吡唑甲酸衍生物及其前体的制造方法与流程

本申请要求欧洲申请号17210019.0的优先权，出于所有目的将所述申请的全部内容通过引用并入本申请。

本发明涉及用于制造吡唑甲酸衍生物及其前体的方法。

取代的吡唑甲酸衍生物、特别是3-卤代甲基吡唑-4-基甲酸衍生物是农用化学活性成分和药物活性成分的合成中的有价值的中间体。含有此类吡唑结构单元的农用化学活性成分是，例如，2’-[1,1’-双环丙-2-基]-3-(二氟甲基)-1-甲基吡唑-4-甲酰苯胺(氟唑环菌胺)，如例如在wo2006015866中描述的；3-(二氟甲基)-1-甲基-n-[2-(3',4',5'-三氟苯基)苯基]吡唑-4-甲酰胺(氟唑菌酰胺)，如例如在wo2006087343中描述的；n-(3′,4′-二氯-5-氟联苯基-2-基)-3-(二氟甲基)-1-甲基吡唑-4-甲酰胺(联苯吡菌胺)，如例如在wo2003070705中描述的；3-(二氟甲基)-1-甲基-n-[1,2,3,4-四氢-9-(1-甲基乙基)-1,4-桥亚甲基萘-5-基]-1h-吡唑-4-甲酰胺(吡唑萘菌胺)，如例如在wo2004035589中描述的；(rs)-n-[9-(二氯亚甲基)-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基萘-5-基]-3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺(苯并烯氟菌唑(benzovindiflupyr))，如例如在wo07048556中描述的。通常，3-卤代甲基吡唑-4-基甲酸(经常通过其酯的水解获得)被转化成羧酰胺，例如在转化成3-卤代甲基吡唑-4-基甲酸卤化物之后。其他转化(其中羧酰胺直接由酯或酸产生)也已进行了描述，如在wo2012055864和wo2007/031323中。出于所有目的特此将所有以上引用的专利申请并入。

在吡唑中间体的制造中，经常用肼或肼衍生的化合物环化不饱和酰基衍生物。据报道，在此种环化反应中区域选择性的优化是通过使用肼衍生物如腙代替肼来实现的。ep2247577a披露了为了在不饱和酰基衍生物或丙烯酸衍生物(其为亚氨基化合物)与腙化合物之间诱导令人满意的反应，需要催化剂，该催化剂为酸性催化剂如khso4、hcl或h2so4。此类酸也可以促进腙化合物的分解，释放肼，然后肼可以以降低的或缺乏的区域选择性与不饱和酰基衍生物反应以形成吡唑。而且，将此种酸添加到反应混合物中增加了混合物、后处理程序和废物管理的复杂性。总之，添加此类酸性催化剂可能是不利的。

出人意料地，现已发现腙化合物与不饱和酰基衍生物的反应可在胺盐的存在下增强。胺盐不诱导腙化合物的分解，这保留了不饱和酰基衍生物与腙之间的反应以区域选择性的方式反应的能力。此外，胺盐可存在于来自酰基衍生物与腙化合物的反应之前的步骤的，例如在制造不饱和酰基衍生物的步骤中的反应混合物中。因此，酰基衍生物与腙之间的反应之前的步骤的副产物可以充当后续步骤的助剂或催化剂而不是被丢弃。因此，可以以更高的产率、选择性、在反应顺序中使用更少的额外物质(因此副产物、废物和后处理操作更少)来实现下游产物如吡唑类化合物的制造。

因此，本发明涉及一种用于制造根据式(i)的化合物的方法，该方法包括使具有式(ii)的化合物与具有式(iii)的化合物反应

其中z、y和r¹至r⁶是如说明书中所定义的，其中在具有式(i)和(ii)的化合物的反应中存在胺盐。

本发明进一步涉及一种用于制造具有式(iv)的化合物的方法，

该方法包括用于制造具有式(i)的化合物的方法，和用于制造具有式(v)的化合物的方法，包括用于制造具有式(iv)的化合物的方法。

本发明的另一个目的是一种用于制造具有式(vi)的化合物的方法

其中r¹⁷和q是如在随后的说明中所定义的，其包括用于制造具有式(iv)和/或(v)的化合物的方法中的至少一种。

在本发明中，单数名称旨在包括复数；例如，“溶剂”旨在还表示“多于一种溶剂”或“多种溶剂”。

本发明的所有方面和实施例是可组合的。

在本发明的上下文中，术语“包含”旨在包括“由……组成”的含义。

当在具体的e/z几何结构中描绘双键时，这旨在还表示另一种几何形式以及其混合物。

本发明在第一方面涉及一种用于制造根据式(i)的化合物的方法，该方法包括使具有式(ii)的化合物与具有式(iii)的化合物反应

其中z选自o、s和n⁺r⁷r⁸，其中r⁷和r⁸独立地选自下组，该组由以下各项组成：c1-c12-烷基、c3-c10-环烷基、芳基、杂芳基和芳烷基，其中的每一项是任选地被取代的，或者其中r⁷和r⁸与它们所键合的氮原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环基团，该杂环基团除该氮原子外还可含有另外的1、2或3个选自由o、n和s组成的组的杂原子作为环成员，

其中r¹选自由任选取代的c1至c4烷基组成的组，

其中r²选自下组，该组由以下各项组成：c(o)or⁹、cn、c(o)r¹⁰和c(o)nr¹¹r¹²，其中r⁹、r¹⁰、r¹¹和r¹²各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：c1-c12-烷基、c2-c6烯基、c3-c10-环烷基、c2-12炔基、芳基、杂芳基和芳烷基，其中的每一项是任选地被取代的，或者其中r¹¹和r¹²与它们所键合的氮原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环基团，该杂环基团除该氮原子外还可含有另外的1、2或3个选自由o、n和s组成的组的杂原子作为环成员，

其中y选自or¹³、nr¹⁴r¹⁵和sr¹⁶，其中r¹³、r¹⁴、r¹⁵和r¹⁶各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：c1-c12-烷基、c2-c6烯基、c3-c10-环烷基、c2-12炔基、芳基、杂芳基和芳烷基，其中的每一项是任选地被取代的，或者其中r¹⁴和r¹⁵与它们所键合的氮原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环基团，该杂环基团除该氮原子外还可含有另外的1、2或3个选自由o、n和s组成的组的杂原子作为环成员，

其中r³选自下组，该组由以下各项组成：h、c1-c12-烷基、c2-c6烯基、c3-c10-环烷基、c2-12炔基、芳基、杂芳基和芳烷基，其中的每一项是任选地被取代的；

其中r⁵和r⁶各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：h、c1-c12-烷基、c2-c6烯基、c3-c10-环烷基、c2-12炔基、芳基、杂芳基或芳烷基，其中的每一项是任选地被取代的，其中r⁵和r⁶中的至少一个不同于h，

其中r⁴选自下组，该组由以下各项组成：h、x’、coor’、or’、sr’、c(o)nr’2，其中基团r’在c(o)nr’2中独立地选择，其中r’选自下组，该组由以下各项组成：氢、c1-c12-烷基、cn、c1-c12-烷基、c2-c6烯基、芳基、环烷基、芳烷基和杂芳基，其中的每一项是任选地被取代的，并且其中x’是卤素原子

其中在具有式(i)和(ii)的化合物的反应中，存在胺盐。

在本发明的上下文中，术语“c1-c12-烷基”旨在表示具有1至12个碳原子的直链或支链烷基。该基团包括例如正壬基及其异构体、正癸基及其异构体、正十一烷基及其异构体以及正十二烷基及其异构体、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基及其异构体、正己基及其异构体、1,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、正庚基及其异构体以及正辛基及其异构体。经常地，c1至c4烷基是c1-c12烷基的最优选基团。术语“c1-c4-烷基”旨在表示具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。此基团包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。指示时，烷基可以任选地被组s*中的一个或多个取代基取代，其中s*由以下各项组成：r’、-x’、-or’、-sr’、-nr’2、-sir’3、-coor’、-(c＝o)r’、-cn和-conr’2，其中r’独立地选自由氢和c1-c12-烷基组成的组并且x’选自由f、cl、br、或i组成的组。

术语“c2-c6-烯基”旨在表示包含碳链和至少一个双键的基团。烯基是例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。指示时，c2-c6烯基可以任选地被如上定义的组s*中的一个或多个取代基取代。

术语“c3-c10-环烷基”旨在表示包含3至10个碳原子、特别是3至6个碳原子的单环、二环或三环烃基。单环基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。双环基团的实例包括双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基以及双环[3.2.1]辛基。三环基团的实例是金刚烷基和高金刚烷基(homoadamantyl)。指示时，c3-c10-环烷基可以任选地被如上定义的组s*中的一个或多个取代基取代。

在本发明的上下文中，除非另外定义，否则c2-12炔基是含有至少一个双不饱和度(三键)并且可以任选具有一个、两个或更多个单或双不饱和度或一个、两个或更多个选自由o、n、p和s组成的组的杂原子的直链、支链或环状烃基。指示时，c2-12-炔基可以任选地被如上定义的组s*中的一个或多个取代基取代。定义c2-12-炔基包括本文对炔基定义的最大范围。具体地，此定义包含，例如，含义乙炔基(ethynyl或acetylenyl)；丙-1-炔基和丙-2-炔基。

术语“芳基”旨在表示在环状体系中具有5至18个碳原子的c5-c18单环和多环芳族烃。具体地，此定义包括例如以下含义：环戊二烯基、苯基、环庚三烯基、环辛四烯基、萘基、以及蒽基。通常，芳基可以任选地被如上定义的组s*中的一个或多个取代基取代。

术语“杂芳基”旨在表示在环状体系中具有5至18个碳原子的c5-c18单环和多环芳族烃，其中一个或多个次甲基(-c＝)和/或亚乙烯基(-ch＝ch-)以保持芳族体系的连续π电子体系特征的方式分别被三价或二价杂原子，特别是氮、氧和/或硫替代。具体地，此定义包括例如以下含义：2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基和1,3,4-三唑-2-基；1-吡咯基、1-吡唑基、1,2,4-三唑-1-基、1-咪唑基、1,2,3-三唑-1-基、1,3,4-三唑-1-基；3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1,3,5-三嗪-2-基和1,2,4-三嗪-3-基。通常，杂芳基可以任选地被如上定义的组s*中的一个或多个取代基取代。

术语“芳烷基”旨在表示被芳基取代的烷基，其具有c1-c8-亚烷基链，并且其在芳基骨架或亚烷基链中可被一个或多个选自由o、n、p和s组成的组的杂原子取代。

任选取代的5-至10-元杂环基团，其除氮原子外还可含有另外的1、2或3个选自由o、n和s组成的组的杂原子作为环成员，其可在y＝nr¹⁴r¹⁵，并且r¹⁴和r¹⁵或者r¹¹和r¹²以及这两个基团所附接的氮原子形成此种任选取代的5-至10-元杂环基团时形成，例如可为吡咯烷基、哌啶基、六亚甲基亚胺基、吗啉基或硫代吗啉基。

在具有式(i)的化合物与具有式(ii)的化合物的反应中存在的术语“胺盐”旨在表示存在不同于具有式(i)和/或(ii)的化合物的胺盐。在一方面，胺盐在化合物(i)和(ii)反应之前存在，例如在与具有式(i)的化合物的混合物中存在。此种混合物可以例如通过用于制造化合物(i)的预先反应获得，其中胺盐作为副产物形成。在另一方面，在添加具有式(i)和/或(ii)的化合物之前与具有式(i)或(ii)的化合物之一同时将胺盐添加到反应混合物中，或者在将(i)和(ii)添加到反应混合物中之后将胺盐添加到反应混合物中。通常，催化量的胺盐可足以增强具有式(i)与(ii)的化合物之间的反应。在另一方面，基于式(i)的量，胺盐优选以从0.8至1.3当量的量存在。在一方面，胺盐的阴离子是具有卤素阴离子如f^-、cl^-、br^-或i^-的卤化物盐，其中优选f^-、cl^-和br^-，并且最优选cl^-。胺盐可衍生自氨，伯、仲或叔胺，其中最优选的是，该胺盐衍生自叔胺。合适的胺是脂族、脂环族或芳族伯、仲或叔胺，或具有最高达约12个碳的二胺。根据优选的方面，特别优选芳族叔胺。合适的胺的实例包括氨、三甲胺、三乙胺、二甲胺、二环己胺、乙二胺、四甲基乙二胺、哌啶、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶和二甲基氨基吡啶，其中优选2,6-二甲基吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶和吡啶，并且最优选吡啶。胺盐优选是卤化物盐，例如选自三乙胺盐酸盐、吡啶鎓氢氟酸盐和吡啶鎓盐酸盐。最优选的胺盐是吡啶鎓盐酸盐。在一方面，在具有式(i)的化合物与具有式(ii)的化合物的反应中存在多于一种胺盐。

根据本发明，r¹选自由任选取代的c1至c4烷基组成的组。在优选的方面，r¹选自由c1至c4烷基组成的组，其中烷基被至少一个卤素原子取代。该至少一个卤素原子优选选自由f、cl、br和i组成的组，其中优选f和cl。r¹可以例如选自下组，该组由以下各项组成：cf3、chf2、ch2f、ccl3、chcl2、ch2cl、cbr3、cbr2h、cbrh2、ci3、ci2h、cbr2cl、ccl2br、c2f5、c2br5和c2cl5。更优选地，r¹选自下组，该组由以下各项组成：cf3、chf2、ccl3、chcl2和ch2cl，其中优选cf3和cf2h，并且最优选chf2。

在其根据本发明的最广泛的定义中，r²选自下组，该组由以下各项组成：c(o)or⁹、cn、c(o)r¹⁰和c(o)nr¹¹r¹²，其中r⁹、r¹⁰、r¹¹和r¹²各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：c1-c12-烷基、c2-c6烯基、c3-c10-环烷基、c2-12炔基、芳基、杂芳基和芳烷基，其中的每一项任选地被如上定义的组s*的取代基中的至少一个取代，或者其中r¹¹和r¹²与它们所键合的氮原子一起形成取代的5-至10-元杂环基团，该杂环基团任选地被如上定义的组s*的取代基中的至少一个取代，该杂环基团除该氮原子外还可含有另外的1、2或3个选自由o、n和s组成的组的杂原子作为环成员。r⁹优选是c1至c4烷基，其中优选甲基和乙基。r¹¹和r¹²优选独立地选自由c1至c4烷基组成的组，其中优选甲基和乙基。在一方面，特别优选的是，r²是c(o)r¹⁰。r¹⁰经常选自由c1至c4烷基组成的组，其任选地被如上定义的组s*的取代基中的至少一个取代。在一方面，r¹⁰优选是未取代的甲基。在另一方面，r¹⁰选自由c1至c4烷基组成的组，其中烷基被至少一个卤素原子取代。r¹⁰可以例如选自下组，该组由以下各项组成：cf3、chf2、ch2f、ccl3、chcl2、ch2cl、cbr3、cbr2h、cbrh2、ci3、ci2h、cbr2cl、ccl2br、c2f5、c2br5和c2cl5，其中优选cf3、ccl3、cbr3、ci3、c2br5和c2cl5，并且最优选ccl3。

根据本发明，z选自o、s和n⁺r⁷r⁸，其中r⁷和r⁸独立地选自下组，该组由以下各项组成：c1-c12-烷基、c3-c10-环烷基、芳基、杂芳基和芳烷基，其中的每一项是任选地被取代的，或者其中r⁷和r⁸与它们所键合的氮原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环基团，该杂环基团除该氮原子外还可含有另外的1、2或3个选自由o、n和s组成的组的杂原子作为环成员。当z是n⁺r⁷r⁸时，通常存在抗衡阴离子a^-。a^-可以选自下组，该组由以下各项组成：cl^-、bf4^-、pf6^-、sbf6^-和alcl4^-，其中优选bf4^-和alcl4^-，并且最优选bf4^-。此类化合物例如从wo2008/022777已知。r⁷和r⁸优选选自c1至c6烷基的组，其中最优选甲基和乙基。

优选的是，z是o或n⁺r⁷r⁸，并且最优选的是，z是o。根据本发明，在其最广泛的定义中，y选自or¹³、nr¹⁴r¹⁵和sr¹⁶，其中r¹³、r¹⁴、r¹⁵和r¹⁶各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：c1-c12-烷基、c2-c6烯基、c3-c10-环烷基、c2-12炔基、芳基、杂芳基和芳烷基，其中的每一项任选地被组s*中的一个或多个取代基取代，或者其中r¹⁴和r¹⁵与它们所键合的氮原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环基团，该杂环基团除该氮原子外还可含有另外的1、2或3个选自由o、n和s组成的组的杂原子作为环成员。当y是or¹³时，r¹³优选选自由任选地被组s*中的一个或多个取代基取代的c1至c4烷基组成的组，并且更优选地，r¹³是甲基或乙基。当y是sr¹⁶时，r¹⁶优选选自由任选地被组s*中的一个或多个取代基取代的c1至c4烷基组成的组，并且更优选地，r¹⁶是甲基或乙基。当y是nr¹⁴r¹⁵时，这是优选的，r¹⁴和r¹⁵优选独立地选自由任选地被组s*中的一个或多个取代基取代的c1至c4烷基组成的组，或者r¹⁴和r¹⁵与它们所键合的氮原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环基团，该杂环基团除氮原子外，其中优选吡咯烷基或哌啶基，并且该杂环基团任选地被组s*中的一个或多个取代基取代。在一个优选的方面，y是nme2。在另一个优选的方面，y是通过氮原子与具有式(ii)的化合物附接的吡咯烷基。

根据本发明的最广泛的定义，r³选自下组，该组由以下各项组成：h、c1-c12-烷基、c2-c6烯基、c3-c10-环烷基、c2-12炔基、芳基、杂芳基和芳烷基，其中的每一项任选地被如上定义的组s*中的至少一个取代基取代。在优选的方面，r³是任选地被如上定义的组s*中的一个或多个取代基取代的c1至c4基团，或芳烷基，其中芳基(优选是任选地被组s*中的一个或多个取代基取代的苯基)通过c1-c8-亚烷基链(优选是-ch2-或-ch2-ch2-链)附接至具有式(iii)的化合物或由(iii)制造的后续化合物。最优选地，r³是甲基。

通常，(iii)和后续化合物中的r⁵和r⁶各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：h、c1-c12-烷基、c2-c6烯基、c3-c10-环烷基、c2-12炔基、芳基、杂芳基和芳烷基，其中的每一项任选地被组s*中的一个或多个取代基取代，其中r⁵和r⁶中的至少一个不同于h。优选地，r⁵和r⁶各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：c1至c4烷基、h和芳基。在一个更优选的方面中，r⁵是h并且r⁶是苯基。在另一个更优选的方面，r⁵是甲基并且r⁶是甲基。除h之外，前述中的每一项任选地被组s*中的一个或多个取代基取代。

根据本发明的最广泛的定义，(ii)和由(ii)制造的化合物或制造(ii)的化合物中的r⁴选自下组，该组由以下各项组成：h、x’、coor’、or’、sr’、c(o)nr’2，其中基团r’在c(o)nr’2中独立地选择，其中r’选自下组，该组由以下各项组成：氢、c1-c12-烷基、cn、c1-c12-烷基、c2-c6烯基、芳基、环烷基、芳烷基或杂芳基，其中的每一项任选地被如上定义的组s*中的一个或多个取代基取代，并且其中x’是卤素原子，其中x’通常选自由f、cl、br和i组成的组。优选地，r⁴是h或x’。更优选地，r⁴选自由h、f和br组成的组，其中最优选h。

具有式(iii)的化合物可以游离腙形式或以盐如盐酸盐的形式使用。具有式(iii)的化合物可以例如是1-亚苄基-2-甲基肼或1-亚苄基-2-甲基肼盐酸盐。如上所定义，当(iii)以其盐形式使用时，存在于(ii)和(iii)的反应中的胺盐不同于(iii)。具有式(iii)的腙已在文献(zhurnalorganicheskoikhimii[有机化学杂志](1968),4(6),986-92)中进行了描述，并且可以通过使可商购的肼与羰基化合物反应而获得。

典型地，具有式(ii)的化合物与具有式(iii)的化合物的反应在惰性有机溶剂中进行。惰性有机溶剂的实例尤其是非质子有机溶剂如芳族烃和卤代烃，例如苯、甲苯、二甲苯、枯烯、氯苯和叔丁基苯，环状或非环状醚如二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲醚(mtbe)、叔丁基乙醚、四氢呋喃(thf)或二噁烷，羧酸酯如乙酸乙酯或乙酸异丙酯，腈如乙腈和丙腈，脂族卤代烃如二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷及其混合物。在基本上无水的条件下，即基于溶剂的总重量，溶液中的水含量低于1％、尤其低于0.1％，进行具有式(ii)与(iii)的化合物之间的反应可以是有利的。

具有式ii的化合物通常与根据本发明的具有式iii的腙在从0℃至180℃范围内、优选在从10℃至150℃范围内的温度下反应。

用于(ii)和(iii)以获得(i)的反应的残基的特别优选的组合总结于表1中。r¹、r²、r³、r¹⁰、r⁴、y和z的描述的组合还应用于r⁵和r⁶＝me。

表1：用于(ii)和(iii)以获得(i)的反应的残基的特别优选的组合

本发明进一步涉及一种用于制造具有式(iv)化合物的方法，该方法包括用于通过使具有式(ii)和(iii)的化合物反应制造具有式(i)的化合物的方法，进一步包括使具有式(i)的化合物与酸接触的步骤，其中(i)和(iv)中的z、r¹、r²、r³、r⁴、r⁵和r⁶是如以上在一般或上游或下游化合物中所定义的。

与具有式(i)的化合物接触以形成具有式(iv)的化合物的酸通常选自下组，该组由以下各项组成：ch3cooh、h2so4、khso4、nah2po4、hcl、cf3so3h、cf3cooh和甲酸。优选hcl和h2so4。通常，基于具有式(i)的化合物的量从0.01至1当量的酸的量适于进行反应。有利的是，计算在(i)环化为(iv)的反应中添加的酸的量，以足以中和除旨在进行(i)到(iv)的环化的量外来自将具有式(iii)的化合物转化为式(i)的步骤存在的任何碱hnr¹⁴r¹⁵。(i)的环化通常在从-20℃至+150℃的温度下、优选在从-10℃至+100℃的温度下、特别优选在从-10℃至50℃下进行。经常地，反应在大气压下进行。用于该反应的合适的溶剂是例如脂族、脂环族或芳族烃，例如像石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氢化萘，和卤代烃，例如像氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷，醚，如二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；腈，如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈或苄腈；酮，如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮或环己酮；酰胺，如n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基甲酰苯胺、n-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺；亚砜，如二甲基亚砜，或砜，如环丁砜；醇，如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇、丁醇；羧酸酯，如乙酸乙酯或乙酸异丙酯。

本发明进一步涉及一种用于制造具有式(v)的化合物的方法，该方法包括用于制造如上定义的(iv)的方法，

其中r¹、r²、r³和r⁴是如以上在一般或上游化合物(i)、(ii)、(iii)或(iv)或后续下游化合物中所定义的，该方法包括以下步骤中的至少一个

a)当r²是c(o)r¹⁰并且r¹⁰选自下组，该组由以下各项组成：cx3，c2x5，正-c3x7或异-c3x7，正-、异-或叔-c4x9，其中在所有前述基团中x相同或不同，选自由f、cl、br和i组成的组时，使具有式(iv)的化合物与水性碱接触

b)当r²是c(o)r¹⁰并且r¹⁰选自下组，该组由以下各项组成时：c1-c12-烷基、任选取代的c3-c10-环烷基、任选取代的芳基、任选的杂芳基或任选取代的芳烷基，使具有式(iv)的化合物与氧化剂接触

c)其中r²是cn或c(o)or⁹，使具有式(iv)的化合物与酸或碱接触。

当用于制造式(v)的方法包括步骤a)时，r¹⁰经常选自下组，该组由以下各项组成：ccl3，c2cl5，正-c3cl7或异-c3cl7，正-、异-或叔-c4cl9，cbr3，c2br5，正-c3br7或异-c3br7，正-、异-或叔-c4br9。优选地，r¹⁰是ccl3或cbr3，并且最优选地，r¹⁰是ccl3。在步骤a)中，使(iv)与碱接触。碱是水性碱。碱优选选自碱金属或碱土金属碱，如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙；碱金属和碱土金属氧化物，如氧化锂、氧化钠、氧化钙或氧化镁；碱金属和碱土金属碳酸盐，如碳酸锂或碳酸钙；碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠；碱金属和碱土金属氢化物，如氢化锂、氢化钠、氢化钾或氢化钙；或氨基碱金属，如氨基锂、氨基钠或氨基钾。优选碱金属或碱土金属的氢氧化物。通常假定步骤a)是通过具有式(vi)的中间体进行的

为了由具有式(iv)的化合物获得具有式(v)的化合物，在使具有式(iv)的化合物与水性碱接触后，经常使中间体(vi)与至少一种酸接触以便获得具有式(v)的化合物。可以选择至少一种酸，例如无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸，和有机酸如三氟乙酸、甲烷磺酸和对甲苯磺酸。

当r¹⁰选自下组，该组以下各项组成时：ch(3-m)xm(其中m＝0-2)，c2h(5-m)xm(其中m＝0-4)，正-或异-c3h(7-m)xm(其中m＝0-6)，正-、异-或叔-c4h(9-m)xm(其中m＝0-8)，用于制造(v)的方法可以构成其中使(iv)与卤化剂接触的步骤。卤化剂经常选自下组，该组由以下各项组成：次卤酸盐、碱b和卤化物、卤化物(如f2、cl2、br2和i)、混合的(卤间化合物)卤化物(如brcl、clf、clf、icl)、n-卤代琥珀酰亚胺(如n-氟代琥珀酰亚胺、n-溴代琥珀酰亚胺、n-氯代琥珀酰亚胺和n-碘代琥珀酰亚胺)、亚硫酰卤(如亚硫酰氟、亚硫酰溴、亚硫酰氯和亚硫酰碘)、三卤化磷(如pcl3、pbr3、pi3)、五卤化磷(如pcl5、pbr5)、et3n.3hf(treat-hf)、(hf)x.pyr(olahs试剂)、et2nsf3(dast)、(me2n)3s(me)3sif2(tasf)、phif2、bf3、xef2、ch3coof、cf3coof、cf3of、foclo3、n-氟苯磺酰亚胺氯和磺酰氯。术语“次卤酸盐”旨在表示次卤酸hox或其盐，其中阴离子选自bro^-、fo^-、io^-和clo^-，并且阳离子是碱金属或碱土金属阳离子。经常地，次卤酸盐选自naocl、ca(obr)2、naobr和ca(clo)2。“碱b和卤化物”的组合旨在表示f2、cl2、br2和i2与水性无机碱b(如碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物)或有机碱b(如net3)的组合。通过此反应，基团r¹⁰上的卤素原子x的数目可以从其初始数目增加，例如从ch3增加至chx2，从ch3增加至ch2x，从ch3增加至cx3，从chx2增加至cx3，从c2h5增加至部分或完全卤化的乙基，从异丙基增加至部分或完全卤化的正丙基，从异丙基增加至部分或完全卤化的正丙基，以及从正-、异-或-正丁基增加至部分或完全卤化的正-、异-或正-丁基。当实现完全卤化时，可以应用步骤a)。

当用于制造式(v)的方法包括步骤b)时，r²是c(o)r¹⁰，并且r¹⁰选自下组，该组由以下各项组成：c1-c12-烷基、任选取代的c3-c10-环烷基、任选取代的芳基、任选的杂芳基或任选取代的芳烷基，并且使具有式(iv)的化合物与氧化剂接触。r¹⁰优选选自c1至c4烷基的组，并且最优选甲基。氧化剂没有特别限制，并且包括例如卤素，如氯、溴、碘；卤素的含氧酸及其盐，如次氯酸及其盐、次溴酸及其盐、亚氯酸及其盐、碘酸及其盐、高碘酸及其盐；过氧化物，如过氧化氢；和分子氧。含氧酸盐抗衡阳离子的实例包括na⁺、k⁺、1/2ca²⁺、nh⁺等。当氧化剂是氧时，优选存在催化剂，如含金属的催化剂，例如ti、zr、v、nb、ta、cr、mo、w、mn、tc、re、fe、ru、ir、ni、pd、pt、cu、ag、au、zn、cd和hg的氧化物、硝酸盐、乙酸盐、卤化物、或水合物。优选的金属催化剂包括fe(no3)3或其水合物、co(no3)3或其水合物、ni(no3)3或其水合物、co(no3)3或其水合物、mn(no3)3或其水合物、zn(no3)3或其水合物、mn(oac2)、co(oac2)、cu(oac2)、cucl2或其水合物、cuo、cubr2、cucl、cubr、cui和re2o7。

作为氧化剂，优选含氯的氧化剂，更优选次氯酸或其盐，并且特别优选次氯酸。

步骤b)的氧化反应可以在酸性、中性和碱性条件下进行。在碱性条件下，例如，如果使用碱性氧化剂作为氧化剂或如果在碱性条件下进行氧化反应，则形成化合物(v)的羧酸盐，其为如上所述的具有式(vi)的化合物，该化合物通过与酸接触可以转化为(v)。该至少一种酸可选自例如无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸，和有机酸如三氟乙酸、甲烷磺酸和对甲苯磺酸。

在化合物(iv)氧化为(v)中的步骤b)中可以存在的碱的实例包括无机碱和有机碱，特别是当卤素是氧化剂时。无机碱的实例包括碱金属和碱土金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等；碱金属和碱土金属氧化物，如氧化锂、氧化钠、氧化钙、氧化镁等；碱金属和碱土金属碳酸盐，如碳酸锂、碳酸钙等；碱金属和碱土金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠、碳酸氢钾等；碱金属和碱土金属氢化物，如氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化钙；和氨基碱金属，如氨基锂、氨基钠、氨基钾等。有机碱的实例包括胺如三乙胺、二甲胺等和氨。作为碱，优选碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、以及碱金属碳酸氢盐，进一步优选碱金属或碱土金属氢氧化物，并且最优选氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙。

当用于制造具有式(v)的化合物的方法包括步骤c)时，r²是cn或c(o)or⁹，并且使具有式(iv)的化合物与酸或碱接触。当r²是c(o)or⁹时，r⁹优选选自c1至c4烷基的组，其中最优选甲基和乙基。用酸或碱将基团cn转化为羧酸是本领域技术人员已知，例如来自houben-weyl,methodsoforganicchemistry[有机化学方法],第ii卷,第4版,1953,第533-535页。用酸或碱将基团c(o)or⁹转化为羧酸是本领域技术人员已知的。

具有式(v)的化合物是用于制造药物活性化合物或农用化学活性化合物的重要中间体，特别是sdhi类杀真菌剂的羧酰胺，值得注意地是氟唑环菌胺、氟吡菌酰胺、苯并烯氟菌唑、联苯吡菌胺、氟唑菌酰胺、吡唑萘菌胺、氟唑菌苯胺和吡噻菌胺。

本发明的另一个目的是一种用于制造具有式(vi)的化合物的方法，该方法包括用于制造具有式(v)的化合物的方法，并且进一步包括第一步骤，其中使具有式(v)的化合物与卤化剂、酰化剂或cdi(羰基二咪唑)反应，以及第二步骤，其中使来自第一步骤的产物与具有式(vii)nhr¹⁷q的化合物接触，其中r¹⁷选自下组，该组由以下各项组成：h、c1-c12-烷基、c2-c6烯基或c3-c8-环烷基，其中h和c1-c4-烷基是优选的，并且其中q是任选取代的芳基或杂芳基。

当使具有式(v)的化合物与卤化剂反应时，该卤化剂经常选自下组，该组由以下各项组成：草酰氯、亚硫酰氯、三氯化磷、pcl5、pocl3和cocl2以及五氯化磷、ph3p和ccl4和氰尿酰氯。在此第一步骤中将具有式(v)的化合物转化为羧酸卤化物，然后在第二步骤中使其与具有式(vii)的化合物反应。

当使具有式(v)的化合物与酰化剂反应时，合适的酰化剂通常包括羧酸酐，如乙酸酐和三氟乙酸酐，以及羧酸卤化物，如三氟乙酰氯。在具有式(v)的化合物与酰化剂的反应中，碱例如像三乙胺的存在可能是有利的。

如在与具有式(vii)的化合物反应之前在第一步中可应用于具有式(v)的化合物的，用cdi活化羧酸例如在e.k.woodman等人,org.processres.dev.[有机工艺研究与开发],2009,13(1),第106-113页中描述。

在具有式(vii)nhr¹⁷q的化合物中，r¹⁷优选是甲基、乙基、环丙基或h，其中最优选h。

通常，q是芳基或杂芳基，其可以任选地被如前定义的组s*中的一个或多个取代基取代。更具体地，q可以是任选取代的芳族碳环、非芳族或芳族杂环基团，其中的所有项也可以是双环或三环的，其中与芳族碳环或杂环基团键合的一个或多个环可以是非芳族的。经常地，q选自下组，该组由以下各项组成：苯基、萘、1,2,3,4-四氢化萘、2,3-二氢-1h-茚、1,3-二氢异苯并呋喃、1,3-二氢苯并[c]噻吩、6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯、噻吩、呋喃、噻唑、噻二唑、噁唑、噁二唑、吡啶、嘧啶、三嗪、四嗪、噻嗪、氮杂卓以及二氮杂卓，其中的每一项任选地被如前定义的组s*中的一个或多个取代基取代。在一方面，q是具有式q1的基团

其中每个r¹⁸独立地选自由氢或卤素组成的组，所述卤素尤其是氯或氟。特别地，q1是残基3’,4’-二氯-5-氟联苯-2-基或残基3',4',5'-三氟苯基)苯基。

在另一方面，q是具有式q2的基团

在另一方面，q是具有式q3的基团，包括所有其立体异构体：

在又另一方面，q是具有式q4的基团

在另一方面，q是具有式q5的基团，包括所有其立体异构体，其中r¹⁹是h或卤素，特别地r¹⁹是cl。

在具有式(v)的化合物与卤化剂、酰化剂或cdi的反应的产物的反应中，当存在碱如三乙胺时可能是有利的。

本发明进一步涉及一种用于制造具有式(vi)的化合物的方法，该方法包括如上所述的用于制造具有式(iv)的化合物的方法，并且进一步包括步骤d)和e)之一，其中

d)当具有式(iv)的化合物中的r²是c(o)r¹⁰，在具有式(iv)的化合物中选择的r¹⁰选自下组，该组由以下各项组成：cx3，c2x5，正-c3x7或异-c3x7，正-、异-或叔-c4x9，其中在所有前述基团中x相同或不同，选自由f、cl、br和i组成的组时，使具有式(iv)的化合物与具有式nhr¹⁷q的化合物接触，其中r¹⁷和q是如上所定义的，或者

e)当具有式(iv)的化合物中的r²是c(o)or⁹，其中r⁹是如上所定义的时，使具有式(iv)的化合物与具有式nhr¹⁷q的化合物(其中r¹⁷和q是如上所定义的)以及至少一种选自由路易斯酸或碱组成的组的化合物接触。

当用于制造具有式(vi)的化合物的方法包括步骤d)时，具有式(iv)的化合物中的r¹⁰经常选自下组，该组由以下各项组成：ccl3，c2cl5，正-c3cl7或异-c3cl7，正-、异-或叔-c4cl9，cbr3，c2br5，正-c3br7或异-c3br7，正-、异-或叔-c4br9。优选地，r¹⁰是cf3、ccl3或cbr3，并且最优选地，r¹⁰是ccl3。此种化合物(iv)与具有式(vii)nhr¹⁷q的化合物的反应的原理在wo2017/129759中描述，出于所有目的特此将其通过引用并入。

当用于制造具有式(vi)的化合物的方法包括步骤e)时，当具有式(iv)的化合物中的r²是c(o)or⁹，其中r⁹是如上所定义的且优选为甲基或乙基时，使具有式(iv)的化合物与具有式nhr¹⁷q的化合物(其中r¹⁷和q是如上所定义的)以及至少一种选自由路易斯酸或碱组成的组的化合物接触。此种化合物(iv)与具有式(vii)nhr¹⁷q的化合物在碱或路易斯酸存在下的反应的原理在wo2012055864和wo2016/016298中描述，出于所有目的特此将其通过引用并入。

具有式(ii)的化合物是熟知的。例如，具有式(ii)的化合物(其中r²是基团c(o)r¹⁰)可通过使具有式(viii)的化合物与具有式(ix)或(x)的化合物反应而获得，其中具有式(ix)的化合物中的x”选自f、cl和br，并且优选为f或cl。z、r¹、r⁴、r¹⁰和y与如前面对化合物(i)至(vi)中任一项所定义的相同

具有式(ii)的化合物(其中y是基团nr¹⁴r¹⁵)可由其中or¹³的具有式(ii)的化合物通过使其中or¹³的具有式(ii)的化合物与相应的胺hnr¹⁴r¹⁵反应而获得。

具有式(viii)的化合物也是现有技术中众所周知的，例如4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮(etfbo)，其可以通过例如在wo2010000871(出于所有目的特此将其通过引用并入)中描述的方法获得，或(4-乙氧基-1,1,1-三氯-3-丁烯-2-酮etcbo)，其可通过例如在tietze,l.f.等人,organicsyntheses[有机合成],69,238-244；1990中描述的方法获得。其中z是n⁺r⁷r⁸的具有式(ii)的化合物可通过添加由例如1,1,2,2-四氟-n,n-二甲基乙醇胺与路易斯酸如bf3的反应获得的试剂获得，如wo2016152886中所述。

具有式(ix)的化合物是羧酸卤化物。落入式(ix)的许多化合物是熟知的并且可商购的。例如，二氟乙酰氟的制造在ep694523和us5905169中披露，出于所有目的特此将其通过引用并入。二氟氯代乙酰氯的制造以及三氟乙酰氯的制造在us5545298或us5569782中披露，出于所有目的特此将其通过引用并入。例如从wo2014195929中已知羧酸酐如(x)的制造，出于所有目的特此将其通过引用并入。由化合物(viii)制造化合物(ii)的步骤通常在合适的溶剂或合适的溶剂的混合物存在下进行。合适的溶剂是，例如，非极性非质子溶剂，例如芳族烃，如苯、甲苯、二甲苯；或(环)脂族烃，如己烷、环己烷等；以及还有以上提及的溶剂的混合物。合适的有机溶剂的实例同样是非质子极性溶剂，例如环状和非环状醚，如二乙醚、叔丁基甲醚(mtbe)、二异丙基醚、环戊基甲醚、四氢呋喃(thf)或二噁烷；环状或非环状酰胺，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮；脲，如n,n′-二甲基-n,n′-亚乙基脲(dmeu)、n,n′-二甲基-n,n′-亚丙基脲(dmpu)或四甲基脲；或脂族腈，如乙腈或丙腈。卤化烃溶剂，如氯仿或二氯甲烷也可以是合适的溶剂。乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷以及氯仿是优选的溶剂。

在另一方面，由化合物(viii)制造化合物(ii)的步骤可以在溶剂不存在下进行。

在一方面，由化合物(viii)制造化合物(ii)(其中r²是c(o)r¹⁰)的步骤在至少一种碱的存在下进行，这是优选的。当y＝nr¹⁴r¹⁵时，该碱不同于具有式(viii)的碱。特别合适的是有机环状和非环状芳族或非芳族碱，如三乙胺、二异丙胺、吡啶、嘧啶、三甲胺、三丁胺、二异丙基乙胺、叔丁基二甲胺、n-甲基吡咯烷、n-甲基哌啶、n-甲基吗啉、n,n′-二甲基哌嗪、三甲基吡啶、二甲基吡啶或4-二甲基氨基吡啶；以及双环胺，如二氮杂双环十一碳烯(dbu)或二氮杂双环壬烯(dbn)。无机碱也适合作为在由化合物(viii)制造化合物(ii)的步骤中存在的碱，例如碱金属和碱土金属碳酸盐，如碳酸锂或碳酸钙；碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠；碱金属和碱土金属氧化物，如氧化锂、氧化钠、氧化钙或氧化镁；碱金属和碱土金属氢化物，如氢化锂、氢化钠、氢化钾或氢化钙；或氨基碱金属，如氨基锂、氨基钠或氨基钾。中性有机碱，如dmf或乙酰胺特别适合作为碱。当在(viii)中y＝nr¹⁴r¹⁵时，碱的存在特别有利。

在一方面，根据本发明的用于由具有式(viii)的化合物制备具有式(ii)的化合物(其中r²是c(o)r¹⁰)的方法基本上无水地进行。

对于本发明，术语《基本上无水的》旨在表示溶剂、试剂、反应混合物和/或添加剂具有小于500ppm、并且特别是小于100ppm的水含量。在所述的水含量中不考虑在该反应过程中释放的水。由具有式(viii)的化合物制造化合物(ii)的步骤经常是在通常等于或大于-80℃、优选等于或大于-70℃、并且更优选等于或大于-60℃的温度下进行。经常地，该温度等于或小于80℃、优选等于或小于60℃并且更优选等于或小于40℃。

在本发明的一个优选方面，具有式(ii)的化合物(其中r²是c(o)r¹⁰)是在碱存在下由具有式(viii)的化合物与具有式(ix)的化合物制造的。碱是根据本发明的胺盐所衍生自的胺，该胺盐存在于具有式(i)的化合物的制造中。合适的胺在定义该胺盐所衍生自的合适的胺的部分中描述；特别合适的胺是吡啶和三乙胺。在(viii)与(ix)的反应中作为碱存在的胺与具有式(ix)的化合物的x”(优选为cl或f)形成胺盐。例如，形成了吡啶盐酸盐、吡啶氢氟酸盐、三乙胺盐酸盐或三乙胺氢氟酸盐。在本发明的一个优选的方面，在具有式(viii)的化合物与具有式(xi)的化合物的反应中形成的胺盐有利地不从包含具有式(ii)的化合物的混合物中除去，而是保留在包含(ii)的混合物中，因此作为胺盐转移至具有式(ii)的化合物与具有式(iii)的化合物的反应中，以获得具有式(i)的化合物。因此，本发明涉及一种用于制造具有式(i)的化合物的方法，该方法包括在胺盐的存在下，使具有式(ii)的化合物与具有式(iii)的化合物反应的步骤，并且该方法进一步包括以下步骤，其中在碱的存在下，使具有式(viii)的化合物与具有式(ix)的化合物反应，该碱是在制造具有式(i)的化合物的步骤中存在的胺盐所衍生自的胺，使得用为胺盐的副产物获得具有式(ii)的化合物。

根据本发明的用于制造化合物(i)的方法以及任选的上游和下游步骤允许高效地制造具有式(i)的化合物及其下游产物(iv)、(v)和(vi)，这些产物是在农用化学或药物领域中的活性成分的中间体，或者本身是在农用化学或药物领域中的活性成分。该方法不仅以高产率进行(从而使产物的高效制造成为可能)，而且避免了废物，或者甚至利用了来自上游步骤的副产物胺盐形式的废物。可以在相对温和的条件下进行用于制造化合物(i)的方法，避免例如现有技术中已知的酸性催化剂或助剂，其可能导致期望产物的分解。

如果通过援引并入本申请的任何专利、专利申请、以及公开物的披露内容与本申请的说明相冲突到了可能导致术语不清楚的程度，则本说明应该优先。

以下实例旨在进一步解释本发明而不对其进行限制。

实例11,1,1-三氯-4-乙氧基丁-3-烯-2-酮(atcbo)

将1,1,1-三氯-4-乙氧基丁-3-烯-2-酮(etcbo，0.46mol)溶于150ml甲苯中。向此混合物中添加21.7g(0.48mol)二甲胺气体。将该混合物在室温下搅拌3小时。通过gc监测到1,1,1-三氯-4-(二甲基氨基)-丁-3-烯-2-酮(atcbo)的完全转化。将混合物转移到1升烧瓶中，并部分除去挥发物。剩余的液体含有甲苯、etoh和atcbo。无需进一步纯化将混合物用于下一步骤。

实例2(1,1,1-三氯-3-((二甲基氨基)-亚甲基)-5,5-二氟戊烷-2,4-二酮

用200ml甲苯稀释实例1中获得的含有0.46molatcbo的混合物。在溶剂水平下添加44.3ml吡啶(0.55mol，1.2当量)，并通过注射器添加65.19g(0.55mol)2,2-二氟乙酰氯。将混合物在60℃下搅拌4小时，直到¹h-nmr显示完全转化。

实例33-((2-亚苄基-1-甲基肼基)亚甲基)-1,1,1-三氯-5,5-二氟戊烷-2,4-二酮

将70g通过苯甲醛和甲基肼的反应获得的1-亚苄基-2-甲基肼添加到实例2中获得的混合物中，并将该混合物在60℃下搅拌3小时。

实例42,2,2-三氯-1-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙-1-酮

在60℃下向实例3的混合物中逐滴添加32ml浓h2so4。添加完成后，将混合物在60℃下再搅拌2小时，直到¹h-nmr监测显示完全转化。将该混合物冷却至室温。添加25ml水。分离水相，用甲苯萃取两次，并将有机相合并。合并的有机相用于下一步骤。

实例53-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酸

向来自实例4的混合物中添加在80ml水中的26.2gnaoh。将该混合物加热至60℃，持续2小时。通过¹h-nmr监测完全转化。将这些相分离，并且水相用40ml甲苯萃取。在剧烈搅拌下，水相用32％hcl水溶液(66ml)酸化。将形成的悬浮液在搅拌下冷却至0℃，过滤并用冷水洗涤(3次，60ml水)。将湿饼在室温下在空气流中干燥若干小时以产生产物。

实例63-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰氯

将实例5获得的3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酸用在甲苯中的草酰氯(1.25当量)处理，并添加几滴二甲基甲酰胺。将混合物在减压下浓缩以产生甲酰氯。

实例7联苯吡菌胺

将(1.3mmol)3',4'-二氯-5-氟-1,1'-联苯基-2-胺和实例6获得的(1.56mmol)3-(二氟氯甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰氯溶于6ml四氢呋喃中，并与2.6mmol三乙胺混合。将混合物在60℃下搅拌16h。将混合物浓缩，并在二氧化硅上使用环己烷/乙酸乙酯色谱分离以产生联苯吡菌胺。

实例8：氟唑菌酰胺(3-(二氟甲基)-1-甲基-n-(3',4',5'-三氟二苯基-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺)

使用实例7的程序获得氟唑菌酰胺，其中使用3',4',5'-三氟二苯基-2-胺代替3',4'-二氯-5-氟联苯基-2-胺。

实例9：氟唑环菌胺(n-(2-(二(环丙烷)-2-基)苯基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺)

使用实例7的程序获得氟唑环菌胺，其中使用2-(二(环丙烷)-2-基)苯胺代替3',4'-二氯-5-氟二苯基-2-胺。

可以在类似条件下分别用己烷、四氢呋喃和乙酸乙酯作为溶剂进行额外的实验。可以在类似的条件下分别用甲苯、己烷、乙酸乙酯和乙酸异丙酯作为溶剂进行额外的实验，并且r¹＝cf3。

实例10：1,1,1-三氯-4-乙氧基丁-3-烯-2-酮(atcbo)

将1,1,1-三氯-4-乙氧基丁-3-烯-2-酮(etcbo，0.46mol)溶于200ml乙酸异丙酯中。在室温下向此混合物中添加21.7g(0.48mol)的二甲胺气体。观察到轻度放热。在室温下将混合物搅拌持续3小时。通过¹h-nmr监测到1,1,1-三氯-4-(二甲基氨基)-丁-3-烯-2-酮(atcbo)的完全转化。将混合物转移到1升烧瓶中，并以500毫巴/80℃部分除去挥发物。剩余的液体含有甲苯、etoh和atcbo。无需进一步纯化将混合物用于下一步骤。

实例11(1,1,1-三氯-3-((二甲基氨基)-亚甲基)-5,5-二氟戊烷-2,4-二酮

用300ml乙酸异丙酯稀释实例10中获得的含有0.46molatcbo的混合物。在溶剂水平下，添加44.3ml吡啶(0.55mol，1.2当量)，并通过注射器添加65.19g(0.55mol)2,2-二氟乙酰氯。将混合物在50℃下搅拌4小时，直到¹h-nmr显示完全转化。

实例123-((2-(亚苄基)-1-甲基肼基)亚甲基)-1,1,1-三氯-5,5-二氟戊烷-2,4-二酮

将70g通过苯甲醛和甲基肼的反应获得的1-亚苄基-2-甲基肼添加到实例11中获得的混合物中，并将该混合物在50℃下搅拌3小时。

实例132,2,2-三氯-1-(3-二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙-1-酮

在50℃下向实例12的混合物中逐滴添加32ml浓h2so4。添加完成后，将混合物在50℃下再搅拌2小时，直到¹h-nmr监测显示完全转化。将该混合物冷却至室温。添加25ml水。分离水相，用乙酸异丙酯萃取两次，并将有机相合并。合并的有机相用于下一步骤。

实例143-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酸

向来自实例13的混合物中添加在80ml水中的26.2gnaoh。将该反应加热至50℃，持续2小时。发生部分结晶，此时添加20ml水。添加额外的在15ml水中的6gnaoh以驱动完全转化。通过¹h-nmr监测完全转化。将这些相分离，并且水相用40ml乙酸异丙酯萃取。在剧烈搅拌下用32％hcl水溶液(66ml)酸化水相。将形成的黄色粘稠悬浮液在搅拌下冷却至10℃，过滤并用冷水洗涤(3次，60ml水)。将湿饼在室温下在空气流中干燥若干小时，以产生66.56g(0.378mol)的米色固体产物。产率82.12％是基于实例9中的初始量etcbo计算的产率(经过5个步骤的产率)。¹h-nmr纯度是+99％。