本发明提供了双功能化合物，其包含与抑制egfr的部分连接的e3泛素连接酶部分，其中靶蛋白可以接近于泛素连接酶以实现所述蛋白的降解。本发明化合物可用于治疗各种癌症。
背景技术：
：近年来，对由小分子促进的目标蛋白质降解领域进行了深入研究1。蛋白质降解在各种细胞功能中发挥作用，即通过降解成小肽来调整调控蛋白的浓度以维持细胞的健康和生产力。cereblon是一种形成e3泛素连接酶复合物的蛋白质，该复合物泛化各种其他各蛋白质。已知cereblon为抗癌沙利度胺类似物的主要靶标。cereblon的较高表达与沙利度胺类似物在癌症治疗中的功效有关。近年来，一些双功能化合物已被描述为靶向泛素化的有用调节剂，例如wo20130205572，wo20130635603，wo20131066434，wo20151608455，wo20160119066，wo20161055187，wo20170076128，wo20170243189和wo201711747310。egfr抑制剂，特别是含有t790m的egfr突变体的选择性抑制剂已经描述于例如wo201408171811，wo201421035412和zhou等13。用于egfr降解的双功能分子例如在wo201718503614中描述。然而，仍然持续需要癌症的有效治疗。技术实现要素：本发明提供了双功能化合物，其包含与抑制egfr的部分连接的e3泛素连接酶部分，其中靶蛋白可以接近于泛素连接酶以实现所述蛋白的降解。本发明化合物可用于治疗各种癌症。本发明化合物一方面与普遍表达的e3连接酶蛋白cereblon(crbn)结合，并改变crbne3泛素连接酶复合物的底物特异性，导致固有的下游蛋白分解。另一方面，本发明化合物是含有t790m的egfr突变体的选择性抑制剂。本发明提供了式i化合物或其药学上可接受的盐，其中取代基和变量如下文和权利要求中所述，或其药学上可接受的盐。本发明化合物可用于癌症的治疗性和/或预防性治疗。本发明的化合物可还用作包含本发明化合物作为e3泛素连接酶部分的双功能化合物的一部分，所述e3泛素连接酶部分连接至结合靶蛋白的部分，其中所述靶蛋白接近于泛素连接酶以实现所述蛋白的降解。具体实施方式本发明提供了式i的化合物及其药学上可接受的盐，上述化合物的制备，包含它们的药物及其制备，以及上述化合物在癌症的治疗性和/或预防性治疗中的用途。无论所讨论的术语是单独出现还是与其他基团组合出现，本说明书中使用的一般术语的以下定义都适用。除非另有说明，否则包括说明书和权利要求书的本申请中使用的以下术语具有下文给出的定义。必须注意的是，如在说明书和所附权利要求书中所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式“一”、“一个(种)”和“所述”包括复数指代。术语"c1-6-烷基"，单独或与其他基团组合，代表烃基团，其可以是直链或支链的，具有单个或多个支链，其中烷基通常包含1至6个碳原子，例如甲基(me)，乙基(et)，丙基，异丙基(i-丙基)，正丁基，i-丁基(异丁基)，2-丁基(仲丁基)，t-丁基(叔丁基)，异戊基，2-乙基丙基(2-甲基丙基)，1,2-二甲基-丙基等。一种具体的基团是异丙基。术语“卤素”，单独或与其他基团组合，代表氯(cl)，碘(i)，氟(f)和溴(br)。一种具体的基团是f。术语“杂环基”表示4至9个环原子的单价饱和或部分不饱和的单环或双环环系，其包含1、2或3个选自n、o和s的环杂原子，其余的环原子为碳。特定的“杂环基”是4-6个环原子的饱和单环环系，其包含1-2个为n的环杂原子。单环饱和杂环烷基的实例是氮杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，吡唑烷基，咪唑烷基，噁唑烷基，异噁唑烷基，噻唑烷基，哌啶基，四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，1,1-二氧代硫代吗啉-4-基，氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，高哌嗪基或氧杂氮杂环庚烷基。双环饱和杂环烷基的实例是8-氮杂-双环[3.2.1]辛基，奎宁环基，8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基，9-氮杂-双环[3.3.1]壬基，3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基或3-硫杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基。部分不饱和杂环烷基的实例是二氢呋喃基，咪唑啉基，二氢噁唑基，四氢吡啶基或二氢吡喃基。具体的基团是氮杂环丁烷基，哌嗪基，吡咯烷基和哌啶基。连接子左侧的末端“c”与式i化合物哌啶基部分的“n”相连。作为连接子一部分的“哌啶基”或“氮杂环丁烷基”通过“n”连接至式i化合物的异吲哚啉基部分。作为连接子一部分的“哌嗪基”在两端通过各自的“n”连接。如果y为吡咯烷基，则吡咯烷基的“n”连接至双环部分的碳。术语“环烷基”表示3至10个环碳原子的单价饱和单环或双环烃基，特别是3至8个环碳原子的单价饱和单环烃基。特定的环烷基是“c3-6环烷基”。双环是指由两个具有一个或多个共同碳原子的饱和碳环组成。特定的环烷基是单环的。单环环烷基的实例是环丙基，环丁烷基，环戊基，环己基或环庚基，具体实例是环己基。双环环烷基的实例是双环[2.2.1]庚基或双环[2.2.2]辛基。术语“药学上可接受的”表示可用于制备药物组合物的材料的属性，该材料通常是安全的，无毒的，并且在生物学上或其他方面都不是不期望的，并且对于兽药和人药用是可接受的。术语“药学上可接受的盐”是指适于与人和动物的组织接触使用的盐。与无机酸和有机酸形成的合适盐的实例是但不限于乙酸，柠檬酸，甲酸，富马酸，盐酸，乳酸，马来酸，苹果酸，甲烷磺酸，硝酸，磷酸，对甲苯磺酸，琥珀酸，硫酸(硫酸)，酒石酸，三氟乙酸等。特别的酸是甲酸，三氟乙酸和盐酸。一种具体的酸是三氟乙酸。术语“药学上可接受的辅助物质”是指与制剂的其他成分相容的载体和辅助物质，例如稀释剂或赋形剂。术语“药物组合物”涵盖以预定量或比例包含特定成分的产品，以及以特定量组合特定成分而直接或间接产生的任何产品。特别地，它涵盖包含一种或多种活性成分和包含惰性成分的任选载体的产品，以及由所述成分中的任何两种或多种的组合、络合或聚集，或由所述成分中的一种或多种的解离，或由所述成分中的一种或多种的其他类型的反应或相互作用而直接或间接产生的任何产品。“治疗有效量”是指当施用于受试者以治疗疾病状态时足以对疾病状态进行这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、所治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康、施用途径和形式以及主治医生或兽医的判断以及其他因素而变化。当指代变量时，术语“如本文所定义”和“如本文所描述”通过引用并入该变量的广义定义以及特别的，更特别的以及最特别的定义(若有的话)。当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”是指在适当条件下添加或混合两种或更多种试剂以产生所示和/或所需产物。应当理解，产生所示和/或所需产物的反应可能不一定由最初加入的两种试剂的组合直接产生，即，可能存在混合物中产生的一种或多种最终导致形成所示和/或所需产品的中间体。术语“药学上可接受的赋形剂”是指用于配制药物产品的任何无治疗活性且无毒的成分，例如崩解剂，粘合剂，填充剂，溶剂，缓冲剂，张度剂，稳定剂，抗氧化剂，表面活性剂或润滑剂。每当在化学结构中存在手性碳时，旨在将与该手性碳相关的所有立体异构体均作为纯的立体异构体及其混合物而通过该结构所涵盖。本发明还提供了药物组合物，使用方法和制备上述化合物的方法。所有单独的实施方式可以组合。e1:本发明的一个实施方式涉及式i化合物或其药学上可接受的盐，其中l选自i)-c(＝o)-(ch2)2-10-nh-，特别为-c(＝o)-(ch2)5-nh-；ii)-(ch2)2-10-nh-，特别为-(ch2)6-nh-，-(ch2)5-nh-或-(ch2)4-nh-；iii)-(ch2)2-10-杂环基-，特别为a.-(ch2)2-10-哌啶基-，特别为-(ch2)4-哌啶基-，-(ch2)3-哌啶基-或-(ch2)2-哌啶基-；或b.-(ch2)2-10-氮杂环丁烷基-，特别为-(ch2)3-氮杂环丁烷基-或-(ch2)2-氮杂环丁烷基-；iv)-c(＝o)-杂环基-(ch2)2-10-nh-，特别为-c(＝o)-哌嗪基-(ch2)2-10-nh-，更特别为-c(＝o)-哌嗪基-(ch2)4-nh-；v)-(ch2)2-10-o-杂环基-，特别为a.-(ch2)2-10-o-哌啶基-，特别为-(ch2)3-o-哌啶基-；或b.-(ch2)2-10-o-氮杂环丁烷基-，特别为-(ch2)3-o-氮杂环丁烷基-；和vi)-(ch2)2-10-c3-6环烷基-，特别为-(ch2)3-环己基；x为n或ch，y不存在或为杂环基，特别为吡咯烷基，r1各自单独地为卤素，特别为f，r2选自i.)c1-6烷基，特别为异丙基，和ii.)c3-6环烷基，特别为环戊基。e2：本发明的某一实施方式涉及如本文中所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，其中l选自i)-c(＝o)-(ch2)2-10-nh-，ii)-(ch2)2-10-nh-，iii)-(ch2)2-10-杂环基-，iv)-c(＝o)-杂环基-(ch2)2-10-nh-，v)-(ch2)2-10-o-杂环基-，和vi)-(ch2)2-10-c3-6环烷基-，e3:本发明的某一实施方式涉及如本文中所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，其中l选自i)-c(＝o)-(ch2)5-nh-，ii)-(ch2)6-nh-，iii)-(ch2)5-nh-，iv)-(ch2)4-nh-，v)-(ch2)4-哌啶基-，vi)-(ch2)3-哌啶基-，vii)-(ch2)2-哌啶基-，viii)-(ch2)3-氮杂环丁烷基-，ix)-(ch2)2-氮杂环丁烷基-，x)-c(＝o)-哌嗪基-(ch2)4-nh-，xi)-(ch2)3-o-哌啶基-，xii)-(ch2)3-o-氮杂环丁烷基-，和xiii)-(ch2)3-环己基。e4:本发明的某一实施方式涉及如本文中所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，其中l为-(ch2)2-10-nh-，特别为-(ch2)6-nh-，-(ch2)5-nh-或-(ch2)4-nh-。e5:本发明的某一实施方式涉及如本文中所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，其中x为ch。e6:本发明的某一实施方式涉及如本文中所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，其中y不存在。e7:本发明的某一实施方式涉及如本文中所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为c1-6烷基，特别为异丙基。e8:本发明的某一实施方式涉及如本文中所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为c1-6烷基。e9:本发明的某一实施方式涉及如本文中所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为异丙基。e10:本发明的某一实施方式涉及如本文中所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为c3-7环烷基，特别为环戊基。e11:本发明的某一实施方式涉及如本文中所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，其中r2是c3-7环烷基。e12:本发明的某一实施方式涉及如本文中所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为环戊基。e13:本发明的某一实施方式涉及如本文中所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，其选自：(3rs)-n-[1-[6-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己基]-4-哌啶基]-1-[1-异丙基-6-[[2-(4-甲氧基-1-哌啶基)嘧啶-4-基]氨基]吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]吡咯烷-3-羧酰胺，1-环戊基-n-[1-[2-[1-[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]-4-哌啶基]乙基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，1-环戊基-n-[1-[2-[1-[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]-4-哌啶基]乙基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，1-环戊基-n-[1-[3-[[1-[2-[(3s)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]-4-哌啶基]氧基]丙基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，1-环戊基-n-[1-[3-[[1-[2-[(3s)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]-4-哌啶基]氧基]丙基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，1-环戊基-n-[1-[4-[4-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]丁基]哌嗪-1-羰基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，1-环戊基-n-[1-[4-[4-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]丁基]哌嗪-1-羰基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，1-环戊基-n-[1-[5-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]戊基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，1-环戊基-n-[1-[5-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]戊基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，1-环戊基-n-[1-[6-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己基]-4-哌啶基]-6-[[2-(4-甲氧基-1-哌啶基)嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，1-环戊基-n-[1-[6-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，1-环戊基-n-[1-[6-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，6-[[2-[(4rs)-3,3-二氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-n-[1-[6-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己基]-4-哌啶基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，n-[1-[2-[1-[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]-4-哌啶基]乙基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，n-[1-[2-[1-[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]-4-哌啶基]乙基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，n-[1-[2-[1-[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氮杂环丁烷-3-基]乙基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，n-[1-[3-[[1-[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]-4-哌啶基]氧基]丙基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，n-[1-[3-[[1-[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]-4-哌啶基]氧基]丙基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，n-[1-[3-[1-[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]-4-哌啶基]丙基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺三氟乙酸盐，n-[1-[3-[1-[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氮杂环丁烷-3-基]氧基丙基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，n-[1-[3-[1-[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氮杂环丁烷-3-基]氧基丙基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，n-[1-[3-[1-[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氮杂环丁烷-3-基]丙基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，n-[1-[3-[4-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]环己基]丙基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，n-[1-[3-[4-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]环己基]丙基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，n-[1-[4-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]丁基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，n-[1-[4-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]丁基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，n-[1-[4-[1-[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]-4-哌啶基]丁基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，n-[1-[5-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]戊基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，n-[1-[5-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]戊基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，n-[1-[6-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己酰基]-4-哌啶基]-1-异丙基-6-[[2-(4-甲氧基-1-哌啶基)嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，n-[1-[6-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己基]-4-哌啶基]-1-异丙基-6-[[2-(4-甲氧基-1-哌啶基)嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，n-[1-[6-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，n-[1-[6-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，n-[1-[6-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，n-[1-[6-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，n-[1-[6-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，n-[1-[6-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酰胺，和n-[1-[6-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酰胺。e14:本发明的某一实施方式涉及如本文中所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。e15:本发明的某一实施方式涉及如本文中所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，其用作治疗活性物质。e16:本发明的某一实施方式涉及如本文中所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，其用于癌症的治疗性和/或预防性治疗。e17:本发明的某一实施方式涉及如本文中所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，其用于制造用于癌症的治疗性和/或预防性治疗的药物。e18:本发明的某一实施方式涉及药物组合物，其包含如本文中所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅助物质。e19:本发明的某一实施方式涉及通过将如本文中所述的式i化合物或其药学上可接受的盐施用于患者来治疗性和/或预防性治疗癌症的方法。此外，本发明包括式i化合物的所有光学异构体，即非对映异构体，非对映异构体混合物，外消旋混合物，其所有相应的对映异构体和/或互变异构体以及它们的溶剂化物。式i化合物可包含一个或多个不对称中心，因此可作为外消旋体、外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物和单个非对映体存在。取决于分子上各种取代基的性质，可以存在另外的不对称中心。每个这样的不对称中心将独立地产生两个光学异构体，并且意图将混合物中的以及作为纯的或部分纯化的化合物的所有可能的光学异构体和非对映异构体均包括在本发明中。本发明旨在涵盖这些化合物的所有此类异构形式。这些非对映异构体的独立合成或其色谱分离可通过适当修改本文中公开的方法来实现，如本领域已知的。它们的绝对立体化学可以通过结晶产物或根据需要用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生化的结晶中间体的x射线晶体学测定。如果需要，可以分离化合物的外消旋混合物，从而分离出各个对映异构体。可以通过本领域众所周知的方法进行分离，例如将化合物的外消旋混合物与对映体纯的化合物偶联以形成非对映异构体混合物，然后通过标准方法例如分级结晶或层析来分离各个非对映异构体。在提供光学纯对映异构体的实施方式中，光学纯对映异构体是指化合物包含按重量计＞90％的所需异构体，特别是按重量计＞95％的所需异构体，或更特别是按重量计＞99％的所需异构体，所述重量百分比基于化合物的异构体的总重量。手性纯的或手性富集的化合物可以通过手性选择性合成或通过对映异构体的分离来制备。对映异构体的分离可以在最终产物上或在合适的中间体上进行。式i化合物可以根据实施例中所述的方案制备。起始原料是可商购的，或者可以根据已知方法制备。式i化合物的制备在以下方案中进一步更详细地描述。方案1通式i的化合物可以例如通过以下来获得：将适当取代的胺1与相应的氯吡啶2进行buchwald-hartwig交叉偶联，得到式3的酯衍生物。酯水解，然后与boc保护的氨基衍生物4进行酰胺偶联，然后脱保护得到所需的哌啶5。5与适当的式6的泊马利度胺取代的衍生物的酰胺偶联或烷基化形成所需的通式i的最终化合物(方案1)。一般而言，在某些情况下也可以调整用于合成式i化合物的步骤顺序。化合物的分离和纯化如果需要，本文所述的化合物和中间体的分离和纯化可以通过任何合适的分离或纯化程序，例如过滤、萃取、结晶、柱色谱、薄层色谱、厚层色谱、制备型低压或高压液相色谱法或这些程序的组合进行。合适的分离和隔离步骤的具体说明可参考下文中的制备和实施例。然而，当然也可以使用其他等效的分离或隔离程序。可以使用手性hplc分离式i的手性化合物的外消旋混合物。手性合成中间体的外消旋混合物也可以使用手性hplc分离。式i化合物的盐在式i化合物为碱性的情况下，它们可以转化为相应的酸加成盐。通过用至少化学计量的合适的酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等进行处理来完成转化。通常，将游离碱溶解在惰性有机溶剂如二乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并将酸加入类似的溶剂中。温度保持在0℃和50℃之间。生成的盐会自发沉淀，或者可以用极性较小的溶剂从溶液中带出。在实施例中没有描述其制备的情况下，式i化合物以及所有中间产物可以根据类似的方法或根据本文中阐述的方法来制备。起始原料是可商购的，本领域已知的或可以通过本领域已知的方法或与其类似的方法制备。将要理解的是，本发明中的通式i化合物可以在官能团上衍生化以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。药理测试式i化合物及其药学上可接受的盐具有有价值的药理性质。根据下文给出的测试研究化合物。egfr降解测定(细胞)baf3egfr突变细胞系的产生baf3亲本系购自dsmz，并在补充有10％fbs和10ng/ml白介素3(il-3)(thermofisherscientific)的rpmi培养基中生长。将egfr突变体(t790m/l853r,t790m/l853r/c797s)在pgk启动子的控制下克隆到pcdh慢病毒载体(systembio)中，并通过dna测序确认。将每种突变体的所得基因表达载体与包装载体混合，并根据制造商协议(origene)在10mldmem培养基中共转染入2x10e6hek293t细胞(atcc)，以产生慢病毒颗粒。转染三天后，收获病毒上清液并过滤。在12孔板的一个孔中，将0.5ml病毒上清液添加至2e6ba/f3细胞，该细胞包含在1.5ml包括10％fbs、10ng/mlil-3和5μg/ml聚凝胺(invitrogen)的rpmi培养基中。将板在室温下以2,000rpm离心1小时，并将感染的细胞在组织培养箱中于37℃保持过夜。将细胞在新鲜的baf3培养基中洗涤一次，并以0.5e6细胞/孔的密度再接种在12孔板的补充有0.5μg/ml嘌呤霉素的培养基中。将细胞在该培养基中维持3周。将不依赖il-3的egfr突变转化细胞常规保存在补充有10％fbs的rpmi培养基中。材料rpmi1640无酚红培养基和胎牛血清(fbs)购自gibco(grandisland,ny,usa)。egfr总试剂盒和egfrphospho-y1068试剂盒购自cisbio(bedford,ma,usa)。根据以上报道的协议，在室内产生了baf3egfr突变细胞系(egfrt790m/l858r/c797s)。细胞培养瓶和384孔微孔板获得自vwr(radnor,pa,usa)。egfr降解分析使用egfr总试剂盒基于fret信号的定量来确定egfr降解。检测到的fret信号与细胞中的总egfr蛋白水平相关。简而言之，将测试化合物自1μm的最高浓度以11个点，半对数滴定一式四份地添加至384孔板。然后，将baf3egfr突变细胞系(egfrt790m/l858r/c797s)以每孔10000个细胞的细胞密度添加到384孔板中。将板在37℃，5％co2下保持4小时。温育4小时后，将4x裂解缓冲液添加至细胞，然后在室温下以500rpm在平板振荡器上将微板搅动30分钟。接下来，将总egfr抗体溶液添加至细胞，并将细胞在室温下另外孵育4小时。最后，在envisiontm多标签读数仪(perkinelmer,santaclara,ca,usa)上获取fret信号。在不存在测试化合物的情况下处理的细胞为阴性对照，仅含抗体溶液的裂解缓冲液为阳性对照。表1:ic50值药物组合物式i化合物和药学上可接受的盐可以例如以药物制剂的形式用作治疗活性物质。药物制剂可以例如以片剂，包衣片剂，糖衣丸，硬和软明胶胶囊剂，溶液剂，乳剂或混悬剂的形式口服施用。然而，施用也可以例如以栓剂形式通过直肠进行或者例如以注射溶液的形式非肠道进行。式i化合物及其药学上可接受的盐可以与药学上惰性的无机或有机载体一起加工以生产药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可以用作例如片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。用于软明胶胶囊的合适载体例如是植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下，通常不需要载体。用于生产溶液剂和糖浆剂的合适载体例如是水，多元醇，甘油，植物油等。栓剂的合适载体例如是天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。此外，药物制剂可以包含药学上可接受的辅助物质，例如防腐剂，增溶剂，稳定剂，湿润剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，用于改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以包含其他具有治疗价值的物质。本发明还提供了包含式i化合物或其药学上可接受的盐以及治疗惰性载体的药物，以及其生产方法，其包括使一种或多种式i化合物和/或其药学上可接受的盐和一种或多种其他有治疗价值的物质(若必要)与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖伦施用形式。剂量可以在宽范围内变化，当然，在每种特定情况下都必须根据个体需要进行调整。在口服施用的情况下，成人的剂量可以为每天约0.01mg至约1000mg通式i的化合物或对应量的其药学上可接受的盐。日剂量可以单剂量或分剂量施用，此外，当发现指示需要时也可以超过上限。实施例下列实施例举例说明本发明而不是限制本发明，仅作为其代表。药物制剂方便地包含约1-500mg，特别是1-100mg的式i化合物。根据本发明的组合物的实例为：实施例a以下组成的片剂按常规方式制造：表2:可能的片剂组成制造程序1.混合成分1、2、3和4并用纯水制粒。2.在50℃下干燥颗粒。3.使颗粒通过合适的研磨设备。4.加入成分5并混合三分钟；在合适的压力机上压缩。实施例b-1制造以下组成的胶囊：表3:可能的胶囊成分组成制造程序1.将成分1、2和3在合适的混合器中混合30分钟。2.添加成分4和5并混合3分钟。3.填充到合适的胶囊中。将式i化合物、乳糖和玉米淀粉首先在混合器中然后在粉碎机中混合。将混合物返回混合器；向其添加滑石粉并充分混合。通过机器将混合物填充到合适的胶囊，例如硬明胶胶囊中。实施例b-2制造以下组成的软明胶胶囊：成分mg/胶囊式i化合物5黄蜡8氢化大豆油8部分氢化植物油34大豆油110总计165表4:可能的软明胶胶囊成分组成成分mg/胶囊明胶75甘油85％32karion838(干物质)二氧化钛0.4氧化铁黄1.1总计116.5表5:可能的软明胶胶囊组成制造程序将式i化合物溶解在其他成分的热熔物中，并将混合物填充到适当大小的软明胶胶囊中。填充的软明胶胶囊根据常规程序进行处理。实施例c制造以下组成的栓剂：成分mg/栓式i化合物15栓剂块1285总计1300表6:可能的栓剂组成制造程序将栓剂块在玻璃或钢制容器中熔化，充分混合并冷却至45℃。然后，向其中加入细粉状的式i化合物，并搅拌直至其完全分散。将混合物倒入适当大小的栓剂模具中，冷却；然后将栓剂自模具中移除并单独包装在蜡纸或金属箔中。实施例d制造以下组成的注射溶液：成分mg/注射溶液式i化合物3聚乙二醇400150乙酸q.s.adph5.0注射溶液用水ad1.0ml表7:可能的注射溶液组成制造程序将式i化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。将ph经乙酸调节至5.0。通过加入剩余量的水将体积调节至1.0ml。过滤溶液，使用适当的盖子将其装入小瓶中并灭菌。实施例e制造以下组成的小袋(sachet)：成分mg/小袋式i化合物50乳糖，细粉1015微晶纤维素(avicelph102)1400羧甲基纤维素钠14聚乙烯基吡咯烷酮k3010硬脂酸镁10调味添加剂1总计2500表8:可能的小袋组成制造程序将式i化合物与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并采用聚乙烯基吡咯烷酮在水中的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合，并装入小袋中。实验部分提供以下实施例以说明本发明。它们不应被视为限制本发明的范围，而仅是其代表方案。实施例1n-[1-[6-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己酰基]-4-哌啶基]-1-异丙基-6-[[2-(4-甲氧基-1-哌啶基)嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺步骤1:2-(4-甲氧基-1-哌啶基)嘧啶-4-胺将2-氯嘧啶-4-胺(5g,38.6mmol)溶于50ml二噁烷中。在室温下添加4-甲氧基哌啶(4.9g,42.5mmol,1.1当量)和hunig碱(5.5g,7.41ml,42.5mmol,1.1当量)。将混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物蒸发至干并将残余物悬浮在二异丙基醚中。过滤固体，用二异丙基醚洗涤并在50℃和<10mbar下干燥2小时。期望的2-(4-甲氧基-1-哌啶基)嘧啶-4-胺(6.6g,82％产率)作为浅黄色固体获得，ms:m/e＝209.1(m+h+)。步骤2:6-氯-1-异丙基-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲酸甲酯将6-氯-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲酸甲酯(cas1784502-69-7)(5g,23.7mmol)溶于50mldmf中并冷却至0-5℃。在0-5℃下，分批小心添加氢化钠(60％，矿物油中)(1.14g,28.5mmol,1.2当量)。10分钟后，添加2-碘丙烷(5.25g,3.1ml,30.9mmol,1.3当量)并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用饱和nahco3溶液萃取，并用tbme萃取两次。用水和盐水萃取有机层，经硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物在硅胶柱上通过快速色谱纯化，用乙酸乙酯:庚烷0:100至70:30的梯度洗脱，获得期望的浅黄色油状的6-氯-1-异丙基-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲酸甲酯(3.1g,52％产率)，ms:m/e＝252.9/254.9(m+h+)。步骤3:1-异丙基-6-[[2-(4-甲氧基-1-哌啶基)嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲酸甲酯将6-氯-1-异丙基-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲酸甲酯(实施例1,步骤2)(1.46g,5.76mmol,1.2当量)溶于26ml二噁烷中。在密封管中，在氮气下添加2-(4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(实施例1,步骤1)(1g,4.8mmol)、碳酸铯(4.7g,14.4mmol,3当量)、水(43mg,0.043ml,2.4mmol,0.5当量)、xantphos(278mg,0.48mmol,0.1当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(249mg,0.24mmol,0.05当量)。将混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物用水萃取，并用乙酸乙酯萃取两次。有机层经硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物在硅胶柱上通过快速色谱法纯化，用二氯甲烷:甲醇100:0至90:10的梯度洗脱，获得期望的浅棕色固体状的1-异丙基-6-[[2-(4-甲氧基-1-哌啶基)嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲酸甲酯(1.44g,71％产率)，ms:m/e＝425.7(m+h+)。步骤4:1-异丙基-6-[[2-(4-甲氧基-1-哌啶基)嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酸将1-异丙基-6-[[2-(4-甲氧基-1-哌啶基)嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲酸甲酯(实施例1,步骤3)(1.44g,3.39mmol)溶于15mlthf和4ml甲醇中。添加氢氧化钠(2n于水中)(2.54ml,5.09mmol,1.5当量)并将混合物在60℃下搅拌6小时。将反应混合物用tbme萃取，并用1n氢氧化钠溶液萃取2次。合并水层，用1nkhso4溶液酸化至ph5。过滤固体，用水洗涤并干燥，从而得到期望的白色固体状的1-异丙基-6-[[2-(4-甲氧基-1-哌啶基)嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲酸(985mg,71％产率)，ms:m/e＝411.7(m+h+)。步骤5:4-[[1-异丙基-6-[[2-(4-甲氧基-1-哌啶基)嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羰基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯将1-异丙基-6-[[2-(4-甲氧基-1-哌啶基)嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲酸(实施例1,步骤4)(636mg,1.55mmol)溶于15mldmf中。在室温下添加4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(310mg,1.55mmol,1当量)、hunig碱(1g,1.35ml,7.75mmol,5当量)和tbtu(597mg,1.86mmol,1.2当量)。将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水萃取，并用乙酸乙酯萃取2次。将有机层经硫酸钠干燥并蒸发至干。将粗产物在硅胶柱上通过快速色谱法纯化，用二氯甲烷:甲醇100:0至90:10的梯度洗脱，从而得到期望的白色泡沫状的4-[[1-异丙基-6-[[2-(4-甲氧基-1-哌啶基)嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羰基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(746mg,81％产率)，ms:m/e＝594.0(m+h+)。步骤6:1-异丙基-6-[[2-(4-甲氧基-1-哌啶基)嘧啶-4-基]氨基]-n-(4-哌啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺盐酸盐将4-[[1-异丙基-6-[[2-(4-甲氧基-1-哌啶基)嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羰基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例1,步骤5)(745mg,1.26mmol)溶于25ml甲醇中，并在室温下添加hcl(4n于二噁烷中)(3.14ml,12.6mmol,10当量)。将混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物蒸发至干以得到期望的白色泡沫状的1-异丙基-6-[[2-(4-甲氧基-1-哌啶基)嘧啶-4-基]氨基]-n-(4-哌啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺盐酸盐(量化，产率)，ms:m/e＝493.8(m+h+)。步骤7:6-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己酸将6-氨基己酸(1.7g,13.03mmol,1.2当量)、2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-4-氟-异吲哚啉-1,3-二酮(cas835616-60-9)(3g,10.86mmol)、hunig碱(5.7ml,32.58mmol,3当量)在50mldmso中的混合物在100℃下搅拌16小时。将水(500ml)添加至反应混合物并用乙酸乙酯萃取4次(每次200.0ml)。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并浓缩以得到残余物。将粗产物在硅胶柱上通过快速色谱法纯化，用石油醚:乙酸酯3:1至0:1的梯度洗脱，并在二氯甲烷中研磨以获得期望的绿色固体状的6-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己酸(1.4g,31％产率)，ms:m/e＝388.1(m+h+)。步骤8:n-[1-[6-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己酰基]-4-哌啶基]-1-异丙基-6-[[2-(4-甲氧基-1-哌啶基)嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺由(1-异丙基-6-[[2-(4-甲氧基-1-哌啶基)嘧啶-4-基]氨基]-n-(4-哌啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺盐酸盐(实施例1,步骤6)和6-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己酸(实施例1,步骤7)起始，使用类似于实施例1,步骤5中所述的化学方法获得黄色固体状的标题化合物，ms:m/e＝863.0(m+h+)。实施例2n-[1-[6-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己基]-4-哌啶基]-1-异丙基-6-[[2-(4-甲氧基-1-哌啶基)嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺步骤1:2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-4-(6-羟基己基氨基)异吲哚啉-1,3-二酮由2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-4-氟-异吲哚啉-1,3-二酮(cas835616-60-9)和6-氨基-1-己醇起始，使用类似于实施例1,步骤7中所述的化学方法获得绿色油状的标题化合物，ms:m/e＝374.2(m+h+)。步骤2:4-(6-溴己基氨基)-2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]异吲哚啉-1,3-二酮将2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-4-(6-羟基己基氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(实施例2,步骤1)(4.0g,10.71mmol)、三苯基膦(5.62g,21.42mmol,2当量)和四溴化碳(7.11g,21.42mmol,2当量)在thf(200ml)中的混合物在50℃下搅拌3小时。将混合物过滤并将滤液浓缩以得到残余物。粗产物在硅胶柱上通过快速色谱法纯化，用石油醚:乙酸乙酯5:1至1:1的梯度洗脱，以得到黄色固体状的期望的4-(6-溴己基氨基)-2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]异吲哚啉-1,3-二酮(2.2g,45％产率)，ms:m/e＝436.0/438.0(m+h+)。步骤3:n-[1-[6-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己基]-4-哌啶基]-1-异丙基-6-[[2-(4-甲氧基-1-哌啶基)嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺将(1-异丙基-6-[[2-(4-甲氧基-1-哌啶基)嘧啶-4-基]氨基]-n-(4-哌啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺盐酸盐(实施例1,步骤6)(60mg,0.113mmol)溶于6ml乙腈中。在室温下添加4-(6-溴己基氨基)-2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]异吲哚啉-1,3-二酮(实施例2,步骤2)(50mg,0.113mmol,1当量)和碳酸钾(125mg,0.91mmol,8当量)。将混合物在80℃下搅拌20小时。将反应混合物用水萃取，并用二氯甲烷:甲醇9:1混合物萃取若干次。有机层经硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物在硅胶柱上通过快速色谱纯化，用二氯甲烷:甲醇100:0至75:25的梯度洗脱，以得到期望的黄色半固体状的n-[1-[6-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己基]-4-哌啶基]-1-异丙基-6-[[2-(4-甲氧基-1-哌啶基)嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺(48mg,50％产率)，ms:m/e＝849.1(m+h+)。实施例36-[[2-[(4rs)-3,3-二氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-n-[1-[6-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己基]-4-哌啶基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺步骤1:2-[(4rs)-3,3-二氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-胺由2-氯嘧啶-4-胺和(4rs)-3,3-二氟-4-甲氧基-哌啶(cas1373609-11-0)起始，使用类似于实施例1,步骤1中所述的化学方法获得棕色固体状的标题化合物，ms:m/e＝245.0(m+h+)。步骤2:6-[[2-[(4rs)-3,3-二氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-n-(4-哌啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺盐酸盐由6-氯-1-异丙基-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲酸甲酯(实施例1,步骤2)和2-[(4rs)-3,3-二氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-胺(实施例3,步骤1)起始，使用类似于实施例1,步骤3至步骤6中所述的化学方法获得白色泡沫状的标题化合物，ms:m/e＝529.7(m+h+)。步骤3:6-[[2-[(4rs)-3,3-二氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-n-[1-[6-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己基]-4-哌啶基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺由6-[[[2-[(4rs)-3,3-二氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-n-(4-哌啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺盐酸盐(实施例3,步骤2)和4-(6-溴己基氨基)-2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]异吲哚啉-1,3-二酮(实施例2,步骤2)起始，使用类似于实施例2,步骤3中所述的化学方法获得黄色固体的标题化合物，ms:m/e＝885.0(m+h+)。实施例41-环戊基-n-[1-[6-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己基]-4-哌啶基]-6-[[2-(4-甲氧基-1-哌啶基)嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺步骤1:6-氯-1-环戊基-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲酸甲酯由6-氯-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲酸甲酯(cas1784502-69-7)和碘环戊烷起始，使用类似于实施例1,步骤2中所述的化学方法获得白色固体状的标题化合物，ms:m/e＝279.4(m+h+)。步骤2:1-环戊基-6-[[2-(4-甲氧基-1-哌啶基)嘧啶-4-基]氨基]-n-(4-哌啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺盐酸盐由6-氯-1-环戊基-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲酸甲酯(实施例4,步骤1)和2-(4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(实施例1,步骤1)起始，使用类似于实施例1,步骤3至步骤6中所述的化学方法获得浅黄色固体状的标题化合物，ms:m/e＝519.7(m+h+)。步骤3:1-环戊基-n-[1-[6-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己基]-4-哌啶基]-6-[[2-(4-甲氧基-1-哌啶基)嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺由1-环戊基-6-[[2-(4-甲氧基-1-哌啶基)嘧啶-4-基]氨基]-n-(4-哌啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺盐酸盐(实施例4,步骤2)和4-(6-溴己基氨基)-2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]异吲哚啉-1,3-二酮(实施例2,步骤2)起始，使用类似于实施例2,步骤3中所述的化学方法获得黄色固体的标题化合物，ms:m/e＝874.9(m+h+)。实施例5n-[1-[6-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺步骤1:2-((3r,4s)(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺由2-氯嘧啶-4-胺和(3r,4s)(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-哌啶盐酸盐(cas1147110-70-0)起始，使用类似于实施例1,步骤1中所述的化学方法获得黄色固体状的标题化合物，ms:m/e＝227.0(m+h+)。步骤2:6-((2-((3r,4s)(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-异丙基-n-(哌啶-4-基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺盐酸盐由6-氯-1-异丙基-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲酸甲酯(实施例1,步骤2)和2-((3r,4s)(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(实施例5,步骤1)起始，使用类似于实施例1,步骤3至步骤6中所述的化学方法获得白色泡沫状的标题化合物，ms:m/e＝511.7(m+h+)。步骤3:n-[1-[6-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺由6-((2-((3r,4s)(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-异丙基-n-(哌啶-4-基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺盐酸盐(实施例5,步骤2)和4-(6-溴己基氨基)-2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]异吲哚啉-1,3-二酮(实施例2,步骤2)起始，使用类似于实施例2,步骤3中所述的化学方法获得黄色固体状的标题化合物，ms:m/e＝866.8(m+h+)。实施例6(3rs)-n-[1-[6-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己基]-4-哌啶基]-1-[1-异丙基-6-[[2-(4-甲氧基-1-哌啶基)嘧啶-4-基]氨基]吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]吡咯烷-3-羧酰胺步骤1:(3rs)-1-(6-溴-1-异丙基-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯由6-溴-3-碘-1-异丙基-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶(cas1639050-72-8)和(3rs)-吡咯烷-3-甲酸甲酯盐酸盐起始，使用类似于实施例1,步骤3中所述的化学方法获得白色固体状的标题化合物，ms:m/e＝367.5/369.5(m+h+)。步骤2:(3rs)-1-[1-异丙基-6-[[2-(4-甲氧基-1-哌啶基)嘧啶-4-基]氨基]吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]吡咯烷-3-甲酸甲酯由(3rs)-1-(6-溴-1-异丙基-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(实施例6,步骤1)和2-(4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(实施例1,步骤1)起始，使用类似于实施例1,步骤3中所述的化学方法获得浅棕色固体状的标题化合物，ms:m/e＝495.7(m+h+)。步骤3:(3rs)-1-[1-异丙基-6-[[2-(4-甲氧基-1-哌啶基)嘧啶-4-基]氨基]吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-n-(4-哌啶基)吡咯烷-3-羧酰胺盐酸盐由(3rs)-1-[1-异丙基-6-[[2-(4-甲氧基-1-哌啶基)嘧啶-4-基]氨基]吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]吡咯烷-3-甲酸甲酯(实施例6,步骤2)起始，使用类似于实施例1,步骤4至6中所述的化学方法获得黄色泡沫状的标题化合物，ms:m/e＝563.8(m+h+)。步骤4:(3rs)-n-[1-[6-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己基]-4-哌啶基]-1-[1-异丙基-6-[[2-(4-甲氧基-1-哌啶基)嘧啶-4-基]氨基]吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]吡咯烷-3-羧酰胺由(3rs)-1-[1-异丙基-6-[[2-(4-甲氧基-1-哌啶基)嘧啶-4-基]氨基]吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-n-(4-哌啶基)吡咯烷-3-羧酰胺盐酸盐(实施例6,步骤3)和4-(6-溴己基氨基)-2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]异吲哚啉-1,3-二酮(实施例2,步骤2)起始，使用类似于实施例2,步骤3中所述的化学方法获得黄色固体状的标题化合物，ms:m/e＝919.0(m+h+)。实施例7n-[1-[6-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，或n-[1-[6-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺步骤1:2-((3r,4s)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺或2-((3s,4r)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺标题化合物作为白色固体得到，ms:m/e＝227.3(m+h+)，通过sfc(chiralcelod-3100x4.6mm柱，采用异丙醇，具有0.05％二乙胺/co2，5％至40％，流速：3ml/min,波长:220nm)分离2-((3r,4s)(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(实施例5,步骤1)并收集峰b。步骤2:6-((2-((3r,4s)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-异丙基-n-(哌啶-4-基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺盐酸盐或6-((2-((3s,4r)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-异丙基-n-(哌啶-4-基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺盐酸盐由6-氯-1-异丙基-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲酸甲酯(实施例1,步骤2)和2-((3r,4s)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺或2-((3s,4r)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(实施例7,步骤1)起始，使用类似于实施例1,步骤3至步骤6中所述的化学方法获得白色固体状的标题化合物，ms:m/e＝511.7(m+h+)。步骤3:n-[1-[6-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺或n-[1-[6-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺由6-((2-((3r,4s)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-异丙基-n-(哌啶-4-基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺盐酸盐或6-((2-((3s,4r)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-异丙基-n-(哌啶-4-基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺盐酸盐(实施例7,步骤2)和4-(6-溴己基氨基)-2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]异吲哚啉-1,3-二酮(实施例2,步骤2)起始，使用类似于实施例2,步骤3中所述的化学方法获得黄色固体状的标题化合物，ms:m/e＝866.4(m+h+)。实施例8n-[1-[6-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，或n-[1-[6-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺步骤1:2-((3s,4r)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺或2-((3r,4s)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺标题化合物作为白色固体得到，ms:m/e＝227.3(m+h+)，通过sfc(chiralcelod-3100x4.6mm柱，采用异丙醇，具有0.05％二乙胺/co2，5％至40％，流速：3ml/min,波长:220nm)分离2-((3r,4s)(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(实施例5,步骤1)并收集峰a。步骤2:6-((2-((3s,4r)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-异丙基-n-(哌啶-4-基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺盐酸盐或6-((2-((3r,4s)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-异丙基-n-(哌啶-4-基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺盐酸盐由6-氯-1-异丙基-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲酸甲酯(实施例1,步骤2)和2-((3s,4r)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺或2-((3r,4s)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(实施例8,步骤1)起始，使用类似于实施例1,步骤3至步骤6中所述的化学方法获得白色固体状的标题化合物，ms:m/e＝511.2(m+h+)。步骤3:n-[1-[6-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺或n-[1-[6-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺由6-((2-((3s,4r)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-异丙基-n-(哌啶-4-基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺盐酸盐或6-((2-((3r,4s)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-异丙基-n-(哌啶-4-基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺盐酸盐(实施例8,步骤2)和4-(6-溴己基氨基)-2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]异吲哚啉-1,3-二酮(实施例2,步骤2)起始，使用类似于实施例2,步骤3中所述的化学方法获得黄色固体状的标题化合物，ms:m/e＝866.8(m+h+)。实施例9n-[1-[5-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]戊基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，或n-[1-[5-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]戊基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺步骤1:4-(5-溴戊基氨基)-2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]异吲哚啉-1,3-二酮由2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-4-氟-异吲哚啉-1,3-二酮(cas835616-60-9)和5-氨基戊-1-醇起始，使用类似于实施例2,步骤1和步骤2中所述的化学方法获得黄色泡沫状的标题化合物，ms:m/e＝421.9/423.9(m+h+)。步骤2:n-[1-[5-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]戊基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺或n-[1-[5-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]戊基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺由6-((2-((3s,4r)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-异丙基-n-(哌啶-4-基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺盐酸盐或6-((2-((3r,4s)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-异丙基-n-(哌啶-4-基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺盐酸盐(实施例8,步骤2)和4-(5-溴戊基氨基)-2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]异吲哚啉-1,3-二酮(实施例9,步骤1)起始，使用类似于实施例2,步骤3中所述的化学方法获得黄色泡沫状的标题化合物，ms:m/e＝852.6(m+h+)。实施例101-环戊基-n-[1-[6-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，或1-环戊基-n-[1-[6-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺步骤1:1-环戊基-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-n-(4-哌啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺盐酸盐或1-环戊基-6-[[2-[(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-n-(4-哌啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺盐酸盐由6-氯-1-环戊基-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲酸甲酯(实施例4,步骤1)和2-((3s,4r)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺或2-((3r,4s)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(实施例8,步骤1)起始，使用类似于实施例1,步骤3至步骤6中所述的化学方法获得白色泡沫状的标题化合物，ms:m/e＝537.5(m+h+)。步骤2:1-环戊基-n-[1-[6-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺或1-环戊基-n-[1-[6-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺由1-环戊基-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-n-(4-哌啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺盐酸盐或1-环戊基-6-[[2-[(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-n-(4-哌啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺盐酸盐(实施例10,步骤1)和4-(6-溴己基氨基)-2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]异吲哚啉-1,3-二酮(实施例2,步骤2)起始，使用类似于实施例2,步骤3中所述的化学方法获得黄色固体状的标题化合物，ms:m/e＝892.8(m+h+)。实施例111-环戊基-n-[1-[5-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]戊基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，或1-环戊基-n-[1-[5-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]戊基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺由1-环戊基-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-n-(4-哌啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺盐酸盐或1-环戊基-6-[[2-[(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-n-(4-哌啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺盐酸盐(实施例10,步骤1)和4-(5-溴戊基氨基)-2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]异吲哚啉-1,3-二酮(实施例9,步骤1)起始，使用类似于实施例2,步骤3中所述的化学方法获得黄色固体状的标题化合物，ms:m/e＝876.9(m-h+)。实施例12n-[1-[3-[1-[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]-4-哌啶基]丙基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺三氟乙酸盐步骤1:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-(4-(3-羟丙基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮由2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-4-氟-异吲哚啉-1,3-二酮(cas835616-60-9)和3-(4-哌啶基)丙-1-醇起始，使用类似于实施例1,步骤7中所述的化学方法获得黄色泡沫状的标题化合物，ms:m/e＝400.9(m+h+)。步骤2:n-[1-[3-[1-[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]-4-哌啶基]丙基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺三氟乙酸盐将2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-4-[4-(3-羟丙基)-1-哌啶基]异吲哚啉-1,3-二酮(实施例12,步骤1)(37.55mg,94.01μmol)溶于dcm(1ml)中，添加tea(16.38μl,117.51μmol,1.25当量)，然后滴加甲磺酰氯(7.28μl,94.01μmol,1当量)。将反应混合物搅拌30分钟并浓缩至干。将dmac(0.5ml)添加至残余物，并添加6-[[2-[(3r,4s)(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-n-(4-哌啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺(实施例5,步骤2)(40mg,78.34μmol)，然后添加diea(68.23μl,391.69μmol,4.2当量)和碘化钾(26.01mg,156.68μmol,1.65当量)。将混合物在80℃下搅拌18小时。将混合物通过快速硅胶柱色谱纯化(0-20％1.75m氨于甲醇/dcm)，然后通过反向色谱在50gc18柱上纯化(水中含5％-100％乙腈，具有0.1％tfa作为改性剂)纯化，从而得到黄色固体状的n-[1-[3-[1-[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]-4-哌啶基]丙基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺三氟乙酸盐(42.4mg,54％)。ms:m/e＝892.7(m+h+)。实施例131-环戊基-n-[1-[4-[4-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]丁基]哌嗪-1-羰基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，或1-环戊基-n-[1-[4-[4-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]丁基]哌嗪-1-羰基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺步骤1:4-[4-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]丁基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯由2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-4-氟-异吲哚啉-1,3-二酮(cas835616-60-9)和4-(4-氨基丁基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯起始，通过使用nmp代替dmso作为溶剂，使用类似于实施例1,步骤7中所述的化学方法获得黄色固体状的标题化合物，ms:m/e＝514.5(m+h+)。步骤2:2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-4-(4-哌嗪-1-基丁基氨基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐由4-[4-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]丁基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例13,步骤1)起始，使用类似于实施例1,步骤6中所述的化学方法获得黄色固体状的标题化合物，ms:m/e＝414.4(m+h+)。步骤3:1-环戊基-n-[1-[4-[4-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]丁基]哌嗪-1-羰基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺或1-环戊基-n-[1-[4-[4-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]丁基]哌嗪-1-羰基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺将三光气(triphosgene)(11mg,0.036mmol,0.35当量)溶于0.5ml二氯甲烷中并冷却至0-5℃。添加1-环戊基-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-n-(4-哌啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺或1-环戊基-6-[[2-[(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-n-(4-哌啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺(实施例10,步骤1,游离碱形式)(55mg,0.10mmol)在3ml二氯甲烷中的溶液，并在0-5℃下搅拌10分钟。在0-5℃下，添加2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-4-(4-哌嗪-1-基丁基氨基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐(实施例13,步骤2)(46mg,0.10mmol,1当量)和hunig碱(66mg,0.09ml,0.51mmol,5当量)在3ml二氯甲烷中的混合物。将混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用水萃取，并用二氯甲烷:甲醇):1混合物萃取3次。将有机层经硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物在硅胶柱上通过快速色谱法纯化，用二氯甲烷:甲醇100:0至80:20的梯度洗脱，从而得到期望的黄色固体状的1-环戊基-n-[1-[4-[4-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]丁基]哌嗪-1-羰基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺或1-环戊基-n-[1-[4-[4-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]丁基]哌嗪-1-羰基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺(38mg,38％产率)，ms:m/e＝977.0(m+h+)。实施例14n-[1-[4-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]丁基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，或n-[1-[4-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]丁基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺步骤1:4-(4-溴丁基氨基)-2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]异吲哚啉-1,3-二酮由2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-4-氟-异吲哚啉-1,3-二酮(cas835616-60-9)和4-氨基丁-1-醇起始，使用类似于实施例2,步骤1和步骤2中所述的化学方法获得深绿色泡沫状的标题化合物，ms:m/e＝408.3/410.3(m+h+)。步骤2:n-[1-[4-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]丁基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺或n-[1-[4-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]丁基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺由6-((2-((3s,4r)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-异丙基-n-(哌啶-4-基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺盐酸盐或6-((2-((3r,4s)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-异丙基-n-(哌啶-4-基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺盐酸盐(实施例8,步骤2)和4-(4-溴丁基氨基)-2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]异吲哚啉-1,3-二酮(实施例14,步骤1)起始，使用类似于实施例2,步骤3中所述的化学方法获得黄色泡沫状的标题化合物，ms:m/e＝864.8(m+h+)。实施例151-环戊基-n-[1-[2-[1-[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]-4-哌啶基]乙基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，或1-环戊基-n-[1-[2-[1-[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]-4-哌啶基]乙基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺步骤1:5-[4-(2-溴乙基)-1-哌啶基]-2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]异吲哚啉-1,3-二酮由2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-5-氟-异吲哚啉-1,3-二酮(cas835616-61-0)和2-(哌啶-4-基)乙-1-醇起始，使用类似于实施例2,步骤1和步骤2中所述的化学方法获得棕色固体状的标题化合物，ms:m/e＝448.1/450.1(m+h+)。步骤2:1-环戊基-n-[1-[2-[1-[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]-4-哌啶基]乙基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺或1-环戊基-n-[1-[2-[1-[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]-4-哌啶基]乙基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺由1-环戊基-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-n-(4-哌啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺盐酸盐或1-环戊基-6-[[2-[(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-n-(4-哌啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺盐酸盐(实施例10,步骤1)和5-[4-(2-溴乙基)-1-哌啶基]-2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]异吲哚啉-1,3-二酮(实施例15,步骤1)起始，使用类似于实施例2,步骤3中所述的化学方法获得黄色固体状的标题化合物，ms:m/e＝904.7(m-h+)。实施例16n-[1-[2-[1-[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]-4-哌啶基]乙基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺或n-[1-[2-[1-[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]-4-哌啶基]乙基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺由6-((2-((3s,4r)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-异丙基-n-(哌啶-4-基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺盐酸盐或6-((2-((3r,4s)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-异丙基-n-(哌啶-4-基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺盐酸盐(实施例8,步骤2)和5-[4-(2-溴乙基)-1-哌啶基]-2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]异吲哚啉-1,3-二酮(实施例15,步骤1)起始，使用类似于实施例2,步骤3中所述的化学方法获得黄色固体状的标题化合物，ms:m/e＝878.8(m-h+)。实施例17n-[1-[3-[[1-[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]-4-哌啶基]氧基]丙基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，或n-[1-[3-[[1-[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]-4-哌啶基]氧基]丙基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺步骤1:4-[4-(3-溴丙氧基)-1-哌啶基]-2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]异吲哚啉-1,3-二酮由2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-4-氟-异吲哚啉-1,3-二酮(cas835616-60-9)和3-(哌啶-4-基氧基)丙-1-醇起始，使用类似于实施例2,步骤1和步骤2中所述的化学方法获得黄色固体状的标题化合物，ms:m/e＝478.3/480.3(m+h+)。步骤2:n-[1-[3-[[1-[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]-4-哌啶基]氧基]丙基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺或n-[1-[3-[[1-[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]-4-哌啶基]氧基]丙基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺由6-((2-((3s,4r)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-异丙基-n-(哌啶-4-基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺盐酸盐或6-((2-((3r,4s)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-异丙基-n-(哌啶-4-基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺盐酸盐(实施例8,步骤2)和4-[4-(3-溴丙氧基)-1-哌啶基]-2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]异吲哚啉-1,3-二酮(实施例17,步骤1)起始，使用类似于实施例2,步骤3中所述的化学方法获得黄色固体状的标题化合物，ms:m/e＝908.9(m+h+)。实施例181-环戊基-n-[1-[3-[[1-[2-[(3s)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]-4-哌啶基]氧基]丙基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，或1-环戊基-n-[1-[3-[[1-[2-[(3s)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]-4-哌啶基]氧基]丙基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺由1-环戊基-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-n-(4-哌啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺盐酸盐或1-环戊基-6-[[2-[(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-n-(4-哌啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺盐酸盐(实施例10,步骤1)和4-[4-(3-溴丙氧基)-1-哌啶基]-2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]异吲哚啉-1,3-二酮(实施例17,步骤1)起始，使用类似于实施例2,步骤3中所述的化学方法获得黄色固体状的标题化合物，ms:m/e＝934.9(m-h+)。实施例19n-[1-[4-[1-[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]-4-哌啶基]丁基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺步骤1:4-(4-(4-(6-((2-((3r,4s)(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-异丙基-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲酰胺)哌啶-1-基)丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯由6-((2-((3r,4s)(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-异丙基-n-(哌啶-4-基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺盐酸盐(实施例5,步骤2)和4-(1-boc-4-哌啶基)-1-丁醇(cas142355-83-7)起始，使用类似于实施例12,步骤2中所述的化学方法获得黄色泡沫状的标题化合物，ms:m/e＝750.8(m+h+)。步骤2:n-[1-[4-[1-[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]-4-哌啶基]丁基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺将4-[4-[4-[[6-[[2-[(3r,4s)(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羰基]氨基]-1-哌啶基]丁基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例19,步骤1)(40mg,53.34μmol)溶于dcm(0.5ml)中并添加tfa(0.5ml)。将混合物在室温下搅拌30分钟并浓缩。将残余物溶于dmac(0.5ml)中并加入2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-5-氟-异吲哚啉-1,3-二酮(cas835616-61-0)(22.10mg,80.00μmol,1.5当量)，然后加入diea(92.90μl,533.36μmol,10当量)。将反应密封并在90℃下加热过夜。将混合物通过快速硅胶柱色谱纯化(0-20％1.75m氨于meoh/dcm)，以得到黄色固体状的n-[1-[4-[1-[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]-4-哌啶基]丁基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺(20mg,41％产率)。ms:m/e＝906.8(m+h+)。实施例20n-[1-[3-[4-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]环己基]丙基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，或n-[1-[3-[4-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]环己基]丙基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺步骤1:(反式-4-(3-羟丙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯将反式-3-[4-(boc-氨基)环己基]丙酸(cas204245-65-8)(0.500g,1.79mmol)溶于7.0mlthf中并冷却至0-5℃。在0-5℃下逐滴加入硼烷-四氢呋喃复合物(1mthf溶液)(2.7ml，2.7mmol，1.51当量)，并在0-5℃下搅拌3小时。用5ml2mnaoh淬灭反应混合物，在0-5℃下搅拌1小时，然后用乙酸乙脂和水萃取。用乙酸乙酯反萃水层。有机层用水和盐水洗涤。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。将粗产物吸附在上，并通过硅胶快速柱色谱纯化，用乙酸乙酯:庚烷0:100至50:50梯度洗脱，以获得所需的灰白色固体状的(反式-4-(3-羟丙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯，ms:m/e＝515.5(2m+h+)。步骤2:(反式-4-(3-溴丙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯将(反式-4-(3-羟丙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(实施例20,步骤1)(0.180g,0.699mmol)溶于10ml二氯甲烷中。添加四溴化碳(278mg,0.839mmol,1.2当量)，然后添加三苯基膦(220mg,0.839mmol,1.2当量)，将反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物吸附在上，并在硅胶柱上通过快速色谱法纯化，用乙酸乙酯:庚烷0:100至10:90梯度洗脱，得到所需的灰白色固体状的(反式-4-(3-溴丙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(194mg,87％产率)，ms:m/e＝264.0/266.0(m-tbu+h+)。步骤3:(反式-4-(3-(4-(6-((2-((3r,4s)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-异丙基-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺)哌啶-1-基)丙基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯或(反式-4-(3-(4-(6-((2-((3s,4r)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-异丙基-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺)哌啶-1-基)丙基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯在螺旋盖小瓶中装入6-((2-((3s,4r)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-异丙基-n-(哌啶-4-基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺盐酸盐或6-((2-((3r,4s)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-异丙基-n-(哌啶-4-基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺盐酸盐(实施例8,步骤2)(0.095g,0.167mmol)、(反式-4-(3-溴丙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(实施例20,步骤2)(70mg,0.219mmol,1.31当量)、1.6mldmf和n,n-二异丙基乙胺(118mg,0.16ml,0.916mmol,5.47当量)。将小瓶用氩气冲洗并在60℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后用二氯甲烷和水萃取。有机层用水洗涤。将水层用二氯甲烷回萃两次。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。将粗产物吸附在上，并通过快速色谱在硅胶柱上纯化，用二氯甲烷:甲醇100:0至90:10梯度洗脱，得到所需的灰白色泡沫状的(反式-4-(3-(4-(6-((2-((3r,4s)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-异丙基-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺)哌啶-1-基)丙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯或(反式-4-(3-(4-(6-((2-((3s,4r)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-异丙基-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺)哌啶-1-基)丙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(106mg,84％产率)，ms:m/e＝750.6(m+h+)。步骤4:n-(1-(3-(反式-4-氨基环己基)丙基)哌啶-4-基)-6-((2-((3r,4s)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-异丙基-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺或n-(1-(3-(反式-4-氨基环己基)丙基)哌啶-4-基)-6-((2-((3r,4s)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-异丙基-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺将(反式-4-(3-(4-(6-((2-((3r,4s)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-异丙基-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺)哌啶-1-基)丙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯或(反式-4-(3-(4-(6-((2-((3s,4r)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-异丙基-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺)哌啶-1-基)丙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(实施例20,步骤3)(0.100g,0.133mmol)溶于0.68ml二氯甲烷和0.34ml甲醇中。滴加hcl(4n于二噁烷中)(0.34ml,1.36mmol,10.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干。将残余物用二氯甲烷/甲醇(9:1)和饱和nahco3溶液的混合物萃取。将水层用二氯甲烷/甲醇(9:1)的混合物回萃两次。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干以得到浅黄色固体状的n-(1-(3-(反式-4-氨基环己基)丙基)哌啶-4-基)-6-((2-((3r,4s)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-异丙基-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺或n-(1-(3-(反式-4-氨基环己基)丙基)哌啶-4-基)-6-((2-((3r,4s)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-异丙基-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺(86mg,94％产率)，ms:m/e＝650.8(m+h+)。步骤5:n-(1-(3-(反式-4-((2-((3rs)-2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)环己基)丙基)哌啶-4-基)-6-((2-((3r,4s)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-异丙基-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺或n-(1-(3-(反式-4-((2-((3rs)-2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)环己基)丙基)哌啶-4-基)-6-((2-((3s,4r)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-异丙基-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺由n-(1-(3-(反式-4-氨基环己基)丙基)哌啶-4-基)-6-((2-((3r,4s)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-异丙基-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺或n-(1-(3-(反式-4-氨基环己基)丙基)哌啶-4-基)-6-((2-((3r,4s)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-异丙基-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺(实施例20,步骤4)和2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-4-氟-异吲哚啉-1,3-二酮(cas835616-60-9)起始，通过使用二噁烷/dma(4:1)代替dmso作为溶剂，使用类似于实施例1,步骤7中所述的化学方法获得黄色泡沫状的标题化合物，ms:m/e＝907.0(m+h+)。实施例21n-[1-[6-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酰胺，或n-[1-[6-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酰胺步骤1:6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-n-(4-哌啶基)吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酰胺或6-[[2-[(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-n-(4-哌啶基)吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酰胺由6-氯-1-异丙基-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯(cas1643499-78-8)和2-((3r,4s)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺或2-((3s,4r)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(实施例7,步骤1)起始，使用类似于实施例1,步骤3至步骤6中所述的化学方法获得浅黄色固体状的标题化合物，ms:m/e＝512.4(m+h+)。步骤2:n-[1-[6-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酰胺或n-[1-[6-[[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酰胺由6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-n-(4-哌啶基)吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酰胺或6-[[2-[(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-n-(4-哌啶基)吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酰胺(实施例21,步骤1)和4-(6-溴己基氨基)-2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]异吲哚啉-1,3-二酮(实施例2,步骤2)起始，使用类似于实施例2,步骤3中所述的化学方法获得黄色泡沫状的标题化合物，ms:m/e＝867.6(m+h+)。实施例22n-[1-[3-[1-[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氮杂环丁烷-3-基]氧基丙基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，或n-[1-[3-[1-[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氮杂环丁烷-3-基]氧基丙基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺步骤1:3-烯丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯将3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(cas141699-55-0)(800mg,4.62mmol)溶于9mldmf中并冷却至0-5℃。在0-5℃下小心分批添加氢化钠(60％于矿物油中)(277mg,6.93mmol,1.5当量)，将反应混合物在0-5℃下搅拌10分钟。在0-5℃下逐滴加入烯丙基溴(1.12g,0.80ml,9.24mmol,2当量)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用mtbe和水萃取。用mtbe回萃水层。将有机层用水洗涤3次并用盐水洗涤1次。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。将粗产物吸附在上，并在硅胶柱上通过快速色谱法纯化，用乙酸乙酯:庚烷0:100至20:80梯度洗脱，以获得所需的无色油状的3-烯丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(880mg,89％产率)，ms:m/e＝158.1(m-tbu+h+)。步骤2:3-(3-羟基丙氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯3-烯丙氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(实施例22,步骤1)(872mg,4.09mmol)溶于14mlthf中并冷却至0-5℃。在0-5℃下逐滴加入9-bbn的溶液(0.5m于thf中)(20.0ml,10mmol,2.45当量)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物冷却至0-5℃。在0-5℃下逐滴加入35重量％的过氧化氢水溶液(2.55g,2.3ml,26.3mmol,6.43当量)，然后加入4m氢氧化钠水溶液(4.6ml,18.4mmol,4.5当量)。添加完成后，将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物用mtbe和饱和nahco3溶液萃取。将水层用mtbe回萃两次。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。粗产物在硅胶柱上通过快速色谱法纯化，采用乙酸乙酯:庚烷0:100至60:40梯度洗脱，以得到所需的无色油状的3-(3-羟基丙氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(557mg,59％产率)，ms:m/e＝176.1(m-tbu+h+)。步骤3:3-(3-溴丙氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯将3-(3-羟基丙氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(实施例22,步骤2)(385mg,1.66mmol)溶于24ml二氯甲烷中。添加四溴化碳(662mg,2mmol,1.2当量)和三苯基膦(524mg,2mmol,1.2当量)，将反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物吸附在上，并在硅胶柱上通过快速色谱法纯化，用乙酸乙酯:庚烷0:100至20:80梯度洗脱，得到所需的无色油状的3-(3-溴丙氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(375mg,77％产率)，ms:m/e＝239.2/240.2(m-tbu+h+)。步骤4:3-[3-[4-[[1-异丙基-6-[[2-[外消旋-(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羰基]氨基]-1-哌啶基]丙氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯或3-[3-[4-[[1-异丙基-6-[[2-[外消旋-(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羰基]氨基]-1-哌啶基]丙氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯由游离碱形式的6-((2-((3s,4r)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-异丙基-n-(哌啶-4-基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺或6-((2-((3r,4s)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-异丙基-n-(哌啶-4-基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺(实施例8,步骤2)和3-(3-溴丙氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(实施例22,步骤3)起始，使用类似于实施例20,步骤3中所述的化学方法获得白色泡沫状的标题化合物，ms:m/e＝724.8(m+h+)。步骤5:n-[1-[3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)丙基]-4-哌啶基]-1-异丙基-6-[[2-[外消旋-(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺或n-[1-[3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)丙基]-4-哌啶基]-1-异丙基-6-[[2-[外消旋-(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺将3-[3-[4-[[1-异丙基-6-[[2-[外消旋-(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羰基]氨基]-1-哌啶基]丙氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯或3-[3-[4-[[1-异丙基-6-[[2-[外消旋-(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羰基]氨基]-1-哌啶基]丙氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(实施例22,步骤4)(95mg,0.131mmol)溶于1.3ml二氯甲烷中并冷却至0-5℃。在0-5℃下滴加三氟乙酸(444mg,0.30ml,3.89mmol,29.7当量)。添加完成后，移去冰浴，并将反应混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物蒸发至干。残余物用二氯甲烷和饱和na2co3溶液萃取。将水层用二氯甲烷回萃两次。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干以得到白色泡沫状的n-[1-[3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)丙基]-4-哌啶基]-1-异丙基-6-[[2-[外消旋-(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺或n-[1-[3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)丙基]-4-哌啶基]-1-异丙基-6-[[2-[外消旋-(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺(82mg,95％产率)，ms:m/e＝624.6(m+h+)。步骤6:n-[1-[3-[1-[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氮杂环丁烷-3-基]氧基丙基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺，或n-[1-[3-[1-[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氮杂环丁烷-3-基]氧基丙基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺由n-[1-[3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)丙基]-4-哌啶基]-1-异丙基-6-[[2-[外消旋-(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺或n-[1-[3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)丙基]-4-哌啶基]-1-异丙基-6-[[2-[外消旋-(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺(实施例22,步骤5)和2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-4-氟-异吲哚啉-1,3-二酮(cas835616-60-9)起始，通过使用二噁烷/dma(5:1)溶剂代替dmso，使用类似于实施例1,步骤7中所述的化学方法获得黄色固体状的标题化合物，ms:m/e＝880.8(m+h+)。实施例23n-[1-[2-[1-[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氮杂环丁烷-3-基]乙基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺步骤1:2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-4-[3-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-1-基]异吲哚啉-1,3-二酮由2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-4-氟-异吲哚啉-1,3-二酮(cas835616-60-9)和2-(氮杂环丁烷-3-基)乙醇(cas752956-75-5)起始，使用类似于实施例1,步骤7中所述的化学方法获得黄色泡沫状的标题化合物，ms:m/e＝358.7(m+h+)。步骤2:n-[1-[2-[1-[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氮杂环丁烷-3-基]乙基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺由6-((2-((3r,4s)(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-异丙基-n-(哌啶-4-基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺盐酸盐(实施例5,步骤2)和2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-4-[3-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-1-基]异吲哚啉-1,3-二酮(实施例23,步骤1)起始，使用类似于实施例12,步骤2中所述的化学方法获得黄色固体状的标题化合物，ms:m/e＝850.4(m+h+)。实施例24n-[1-[3-[1-[2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氮杂环丁烷-3-基]丙基]-4-哌啶基]-6-[[2-[(3r,4s)-3-氟-4-甲氧基-1-哌啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-异丙基-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺步骤1:2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-4-[3-(3-羟丙基)氮杂环丁烷-1-基]异吲哚啉-1,3-二酮由2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-4-氟-异吲哚啉-1,3-二酮(cas835616-60-9)和3-(氮杂环丁烷-3-基)丙-1-醇(cas1379377-40-8)起始，使用类似于实施例1,步骤7中所述的化学方法获得黄色泡沫状的标题化合物，ms:m/e＝372.7(m+h+)。步骤2:n-(1-(3-(1-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)氮杂环丁烷-3-基)丙基)哌啶-4-基)-6-((2-((3r,4s)(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-异丙基-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺由6-((2-((3r,4s)(3s,4r)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-异丙基-n-(哌啶-4-基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧酰胺盐酸盐(实施例5,步骤2)和2-[(3rs)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-4-[3-(3-羟丙基)氮杂环丁烷-1-基]异吲哚啉-1,3-二酮(实施例24,步骤1)起始，使用类似于实施例12,步骤2中所述的化学方法获得黄色固体状的标题化合物，ms:m/e＝864.7(m+h+)。1collins等,biochemj,2017,474(7),1127-472wo20130205573wo20130635604wo20131066435wo20151608456wo20160119067wo20161055188wo20170076129wo201702431810wo201711747311wo201408171812wo201421035413zhou等,"novelmutant-selectiveegfrkinaseinhibitorsagainstegfrt790m",nature,(20091224),vol.462,no.7276,doi:10.1038/nature08622,issn0028-0836,1070–1074页14wo2017185036当前第1页12