方法与流程

本发明提供了用于制备吗啡烷生物碱的方法。具体地讲，本发明提供了用于制备在n-17处被不是甲基的基团取代的吗啉烷生物碱的改善的方法。

定义

部分或取代基的连接点由“-”表示。例如，-oh通过氧原子连接。

“烷基”是指直链或支链的饱和烃基团。在某些实施方案中，烷基基团可具有1-20个碳原子，在某些实施方案中可具有1-15个碳原子，在某些实施方案中可具有1-8个碳原子。烷基基团可以为未取代的。作为另外一种选择，烷基基团可为取代的。除非另外指明，否则烷基基团可在任何合适的碳原子处连接，并且如果被取代，则可在任何合适的原子处被取代。典型的烷基基团包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。

术语“环烷基”用于表示饱和的碳环烃基团。环烷基基团可具有单环或多个稠环。在某些实施方案中，环烷基基团可具有3-15个碳原子，在某些实施方案中可具有3-10个碳原子，在某些实施方案中可具有3-8个碳原子。环烷基基团可以为未取代的。作为另外一种选择，环烷基基团可为取代的。除非另外指明，否则环烷基基团可在任何合适的碳原子处连接，并且如果被取代，则可在任何合适的原子处被取代。典型的环烷基基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

“芳基”是指芳族碳环基团。芳基基团可具有单环或多个稠环。在某些实施方案中，芳基基团可具有6-20个碳原子，在某些实施方案中可具有6-15个碳原子，在某些实施方案中可具有6-12个碳原子。芳基基团可以是未取代的或取代的。除非另外指明，否则芳基基团可在任何合适的碳原子处连接，并且如果被取代，则可在任何合适的原子处被取代。芳基基团的示例包括但不限于苯基、萘基、蒽基等。

“芳基烷基”是指式芳基-烷基-的任选取代的基团，其中芳基和烷基如上所定义。

“卤代”或“卤素”是指-f、-cl、-br和-i，例如-cl、-br和-i。

“吗啡烷”是指包含以下核心结构的化合物：

“取代的”是指其中一个或多个(例如1、2、3、4或5个)氢原子各自独立地被可相同或不同的取代基取代的基团。取代基可以为耐受烷基化反应条件的任何基团。取代基的示例包括但不限于-r^a、-o-r^a、-s-r^a、-nr^ar^b和-nhr^a；其中r^a和r^b独立地选自烷基、环烷基、芳基和芳烷基。r^a和r^b可为未取代的或进一步取代的，如本文所定义的。

具体实施方式

本发明提供了用于制备式(2)的化合物的方法：

所述方法包括使式(1)的化合物、碱和烷基化剂r4-x在含腈极性非质子溶剂中反应以形成式(2)的化合物，

其中所述方法在大于60℃的温度下进行；并且

其中：

r1和r2独立地选自-h、未取代的直链c1-c20-烷基、取代的直链c1-c20-烷基、未取代的支链c1-c20-烷基、取代的支链c1-c20-烷基、未取代的环状c3-c20-烷基、取代的环状c3-c20-烷基以及醇保护基团；

r3为-c(r10)(r11)(oh)或保护的-c(＝o)(r12)；

r4选自未取代的直链c1-c20-烷基、取代的直链c1-c20-烷基、未取代的支链c1-c20-烷基、取代的支链c1-c20-烷基、未取代的环状c3-c20-烷基、取代的环状c3-c20-烷基、未取代的-c1-20-烷基-c3-20-环烷基、取代的-c1-20-烷基-c3-20-环烷基、未取代的烯丙基和取代的烯丙基；

r10、r11和r12独立地选自未取代的直链c1-c20-烷基、取代的直链c1-c20-烷基、未取代的支链c1-c20-烷基、取代的支链c1-c20-烷基、未取代的环状c3-c20-烷基和取代的环状c3-c20-烷基；

为双键或单键；并且

x为卤素基团。

本文所述的化合物可在吗啡烷结构的c-5、c-6、c-7、c-9、c-13和c-14位具有手性中心。碳原子c-6和c-14之间的桥亚乙基/桥亚乙基桥接在所述化合物的α或β面上。式(1)和(2)的化合物可具有如下所示的立体化学：

当r1和/或r2为h时，存在于c-3-和/或c-6处的羟基基团可易于烷基化。因此，可期望首先用合适的保护基团保护羟基基团中的一者或两者，所述保护基团可任选地在烷基化完成后去除。保护基团是本领域已知的，并且其引入和去除的方法描述于标准参考文献中，如“greene’sprotectivegroupsinorganicsynthesis”，p.g.m.wuts和t.w.greene，第4版，wiley。

r1选自-h、未取代的直链c1-c20-烷基、取代的直链c1-c20-烷基、未取代的支链c1-c20-烷基、取代的支链c1-c20-烷基、未取代的环状c3-c20-烷基、取代的环状c3-c20-烷基以及醇保护基团。r1可选自-h、未取代的直链c1-c20-烷基、未取代的支链c1-c20-烷基、以及未取代的环状c3-c20-烷基。r1可选自-h和未取代的直链c1-c20-烷基，诸如-h或-me。在一个实施方案中，r1可以为-h。在另一个实施方案中，r1可以为-me。

r2选自-h、未取代的直链c1-c20-烷基、取代的直链c1-c20-烷基、未取代的支链c1-c20-烷基、取代的支链c1-c20-烷基、未取代的环状c3-c20-烷基、取代的环状c3-c20-烷基以及醇保护基团。r2可选自-h、未取代的直链c1-c20-烷基、未取代的支链c1-c20-烷基、以及未取代的环状c3-c20-烷基。r2可选自-h和未取代的直链c1-c20-烷基，诸如-h或-me。在一个实施方案中，r2可以为-h。在另一个实施方案中，r2可以为-me。

r1和r2中的一者可选自基团-h，并且r1和r2中的另一者可以为未取代的直链c1-c20-烷基。例如，r1和r2中的一者可以为-h，并且r1和r2中的另一者可以为-me。r1可以为-h或-me并且r2可以为-me。

r3可以为-c(r10)(r11)(oh)，其中r10和r11独立地选自未取代的直链c1-c20-烷基、取代的直链c1-c20-烷基、未取代的支链c1-c20-烷基、取代的支链c1-c20-烷基、未取代的环状c3-c20-烷基和取代的环状c3-c20-烷基。

r10可选自未取代的直链c1-c20-烷基、未取代的支链c1-c20-烷基、以及未取代的环状c3-c20-烷基。例如，r10可选自丁基(异丁基、对丁基或b-丁基)和甲基基团。r10可以为叔丁基或甲基基团。

r11可选自未取代的直链c1-c20-烷基、未取代的支链c1-c20-烷基、以及未取代的环状c3-c20-烷基。例如，r11可选自丙基(正丙基或异丙基)、丁基(正丁基、异丁基、对丁基或叔丁基)或甲基基团。r11可以为正丙基、叔丁基或甲基基团。

在一个实施方案中，r3为在另一个实施方案中，r3为在另一个实施方案中，r3为

r3可为保护的-c(＝o)(r12)。可期望首先用合适的保护基团保护酮基，所述保护基团可任选地在烷基化步骤完成后去除。保护基团是本领域已知的，并且其引入和去除的方法描述于标准参考文献中，如“greene’sprotectivegroupsinorganicsynthesis”，p.g.m.wuts和t.w.greene，第4版，wiley。合适的酮保护基团包括但不限于缩醛和缩酮。例如，取代或未取代的、直链或支链的c1-c20-链烷醇，取代或未取代的、直链或直链的1，2-(c1-c20)-烷基二醇(例如，乙二醇或1，2-丙二醇)，或取代或未取代的、直链或支链的1，3-(c1-c20)-烷基二醇可便利地用于形成适宜的缩醛或缩酮。二醇反应形成环，并且在这种情况下，缩酮包含取代或未取代的手性或非手性桥，所述桥衍生自例如主链-(ch2)n-(n＝2、3或4)、-ch(ch3)ch(ch3)-、-ch(ch3)ch2ch(ch3)-、-cme2-、-chme-，不由该列表暗示限制。保护基团可通过本领域已知的方法去除以形成-c(＝o)(r12)。

r12可选自未取代的直链c1-c20-烷基、未取代的支链c1-c20-烷基、以及未取代的环状c3-c20-烷基。例如，r12可以为甲基基团。

为双键或单键；在一个实施方案中，为-c＝c-双键。在另一个实施方案中，为-c-c-单键。

式(1)的化合物可以为：

式(2)的化合物可以为：

碱可以为有机碱或无机碱。当碱为有机碱时，其可选自包括但不限于胺碱，诸如吡啶、三乙胺、三丙胺、三丁胺、n，n-二异丙基胺、n-甲基吗啉或n，n-二甲基氨基吡啶。

当碱为无机碱时，其可选自包括但不限于硼酸盐、磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐和碳酸氢盐(即氢碳酸盐)。合适的硼酸盐包括碱金属硼酸盐(例如硼酸锂、硼酸钠或硼酸钾)。适宜的磷酸盐包括碱金属磷酸盐(例如磷酸锂、磷酸钠或磷酸钾)。合适的乙酸盐包括碱金属乙酸盐(例如，乙酸锂、乙酸钠或乙酸钾)。合适的碳酸盐包括但不限于碱金属碳酸盐(例如碳酸锂、碳酸钠或碳酸钾)和碱土金属碳酸盐(例如碳酸钙)。合适的碳酸氢盐包括但不限于碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢锂、碳酸氢钠或碳酸氢钾)。

强碱，例如氢氧化物或醇盐，可用于本发明的方法中，前提条件是预先用合适的醇保护基团保护存在于式(1)的化合物的c-3和/或c-6处的羟基基团(即，当r1和r2为-h时)。氢氧化物的示例包括碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)或四烷基氢氧化铵。醇盐的示例包括碱金属醇盐(例如，醇锂、醇钠或醇钾)或四烷基铵醇盐。

化合物(1)∶碱的摩尔比可以为约1∶1至约1∶2.0。在一些实施方案中，化合物(1)∶碱的摩尔比可以为约1∶1。在一些实施方案中，化合物(1)∶碱的摩尔比可以为约1∶1.1。在一些实施方案中，化合物(1)∶碱的摩尔比可以为约1∶1.2。在一些实施方案中，化合物(1)∶碱的摩尔比可以为约1∶1.3。在一些实施方案中，化合物(1)∶碱的摩尔比可以为约1∶1.4。在一些实施方案中，化合物(1)∶碱的摩尔比可以为约1∶1.5。在一些实施方案中，化合物(1)∶碱的摩尔比可以为约1∶1.6。在一些实施方案中，化合物(1)∶碱的摩尔比可以为约1∶1.7。在一些实施方案中，化合物(1)∶碱的摩尔比可以为约1∶1.8。在一些实施方案中，化合物(1)∶碱的摩尔比可以为约1∶1.9。在一些实施方案中，化合物(1)∶碱的摩尔比可以为约1∶2.0。

极性非质子溶剂具有腈(-c≡n)基团。含腈非质子溶剂在大气压(即1.0135×10⁵pa)下可具有大于60℃且低于250℃的沸点。含腈非质子溶剂可以为乙腈、丙腈或丁腈。在一个实施方案中，含腈非质子溶剂为乙腈。期望选择溶剂使得化合物(1)或化合物(2)部分地可溶于溶剂中，即化合物(1)或(2)部分地以固体形式存在以及部分地溶于溶剂中。在这种情况下，化合物(1)或(2)中的另一者有利地基本上可溶于溶剂中。例如，化合物(1)可部分地溶于溶剂中，然而产物(化合物(2))可基本上溶于溶剂中。作为另外一种选择，化合物(1)可基本上溶于溶剂中，然而产物(化合物(2))可部分地溶于溶剂中。不受理论的束缚，据信原料和产物之间的这种溶解度差异有助于驱使烷基化反应朝向完全。

化合物(1)∶极性非质子溶剂的比率可在约0.01∶0.5g/ml的范围内。在一些实施方案中，化合物(1)∶溶剂的比率可以为约≥0.01g/ml。在一些实施方案中，化合物(1)∶溶剂的比率可以为约≥0.02g/ml。在一些实施方案中，化合物(1)∶溶剂的比率可以为约≥0.03g/ml。在一些实施方案中，化合物(1)∶溶剂的比率可以为约≥0.04g/ml。在一些实施方案中，化合物(1)∶溶剂的比率可以为约≥0.05g/ml。在一些实施方案中，化合物(1)∶溶剂的比率可以为约≥0.06g/ml。在一些实施方案中，化合物(1)∶溶剂的比率可以为约≥0.07g/ml。在一些实施方案中，化合物(1)∶溶剂的比率可以为约≤0.5g/ml。在一些实施方案中，化合物(1)∶溶剂的比率可以为约≤0.45g/ml。在一些实施方案中，化合物(1)∶溶剂的比率可以为约≤0.40g/ml。在一些实施方案中，化合物(1)∶溶剂的比率可以为约≤0.35g/ml。在一些实施方案中，化合物(1)∶溶剂的比率可以为约≤0.20g/ml。在一些实施方案中，化合物(1)∶溶剂的比率可以为约≤0.15g/ml。在一些实施方案中，化合物(1)∶溶剂的比率可以为约≤0.10g/ml。在一些实施方案中，化合物(1)∶溶剂的比率可以在约≥0.01g/ml至≤0.2g/ml的范围内，诸如约≥0.06g/ml至≤0.10g/ml，例如约0.08g/ml。

将式(1)的化合物、碱和烷基化剂r4-x在极性非质子溶剂中加热至大于60℃的内部温度。所述温度可大于60℃并且最高达反应混合物的沸点。反应混合物的沸点可根据进行烷基化反应的压力而变化。温度可在>60℃至约≤250℃的范围内。在一些实施方案中，温度可以为约≥61℃。在一些实施方案中，温度可以为约≥62℃。在一些实施方案中，温度可为约≥63℃。在一些实施方案中，温度可为约≥64℃。在一些实施方案中，温度可以为约≤250℃。在一些实施方案中，温度可以为约≤240℃。在一些实施方案中，温度可以为约≤230℃。在一些实施方案中，温度可以为约≤220℃。在一些实施方案中，温度可以为约≤210℃。在一些实施方案中，温度可以为约≤200℃。在一些实施方案中，温度可以为约≤190℃。在一些实施方案中，温度可以为约≤180℃。在一些实施方案中，温度可以为约≤170℃。在一些实施方案中，温度可以为约≤160℃。在一些实施方案中，温度可以为约≤150℃。在一些实施方案中，温度可以为约≤140℃。在一些实施方案中，温度可以为约≤130℃。在一些实施方案中，温度可以为约≤120℃。在一些实施方案中，温度可以为约≤110℃。在一些实施方案中，温度可以为约≤100℃。在一些实施方案中，温度可以为约≤90℃。在一些实施方案中，温度可以为约≤80℃。在一些实施方案中，温度可以为约≤70℃。在一些实施方案中，温度可以在约≥60℃至≤70℃的范围内，诸如约≥63℃至≤67℃，诸如约65℃。

不受理论的束缚，据信17n-h的孤对氮充当亲核物质并且与烷基化剂r4-x反应以形成季铵基团。然后用碱将季铵基团去质子化以形成化合物(2)。

r4选自未取代的直链c1-c20-烷基、取代的直链c1-c20-烷基、未取代的支链c1-c20-烷基、取代的支链c1-c20-烷基、未取代的环状c3-c20-烷基、取代的环状c3-c20-烷基、未取代的-c1-20-烷基-c3-20-环烷基、取代的-c1-20-烷基-c3-20-环烷基、未取代的烯丙基和取代的烯丙基。r可选自未取代的直链c1-c20-烷基、未取代的支链c1-c20-烷基、未取代的环状c3-c20-烷基、未取代的-c1-20-烷基-c3-20-环烷基、和未取代的烯丙基。例如，r4可以为环丙基甲基(即)环丁基甲基(即)或烯丙基基团(即)。在一个实施方案中，r4为环丙基甲基基团。

x为卤素基团，其可选自-cl、br-或-i。

化合物(1)∶r4-x的摩尔比可以为约1∶1至约1∶2.0。在一些实施方案中，化合物(1)∶r4-x的摩尔比可以为约1∶1。在一些实施方案中，化合物(1)∶r4-x的摩尔比可以为约1∶1.1。在一些实施方案中，化合物(1)∶r4-x的摩尔比可以为约1∶1.2。在一些实施方案中，化合物(1)∶r4-x的摩尔比可以为约1∶1.3。在一些实施方案中，化合物(1)∶r4-x的摩尔比可以为约1∶1.4。在一些实施方案中，化合物(1)∶r4-x的摩尔比可以为约1∶1.5。在一些实施方案中，化合物(1)∶r4-x的摩尔比可以为约1∶1.6。在一些实施方案中，化合物(1)∶r4-x的摩尔比可以为约1∶1.7。在一些实施方案中，化合物(1)∶r4-x的摩尔比可以为约1∶1.8。在一些实施方案中，化合物(1)∶r4-x的摩尔比可以为约1∶1.9。在一些实施方案中，化合物(1)∶r4-x的摩尔比可以为约1∶2.0。

在反应的内部温度达到＞60℃之前，可将烷基化剂r4-x添加到极性非质子溶剂中的化合物(1)和碱中。在这种情况下，当化合物(1)、碱和烷基化剂r4-x在溶剂中混合时，可在所述方法开始时添加烷基化剂r4-x。作为另外一种选择，可将化合物(1)、碱和溶剂加热至一定温度(即，＞60℃)，并且一旦反应混合物处于期望的温度，就添加烷基化剂r4-x。烷基化剂r4-x可以一致的速率(例如在30分钟或更长的时间段内)添加以控制17n位置处的烷基化。当r1为-h时，在c-3的苯酚基团处，一致的添加速率也随着烷基化最小化。

当x为-br或-cl时，该方法还可包含碱金属碘化物(例如碘化钠或碘化钾)。不受理论的束缚，r4-cl或r4-br可与碱金属碘化物进行卤化物交换以原位形成相应的r4-i。因此，初始反应混合物可包含化合物(1)、碱、溶剂、碱金属碘化物、以及r4-cl或r4-br。与化合物(1)相比，碱金属碘化物可以低于化学计量、化学计量或大于化学计量的摩尔比存在。化合物(1)∶碱金属碘化物的摩尔比可以为约1∶1至约1∶2.0。在一些实施方案中，化合物(1)∶碱金属碘化物的摩尔比可以为约1∶1。在一些实施方案中，化合物(1)∶碱金属碘化物的摩尔比可以为约1∶1.1。在一些实施方案中，化合物(1)∶碱金属碘化物的摩尔比可以为约1∶1.2。在一些实施方案中，化合物(1)∶碱金属碘化物的摩尔比可以为约1∶1.3。在一些实施方案中，化合物(1)∶碱金属碘化物的摩尔比可以为约1∶1.4。在一些实施方案中，化合物(1)∶碱金属碘化物的摩尔比可以为约1∶1.5。在一些实施方案中，化合物(1)∶碱金属碘化物的摩尔比可以为约1∶1.6。在一些实施方案中，化合物(1)∶碱金属碘化物的摩尔比可以为约1∶1.7。在一些实施方案中，化合物(1)∶碱金属碘化物的摩尔比可以为约1∶1.8。在一些实施方案中，化合物(1)∶碱金属碘化物的摩尔比可以为约1∶1.9。在一些实施方案中，化合物(1)∶碱金属碘化物的摩尔比可以为约1∶2.0。

r4-x的示例包括但不限于环丙基甲基氯、环丙基甲基溴、环丙基甲基碘、环丁基甲基氯、环丁基甲基溴、环丁基甲基碘、烯丙基氯、烯丙基溴和烯丙基碘。

该方法可在惰性气氛下进行，诸如在氮气或氩气下进行。

使所述方法进行一段时间，直至确定所述方法完成。该方法的完成可通过过程中分析或其他合适的方法来确定。通常，该方法在约24小时内完成。

完成后，可将反应容器及其内容物冷却至环境温度，并且去除溶剂(例如，通过蒸馏或汽提方法)。

在另一方面，本发明提供了用于制备式(4)的化合物的方法：

所述方法包括使式(3)的化合物、碱和烷基化剂r4-x在含腈极性非质子溶剂中反应以形成式(4)的化合物，

其中所述方法在大于60℃的温度下进行；并且

其中：

y为或基团；

r20和r21独立地选自-h、未取代的直链c1-c20-烷基、取代的直链c1-c20-烷基、未取代的支链c1-c20-烷基、取代的支链c1-c20-烷基、未取代的环状c3-c20-烷基、取代的环状c3-c20-烷基以及醇保护基团；

r4选自未取代的直链c1-c20-烷基、取代的直链c1-c20-烷基、未取代的支链c1-c20-烷基、取代的支链c1-c20-烷基、未取代的环状c3-c20-烷基、取代的环状c3-c20-烷基、未取代的-c1-20-烷基-c3-20-环烷基、取代的-c1-20-烷基-c3-20-环烷基、未取代的烯丙基和取代的烯丙基；

为双键或单键；并且

x为卤素基团。

如上文对于本发明的第一方面所述的烷基化条件、碱、烷基化剂r4-x、含腈极性非质子溶剂、温度、碱金属碘化物(如果有的话)、原料∶碱的摩尔比、原料∶r4-x的摩尔比、原料∶碱金属碘化物的摩尔比一般同样适用于本发明的这个方面。

本文所述的化合物可在吗啡烷结构的c-5、c-9、c-13和c-14位具有手性中心。式(3)和(4)的化合物可具有如下所示的立体化学：

r20选自-h、未取代的直链c1-c20-烷基、取代的直链c1-c20-烷基、未取代的支链c1-c20-烷基、取代的支链c1-c20-烷基、未取代的环状c3-c20-烷基、取代的环状c3-c20-烷基以及醇保护基团。r20可选自-h、未取代的直链c1-c20-烷基、未取代的支链c1-c20-烷基、以及未取代的环状c3-c20-烷基。r20可选自-h和未取代的直链c1-c20-烷基，诸如-h或-me。在一个实施方案中，r20可以为-h。在另一个实施方案中，r20可以为-me。

r21选自-h、未取代的直链c1-c20-烷基、取代的直链c1-c20-烷基、未取代的支链c1-c20-烷基、取代的支链c1-c20-烷基、未取代的环状c3-c20-烷基、取代的环状c3-c20-烷基以及醇保护基团。r21可选自-h、未取代的直链c1-c20-烷基、未取代的支链c1-c20-烷基、以及未取代的环状c3-c20-烷基。r21可选自-h和未取代的直链c1-c20-烷基，诸如-h或-me。在一个实施方案中，r21可以为-h。在另一个实施方案中，r21可以为-me。

y可为与c-6处的碳原子形成羰基基团的基团。或者，y可以为与c-6处的碳原子形成烯基基团的基团。

式(3)的化合物可以为：

式(4)的化合物可以为：

包含作为y基团的的化合物(4)可通过本领域已知的方法转化成基团。例如，纳美芬可使用亚甲基三苯基膦由纳曲酮制备(hahn等人，j.med.。chem.，18，259(1975))。

上文已描述了本发明的实施方案和/或任选的特征。除非上下文另外要求，否则本发明的任何方面可与本发明的任何其他方面组合。除非上下文另外要求，否则任何方面的实施方案或任选的特征中的任一者可单独地或组合地与本发明的任何方面组合。

现在将通过以下非限制性实施例描述本发明：

实施例

实施例1

所述方法在氮气氛下进行。

将去甲二丙诺啡(1.3g)装入反应容器中。添加碳酸氢钾(0.524g)、碘化钾(0.87g)和乙腈(15.6ml)。在搅拌的同时，将反应混合物加热至65℃。在30分钟时间段内，以一致的添加速率缓慢添加环丙烷甲基溴化物(0.474ml)。在65℃下继续加热13.5小时。停止搅拌，并且使沉淀物沉降。

使悬浮液冷却至环境温度，并且转移到旋转蒸发烧瓶中。乙腈可用于帮助转移。使用旋转蒸发仪将悬浮液浓缩至干燥。