本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的盐，具体地反丁烯二酸盐(富马酸盐，延胡索酸盐，fumarate)、顺丁烯二酸盐(马来酸盐，maleate)、苯磺酸盐、丁二酸盐(琥珀酸盐，succinate)、丙二酸盐、乙磺酸盐、(s)-(+)-扁桃酸盐(苦杏仁酸盐，mandelate)、草酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐及氢溴酸盐，涉及包含其的药物组合物及其在σ(sigma)和/或μ-阿片(opioid)受体相关疾病的疗法和/或预防中的用途。
背景技术：
：：疼痛的充分管理构成一项重要挑战，这是由于当前可用治疗在多数情况下仅提供适度改善，使得诸多病患未得到缓解[turkdc,wilsonhd,cahanaa.treatmentofchronicnon-cancerpain.lancet377,2226-2235(2011)]。疼痛以约20％的估计流行率及其发病率影响大部分群体，特别是在慢性疼痛的情况下，由于群体老化而增加。另外，疼痛与合并症(共存病，comorbidities)(诸如抑郁、焦虑及失眠)明显相关，其引起重要生产力损失及社会经济负担[goldbergds,mcgeesj.painasaglobalpublichealthpriority.bmcpublichealth.11,770(2011)]。现有疼痛疗法包括非类固醇消炎药(非甾体抗炎药，nsaid)、阿片促效剂(激动剂，agonist)、钙离子通道阻断剂及抗抑郁剂，但其在安全率方面远非最佳。其全部展示有限功效及排除其尤其在慢性病中的用途的一系列次要作用。如之前所提及，存在很少可用于疼痛治疗的治疗类别，且阿片为当中最有效的，尤其当处理重度疼痛状态时。其经由三种不同类型的阿片受体(μ、κ及γ)起作用，这些受体均为跨膜g蛋白偶联受体(gpcr)。再者，主要止痛作用归因于μ-阿片受体(或mu-阿片受体或mor)的活化。然而，mor促效剂的一般给药由于其重要副作用(诸如便秘、呼吸抑制、耐受性、呕吐及生理依赖性)而受限制[meldrum,m.l.(ed.).opioidsandpainrelief:ahistoricalperspective.progressinpainresearchandmanagement,vol25.iasppress,seattle,2003]。另外，mor促效剂用于慢性疼痛治疗并非最佳，如由吗啡碱(吗啡，morphine)抗慢性疼痛病况的有效性降低所表明。与其抗急性疼痛的高效能相比，对于神经病性或发炎性病因的慢性疼痛病况，这尤其得到证实。慢性疼痛可导致mor下调的发现可提供吗啡碱在长期治疗配置中的功效相对不足的分子依据[dickenson,a.h.,suzuki,r.opioidsinneuropathicpain:cluesfromanimalstudies.eurjpain9,113-6(2005)]。此外，延长吗啡碱治疗可产生对其止痛作用的耐受性，最可能归因于治疗诱发的mor下调、内化及其它调节机制。因此，长期治疗可导致剂量的显著增加，以便维持临床上令人满意的疼痛缓解，但mor促效剂的窄治疗窗最终导致不可接受的副作用及不佳患者顺应性。sigma-1(σ1)受体在35年前被发现且最初分配至阿片家族的新子类(亚类，subtype)，但随后且基于skf-10,047的对映异构体的研究，确立其独立的性质。σ1受体与止痛的第一联系由chien及pasternak确立[chiencc,pasternakgw.sigmaantagonistspotentiateopioidanalgesiainrats.neurosci.lett.190,137-9(1995)]，基于σ1受体促效剂会抵消阿片受体介导的止痛，而诸如氟哌啶醇的σ1受体拮抗剂使其增强的发现，其将σ1受体描述为内源性抗阿片系统。诸多其它临床前证据已指示σ1受体在疼痛治疗中的明显作用[zamanillod,romerol,merlosm,velajm.sigma1receptor:anewtherapeutictargetforpain.eur.j.pharmacol,716,78-93(2013)]。不展示明显表型且感知正常感官刺激的σ1受体基因敲除小鼠的出现为此尝试的关键里程碑。在生理条件中，发现σ1受体基因敲除小鼠对机械及热刺激的反应无法与野生型(wt)小鼠区分，但当开始过敏时，σ1受体基因敲除小鼠展示具有比野生型小鼠高得多的对出现疼痛行为的耐受性。因此，在σ1受体基因敲除小鼠中，辣椒碱不诱发机械过敏，两个阶段的福尔马林诱发的疼痛都减少，且冷过敏及机械过敏在部分坐骨神经结扎后或在用紫杉醇(paclitaxel)治疗后急剧衰减，其为神经痛的模型。诸多这些作用借由使用σ1受体拮抗剂来确认且导致一种化合物s1ra进展至用于不同疼痛状态治疗的临床试验中。化合物s1ra显著减少神经痛及神经损伤后的快感缺乏状态(即神经痛病况)且如操作性自给药模式中所证明，神经受损的小鼠而非假手术小鼠习得操作性响应以获得该化合物(可能使得疼痛缓解)，表明σ1受体拮抗缓解神经痛且解决与疼痛状态相关的一些合并症(即快感缺乏，抑郁的核心症状)。疼痛本质上为多重模态，这是由于在几乎全部疼痛状态中，涉及若干介体、信号传导路径及分子机制。因此，单模态疗法无法完全提供疼痛缓解。当前，组合现有疗法为常见临床实践且在临床研究中引导诸多作用以评定可用药物的最佳组合[maoj,goldms,backonjam.combinationdrugtherapyforchronicpain:acallformoreclinicalstudies.j.pain12,157-166(2011)]。因此，存在对实现这种未满足的医学需求的创新治疗剂的迫切需要。如先前所提及，阿片为当中最有效的止痛剂，但其也是造成严重限制其使用的各种不良作用的原因。因此，仍存在寻找在疼痛治疗中具有替代或提高的药理学活性的化合物的需要，这些化合物有效且同时显示所需选择性，且具有良好“可用药性(成药性，drugability)”属性，即与给药、分布、代谢及分泌相关的良好医药属性。1-氧杂-4,9-二氮杂螺十一烷化合物的烷基衍生物为此类有前景的双重配体。这些化合物及其合成公开且请求保护于wo2015185209中。1-氧杂-4,9-二氮杂螺十一烷化合物的烷基衍生物与μ-阿片受体及σ1受体两者结合。其在慢性和急性疼痛且特别是神经痛的治疗及预防中显示强止痛活性。这些化合物具有以下结构式：为了进行其医药发展且利用其潜能，本领域存在对1-氧杂-4,9-二氮杂螺十一烷化合物的烷基衍生物的另外形式的需要，这些另外形式将有助于制备该活性医药成分的较好制剂(配制品，formulations)。特别地，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮为这种有前景的σ1-μ受体配体中的一种。该化合物及其合成公开且请求保护于wo2015185209中。(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮为显示出σ-1受体的拮抗剂亲和力及μ-阿片受体的促效剂亲和力的新化合物。然而，由于游离碱为油性产物且因此不利于制剂发展。盐形成的研究为理想的，从而识别可为该化合物的制剂提供重要优势的合适盐。(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮在慢性和急性疼痛且特别是神经痛的治疗及预防中显示强止痛活性。该化合物具有353.1da的分子量及7.9的pka。该化合物的结构式为：为了进行其医药发展且利用其潜能，本领域存在对(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的另外形式的需要，这些另外形式将有助于制备该活性医药成分的较好制剂。就此而言，该化合物的替代形式可具有广泛不同的特性，诸如增强的热力学稳定性、较高纯度或提高的生物利用度(例如较好吸收、溶出图样(dissolutionpatterns))。特定化合物形式也可以有助于化合物制剂的制备(例如增强的流动性)、处理及储存(例如非吸湿性、长存放期)或允许较低剂量治疗剂的使用，因此减小其潜在副作用。因此，提供具有用于医药用途的改善特性的此类形式是很重要的。技术实现要素：在本发明中，在对(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的不同形式进行广泛调研之后，已出乎意料地发现且证明其盐中的一些提供有利的生产、处理、储存和/或治疗特性。因此，在第一方面，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮盐。因此，在另一方面，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮固体盐。在另一方面，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮结晶盐。在另一方面，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮非晶盐(无定形盐，amorphoussalt)。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的盐选自无机酸。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的盐选自有机酸。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的盐选自由磺酸组成的组。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的盐选自由二元酸组成的组。在又另一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的盐选自由一元酸组成的组。本发明的另一方面包括包含(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮盐及至少一种药用载体(载剂，carrier)、佐剂或媒介剂(介质，载体，vehicle)的药物组合物。本发明的另一方面包括包含(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮固体盐及至少一种药用载体、佐剂或媒介剂的药物组合物。本发明的另一方面包括包含(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮结晶盐及至少一种药用载体、佐剂或媒介剂的药物组合物。本发明的另一方面包括包含(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮非晶盐及至少一种药用载体、佐剂或媒介剂的药物组合物。在另一方面，本发明涉及用作药剂、优选作为σ配体和/或μ-阿片配体，即，用于σ和/或μ-阿片受体介导的疾病或病况的治疗和/或预防中的(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮盐。在另一方面，本发明涉及用作药剂、优选作为σ配体和/或μ-阿片配体，即，用于σ和/或μ-阿片受体介导的疾病或病况的治疗和/或预防中的(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮固体盐。在另一方面，本发明涉及用作药剂(药物，medicament)、优选作为σ配体和/或μ-阿片配体的用途，即，用于σ和/或μ-阿片受体介导的疾病或病况的治疗和/或预防中的(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮结晶盐。在另一方面，本发明涉及用作药剂、优选作为σ配体和/或μ-阿片配体，即，用于σ和/或μ-阿片受体介导的疾病或病况的治疗和/或预防中的(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮非晶盐。本发明的另一方面涉及一种治疗和/或防止σ和/或μ-阿片受体介导的疾病的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的如上所定义的化合物或其药物组合物。根据本发明的化合物为(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的盐，由此解决上文所提及的问题。根据本发明的化合物为(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的多晶型盐，由此解决上文所提及的问题。这些方面及其优选实施方式也另外定义于权利要求中。附图说明图1：(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮游离碱的1h-nmr。图2：盐酸盐形式p1的xrpd图谱图3：盐酸盐形式p1的1h-nmr图4：盐酸盐形式p1的dsc分析图5：盐酸盐形式p2的xrpd图谱图6：盐酸盐形式p2的1h-nmr图7：盐酸盐形式p2的dsc分析图8：盐酸盐形式p3的xrpd图谱图9：反丁烯二酸盐形式p1的xrpd图谱图10：反丁烯二酸盐形式p1的1h-nmr图11：反丁烯二酸盐形式p1的dsc分析图12：氢溴酸盐形式p1的xrpd图谱图13：氢溴酸盐形式p1的1h-nmr图14：氢溴酸盐形式p1的dsc分析图15：顺丁烯二酸盐形式p1的xrpd图谱图16：顺丁烯二酸盐形式p2的xrpd图谱图17：顺丁烯二酸盐形式p2的1h-nmr图18：顺丁烯二酸盐形式p2的dsc分析图19：顺丁烯二酸盐形式p3的xrpd图谱图20：顺丁烯二酸盐形式p3的1h-nmr图21：顺丁烯二酸盐形式p3的dsc分析图22：苯磺酸盐形式p1的xrpd图谱图23：苯磺酸盐形式p1的1h-nmr图24：苯磺酸盐形式p1的dsc分析图25：苯磺酸盐形式p2的xrpd图谱图26：苯磺酸盐形式p2的1h-nmr图27：苯磺酸盐形式p2的dsc分析图28：磷酸盐形式p1的xrpd图谱图29：磷酸盐形式p1的1h-nmr图30：磷酸盐形式p1的dsc分析图31：硫酸盐形式p1的xrpd图谱图32：硫酸盐形式p1的1h-nmr图33：硫酸盐形式p1的dsc分析图34：丁二酸盐形式p1的xrpd图谱图35：丁二酸盐形式p1的1h-nmr图36：丁二酸盐形式p1的dsc分析图37：草酸盐形式p1的xrpd图谱图38：草酸盐形式p1的1h-nmr图39：草酸盐形式p1的dsc分析图40：草酸盐形式p2的xrpd图谱。图41：草酸盐形式p2的1h-nmr图42：草酸盐形式p2的dsc分析图43：丙二酸盐形式p1的xrpd图谱图44：丙二酸盐形式p1的1h-nmr图45：丙二酸盐形式p1的dsc分析图46：乙磺酸盐形式p1的xrpd图谱图47：乙磺酸盐形式p1的1h-nmr图48：乙磺酸盐形式p1的dsc分析图49：硝酸盐形式p1的xrpd图谱图50：硝酸盐形式p1的1h-nmr图51：硝酸盐形式p1的dsc分析图52：(s)-(+)-扁桃酸盐形式p1的xrpd图谱图53：(s)-(+)-扁桃酸盐形式p1的1h-nmr图54：(s)-(+)-扁桃酸盐形式p1的dsc分析具体实施方式(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮为显示出σ-1受体的拮抗剂亲和力及μ-阿片受体的促效剂亲和力的化合物(wo2015185209)。然而，作为游离碱的(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮为油性产物且因此不利于制剂发展。盐形成的研究为理想的，从而识别可为该化合物的制剂提供重要优势的合适盐。医药化合物的新“盐”，特别是固体盐提供改善医药产品的物理特征或效能特征的机会，这是因为其扩大制剂科学家可获得以用于设计例如具有目标释放特性(曲线，概况，profile)或其它特征的药物的医药剂型的材料库。在这种特定情况下，本领域存在对(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的另外形式的需要以进行其医药发展且释放其潜能，且促进制备该活性医药成分的较好制剂。特别地，作为游离碱的(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮为油性产物且因此不适于发展。就此而言，化合物的不同盐，特别是固体盐可提供处理的显著改善且还可具有广泛不同的特性，诸如增强的热力学稳定性、较高纯度或提高的生物利用度(例如较好吸收、溶出图样)，且可变为其它形式的中间产物或以自身提供此活性医药成分的仍较好制剂。特定化合物形式也可有助于化合物制剂的制备(例如增强的流动性)、处理及储存(例如非吸湿性、长存放期)或允许治疗剂的较低剂量的使用，因此减小其潜在副作用。因此，寻找具有用于医药用途的理想特性的此类形式是很重要的。本发明的发明人已出乎意料地发现且证明(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的新盐，特别是固体盐可达成上文所提及的目标中的一个或多个。本文中所公开的(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的新盐，特别是固体盐随时间极其稳定且具有良好流动及溶出特征。特别地，该化合物的新且高稳定的盐，特别是固体盐提供有利的生产、处理、储存及治疗特性。因此，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的盐，特别是固体盐、其用途及其制备的多种方法。本发明的发明人在对(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的不同形式进行广泛调研之后已另外且出乎意料地发现且证明，大部分其盐，特别是固体盐提供有利的生产、处理、储存和/或治疗特性。例如，出乎意料地发现且证明(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的盐，特别是固体盐中的一些且特别是卤化氢盐(氢卤酸盐，hydrogenhalidessalts)及简单二元羧酸盐(carboxylicdiacidsalts)提供有利的生产、处理、储存和/或治疗特性。此外，在适于获得呈固体形式的盐的酸中，已出乎意料地发现强无机一元酸及有机二元酸在制备的容易度、物理稳定性、规模扩大(按比例放大，scaling-up)、溶解度等方面提供良好结果。这对于盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、丁二酸盐、草酸盐及丙二酸盐特别适用。经由关于熔点及作为热力学溶解度或药物动力学参数如cmax或auc的一些具体特性的值达成的增量(increment)显示这些结果，以寻找具有用于医药用途的理想特性的新替代形式。出于明确的目的，本发明的盐有时指代为对应酸或指代为盐本身。存在描述同一产物的两种不同方式。例如，丙二酸盐也是指丙二酸的盐或丙二酸盐，草酸盐是指草酸的盐或草酸盐，丁二酸盐是指丁二酸的盐或丁二酸盐等。因此，在第一方面中本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮盐。因此，在另一方面，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮固体盐。在另一方面，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮结晶盐。在另一方面，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮非晶盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的盐选自由无机酸组成的组。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的盐选自有机酸。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的盐选自由磺酸组成的组。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的盐选自由二元酸组成的组。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的盐选自由一元酸组成的组。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的盐选自盐酸盐、反丁烯二酸盐、氢溴酸盐、顺丁烯二酸盐、磷酸盐、硫酸盐、丁二酸盐、草酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、硝酸盐及(s)-(+)-扁桃酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的盐选自盐酸盐、反丁烯二酸盐、氢溴酸盐、顺丁烯二酸盐、磷酸盐、硫酸盐、丁二酸盐、草酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐及硝酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐及硝酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的盐选自反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、丁二酸盐、草酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐及(s)-(+)-扁桃酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的盐选自甲磺酸盐、乙磺酸盐及苯磺酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的盐选自反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、丁二酸盐、草酸盐及丙二酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的盐选自反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、丁二酸盐、草酸盐及丙二酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的盐选自甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐及(s)-(+)-扁桃酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的盐选自甲磺酸盐、乙磺酸盐及苯磺酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的盐为(s)-(+)-扁桃酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的盐选自盐酸盐、反丁烯二酸盐、氢溴酸盐、顺丁烯二酸盐、磷酸盐、硫酸盐、丁二酸盐、草酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐及硝酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的盐选自盐酸盐、反丁烯二酸盐、氢溴酸盐、顺丁烯二酸盐、磷酸盐、硫酸盐、丁二酸盐、草酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、硝酸盐及(s)-(+)-扁桃酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的盐选自盐酸盐、反丁烯二酸盐、氢溴酸盐、顺丁烯二酸盐、磷酸盐、硫酸盐、丁二酸盐、草酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、硝酸盐及(s)-(+)-扁桃酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的盐选自盐酸盐、反丁烯二酸盐、氢溴酸盐、顺丁烯二酸盐、磷酸盐、硫酸盐、丁二酸盐、草酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐及硝酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的盐选自甲磺酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的盐不为盐酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的盐为盐酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的盐为氢溴酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的盐为反丁烯二酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的盐为顺丁烯二酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的盐为苯磺酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的盐为磷酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的盐为硫酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的盐为丁二酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的盐为草酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的盐为丙二酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的盐为乙磺酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的盐为硝酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的盐为(s)-(+)-扁桃酸盐。如此前所指出，据报道(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮为在疼痛治疗及预防中显示强止痛活性的选择性σ-1(σ1)受体拮抗剂和/或μ-阿片受体促效剂(参见wo2015185209)。目前已发现，根据本发明的(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮盐特别适用作药剂。在一优选实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮盐用于作为药剂的用途。在一优选实施方式中，本发明涉及用于药剂制备的(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮盐。在一优选实施方式中，本发明涉及用于药剂制备中的(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮盐。在一优选实施方式中，本发明涉及用于疼痛治疗和/或预防中的(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮盐。在一优选实施方式中，本发明涉及用于中度至重度疼痛、内脏疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、发炎性疼痛、急性疼痛或神经痛、异常疼痛或痛觉过敏(还优选包括机械性异常疼痛或热痛觉过敏)治疗和/或预防中的(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮盐。在一优选实施方式中，本发明涉及一种用于疼痛治疗和/或预防的方法，该方法包括向有需要的患者给予(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮盐。在一优选实施方式中，本发明涉及一种用于中度至重度疼痛、内脏疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、发炎性疼痛、急性疼痛或神经痛、异常疼痛或痛觉过敏(还优选包括机械性异常疼痛或热痛觉过敏)治疗和/或预防的方法，所述方法包括向有需要的患者给予(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮盐。在一优选实施方式中，本发明涉及用于治疗和/或预防疼痛的药剂制备的(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮盐。在一优选实施方式中，本发明涉及用于中度至重度疼痛、内脏疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、发炎性疼痛、急性疼痛或神经痛、异常疼痛或痛觉过敏(还优选包括机械性异常疼痛或热痛觉过敏)治疗和/或预防的药剂制备的(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮盐。在一优选实施方式中，本发明涉及用于疼痛治疗和/或预防的药剂制备的(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮盐。在一优选实施方式中，本发明涉及一种用于中度至重度疼痛、内脏疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、发炎性疼痛、急性疼痛或神经痛、异常疼痛或痛觉过敏(还优选包括机械性异常疼痛或热痛觉过敏)治疗和/或预防的药剂制备的(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮盐。本发明因此进一步提供用于向患者给予的包含(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮盐与至少一种药用载体、佐剂或媒介剂一起的药剂或药物组合物。药物组合物的实例包括用于经口、局部或非经肠给药的任何固体(锭剂(片剂，tablets)、丸剂、胶囊剂、颗粒剂等)或液体(溶液、混悬剂或乳剂)组合物。在优选实施方式中，药物组合物呈经口形式，即固体或液体。用于经口给药的适合剂型可为锭剂、胶囊剂、糖浆剂或溶液剂，且可含有本领域已知的常规赋形剂，诸如结合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍或聚乙烯吡咯啶酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；制锭润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯啶酮、乙醇酸淀粉钠或微晶纤维素；或药用润湿剂，诸如十二烷基硫酸钠。固体经口组合物可借由掺混、填充或制锭的常规方法来制备。可使用重复掺混操作以使活性剂分布遍及采用大量填充剂的这些组合物。这种操作为本领域常规的。锭剂可例如通过湿式或干式造粒制备且可选地根据一般医药实践中公知的方法、特别是用肠溶包衣包覆。也可调节药物组合物以用于非经肠给药，诸如适当单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。可使用适当赋形剂，诸如膨松剂(疏松剂，bulkingagents)、缓冲剂或表面活性剂。本发明的化合物或组合物可通过任何适合的方法给药，诸如静脉内输注、经口制剂、及腹膜内与静脉内给药。基于患者的便利性及待治疗疾病的慢性特性，优选以经口给药。本发明的化合物及组合物可与其它药物一起使用以提供组合疗法。其它药物可形成同一组合物的一部分，或作为另一组合物提供，以便同时或不同时间给药。根据本发明的药物组合物的辅助材料或添加剂可选自：载体(负载体，carrier)、赋形剂、载体材料(支撑材料，supportmaterials)、润滑剂、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂、诸如糖的调味剂、抗氧化剂、结合剂、粘附剂、崩解剂、抗粘剂、助滑剂和/或凝结剂。在栓剂的情况下，可以包含供非经肠式施用的蜡或脂肪酸酯或防腐剂、乳化剂和/或载体。这些辅助材料和/或添加剂的选择及待使用的量将视药物组合物的施用形式而定。根据本发明的药剂或药物组合物可呈适用于施用至人类和/或动物(优选人类，包括婴儿、儿童及成人)的任何形式，且可通过本领域技术人员已知的标准程序生产。因此，根据本发明的制剂可经调节以用于局部或全身施用，特别是用于皮肤、穿皮、皮下、肌肉内、关节内、腹膜内、静脉内、动脉内、膀胱内、骨内、海绵体内、经肺、颊内、舌下、经眼、玻璃体内、鼻内、经皮、经直肠、经阴道、经口、硬膜外、鞘内、心室内、脑内、脑室内、脑池内、脊柱内、脊柱周围、颅内，经由采用或不采用泵装置的针或导管、或其它施用途径递送。将使用标准方法来制备所提及的制剂，诸如西班牙及美国药典等参考书中描述或提及的那些。在本发明的一个实施方式中，以治疗有效量使用(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮盐。一般而言，本发明化合物的有效给药量应视所选化合物的相对功效、所治疗病症的严重程度及患病者的体重而定。医师将判定当前治疗剂的最合适的剂量且其将随给予形式及所选择的特定化合物变化，且此外，其将随治疗下的患者、患者的年龄、所治疗疾病或病况的类型变化。当经口给予组合物时，将需要较大数量的活性剂以产生与非经肠给予的较小数量相同的作用。活性化合物应典型地给予每日一次或多次，例如每日1、2、3或4次，而典型总日剂量在0.1至1000mg/kg/日的范围内。特别地，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮盐适用于σ受体和/或μ-阿片受体介导的疾病或病况的治疗和/或预防。在一优选实施方式中，根据本发明的所有盐均适用于σ受体和/或μ-阿片受体介导的疾病或病况的治疗和/或预防，优选地，根据本发明的所有盐均适用于σ受体及μ-阿片受体介导的疾病或病况的治疗和/或预防。为了获得不适于发展的油性产物(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的新盐，根据以下标准选择若干种酸：-具有足够酸度以质子化游离碱的酸；-为药用化合物的酸。制备盐的一般程序如下：将(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮及约1当量(eq.)的对应酸性抗衡离子(反离子，counter-ion)混合且添加溶剂以获得澄清溶液或悬浮液。·当获得悬浮液时(浆料)，在室温至40℃搅拌混合物过夜。·当制备澄清溶液时，使溶液冷却(0-20℃)以获得沉淀固体(沉淀物)或在环境条件下或用旋转蒸发仪蒸发至干燥(蒸发)。在所有情况下，使回收固体通过离心分离且在xrpd分析之前干燥。可选地，按顺序使用超音波以促进试剂溶解。不同酸及条件获得的结果描绘于表1中。表1.使用约1当量酸的盐形成实验的实验数据。(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的一些盐、特别是固体盐可呈现适用于获得(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮盐的其它形式(诸如结晶形式)的另外优势。本发明的发明人还已出乎意料地发现且证明，本文中所公开的(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的新非晶盐及结晶盐随时间极其稳定且具有良好流动及溶解特征。特别地，化合物的新及高稳定非晶盐及结晶盐形式提供有利的生产、处理、储存及治疗特性。因此，本发明还涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的非晶盐及结晶盐、其用途及其制备的若干方法。例如，出乎意料地发现且证明，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的非晶盐及结晶盐且特别是卤化氢盐及简单二元羧酸盐提供有利的生产、处理、储存和/或治疗特性。此外，在适用于获得非晶盐及结晶盐的酸中，已出乎意料地发现强无机一元酸及有机二元酸在制备的容易度、物理稳定性、规模扩大、溶解度等方面提供良好结果。这对于盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、丁二酸盐、草酸盐及丙二酸盐特别适用。这些形式提供相对于游离碱的明显改善，该游离碱为油性产物且因此不适于发展。另外，其可改善一些特定特性，诸如热力学溶解度。出于明确的目的，本发明的非晶盐及结晶盐有时指代为对应酸或指代为非晶盐及结晶盐本身。存在描述同一产物的两种不同方式。例如，分别地，丙二酸盐非晶盐或结晶盐也是指丙二酸的非晶盐或结晶盐，丁二酸盐非晶盐或结晶盐是指丁二酸的非晶盐或结晶盐，草酸盐非晶盐或结晶盐是指草酸的非晶盐或结晶盐等。在第一方面，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮结晶盐。在另一方面，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮非晶盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的非晶盐或结晶盐选自无机酸。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的非晶盐或结晶盐选自有机酸。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的非晶盐或结晶盐选自由磺酸组成的组。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的非晶盐或结晶盐选自由二元酸组成的组。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的非晶盐或结晶盐选自由一元酸组成的组。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的非晶盐或结晶盐选自盐酸盐、反丁烯二酸盐、氢溴酸盐、顺丁烯二酸盐、磷酸盐、硫酸盐、丁二酸盐、草酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、硝酸盐及(s)-(+)-扁桃酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的非晶盐或结晶盐选自盐酸盐、反丁烯二酸盐、氢溴酸盐、顺丁烯二酸盐、磷酸盐、硫酸盐、丁二酸盐、草酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐及硝酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的非晶盐或结晶盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐及硝酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的非晶盐或结晶盐选自反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、丁二酸盐、草酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐及(s)-(+)-扁桃酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的非晶盐或结晶盐选自甲磺酸盐、乙磺酸盐及苯磺酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的非晶盐或结晶盐选自反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、丁二酸盐、草酸盐及丙二酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的非晶盐或结晶盐选自反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、丁二酸盐、草酸盐及丙二酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的非晶盐或结晶盐选自甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐及(s)-(+)-扁桃酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的非晶盐或结晶盐选自甲磺酸盐、乙磺酸盐及苯磺酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的非晶盐或结晶盐为(s)-(+)-扁桃酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的非晶盐或结晶盐选自盐酸盐、反丁烯二酸盐、氢溴酸盐、顺丁烯二酸盐、磷酸盐、硫酸盐、丁二酸盐、草酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐及硝酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的非晶盐或结晶盐选自盐酸盐、反丁烯二酸盐、氢溴酸盐、顺丁烯二酸盐、磷酸盐、硫酸盐、丁二酸盐、草酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、硝酸盐及(s)-(+)-扁桃酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的非晶盐或结晶盐选自盐酸盐、反丁烯二酸盐、氢溴酸盐、顺丁烯二酸盐、磷酸盐、硫酸盐、丁二酸盐、草酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、硝酸盐及(s)-(+)-扁桃酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的非晶盐或结晶盐选自盐酸盐、反丁烯二酸盐、氢溴酸盐、顺丁烯二酸盐、磷酸盐、硫酸盐、丁二酸盐、草酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐及硝酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的非晶盐或结晶盐为甲磺酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的非晶盐或结晶盐不为盐酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的非晶盐或结晶盐为盐酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的非晶盐或结晶盐为氢溴酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的非晶盐或结晶盐为反丁烯二酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的非晶盐或结晶盐为顺丁烯二酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的非晶盐或结晶盐为苯磺酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的非晶盐或结晶盐为磷酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的非晶盐或结晶盐为硫酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的非晶盐或结晶盐为丁二酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的非晶盐或结晶盐为草酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的非晶盐或结晶盐为丙二酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的非晶盐或结晶为乙磺酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的非晶盐或结晶盐为硝酸盐。在一优选实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的非晶盐或结晶盐为(s)-(+)-扁桃酸盐。如此前所指出，据报道(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮为疼痛的治疗及预防在中显示强止痛活性的选择性σ-1(σ1)受体拮抗剂和/或μ-阿片受体促效剂(参见wo2015185209)。本发明因此进一步提供包含用于向患者给予的根据本发明的(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮非晶盐或结晶盐与至少一种药用载体、佐剂、或媒介剂一起的药剂或药物组合物。在本发明的一个实施方式中，(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮非晶盐或结晶盐以治疗有效量使用。特别地，根据本发明的(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮非晶盐或结晶盐适用于σ受体和/或μ-阿片受体介导的疾病或病况的治疗和/或预防。在一优选实施方式中，根据本发明的所有非晶盐或结晶盐均适用于σ受体和/或μ-阿片受体介导的疾病或病况的治疗和/或预防，优选地，所有根据本发明的非晶盐或结晶盐均适用于σ受体及μ-阿片受体介导的疾病或病况的治疗和/或预防。目前已发现，根据本发明的(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮非晶盐或结晶盐特别适用作药剂。在一优选实施方式中，本发明涉及用作药剂的(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮非晶盐或结晶盐。在一优选实施方式中，本发明涉及用于制备药剂的(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮非晶盐或结晶盐的用途。在一优选实施方式中，本发明涉及用于药剂制备中的(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮非晶盐或结晶盐。在一优选实施方式中，本发明涉及用于疼痛治疗和/或预防中的(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮非晶盐或结晶盐。在一优选实施方式中，本发明涉及用于中度至重度疼痛、内脏疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、发炎性疼痛、急性疼痛或神经痛、异常疼痛或痛觉过敏(还优选包括机械性异常疼痛或热痛觉过敏)治疗和/或预防中的(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮非晶盐或结晶盐。在一优选实施方式中，本发明涉及一种用于疼痛治疗和/或预防的方法，所述方法包括向有需要的患者给予(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮非晶盐或结晶盐。在一优选实施方式中，本发明涉及一种用于中度至重度疼痛、内脏疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、发炎性疼痛、急性疼痛或神经痛、异常疼痛或痛觉过敏(还优选包括机械性异常疼痛或热痛觉过敏)治疗和/或预防的方法，所述方法包括向有需要的患者给予(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮非晶盐或结晶盐。在一优选实施方式中，本发明涉及用于疼痛治疗和/或预防的药剂制备的(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮非晶盐或结晶盐的用途。在一优选实施方式中，本发明涉及用于中度至重度疼痛、内脏疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、发炎性疼痛、急性疼痛或神经痛、异常疼痛或痛觉过敏(还优选包括机械性异常疼痛或热痛觉过敏)治疗和/或预防的药剂制备的(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮非晶盐或结晶盐的用途。在一优选实施方式中，本发明涉及用于疼痛治疗和/或预防的药剂制备中的(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮非晶盐或结晶盐。在一优选实施方式中，本发明涉及用于中度至重度疼痛、内脏疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、发炎性疼痛、急性疼痛或神经痛、异常疼痛或痛觉过敏(还优选包括机械性异常疼痛或热痛觉过敏)治疗和/或预防的药剂制备的(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮非晶盐或结晶盐。在一特定方面，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮盐的多晶型物，其与其它形式相比呈现以下优势，诸如改善的物理化学特征：·较高溶解度·较快溶出度(溶出速率，释放度，dissolutionrate)·较低吸湿性。在实施方式中，本发明涉及呈选自由以下组成的组的结晶形式的(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮盐：盐酸盐的多晶型物p1、p2或p3，反丁烯二酸盐的多晶型物p1，氢溴酸盐的多晶型物p1，顺丁烯二酸盐的多晶型物p1、p2或p3，磷酸盐的多晶型物p1，硫酸盐的多晶型物p1，丁二酸盐的多晶型物p1，草酸盐的多晶型物p1、p2或p3，丙二酸盐的多晶型物p1，甲磺酸盐的多晶型物p1，乙磺酸盐的多晶型物p1，苯磺酸盐的多晶型物p1，硝酸盐的多晶型物p1及(s)-(+)-扁桃酸盐的多晶型物p1。在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮盐酸盐的多晶型物p1。在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮盐酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱(图2)：在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮盐酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱：位置[°2θ]相对强度[％]5.5711110015.41016.55018.53423.41123.621在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮盐酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱：位置[°2θ]相对强度[％]5.5711110016.55018.534在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮盐酸盐的多晶型物p1，其具有以下1h-nmr(图3)：rmn-1h(cdcl3，400mhz，δ)：7.09-6.93(m，3h，arh)；4.11(q，1h，j＝6.8hz，ch)；3.54-3.43(m，4h，ch2)；3.39-3.31(m，3h，ch2)；3.20-3.11(m，4h，ch2)；2.98-2.89(m，1h，ch2)；2.61-2.51(m，1h，ch2)；2.48-2.40(m，1h，ch2)；2.28-2.24(m，1h，ch2)；1.86-1.82(m，1h，ch2)；1.44(d，j＝6.8hz，3h，ch3)；1.13(t，j＝7.2hz，3h，ch3).在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮盐酸盐的多晶型物p1，其具有250℃的吸热峰(图4)。在另一实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮盐酸盐的多晶型物p2。在另一实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮盐酸盐的多晶型物p2，其具有以下xrpd图谱(图5)：位置[°2θ]相对强度[％]位置[°2θ]相对强度[％]7.03021.148.41422.51312.01123.11013.05323.41413.4524.11713.8724.61114.2925.31815.310026.1815.53327.11616.81128.0917.3429.8118.6331.41019.11833.6419.51735.0220.42637.62在另一实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮盐酸盐的多晶型物p2，其具有以下xrpd图谱：位置[°2θ]相对强度[％]位置[°2θ]相对强度[％]7.03023.4148.41424.11712.01124.61113.05320.42615.310022.51315.53323.11016.81125.31819.11827.11619.51731.410在另一实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮盐酸盐的多晶型物p2，其具有以下xrpd图谱：在另一实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮盐酸盐的多晶型物p2，其具有以下1h-nmr(图6)：rmn-1h(cdcl3，400mhz，δ)：7.09-6.92(m，3h，arh)；4.10(q，1h，j＝6.8hz，ch)；3.54-3.43(m，4h，ch2)；3.39-3.30(m，3h，ch2)；3.20-3.15(m，4h，ch2)；2.97-2.89(m，1h，ch2)；2.60-2.52(m，1h，ch2)；2.47-2.39(m，1h，ch2)；2.28-2.24(m，1h，ch2)；1.86-1.82(m，1h，ch2)；1.44(d，j＝6.8hz，3h，ch3)；1.12(t，j＝7.2hz，3h，ch3).在另一实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮盐酸盐的多晶型物p2，其具有在249℃的吸热峰(图7)。在另一实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮盐酸盐的多晶型物p3。在另一实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮盐酸盐的多晶型物p3，其具有以下xrpd图谱(图8)：位置[°2θ]相对强度[％]位置[°2θ]相对强度[％]5.610017.14810.2117.8511.47418.5615.21820.72815.82822.6316.5825.45在另一实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮盐酸盐的多晶型物p3，其具有以下xrpd图谱：位置[°2θ]相对强度[％]位置[°2θ]相对强度[％]5.610015.82811.47417.14815.21820.728在另一实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮盐酸盐的多晶型物p3，其具有以下xrpd图谱：在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮反丁烯二酸盐的多晶型物p1。在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮反丁烯二酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱(图9)：位置[°2θ]相对强度[％]位置[°2θ]相对强度[％]6.52421.466.82622.5188.97322.81711.51623.21412.06523.51513.7924.66514.4925.41514.95026.22615.61327.1616.11027.6317.110028.71317.55929.4517.81930.2318.54232.0618.63333.9719.31335.6419.71238.0420.62538.64在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮反丁烯二酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱：在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮反丁烯二酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱：位置[°2θ]相对强度[％]位置[°2θ]相对强度[％]6.52417.5596.82618.5428.97318.63312.06520.62514.95024.66517.110026.226在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮反丁烯二酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱：位置[°2θ]相对强度[％]位置[°2θ]相对强度[％]8.97317.55912.06518.54214.95018.63317.110024.665在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮反丁烯二酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱：位置[°2θ]相对强度[％]8.97312.06514.95017.110017.55918.54224.665在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮反丁烯二酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱：位置[°2θ]相对强度[％]8.97312.06514.95017.110017.55924.665在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮反丁烯二酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱：位置[°2θ]相对强度[％]8.97312.06517.110024.665在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮反丁烯二酸盐的多晶型物p1，其具有以下1h-nmr(图10)：rmn-1h(dmso，400mhz，δ)：7.24-7.15(m，2h，arh)；7.10-7.04(m，1h，arh)；6.60(s，2h，ch＝)；4.09(q，1h，j＝6.8hz，ch)；3.42-3.28(m，2h，ch2)；3.23-3.14(m，2h，ch2)；2.80-2.76(m，2h，ch2)；2.69-2.60(m，4h，ch2)；2.48-2.29(m，2h，ch2)；1.92-1.87(m，1h，ch2)；1.66-1.51(m，3h，ch2)；1.25(d，j＝7.2hz，3h，ch3)；1.01(t，j＝6.8hz，3h，ch3).在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮反丁烯二酸盐的多晶型物p1，其具有在197℃的吸热峰(图11)。在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮氢溴酸盐的多晶型物p1。在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮氢溴酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱(图12)：位置[°2θ]相对强度[％]位置[°2θ]相对强度[％]5.510022.1349.7922.74213.72223.32515.01623.72416.11925.0916.62326.8917.11328.1717.81128.7318.53029.21519.01532.6519.62333.2820.21034.7520.7336.33在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮氢溴酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱：位置[°2θ]相对强度[％]位置[°2θ]相对强度[％]5.510019.01513.72219.62315.01620.21016.11922.13416.62322.74217.11323.32517.81123.72418.53029.215在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮氢溴酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱：位置[°2θ]相对强度[％]位置[°2θ]相对强度[％]5.510022.13413.72222.74216.62323.32518.53023.72419.623在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮氢溴酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱：位置[°2θ]相对强度[％]5.510018.53022.13422.742在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮氢溴酸盐的多晶型物p1，其具有以下1h-nmr(图13)：rmn-1h(cd3od，400mhz，δ)：7.19-7.14(m，2h，arh)；7.11-7.05(m，1h，arh)；4.23(q，1h，j＝6.8hz，ch)；3.56-3.33(m，8h，ch2)；3.28-3.11(m，4h，ch2)；2.45-2.35(m，1h，ch2)；2.06-1.75(m，1h，ch2)；1.93-1.84(m，2h，ch2)；1.41(d，j＝7.2hz，3h，ch3)；1.15(t，j＝6.8hz，3h，ch3).在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮氢溴酸盐的多晶型物p1，其具有在245℃的吸热峰(图14)。在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮顺丁烯二酸盐的多晶型物p1。在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮顺丁烯二酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱(图15)：位置[°2θ]相对强度[％]位置[°2θ]相对强度[％]6.51522.0348.89522.51211.42022.82911.73723.02412.13123.81213.42024.26014.44425.03815.6725.52916.11326.21017.110026.61417.47727.12317.64028.5617.92028.81118.23529.7518.82730.6619.71432.5520.21834.5720.54035.0421.3536.38在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮顺丁烯二酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱：在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮顺丁烯二酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱：位置[°2θ]相对强度[％]位置[°2θ]相对强度[％]8.89518.23511.42018.82711.73720.54012.13122.03413.42022.82914.44423.02417.110024.26017.47725.03817.64025.52917.92027.123在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮顺丁烯二酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱：位置[°2θ]相对强度[％]位置[°2θ]相对强度[％]8.89517.64011.73718.23512.13120.54014.44422.03417.110024.26017.47725.038在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮顺丁烯二酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱：位置[°2θ]相对强度[％]8.89514.44417.110017.47717.64020.54024.260在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮顺丁烯二酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱：在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮顺丁烯二酸盐的多晶型物p2。在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮顺丁烯二酸盐的多晶型物p2，其具有以下xrpd图谱(图16)：位置[°2θ]相对强度[％]位置[°2θ]相对强度[％]3.3419.498.93220.61211.83922.1613.3622.5613.6422.91314.3523.62015.43424.7416.23325.1217.41826.91217.810027.3718.05431.4518.51031.95在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮顺丁烯二酸盐的多晶型物p2，其具有以下xrpd图谱：位置[°2θ]相对强度[％]位置[°2θ]相对强度[％]8.93220.61211.83918.05415.43418.51016.23322.91317.41823.62017.810026.912在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮顺丁烯二酸盐的多晶型物p2，其具有以下xrpd图谱：位置[°2θ]相对强度[％]位置[°2θ]相对强度[％]8.93217.810011.83918.05415.43423.62016.233在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮顺丁烯二酸盐的多晶型物p2，其具有以下xrpd图谱：位置[°2θ]相对强度[％]位置[°2θ]相对强度[％]8.93216.23311.83917.810015.43418.054在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮顺丁烯二酸盐的p2，其具有以下1h-nmr(图17)，其中1∶1化学计量经测定为：rmn-1h(cd3od，400mhz，δ)：7.19-7.13(m，2h，arh)；7.10-7.04(m，1h，arh)；6.26(s，2h，ch＝)；4.23(q，1h，j＝6.8hz，ch)；3.56-3.33(m，8h，ch2)；3.28-3.11(m，4h，ch2)；2.38-2.33(m，1h，ch2)；2.07-1.80(m，3h，ch2)；1.41(d，j＝6.8hz，3h，ch3)；1.15(t，j＝7.2hz，3h，ch3).在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮顺丁烯二酸盐的多晶型物p2，其具有在171℃的吸热峰(图18)。在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮顺丁烯二酸盐的多晶型物p3。在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮顺丁烯二酸盐的多晶型物p3，其具有以下xrpd图谱(图19)：位置[°2θ]相对强度[％]位置[°2θ]相对强度[％]4.4320.079.12922.3210.31222.6211.81323.61613.2624.3113.61525.4315.51225.7816.01426.71816.5430.0117.42531.3317.710032.4218.1935.9419.54在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮顺丁烯二酸盐的多晶型物p3，其具有以下xrpd图谱：位置[°2θ]相对强度[％]位置[°2θ]相对强度[％]9.12917.710010.31216.01411.81317.42513.61523.61615.51226.718在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮顺丁烯二酸盐的多晶型物p3，其具有以下xrpd图谱：位置[°2θ]相对强度[％]9.12917.42517.7100在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮顺丁烯二酸盐的多晶型物p3，其具有以下1h-nmr(图20)，其中1∶1化学计量经测定为：rmn-1h(cd3od，400mhz，δ)：7.19-7.13(m，2h，arh)；7.10-7.04(m，1h，arh)；6.26(s，2h，ch＝)；4.23(q，1h，j＝6.8hz，ch)；3.56-3.33(m，8h，ch2)；3.28-3.11(m，4h，ch2)；2.38-2.33(m，1h，ch2)；2.05-1.77(m，3h，ch2)；1.41(d，j＝6.8hz，3h，ch3)；1.15(t，j＝7.2hz，3h，ch3).在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮顺丁烯二酸盐的多晶型物p3，其具有在171℃的吸热峰(图21)。在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮苯磺酸盐的多晶型物p1。在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮苯磺酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱(图22)：在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮苯磺酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱：位置[°2θ]相对强度[％]位置[°2θ]相对强度[％]6.010018.11214.31318.52314.82319.43915.11123.62315.91824.81117.51825.510在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮苯磺酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱：位置[°2θ]相对强度[％]6.010014.82318.52319.43923.623在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮苯磺酸盐的p1，其具有以下1h-nmr(图23)，其中1∶1化学计量经测定为：rmn-1h(cd3od，400mhz，δ)：7.85-7.82(m，2h，arh)；7.45-7.40(m，3h，arh)；7.19-7.13(m，2h，arh)；7.10-7.04(m，1h，arh)；4.22(q，1h，j＝6.8hz，ch)；3.55-3.34(m，8h，ch2)；3.26-3.11(m，4h，ch2)；2.42-2.35(m，1h，ch2)；2.05-1.77(m，3h，ch2)；1.41(d，j＝6.8hz，3h，ch3)；1.14(t，j＝7.2hz，3h，ch3).在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮苯磺酸盐的多晶型物p1，其具有在169℃的吸热峰(图24)。在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮苯磺酸盐的多晶型物p2。在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮苯磺酸盐的多晶型物p2，其具有以下xrpd图谱(图25)：位置[°2θ]相对强度[％]位置[°2θ]相对强度[％]6.110019.989.2121.7112.3323.5313.2424.1113.7524.8614.3625.3114.5625.9214.91027.0115.9227.6117.0228.2217.5528.5118.61629.4118.91132.3119.3434.5119.5235.51在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮苯磺酸盐的多晶型物p2，其具有以下xrpd图谱：位置[°2θ]相对强度[％]位置[°2θ]相对强度[％]6.110017.5513.7518.61614.3618.91114.5619.9814.91024.86在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮苯磺酸盐的多晶型物p2，其具有以下xrpd图谱：在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮苯磺酸盐的p2，其具有以下1h-nmr(图26)，其中1∶1化学计量经测定为：rmn-1h(cd3od，400mhz，δ)：7.85-7.82(m，2h，arh)；7.45-7.40(m，2h，arh)；7.18-7.12(m，2h，arh)；7.09-7.03(m，1h，arh)；4.22(q，1h，j＝6.8hz，ch)；3.54-3.35(m，4h，ch2)；3.28-3.07(m，8h，ch2)；2.38-2.28(m，1h，ch2)；2.00-1.77(m，3h，ch2)；1.40(d，j＝7.2hz，3h，ch3)；1.14(t，j＝6.8hz，3h，ch3).在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮苯磺酸盐的多晶型物p2，其具有在160℃的吸热峰(图27)。在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮磷酸盐的多晶型物p1。在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮磷酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱(图28)：位置[°2θ]相对强度[％]位置[°2θ]相对强度[％]7.17425.7289.41626.21112.37926.5312.83226.9914.2227.9515.5728.5416.22529.0316.71529.3217.81029.9418.51431.21418.810031.8419.51732.8419.8933.0320.82034.8221.71935.4122.31136.0123.3837.4223.9638.1224.22439.0824.718在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮磷酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱：位置[°2θ]相对强度[％]位置[°2θ]相对强度[％]7.17419.5179.41620.82012.37921.71912.83222.31116.22524.22416.71524.71817.81025.72818.51426.21118.810031.214在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮磷酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱：位置[°2θ]相对强度[％]位置[°2θ]相对强度[％]7.17418.810012.37920.82012.83224.22416.22525.728在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮磷酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱：位置[°2θ]相对强度[％]7.17412.37912.83218.8100在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮磷酸盐的多晶型物p1，其具有以下1h-nmr(图29)：rmn-1h(cd3od，400mhz，δ)：7.22-7.18(m，1h，arh)；7.16-7.10(m，1h，arh)；7.07-7.00(m，1h，arh)；4.22(q，1h，j＝6.8hz，ch)；3.74-3.71(m，1h，ch2)；3.53-3.34(m，6h，ch2)；3.29-3.05(m，4h，ch2)；2.32-2.27(m，1h，ch2)；2.18-2.11(m，1h，ch2)；2.05-1.97(m，1h，ch2)；1.89-1.83(m，2h，ch2)；1.40(d，j＝6.8hz，3h，ch3)；1.15(t，j＝7.2hz，3h，ch3).在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮磷酸盐的多晶型物p1，其具有在223℃的吸热峰(图30)。在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮硫酸盐的多晶型物p1。在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮硫酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱(图31)：位置[°2θ]相对强度[％]位置[°2θ]相对强度[％]7.38322.1107.82023.2810.4823.4413.22123.81315.22324.42315.5925.7817.010026.7817.6632.2418.41033.1720.22434.7221.064在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮硫酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱：位置[°2θ]相对强度[％]位置[°2θ]相对强度[％]7.38320.2247.82021.06413.22122.11015.22323.81317.010024.42318.410在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮硫酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱：位置[°2θ]相对强度[％]位置[°2θ]相对强度[％]7.38317.01007.82020.22413.22121.06415.223在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮硫酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱：位置[°2θ]相对强度[％]7.38315.22317.010021.064在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮硫酸盐的多晶型物p1，其具有以下1h-nmr(图32)：rmn-1h(cd3od，400mhz，δ)：7.20-7.13(m，2h，arh)；7.10-7.04(m，1h，arh)；4.23(q，1h，j＝6.8hz，ch)；3.60-3.34(m，8h，ch2)；3.27-3.14(m，4h，ch2)；2.42-2.38(m，1h，ch2)；2.09-2.01(m，1h，ch2)；1.95-1.84(m，2h，ch2)；1.41(d，j＝6.8hz，3h，ch3)；1.15(t，j＝7.2hz，3h，ch3).在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮硫酸盐的多晶型物p1，其具有在167℃的吸热峰(图33)。在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮丁二酸盐的多晶型物p1。在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮丁二酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱(图34)：在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮丁二酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱：位置[°2θ]相对强度[％]位置[°2θ]相对强度[％]6.53618.7306.82619.0138.810019.82011.52720.43011.86722.32313.62723.21114.41323.61914.93123.92715.51524.42217.18324.63817.58525.92318.257在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮丁二酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱：位置[°2θ]相对强度[％]位置[°2θ]相对强度[％]6.53618.2576.82618.7308.810019.82011.52722.32311.86723.92713.62724.42214.93124.63817.18325.92317.58520.430在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮丁二酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱：位置[°2θ]相对强度[％]位置[°2θ]相对强度[％]6.53617.5858.810018.25711.86718.73014.93120.43017.18324.638在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮丁二酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱：位置[°2θ]相对强度[％]8.810011.86717.18317.58518.257在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮丁二酸盐的多晶型物p1，其具有以下1h-nmr(图35)：rmn-1h(cd3od，400mhz，δ)：7.12-7.07(m，2h，arh)；7.02-7.00(m，1h，arh)；4.19(q，1h，j＝6.8hz，ch)；3.53-3.44(m，2h，ch2)；3.40-3.32(m，1h，ch2)；3.23-3.20(m，1h，ch2)；3.12-2.85(m，7h，ch2)；2.77-2.68(m，1h，ch2)；2.54(2，4h，ch2)；2.21-2.15(m，1h，ch2)；1.90-1.83(m，1h，ch2)；1.80-1.70(m，2h，ch2)；1.38(d，j＝6.8hz，3h，ch3)；1.13(t，j＝7.2hz，3h，ch3).在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮丁二酸盐的多晶型物p1，其具有在132℃的吸热峰(图36)。在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮草酸盐的多晶型物p1。在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮草酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱(图37)：位置[°2θ]相对强度[％]位置[°2θ]相对强度[％]6.97821.1669.23221.92012.010023.11912.6723.21516.06524.52117.22225.44418.69628.09在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮草酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱：在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮草酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱：位置[°2θ]相对强度[％]位置[°2θ]相对强度[％]6.97818.6969.23221.16612.010021.92016.06524.52117.22225.444在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮草酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱：位置[°2θ]相对强度[％]位置[°2θ]相对强度[％]6.97818.6969.23221.16612.010025.44416.065在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮草酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱：位置[°2θ]相对强度[％]位置[°2θ]相对强度[％]6.97818.69612.010021.16616.065在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮草酸盐的多晶型物p1，其具有以下1h-nmr(图38)：rmn-1h(cd3od，400mhz，δ)：7.18-7.12(m，2h，arh)；7.09-7.03(m，1h，arh)；4.23(q，1h，j＝6.8hz，ch)；3.56-3.33(m，8h，ch2)；3.28-3.11(m，4h，ch2)；2.38-2.33(m，1h，ch2)；2.08-2.00(m，1h，ch2)；1.93-1.84(m，2h，ch2)；1.41(d，j＝7.2hz，3h，ch3)；1.14(t，j＝6.8hz，3h，ch3).在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮草酸盐的多晶型物p1，其具有在188℃的吸热峰(图39)。在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮草酸盐的多晶型物p2。在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮草酸盐的多晶型物p2，其具有以下xrpd图谱(图40)：位置[°2θ]相对强度[％]位置[°2θ]相对强度[％]3.71320.137.410020.9911.1722.02111.5522.61412.34923.51314.44525.12414.91626.34816.31427.9416.7830.2617.1732.1217.93036.1118.785在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮草酸盐的多晶型物p2，其具有以下xrpd图谱：位置[°2θ]相对强度[％]位置[°2θ]相对强度[％]3.71318.7857.410022.02112.34922.61414.44523.51314.91625.12416.31426.34817.930在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮草酸盐的多晶型物p2，其具有以下xrpd图谱：在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮草酸盐的多晶型物p2，其具有以下xrpd图谱：位置[°2θ]相对强度[％]位置[°2θ]相对强度[％]7.410018.78512.34926.34814.445在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮草酸盐的多晶型物p2，其具有以下1h-nmr(图41)：rmn-1h(cd3od，400mhz，δ)：7.18-7.12(m，2h，arh)；7.09-7.03(m，1h，arh)；4.23(q，1h，j＝6.8hz，ch)；3.56-3.33(m，8h，ch2)；3.28-3.11(m，4h，ch2)；2.38-2.33(m，1h，ch2)；2.08-2.00(m，1h，ch2)；1.93-1.84(m，2h，ch2)；1.41(d，j＝7.2hz，3h，ch3)；1.14(t，j＝6.8hz，3h，ch3).在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮草酸盐的多晶型物p2，其具有在188℃的吸热峰(图42)。在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮丙二酸盐的多晶型物p1。在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮丙二酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱(图43)：在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮丙二酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱：位置[°2θ]相对强度[％]位置[°2θ]相对强度[％]8.93018.22111.61520.81011.82322.31123.11324.52115.51725.32017.210025.91717.831在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮丙二酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱：位置[°2θ]相对强度[％]位置[°2θ]相对强度[％]8.93018.22111.82324.52117.210025.32017.831在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮丙二酸盐的p1，其具有以下1h-nmr(图44)，其中1∶1化学计量经测定为：rmn-1h(cdcl3，400mhz，δ)：7.06-6.93(m，3h，arh)；4.12(q，1h，j＝6.8hz，ch)；3.53-3.35(m，5h，ch2)；3.21(s，2h，ch2)；3.20-3.07(m，6h，ch2)；2.96-2.90(m，1h，ch2)；2.31-2.24(m，1h，ch2)；2.23-2.14(m，1h，ch2)；2.07-1.99(m，1h，ch2)；1.88-1.83(m，1h，ch2)；1.45(d，j＝6.8hz，3h，ch3)；1.14(t，j＝7.2hz，3h，ch3).在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮丙二酸盐的多晶型物p1，其具有在144℃的吸热峰(图45)。在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮乙磺酸盐的多晶型物p1。在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮乙磺酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱(图46)：位置[°2θ]相对强度[％]位置[°2θ]相对强度[％]6.410023.4149.8823.81212.2925.2613.6825.5514.1627.1214.51327.7414.9528.61215.2729.1215.51630.1417.11732.1217.62032.5317.85033.4619.24734.4119.42635.2120.21736.5120.82238.0221.52638.8222.012在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮乙磺酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱：位置[°2θ]相对强度[％]位置[°2θ]相对强度[％]6.410020.21714.51320.82215.51621.52617.11722.01217.62023.41417.85023.81219.24728.61219.426在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮乙磺酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱：在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮乙磺酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱：位置[°2θ]相对强度[％]6.410017.85019.247在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮乙磺酸盐的p1，其具有以下1h-nmr(图47)，其中1∶1化学计量经测定为：rmn-1h(cd3od，400mhz，δ)：7.19-7.14(m，2h，arh)；7.10-7.03(m，1h，arh)；4.23(q，1h，j＝6.8hz，ch)；3.60-3.33(m，8h，ch2)；3.27-3.13(m，4h，ch2)；2.81(q，2h，j＝7.2hz，ch2)；2.38-2.33(m，1h，ch2)；2.08-1.82(m，3h，ch2)；1.41(d，j＝7.2hz，3h，ch3)；1.31(t，3h，j＝7.2hz，ch)；1.15(t，j＝6.8hz，3h，ch3).在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮乙磺酸盐的多晶型物p1，其具有在124℃的吸热峰(图48)。在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮甲磺酸盐的多晶型物p1。在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮硝酸盐的多晶型物p1。在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮硝酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱(图49)：在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮硝酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱：位置[°2θ]相对强度[％]位置[°2θ]相对强度[％]7.44518.2268.61222.81111.22123.61011.61824.71512.86018.610013.52421.22913.62822.52015.43924.91515.61425.92616.91526.21017.56230.814在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮硝酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱：位置[°2θ]相对强度[％]位置[°2θ]相对强度[％]7.44517.56211.22118.22612.86018.610013.52421.22913.62822.52015.43925.926在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮硝酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱：在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮硝酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱：位置[°2θ]相对强度[％]7.44512.86017.56218.6100在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮硝酸盐的多晶型物p1，其具有以下1h-nmr(图50)：rmn-1h(cd3od，400mhz，δ)：7.19-7.13(m，2h，arh)；7.10-7.03(m，1h，arh)；4.23(q，1h，j＝6.8hz，ch)；3.55-3.33(m，8h，ch2)；3.28-3.24(m，2h，ch2)；3.14-3.10(m，2h，ch2)；2.40-2.28(m，1h，ch2)；2.08-1.74(m，3h，ch2)；1.41(d，j＝6.8hz，3h，ch3)；1.14(t，j＝7.2hz，3h，ch3).在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮硝酸盐的多晶型物p1，其具有在175℃的吸热峰(图51)。在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮s(+)-扁桃酸盐的多晶型物p1。在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮s(+)-扁桃酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱(图52)：在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮s(+)-扁桃酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱：位置[°2θ]相对强度[％]位置[°2θ]相对强度[％]8.64217.4198.95618.1609.16118.93513.22819.71713.42220.63713.83521.24315.12822.02015.44423.03915.910023.92816.37624.234在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮s(+)-扁桃酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱：位置[°2θ]相对强度[％]位置[°2θ]相对强度[％]8.64216.3768.95618.1609.16118.93513.22820.63713.83521.24315.12823.03915.44423.92815.910024.234在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮s(+)-扁桃酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱：位置[°2θ]相对强度[％]位置[°2θ]相对强度[％]8.64216.3768.95618.1609.16118.93513.83520.63715.44421.24315.910023.039在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮s(+)-扁桃酸盐的多晶型物p1，其具有以下xrpd图谱：位置[°2θ]相对强度[％]8.9569.16115.910016.37618.160在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮s(+)-扁桃酸盐的多晶型物p1，其具有以下1h-nmr(图53)：rmn-1h(cd3od，400mhz，δ)：7.49-7.46(m，2h，arh)；7.33-7.23(m，3h，arh)；7.15-7.00(m，3h，arh)；4.98(s，1h，ch)；4.19(q，1h，j＝6.8hz，ch)；3.51-3.43(m，2h，ch2)；3.40-3.33(m，2h，ch2)；3.18-2.94(m，7h，ch2)；2.26.-2.20(m，1h，ch2)；1.95-1.88(m，1h，ch2)；1.83-1.74(m，2h，ch2)；1.39(d，j＝6.8hz，3h，ch3)；1.13(t，j＝7.2hz，3h，ch3).在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮s(+)-扁桃酸盐的多晶型物p1，其具有在84.5℃的吸热峰(图54)。在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮顺丁烯二酸盐的多晶型物p1。在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮顺丁烯二酸盐的多晶型物p2。在实施方式中，本发明涉及(r)-9-(2，5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮顺丁烯二酸盐的多晶型物p3。实验部分使用以下缩写：acn：乙腈acoh：乙酸acoibu：乙酸异丁酯aq.：水溶液dcm：二氯甲烷dmso：二甲亚砜eq：当量etoac：乙酸乙酯etoh：乙醇ex：实施例h：小时/smeoh：甲醇mik：甲基异丁基酮min：分钟mtbe：甲基叔丁醚ipa：异丙醇rt：室温sat：饱和sol.：溶液thf：四氢呋喃分析技术已将以下技术用于本发明中以表征及确认(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮或其不同盐：·xrpd使用具有cukα辐射的panalyticalx'pert衍射仪以bragg-brentano几何来执行xrpd分析。系统配备有一维实时多条侦测器。在每分钟17.6°的扫描速率下自3°至40°(2θ)记录衍射图。·dsc用mettlertoledodsc2记录dsc分析。将样本称量至具有针孔盖的40μl铝坩埚中且在氮气下(50ml/min)在10℃/min的速率下自25加热至300℃。·质子核磁共振(1h-nmr)表征将1h-nmr分析记录在于varianmercury400光谱仪中的氘化甲醇(d4-ch3oh)或氯仿(d-chcl3)中，该光谱仪配备有5mm的宽带探针atb1h/19f/x。将5-10mg的样品溶解于0.7ml氘化溶剂中来获取光谱。对(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮游离碱的基本混溶性检定为了确定将使用最合适的溶剂，在所选择溶剂中研究(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮游离碱的混溶性(参见表2)。在室温下油状物“溶解”于对应溶剂中所需的体积数报告于表中。一般而言，油状物可与所有测试溶剂自由混溶。表2：(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮游离碱在不同溶剂中的混溶性结果溶剂混溶性h2o10vipa10vmik10vthf10v甲苯10v其中mik代表甲基异丁基酮，ipa代表异丙醇且thf代表四氢呋喃。(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮游离碱的表征(1hnmr)通过化学合成所得的游离碱作为油状物获得且以1h核磁共振表征(图1)。盐形成根据以下标准选择用于研究(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的盐的酸：-具有足够酸度使游离碱质子化的酸-为药用化合物的酸。与(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮形成盐的酸的pka特性概述于表3中。表3.与(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮形成盐的酸性抗衡离子的概述酸pka1pka2pka3盐酸-7反丁烯二酸34.4氢溴酸-6顺丁烯二酸34.4苯磺酸0.7磷酸27.112.3硫酸-31.9丁二酸4.25.6草酸1.34.3丙二酸2.85.7甲磺酸-1.2乙磺酸2.1硝酸-1.4(s)-(+)-扁桃酸3.4制备盐的一般程序如下：研磨实验：在2ml的微管中添加游离碱及约1当量的对应酸性抗衡离子。添加1滴溶剂及2个不锈钢颗球且将所得混合物于球磨机中(3x15min,30hz)研磨。所回收固体在xrpd分析之前先干燥。浆化、沉淀及蒸发实验：在2ml的微管中混合游离碱及约1当量的对应酸性抗衡离子。添加溶剂以获得澄清溶液或悬浮液：-当获得悬浮液时，将混合物在室温或40℃下搅拌过夜。-当制备澄清溶液时，使溶液冷却至0-5℃或-20℃以获得沉淀固体(沉淀物)，或在环境条件下或用旋转蒸发器蒸发至干燥(蒸发)。在两种情形下，使所回收固体通过离心分离，且在xrpd分析之前先干燥。所得结果(表4)显示(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮与以下四种酸形成盐：·无机酸：hcl、hbr、h3po4、h2so4及硝酸·磺酸：苯磺酸、甲磺酸及乙磺酸·未经取代c1-c4二元羧酸：顺丁烯二酸、反丁烯二酸、草酸、丙二酸及丁二酸·(s)-(+)-扁桃酸。表4.使用约1当量的酸的盐形成实验的实验数据。此外，其它实验条件应用于两种情况下，如表5中所描绘。表5.通过具体方法进行盐制备的实验数据。由(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮获得的不同盐的结果的概述示于表6中。表6.与(r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮获得的不同盐形式的概述。当前第1页12当前第1页12