明的任何方面的一个实施方案中，所述碱为胺。
在本发明的任何方面的一个实施方案中，所述碱为仲胺或叔胺。
在本发明的任何方面的一个实施方案中，所述碱具有至少300℃的沸点。
在本发明的任何方面的一个实施方案中，所述碱选自二癸基甲胺和三(十二烷基)胺。
发明详述
本发明基于令人惊讶的发现，即高烯丙醇e,e-高金合欢醇是热不稳定的并且在高于130℃的温度下降解。副产物的形成在升高的温度下发生，所述副产物不存在于反应混合物或预蒸馏的高烯丙醇中。副产物以显著的量形成。
蒸馏步骤期间形成的副产物经鉴定为四氢呋喃衍生物，其由高金合欢醇的环化产生
式3a中的波浪键描绘了相邻的双键的未指定构型，其为e或z-构型，或者式3a的化合物以e/z混合物形式存在。
发现在通过蒸馏纯化e,e-高金合欢醇期间，通过在碱的存在下蒸馏反应混合物，可以完全抑制四氢呋喃衍生物4a的形成。
纯化的e,e-高金合欢醇可以在使用角鲨烯何帕烯环化酶的生物催化过程中进一步转化为(-)-降龙涎香醚，如在wo2016170106和wo2016170099(其通过引用并入本文)中所述。
在高烯丙醇的蒸馏期间为了防止或至少显著减少不希望的副产物的形成，所述碱应以反应混合物重量的0.1-6％，优选以反应混合物重量的1-5％，更优选以反应混合物重量的3％存在。
在本发明的一个方面，所述碱具有至少7或更高，优选至少9的pka值。
在本发明的一个实施方案中，所述碱以液体形式提供。
在工业规模上，优选添加液体形式的碱，因为它允许更容易的处理，并因此是更适合的。然而，可替代地，也可以使用固体形式的碱。
在本发明的一个方面，所述碱是胺。可利用的胺的种类繁多，此处无需进一步阐述。此外，在本发明的上下文中可以使用其它的碱。
在本发明的另一个方面，所述碱具有至少300℃的沸点，优选至少350℃的沸点。
有利地，所述碱具有防止与高烯丙醇共蒸馏的沸点。具有足够高沸点的碱保留在蒸馏釜中的反应混合物的残留物中。因此，不必在蒸馏后例如通过将增加所述方法总成本的额外的洗涤步骤将其与所期望的产物分离。
对于在生物催化过程中进一步转化的e,e-高金合欢醇，在纯化的高烯丙醇中不存在碱特别重要，以便能够使用角鲨烯何帕烯环化酶有效转化为(-)-降龙涎香醚。
然而，具有较低沸点的碱也可用于防止形成不期望的新产物。如果碱在蒸馏后将存在于高烯丙醇中，则可以采用洗涤程序。这样的洗涤步骤可以用稀酸水溶液进行。
在本发明的一个方面，所述碱是选自二癸基甲胺和三(十二烷基)胺的胺。这两种碱可以防止不希望的新产物的形成，它们具有相对较高的沸点，因此它们保留在蒸馏釜中，并且从经济的角度来看它们具有吸引力，因为它们的价格相对较低。
现在参考以下非限制性实施例进一步描述本发明。这些示例仅出于说明的目的，并且应当理解，本领域的技术人员可以做出变化和修改。
实施例
实施例1：在添加3％三乙醇胺之前和之后粗高金合欢醇3a的蒸馏
当高金合欢醇3a的粗反应混合物的蒸馏在不添加碱的情况下进行时，以约10％重量形成新产物4a(条目1-9)。通过添加三乙醇胺，抑制了4a的形成，并且可以更高的收率得到3a。
实施例2：含有3％w三(十二烷基)胺的粗高金合欢醇3a的蒸馏
向高金合欢醇的粗反应混合物中添加3％w三(十二烷基)胺防止了在升高的温度下蒸馏期间新产物4a的形成。
实施例3：反应混合物的稳定性：
将粗反应混合物3a(纯度88.3％，e/z比为79:21，含有0.3％的4a)在180℃加热8小时，并通过gc进行分析：
已经测试了不同的碱对防止在粗高金合欢醇3a的蒸馏期间新产物4a的形成的适合性。此外，适合的碱应能够维持或改善高烯丙醇的e/z比，它应具有足够高的沸点以规避与高烯丙醇的共蒸馏，它优选为液体，使得能够在生产规模上易于处理，并且它应该具有有吸引力的价格。
满足所列标准的最佳候选是二癸基甲胺和三(十二烷基)胺。