相关申请本申请根据35u.s.c.§119(e)要求2017年11月15日提交的美国临时专利申请u.s.s.n.62/586,416、2018年8月20日提交的u.s.s.n.62/765,310的优先权；将每一篇的全部内容并入本申请作为参考。本发明提供具有肿瘤血管重塑作用及抗caf(癌症相关成纤维细胞)活性的新颖大环化合物。该化合物可用于例如治疗癌症或抑制受试者中的肿瘤生长。
背景技术：
：：软海绵素(halichondrin)(例如软海绵素b)是最初自海洋海绵黑色软海绵(halichondriaokadai)分离出的抗癌剂(例如，参见d.uemura等人，“norhalichondrina：anantitumorpolyethermacrolidefromamarinesponge”j.am.chem.soc.,107,4796(1985))，且随后在小轴海绵属(axinellasp.)、棕扁海绵(phakelliacarteri)及扁矛海绵属(lissodendoryxsp.)中发现。软海绵素b的全合成发表于1992年(例如，参见y.kishi等人，“totalsynthesisofhalichondrinbandnorhalichondrinb”j.am.chem.soc.，114,3162(1992))。已证明，软海绵素b在体外抑制微管蛋白聚合、微管组装、β5-微管蛋白交联、gtp及长春碱结合至微管蛋白和微管蛋白依赖性gtp水解，且已显示体外及体内的抗癌性质(例如，参见y.hirata等人，“halichondrins-antitumorpolyethermacrolidesfromamarinesponge”pureappl.chem.,58,701(1986)；fodstad等人，“comparativeantitumoractivitiesofhalichondrinsandvinblastineagainsthumantumorxenografts”j.ofexperimentaltherapeutics&oncology1996；1：119,125)。基于软海绵素b开发的甲磺酸艾日布林(eribulinmesylate(halaventm))(例如，参见于1999年12月23日公开的国际公开号wo1999/065894；于2005年12月15日公开的国际公开号wo2005/118565；和w.zheng等人，“macrocyclicketoneanaloguesofhalichondrinb”bioorganic&medicinalchemistryletters14,5551–5554(2004))目前在许多国家临床使用以用于治疗例如转移性乳腺癌及晚期脂肪肉瘤。其它阐述软海绵素的专利公开案包括1995年7月25日授权的kishi等人的美国专利号5,436,238；1994年8月16日授权的kishi等人的美国专利号5,338,865；和由kishi等人提交的wo2016/003975，所有专利均转让给哈佛学院的校长与教职员(presidentandfellowsofharvardcollege)。也参见例如美国专利号5,786,492；美国专利号8,598,373；美国专利号9,206,194；美国专利号9,469,651；wo/2009/124237a1；wo/1993/017690a1；wo/2012/147900a1；美国专利号7,982,060；美国专利号8,618,313；美国专利号9,303,050；美国专利号8,093,410；美国专利号8,350,067；美国专利号8,975,422；美国专利号8,987,479；美国专利号8,203,010；美国专利号8,445,701；美国专利号8,884,031；美国专利号re45,324；美国专利号8,927,597；美国专利号9,382,262；美国专利号9,303,039；wo/2009/046308a1；wo/2006/076100a3；wo/2006/076100a2；wo/2015/085193a1；wo/2016/176560a1；美国专利号9,278,979；美国专利号9,029,573；wo/2011/094339a1；wo/2016/179607a1；wo/2009/064029a1；wo/2013/142999a1；wo/2015/066729a1；wo/2016/038624a1；和wo/2015/000070a1。在多种实体肿瘤中广泛发现的癌症相关成纤维细胞(caf)是基质细胞。众所周知，caf在血管发生、侵袭及转移方面起重要作用。在例如侵袭性乳腺癌(例如，参见m.yamashita等人，“roleofstromalmyofibroblastsininvasivebreastcancer：stromalexpressionofalpha-smoothmuscleactincorrelateswithworseclinicaloutcome”breastcancer19,170,2012)及食管腺癌(例如，参见t.j.underwood等人，“cancer-associatedfibroblastspredictpooroutcomeandpromoteperiostin-dependentinvasioninesophagealadenocarcinoma”journalofpathol.,235,466,2015)中，caf的量与临床预后之间存在紧密关联。也已报导，caf在诸如乳腺癌(例如，参见p.farmer等人，“astroma-relatedgenesignaturepredictsresistancetoneoadjuvantchemotherapyinbreastcancer”naturemedicine.,15(1),68,2009)及头颈癌(例如，参见s.schmitz等人，“cetuximabpromotesepithelialtomesenchymaltransitionandcancerassociatedfibroblastsinpatientswithheadandneckcancer”oncotarget,6(33),34288,2015；y.matsuoka等人，“thetumorstromalfeaturesareassociatedwithresistanceto5-fu-basedchemoradiotherapyandapoorprognosisinpatientswithoralsquamouscellcarcinoma”apmis123(3),205,2015)等多种肿瘤中与抗性相关联。已由此观察到肿瘤血管重塑作用及抗caf活性使得癌症微环境得到改良，此有助于肿瘤治疗。血管对于肿瘤的生长至关重要。肿瘤中的重构血管除了减轻低氧以外，也可将抗癌剂递送至肿瘤。据报导，艾日布林诱导的异常肿瘤血管系统的重塑产生更具功能性的微环境，其可通过消除内部肿瘤低氧而降低肿瘤的侵犯性。由于异常肿瘤微环境增强抗药性和转移两者，因此艾日布林明显逆转这些侵袭性特征的能力可有助于其临床益处(例如，参见y.funahashi等人，“eribulinmesylatereducestumormicroenvironmentabnormalitybyvascularremodelinginpreclinicalhumanbreastcancermodels”cancersci.105(2014),1334-1342)。时至今日，尚未报导具有肿瘤血管重塑作用及抗caf活性的抗癌药物。尽管已取得进展，但仍需要其它化合物来促进对患有肿瘤及癌症的患者的研究及医疗护理。技术实现要素：软海绵素及其类似物和衍生物是有用的治疗剂。软海绵素及其类似物和衍生物的实例以及使用它们的方法以及它们的合成方法可以在例如2017年5月18日公开的美国公开号2017/0137437；2016年1月7日公开的国际公开号wo2016/003975；2018年8月16日公开的美国公开号2018/0230164；2016年11月3日公开的国际公开号wo2016/176560；2018年6月7日公开的美国公开号2018/0155361；和2018年4月10日授权的美国专利号9,938,288中发现；将每一篇的全部内容并入本申请作为参考。本发明涉及大环化合物(例如式(i)、(ii)、(iii)和(iv)的化合物)、及其药学上可接受的盐及其经同位素标记的衍生物、及其药物组合物。在某些实施方案中，该化合物具有肿瘤血管重塑作用及抗caf活性。本发明还提供了使用本文提供的化合物的方法，例如用于治疗受试者中的增生性疾病的方法。在某些实施方案中，本发明包括使用本文提供的化合物治疗患有癌症的受试者的方法、可逆地或不可逆地抑制细胞中的有丝分裂的方法以及体外、体内或受试者中抑制肿瘤生长的方法。在另一方面中，本发明提供了包含本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的试剂盒。在一方面中，本发明提供了式(i)化合物：及其药学上可接受的盐和经同位素标记的衍生物，其中：rn1和rn2独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基或氮保护基，任选地，其中rn1和rn2与中间原子连接在一起形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；rp1为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基或氧保护基；rx为氢或–orxa；ry为氢或–orya；rxa和rya独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基或氧保护基，任选地，其中rxa和rya与中间原子连接在一起形成任选取代的杂环基；和n为1或2。在某些实施方案中，该式(i)化合物不是下列化合物：或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物。在另一方面中，本发明提供了式(ii)化合物：及其药学上可接受的盐和经同位素标记的衍生物，其中：rn1和rn2独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基或氮保护基，任选地，其中rn1和rn2与中间原子连接在一起形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；rp1和rp2独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基或氧保护基；rx为氢或–orxa；ry为氢或–orya；rxa和rya独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基或氧保护基，任选地，其中rxa和rya与中间原子连接在一起形成任选取代的杂环基；和m为0或1。在另一方面中，本发明提供了式(iii)化合物：及其药学上可接受的盐和经同位素标记的衍生物，其中：ro为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基或氧保护基；rp1为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基或氧保护基；rx为氢或–orxa；ry为氢或–orya；rxa和rya独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基或氧保护基，任选地，其中rxa和rya与中间原子连接在一起形成任选取代的杂环基；和n为1或2。在某些实施方案中，该式(iii)化合物不是下列化合物：或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物。在另一方面中，本发明提供了式(iv)化合物：及其药学上可接受的盐和经同位素标记的衍生物，其中：ro为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基或氧保护基；rp1为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基或氧保护基；rx为氢或–orxa；ry为氢或–orya；rxa和rya独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基或氧保护基，任选地，其中rxa和rya与中间原子连接在一起形成任选取代的杂环基。在一方面中，本发明的特征在于为化合物(1)的化合物：及其药学上可接受的盐；及其经同位素标记的衍生物。在某些实施方案中，化合物(1)从本发明中排除。在某些实施方案中，化合物(1)及其所有药学上可接受的盐及其经同位素标记的衍生物从本发明中排除。在另一方面中，本发明提供药物组合物，其包含本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物。所述药物组合物可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。所述药物组合物可进一步包含一种或多种呈组合、交替或其它种类的同步疗法形式的额外治疗剂以得到期望的治疗目标。本发明的特征也在于制备本文提供的化合物或其中间体的方法。在本文中也提供合成中间体作为本发明的一部分。已发现本文提供的化合物对肿瘤血管重塑具有有利的效应且具有抗caf活性，如附图及实施例中所展示。因此，本文提供的化合物在增生性疾病的治疗中具有潜在用途。在某些实施方案中，该化合物可用于治疗癌症(例如头颈部鳞状细胞癌(scchn)、乳腺癌、食管癌、子宫癌、卵巢癌、结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、肺癌、小肠癌、膀胱癌、汗腺癌、肉瘤、罕见癌症)。在另一方面中，本发明提供了使用本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物在受试者中治疗癌症或抑制肿瘤生长的方法。在某些实施方案中，本发明提供了使用本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物抑制受试者(通常为人类)的对具有肿瘤血管重塑作用和/或抗caf活性的化合物有反应的任何肿瘤生长或癌症的方法。本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物或其组合物可与为患者提供有益结果的任何其它活性剂组合给药。在一个实施方案中，本文提供的化合物与免疫疗法以组合、交替或其它同步疗法方式使用。在某些实施方案中，该免疫疗法为抗egfr(表皮生长因子受体)抗体、抗her2(人类表皮生长因子受体)抗体、抗pd-1抗体或抗pd-l1抗体，如下文中更详细地阐述。例如，提供治疗有此需要的受试者(通常是人类)的头颈部鳞状细胞癌(scchn)的方法，其包含向该受试者给药与抗egfr(表皮生长因子受体)mab疗法组合的有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物或其组合物。在某些实施方案中，所述抗egfr(表皮生长因子受体)mab是西妥昔单抗(cetuximab)。作为另一实例，提供治疗有此需要的受试者(通常是人类)的乳腺癌的方法，其包含向该受试者给药与her2(人类表皮生长因子受体)mab疗法组合的有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物或其组合物。在某些实施方案中，该her2(人类表皮生长因子受体)mab是曲妥珠单抗(trastuzumab)。在其它实施方案中，该化合物可与传统化学疗法(例如阿霉素(adriamycin)、环磷酰胺、紫杉醇等)或抗雌激素(例如选择性雌激素调节剂(serm)、选择性雌激素降解剂(serd)、部分或全部雌激素抑制剂(例如氟维司群(fulvestrant))或cdk4/6抑制剂(例如帕博西尼(palbociclib)(pfizer))组合用于治疗乳腺癌。本发明的另一方面提供在试剂盒(可为剂型包装物形式)中的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)化合物或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物，其可呈水合物、溶剂化物、多晶型物、立体异构体或其组合物的形式。本文所阐述的试剂盒可包括单一剂量或多个剂量的所述化合物或其药物组合物。本发明的试剂盒可包括使用所提供的治疗性剂型的说明书(例如包括在该试剂盒中的使用所述化合物或药物组合物的说明书)。因此，本发明至少包括以下特征：(i)式(i)、(ii)、(iii)或(iv)化合物或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物，其可任选呈水合物、溶剂化物、立体异构体或多晶型物的形式；(ii)治疗方法，其包括向受试者(例如人类)给药有效量的本文提供的化合物或药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物(其可任选呈水合物、溶剂化物、立体异构体或多晶型物的形式)以治疗增生性疾病。在某些实施方案中，该增生性疾病为癌症。在某些实施方案中，该癌症为头颈癌(例如头颈部鳞状细胞癌(scchn)、腺样囊性癌)、乳腺癌、食管癌(例如食管腺癌)、子宫癌(例如子宫肉瘤)、卵巢癌、结直肠癌或肉瘤(例如滑膜肉瘤、血管肉瘤、软组织肉瘤、纤维肉瘤、子宫肉瘤、内膜肉瘤)。在某些实施方案中，该癌症为膀胱癌(例如膀胱上皮癌)、胃癌、小肠癌(例如小肠腺癌)、子宫内膜癌、肺癌(例如非小细胞肺癌)或汗腺肿瘤(例如汗腺癌)。在某些实施方案中，该癌症为罕见癌症；(iii)治疗方法，其包括向受试者(例如人类)给药有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物(其可任选呈水合物、溶剂合物、立体异构体或多晶型物的形式)以用于治疗对血管重塑作用和/或抗caf活性有反应的医学病症(例如增生性疾病如癌症或肿瘤)；(iv)式(i)、(ii)、(iii)或(iv)化合物或药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物(其可任选呈水合物、溶剂合物、立体异构体或多晶型物的形式)，其用于治疗增生性疾病。在某些实施方案中，该增生性疾病为癌症。在某些实施方案中，该癌症为头颈部鳞状细胞癌(scchn)、乳腺癌、食管癌、子宫癌、卵巢癌、结直肠癌、子宫内膜癌或肉瘤；(v)式(i)、(ii)、(iii)或(iv)化合物或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物(其可任选呈水合物、溶剂合物、立体异构体或多晶型物的形式)，其用于治疗对血管重塑作用和/或抗caf活性有反应的医学病症(例如增生性疾病如癌症或肿瘤)；(vi)式(i)、(ii)、(iii)或(iv)化合物的氘化衍生物或其药学上可接受的盐；(vii)制备药物的方法，所述药物意欲用于治疗或预防对血管重塑作用和/或抗caf活性有反应的疾病例如增生性疾病(如癌症或肿瘤)的治疗性用途，其特征在于在制备中使用上文所阐述的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物(其可任选呈水合物、溶剂合物、立体异构体或多晶型物的形式)，或活性化合物的实施方案；(viii)呈实质上纯形式(例如至少90或95％)的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)化合物或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物；(ix)在药学上可接受的载体或赋形剂中的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物(其可任选呈水合物、溶剂合物、立体异构体或多晶型物的形式)的药学上可接受的组合物；(x)任选在药学上可接受的载体或赋形剂中的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物(其可任选呈水合物、溶剂合物、立体异构体或多晶型物的形式)的药学上可接受的剂型；(xi)式(i)、(ii)、(iii)或(iv)化合物或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物，用于治疗本文所述的疾病(例如增生性疾病)，由此其通过除血管重塑作用和/或抗caf活性以外的机制起作用；和(xii)制备本文所阐述的化合物的方法及合成中的中间体。附图说明并入本说明书中并构成本说明书的一部分的附图说明本发明的若干实施方案，并与该说明书一起提供本发明的非限制性实例。图1显示化合物(1)作为如药理学测试实施例4中所阐述的单一疗法在小鼠中的fadu皮下异种移植物模型(头颈癌)中的抗肿瘤作用。图2显示化合物(1)作为如药理学测试实施例5中所阐述的单一疗法针对小鼠中的osc-19皮下异种移植物模型(头颈癌)的抗肿瘤活性。图3显示化合物(1)作为如药理学测试实施例6中所阐述的单一疗法针对小鼠中的hcc-1806皮下异种移植物(乳腺癌)模型的抗肿瘤活性。图4显示化合物(1)与西妥昔单抗的组合在小鼠中的fadu皮下异种移植物模型中的抗肿瘤作用，如药理学测试实施例7中所阐述。图5显示化合物(1)与曲妥珠单抗的组合在小鼠中的kpl-4皮下异种移植物模型(乳腺癌)中的抗肿瘤活性，如药理学测试实施例8中所阐述。图6a-6b显示化合物(1)在hsc-2正位移植小鼠模型中的抗肿瘤作用。图6a.在裸小鼠舌中植入荧光素酶转导的hsc-2(1×106个细胞/点)。使用体内成像系统(ivis)分析荧光素酶转导的hsc-2的量。数据显示每只小鼠舌中的生物发光水平。图6b.16只小鼠的代表性生物发光影像。cddp、ctx、cddp+ctx是用作比较物，它们目前用于scchn癌症患者的治疗中。cddp＝顺铂，ctx＝西妥昔单抗。图7a-7b显示化合物(1)与西妥昔单抗组合在hsc-2正位移植小鼠模型中的存活优点。图7a.在裸小鼠舌中植入荧光素酶转导的hsc-2(1×106个细胞/点)。数据显示直至药物治疗后第100天的存活曲线(n＝16)。*p<0.0001，相对于单独的化合物(1)或ctx(时序(mantel-cox)检验)。图7b.使用体内成像系统(ivis)分析荧光素酶转导的hsc-2的量。在第100天，对化合物(1)+ctx组合组的10只存活小鼠进行生物发光成像。rbw＝相对体重。cddp＝顺铂，ctx＝西妥昔单抗。图8a-8b显示化合物(1)与放射疗法组合在fadu小鼠异种移植物模型中的抗肿瘤作用。图8a.在裸小鼠右大腿中皮下植入荧光素酶转导的fadu(5×106个细胞/点)。接种后13天，将小鼠随机分配(n＝6)，且在第1天和第8天以90μg/kg静脉内注射化合物(1)，且在第4天和第11天有或没有18gy的rt。使用体内成像系统(ivis)分析荧光素酶转导的fadu的量。数据显示相对于第1天的平均生物发光水平及sem(n＝6)。sem＝平均值的标准误差。*p<0.05，在第29天相对于非治疗的组(不成对t-检验)。图8b.在第29天每组6只小鼠的代表性生物发光影像。rt＝放射疗法。图9显示化合物(1)与抗mpd-1抗体组合的抗肿瘤活性。将ct26皮下(s.c.)同基因小鼠模型(结肠癌)用化合物(1)及抗mpd-1抗体分别以q7d时间表及一周两次时间表治疗3周。结果显示肿瘤体积(mm3)的平均值±sem(n＝8)。图10a显示无细胞微管蛋白聚合分析。化合物(1)对微管蛋白聚合具有抑制活性。图10b显示微管动力学分析。化合物(1)对微管动力学也具有抑制活性。图11显示化合物(1)在食管癌(oe21、oe33和te-8)和子宫癌(mes-sa、mes-sa/dx5-rx1)细胞系中是强效抗增殖剂。图12显示化合物(1)作为单一疗法在乳腺癌和卵巢癌(分别为kpl-4和colo-704)的皮下异种移植物模型中具有强效抗肿瘤活性。图13显示化合物(1)对肿瘤微环境的作用。如图所示，化合物(1)增加微血管密度。*p<0.05、**p<0.01、****p<0.0001，相对于非治疗的组(邓尼特(dunnett)多重比较检验)。图14显示化合物(1)对肿瘤微环境的作用。如图所示，化合物(1)降低α-sma阳性caf。图15显示化合物(1)在fadu皮下异种移植物模型中减少来自caf的ecm蛋白。在第1天单次给药化合物(1)180μg/kg+西妥昔单抗之后，在第6天收集fadu异种移植物肿瘤。图16显示化合物(1)在fadu皮下异种移植物模型中展现与西妥昔单抗的剂量依赖性组合作用。单一剂量，n＝6。在第1天在fadu异种移植物模型中给药化合物(1)及西妥昔单抗(ctx)。图17显示作为单一疗法在小鼠中的软组织肉瘤异种移植物模型中的抗肿瘤作用。显示mes-sa(人类子宫肉瘤)、ht-1080(人类纤维肉瘤)及ctg-2041(人类血管肉瘤)。图18显示作为单一疗法在小鼠中的子宫内膜癌异种移植物模型中的抗肿瘤作用。显示hec-108和an3ca(子宫内膜癌)。图19a-19h显示化合物(1)在体外caf诱导系统中降低了tgf-β诱导的α-sma表达。图19a.在不存在(媒介物)或存在有效的选择性tgf-β-r抑制剂a83-01的情况下，将bj细胞(正常的人肺成纤维细胞(normalhumanlungfibroblasts))与fadu细胞共培养三天，并通过免疫荧光染色(红色)分析α-sma的表达。样品也用抗泛人类细胞角蛋白(绿色)染色进行癌细胞染色，并用dapi(蓝色)染色进行核染色。图19b-19f.用化合物(1)(在免疫荧光染色数据中为0.15nmol/l，在蛋白质印迹分析数据中为指定浓度)和tgf-β处理bj细胞2天。图19b-19e.样品用指示的抗体(红色)和dapi(蓝色)染色以进行核染色。图19f.蛋白质印迹图像和图像定量。该图显示了治疗组与未治疗组的结果之比。图19g和19f.bj细胞用地法替尼(1μmol/l)和tgf-β预处理2天。所使用的镜头放大倍率为×4(图19a、19b、19c、19g和19h)或×40(图19d和19e)。图20a和20b.用tgf-β(1ng/ml)和指定浓度的化合物(1)处理的bj细胞的α-sma(图20a)、磷酸s6核糖体蛋白(ser235/236)(图20b)的免疫荧光图像的定量。图20c.在存在或不存在dactolisib(达克利斯)(磷脂酰肌醇3激酶抑制剂)的情况下，用tgf-β处理过的bj细胞的免疫荧光分析。图20d.在用tgf-β刺激30分钟后，用化合物(1)预处理的bj细胞(72小时)中磷酸化的smad2/3的免疫荧光分析。共染色乙酰化的-α-微管蛋白以确认化合物(1)的活性。图20e.用tgf-β和指定浓度的化合物(1)处理的bj细胞中smad2/3的蛋白质印迹分析。所使用的镜头放大倍率为×4(图20c)或×40(图20d)。图21a.在不存在或存在a83-01(fak抑制剂)的情况下，与fadu共培养的tig3中α-sma(红色)和泛细胞角蛋白(绿色)的免疫荧光染色。图21b和21c.用tgf-β和指定浓度的化合物(1)处理的tig3细胞的α-sma(图21b)、磷酸s6核糖体蛋白(ser235/236)(图21c)的免疫荧光图像的定量。图21d和21e.在不存在或存在化合物(1)的情况下，用tgf-β处理过的tig3细胞的β-微管蛋白(图21d)、磷酸化-fak(tyr397)(图21e)的免疫荧光分析。图21f.在不存在或存在达克利斯100nmol/l的情况下，用tgf-β处理过的tig3细胞的α-sma的免疫荧光分析。图21g和21h.在不存在或存在地法替尼3μmol/l的情况下，用tgf-β处理过的tig3细胞的α-sma(图21g)和磷酸s6核糖体蛋白(ser235/236)(图21h)的免疫荧光分析。镜头放大倍率为×4(图21a、21f-21h)或×40(图21d和21e)。图22.化合物(1)作为单一疗法在小鼠中的hs-sy-ii(人类滑膜肉瘤)异种移植物模型中的抗肿瘤作用。图23.化合物(1)作为单一疗法在小鼠中的hutu80(人类十二指肠细胞)异种移植物模型中的抗肿瘤作用。定义化学定义下面更详细地描述了具体官能团和化学术语的定义。化学元素经确认符合元素周期表(cas版本,handbookofchemistryandphysics,第75版，内封面)并且具体官能团大体上如其中所述来定义。此外，有机化学的一般原理以及具体官能部分和反应活性如organicchemistry,thomassorrell,universitysciencebooks,sausalito,1999；smithandmarchmarch’sadvancedorganicchemistry,第5版,johnwiley&sons,inc.,newyork,2001；larock,comprehensiveorganictransformations,vchpublishers,inc.,newyork,1989；和carruthers,somemodernmethodsoforganicsynthesis,第3版,cambridgeuniversitypress,cambridge,1987中所述。本文所述化合物可包含一个或多个不对称中心，并因此可以各种立体异构体形式(例如对映异构体和/或非对映异构体)存在。例如，本文所述化合物可为单一对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或可为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋混合物和富集一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法(包括手性高压液相色谱(hplc)和形成并结晶手性盐)从混合物中分离；或优选的异构体可通过不对称合成制备。参见，例如，jacques等人，enantiomers,racematesandresolutions(wileyinterscience，newyork，1981)；wilen等人，tetrahedron33：2725(1977)；eliel,e.l.stereochemistryofcarboncompounds(mcgraw-hill,ny,1962)；和wilen,s.h.,tablesofresolvingagentsandopticalresolutions第268页(e.l.eliel编辑，univ.ofnotredamepress，notredame，in1972)。本发明还包括作为基本上不含其他异构体的单一异构体的化合物，且或者，作为不同异构体的混合物的化合物。除非另有说明，否则本文所述的结构还旨在包括区别仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，除了氢被氘或氚代替、19f被18f代替、或12c用13c或14c代替之外具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。这样的化合物例如用作生物学测定中的分析工具或探针。当列出数值范围时，旨在涵盖该范围内的各数值和子范围。例如“c1-6烷基”旨在涵盖c1、c2、c3、c4、c5、c6、c1–6、c1–5、c1–4、c1–3、c1–2、c2–6、c2–5、c2–4、c2–3、c3–6、c3–5、c3–4、c4–6、c4–5和c5–6烷基。术语“脂肪族”是指烷基、烯基、炔基和碳环基团。同样地，术语“杂脂肪族”是指杂烷基、杂烯基、杂炔基和杂环基。术语“烷基”是指具有1至10个碳原子的直链或支链饱和烃基基团(“c1-10烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至9个碳原子(“c1-9烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至8个碳原子(“c1-8烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至7个碳原子(“c1-7烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至6个碳原子(“c1-6烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至5个碳原子(“c1-5烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至4个碳原子(“c1-4烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至3个碳原子(“c1-3烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至2个碳原子(“c1-2烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1个碳原子(“c1烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有2至6个碳原子(“c2-6烷基”)。c1–6烷基基团的实例包括甲基(c1)、乙基(c2)、丙基(c3)(例如正丙基、异丙基)、丁基(c4)(例如正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基)、戊基(c5)(例如正戊基、3–戊烷基、戊基、新戊基、3–甲基–2–丁烷基、叔戊基)和己基(c6)(例如正己基)。烷基基团的其他实例包括正庚基(c7)、正辛基(c8)等。除非另有说明，每种情况下的烷基基团独立地为未取代的(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基(例如卤素如f)取代(“取代的烷基”)。在某些实施方案中，所述烷基基团为未取代的c1-10烷基(例如未取代的c1-6烷基如-ch3(me)、未取代的乙基(et)、未取代的丙基(pr，例如未取代的正丙基(n-pr)、未取代的异丙基(i-pr))、未取代的丁基(bu，例如未取代的正丁基(n-bu)、未取代的叔丁基(tert-bu或t-bu)、未取代的仲丁基(sec-bu)、未取代的异丁基(i-bu))。在某些实施方案中，所述烷基基团为取代的c1-10烷基(例如取代的c1-6烷基如-cf3、bn)。术语“卤代烷基”为其中一个或多个氢原子独立地被卤素例如氟、溴、氯或碘替代的取代烷基。在一些实施方案中，所述卤代烷基部分具有1至8个碳原子(“c1–8卤代烷基”)。在一些实施方案中，所述卤代烷基部分具有1至6个碳原子(“c1–6卤代烷基”)。在一些实施方案中，所述卤代烷基部分具有1至4个碳原子(“c1–4卤代烷基”)。在一些实施方案中，所述卤代烷基部分具有1至3个碳原子(“c1–3卤代烷基”)。在一些实施方案中，所述卤代烷基部分具有1至2个碳原子(“c1–2卤代烷基”)。卤代烷基的实例包括–chf2、-ch2f、-cf3、-ch2cf3、-cf2cf3、-cf2cf2cf3、-ccl3、-cfcl2、-cf2cl等。术语“杂烷基”是指烷基基团，其进一步包括至少一个选自氧、氮或硫的杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)，该杂原子在母链内(即插在相邻碳原子之间)和/或置于母链的一个或多个末端位置。在某些实施方案中，杂烷基是指在母链内具有1至10个碳原子和1或多个杂原子的饱和基团(“杂c1–10烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链内具有1至9个碳原子和1或多个杂原子的饱和基团(“杂c1–9烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链内具有1至8个碳原子和1或多个杂原子的饱和基团(“杂c1–8烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链内具有1至7个碳原子和1或多个杂原子的饱和基团(“杂c1–7烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链内具有1至6个碳原子和1或多个杂原子的饱和基团(“杂c1–6烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链内具有1至5个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂c1–5烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链内具有1至4个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂c1–4烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链内具有1至3个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂c1–3烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链内具有1至2个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂c1–2烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为具有1个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂c1烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链内具有2至6个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂c2–6烷基”)。除非另有说明，每种情况下的杂烷基独立地为未取代的(未取代的杂烷基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的杂烷基”)。在某些实施方案中，所述杂烷基为未取代的杂c1–10烷基。在某些实施方案中，所述杂烷基为取代的杂c1–10烷基。术语“烯基”是指具有2至10个碳原子和一个或多个碳-碳双键(例如1、2、3或4个双键)的直链或支链烃基。在一些实施方案中，烯基具有2至9个碳原子(“c2–9烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至8个碳原子(“c2–8烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至7个碳原子(“c2–7烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至6个碳原子(“c2–6烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至5个碳原子(“c2–5烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至4个碳原子(“c2–4烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至3个碳原子(“c2–3烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2个碳原子(“c2烯基”)。所述一个或多个碳-碳双键可在内部(例如在2–丁烯中)或在末端(例如在1-丁烯中)。c2–4烯基的实例包括乙烯基(c2)、1–丙烯基(c3)、2–丙烯基(c3)、1–丁烯基(c4)、2–丁烯基(c4)、丁二烯基(c4)等。c2–6烯基的实例包括前述c2–4烯基以及戊烯基(c5)、戊二烯基(c5)、己烯基(c6)等。烯基的其他实例包括庚烯基(c7)、辛烯基(c8)、辛三烯基(c8)等。除非另有说明，每种情况下的烯基独立地为未取代的(“未取代的烯基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的烯基”)。在某些实施方案中，所述烯基为未取代的c2–10烯基。在某些实施方案中，所述烯基为取代的c2–10烯基。在烯基基团中，未指定立体化学的c＝c双键(例如-ch＝chch3或)可为(e)-或(z)-双键。术语“杂烯基”是指烯基基团，其进一步包括至少一个选自氧、氮或硫的杂原子(例如1、2、3或4个杂原子)，该杂原子在母链内(即插在相邻碳原子之间)和/或置于母链的一个或多个末端位置。在某些实施方案中，杂烯基是指在母链内具有2至10个碳原子、至少一个双键和1个或多个杂原子的基团(“杂c2–10烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链内具有2至9个碳原子、至少一个双键和1个或多个杂原子(“杂c2–9烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链内具有2至8个碳原子、至少一个双键和1个或多个杂原子(“杂c2–8烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链内具有2至7个碳原子、至少一个双键和1个或多个杂原子(“杂c2–7烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链内具有2至6个碳原子、至少一个双键和1个或多个杂原子(“杂c2–6烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链内具有2至5个碳原子、至少一个双键和1或2个杂原子(“杂c2–5烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链内具有2至4个碳原子、至少一个双键和1或2个杂原子(“杂c2–4烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链内具有2至3个碳原子、至少一个双键和1个杂原子(“杂c2–3烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链内具有2至6个碳原子、至少一个双键和1或2个杂原子(“杂c2–6烯基”)。除非另有说明，每种情况下的杂烯基独立地为未取代的(“未取代的杂烯基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的杂烯基”)。在某些实施方案中，所述杂烯基为未取代的杂c2–10烯基。在某些实施方案中，所述杂烯基为取代的杂c2–10烯基。术语“炔基”是指具有2至10个碳原子和一个或多个碳-碳叁键(例如1、2、3或4个叁键)的直链或支链烃基的基团(“c2–10炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至9个碳原子(“c2–9炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至8个碳原子(“c2–8炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至7个碳原子(“c2–7炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至6个碳原子(“c2–6炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至5个碳原子(“c2–5炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至4个碳原子(“c2–4炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至3个碳原子(“c2–3炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2个碳原子(“c2炔基”)。所述一个或多个碳-碳叁键可在内部(例如在2–丁炔基)或在末端(例如在1–丁炔基中)。c2–4炔基的实例包括但不限于乙炔基(c2)、1–丙炔基(c3)、2–丙炔基(c3)、1–丁炔基(c4)、2–丁炔基(c4)等。c2–6炔基的实例包括前述c2–4炔基以及戊炔基(c5)、己炔基(c6)等。炔基的其他实例包括庚炔基(c7)、辛炔基(c8)等。除非另有说明，每种情况下的炔基独立地为未取代的(“未取代的炔基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的炔基”)。在某些实施方案中，所述炔基为未取代的c2–10炔基。在某些实施方案中，所述炔基为取代的c2–10炔基。术语“杂炔基”是指炔基基团，其进一步包括至少一个选自氧、氮或硫的杂原子(例如1、2、3或4个杂原子)，该杂原子在母链内(即插在相邻碳原子之间)和/或置于母链的一个或多个末端位置。在某些实施方案中，杂炔基是指在母链内具有2至10个碳原子、至少一个叁键和1或多个杂原子的基团(“杂c2–10炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链内具有2至9个碳原子、至少一个叁键和1或多个杂原子(“杂c2–9炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链内具有2至8个碳原子、至少一个叁键和1或多个杂原子(“杂c2–8炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链内具有2至7个碳原子、至少一个叁键和1或多个杂原子(“杂c2–7炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链内具有2至6个碳原子、至少一个叁键和1或多个杂原子(“杂c2–6炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链内具有2至5个碳原子、至少一个叁键和1或2个杂原子(“杂c2–5炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链内具有2至4个碳原子、至少一个叁键和1或2个杂原子(“杂c2–4炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链内具有2至3个碳原子、至少一个叁键和1个杂原子(“杂c2–3炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链内具有2至6个碳原子、至少一个叁键和1或2个杂原子(“杂c2–6炔基”)。除非另有说明，每种情况下的杂炔基独立地为未取代的(“未取代的杂炔基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的杂炔基”)。在某些实施方案中，所述杂炔基为未取代的杂c2–10炔基。在某些实施方案中，所述杂炔基为取代的杂c2–10炔基。术语“碳环基”或“碳环的”是指在非芳族环系中具有3至14个环碳原子(“c3–14碳环基”)和0个杂原子的非芳族环状烃基。在一些实施方案中，碳环基具有3至10个环碳原子(“c3–10碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至8环碳原子(“c3–8碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至7环碳原子(“c3–7碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至6环碳原子(“c3–6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有4至6环碳原子(“c4–6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有5至6环碳原子(“c5–6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有5至10环碳原子(“c5–10碳环基”)。示例性的c3–6碳环基包括但不限于环丙基(c3)、环丙烯基(c3)、环丁基(c4)、环丁烯基(c4)、环戊基(c5)、环戊烯基(c5)、环己基(c6)、环己烯基(c6)、环己二烯基(c6)等。示例性c3–8碳环基包括但不限于前述c3–6碳环基以及环庚基(c7)、环庚烯基(c7)、环庚二烯基(c7)、环庚三烯基(c7)、环辛基(c8)、环辛烯基(c8)、二环[2.2.1]庚烷基(c7)、二环[2.2.2]辛烷基(c8)等。示例性c3–10碳环基包括但不限于前述c3–8碳环基以及环壬基(c9)、环壬烯基(c9)、环癸基(c10)、环癸烯基(c10)、八氢–1h–茚基(c9)、十氢萘基(c10)、螺[4.5]癸基(c10)等。如前面的实例所阐明，在一些实施方案中，所述碳环基为单环的(“单环碳环基”)或多环的(例如，含有稠合的、桥接的或螺环系例如二环系(“二环碳环基”)或三环系(“三环碳环基”))并且可为饱和的或可含有一个或多个碳-碳双键或叁键。“碳环基”也包括这样的环系，其中如上所定义的碳环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合，其中连接点在所述碳环基环上，并且在该情况下，碳数仍指的是碳环环系中的碳数。除非另有说明，每种情况下的碳环基独立地为未取代的(“未取代的碳环基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的碳环基”)。在某些实施方案中，所述碳环基为未取代的c3–14碳环基。在某些实施方案中，所述碳环基为取代的c3–14碳环基。在一些实施方案中，“碳环基”为具有3至14环碳原子的单环的、饱和碳环基(“c3–14环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至10环碳原子(“c3–10环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至8环碳原子(“c3–8环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至6环碳原子(“c3–6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有4至6环碳原子(“c4–6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至6环碳原子(“c5–6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至10环碳原子(“c5–10环烷基”)。c5–6环烷基的实例包括环戊基(c5)和环己基(c5)。c3–6环烷基的实例包括前述c5–6环烷基以及环丙基(c3)和环丁基(c4)。c3–8环烷基的实例包括前述c3–6环烷基以及环庚基(c7)和环辛基(c8)。除非另有说明，每种情况下的环烷基独立地为未取代的(“未取代的环烷基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的环烷基”)。在某些实施方案中，所述环烷基为未取代的c3–14环烷基。在某些实施方案中，所述环烷基为取代的c3–14环烷基。术语“杂环基”或“杂环的”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3–至14–元非芳族环系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“3–14元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基中，只要化合价允许，连接点可为碳原子或氮原子。杂环基可为单环的(“单环杂环基”)或多环的(例如，稠合的、桥接的或螺环系例如二环系(“二环杂环基”)或三环系(“三环杂环基”))，并且可为饱和的或可含有一个或多个碳-碳双键或叁键。杂环多环环系可在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂环基”也包括其中如上定义的杂环基环与一个或多个碳环基稠合的环系，其中连接点在碳环基环上或在杂环基环上，或者包括其中如上定义的杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环系，其中连接点在杂环基环上，并且在这样的情况下，环成员的数目继续指的是所述杂环基环系中的环成员的数目。除非另有说明，每种情况下的杂环基独立地为未取代的(“未取代的杂环基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的杂环基”)。在某些实施方案中，杂环基为未取代的3–14元杂环基。在某些实施方案中，杂环基为取代的3–14元杂环基。在一些实施方案中，杂环基为具有环碳原子和1–4个环杂原子的5–10元非芳族环系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5–10元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基为具有环碳原子和1–4个环杂原子的5–8元非芳族环系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5–8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基为具有环碳原子和1–4个环杂原子的5–6元非芳族环系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5–6元杂环基”)。在一些实施方案中，所述5–6元杂环基具有1–3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，所述5–6元杂环基具有1–2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，所述5–6元杂环基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。含1个杂原子的示例性3-元杂环基包括但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基和硫杂环丙烷基。含有1个杂原子的示例性4-元杂环基包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。含有1个杂原子的示例性5-元杂环基包括但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯–2,5–二酮基。含有2个杂原子的示例性5-元杂环基包括但不限于二氧杂环戊烷基、氧杂硫杂环戊烷基和二硫杂环戊烷基。含有3个杂原子的示例性5-元杂环基包括但不限于三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有1个杂原子的示例性6-元杂环基包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己烷基。含有2个杂原子的示例性6-元杂环基包括但不限于哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基、二氧杂环己烷基。含有3个杂原子的示例性6-元杂环基包括但不限于三嗪基。含有1个杂原子的示例性7-元杂环基包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。含有1个杂原子的示例性8-元杂环基包括但不限于氮杂环辛烷基(azocanyl)、氧杂环辛烷基(oxecanyl)和硫杂环辛烷基(thiocanyl)。示例性二环杂环基包括但不限于二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、四氢苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、四氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢色烯基、八氢异色烯基、十氢二氮杂萘基、十氢-1,8-二氮杂萘基、八氢吡咯并[3,2-b]吡咯、二氢吲哚基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基、色满基、色烯基、1h-苯并[e][1,4]二氮杂基、1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯基、5,6-二氢-4h-呋喃并[3,2-b]吡咯基、6,7-二氢-5h-呋喃并[3,2-b]吡喃基、5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃基、2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶基、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-b]吡啶基、1,2,3,4-四氢-1,6-二氮杂萘基等。术语“芳基”是指在芳族环系统中具有6-14个环碳原子和零个杂原子的单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳族环系统(例如，在环状阵列中具有6、10或14个共享π电子)的基团(“c6-14芳基”)。在一些实施方式中，芳基基团具有6个环碳原子(“c6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方式中，芳基基团具有10个环碳原子(“c10芳基”；例如，萘基例如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方式中，芳基基团具有14个环碳原子(“c14芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括环系统，其中如上定义的所述芳基环与一个或多个碳环或杂环基基团稠合，其中连接基团或连接点在芳基环上，并且在该情形下，碳原子的数目继续指的是芳基环系统中碳原子的数目。除非另外指出，每种情况下的芳基基团独立地未被取代(“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的芳基”)。在某些实施方案中，所述芳基基团为未取代的c6-14芳基。在某些实施方案中，所述芳基基团为取代的c6-14芳基。术语“杂芳基”是指在芳族环系统中具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-14元单环或多环(例如，双环、三环)4n+2芳族环系统(例如，在环状阵列中具有6、10或14个共享π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-14元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基基团中，只要化合价允许，连接点可以为碳或氮原子。杂芳基多环系统可以在一个环或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂芳基”包括环系统，其中如上定义的所述杂芳基环与一个或多个碳环或杂环基基团稠合，其中连接点在杂芳基环上，并且在该情形下，环成员的数目继续指的是杂芳基环系统中环成员的数目。“杂芳基”还包括环系统，其中如上定义的所述杂芳基环与一个或多个芳基基团稠合，其中连接点在芳基或杂芳基环上，并且在该情形下，环成员的数目指的是稠合多环(芳基/杂芳基)环系统中环成员的数目。其中一个环不含有杂原子的多环杂芳基基团(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，连接点可以在任一环上，即在携带杂原子的环上(例如，2-吲哚基)或在不含有杂原子的环上(例如，5-吲哚基)。在一些实施方案中，杂芳基为在芳族环系中具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元芳族环系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基为在芳族环系中具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元芳族环系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基为在芳族环系中具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元芳族环系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂芳基”)。在一些实施方案中，所述5-6元杂芳基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，所述5-6元杂芳基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，所述5-6元杂芳基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。除非另有说明，每种情况下的杂芳基独立地为未取代的(“未取代的杂芳基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的杂芳基”)。在某些实施方案中，所述杂芳基为未取代的5-14元杂芳基。在某些实施方案中，所述杂芳基为取代的5-14元杂芳基。含有1个杂原子的示例性5-元杂芳基基团包括，但不限于，吡咯基、呋喃基和噻吩基。含有2个杂原子的示例性5-元杂芳基基团包括，但不限于，咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。含有3个杂原子的示例性5-元杂芳基基团包括，但不限于，三唑基、噁二唑基和噻二唑基。含有4个杂原子的示例性5-元杂芳基基团包括，但不限于，四唑基。含有1个杂原子的示例性6-元杂芳基基团包括，但不限于，吡啶基。含有2个杂原子的示例性6-元杂芳基基团包括，但不限于，哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。含有3或4个杂原子的示例性6-元杂芳基基团分别包括，但不限于，三嗪基和四嗪基。含有1个杂原子的示例性7-元杂芳基基团包括，但不限于，氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性5,6-双环杂芳基基团包括，但不限于，吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基和嘌呤基。示例性6,6-双环杂芳基基团包括，但不限于，二氮杂萘基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。示例性三环杂芳基基团包括，但不限于，菲啶基(phenanthridinyl)，二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基(acridinyl)、吩噻嗪基(phenothiazinyl)、吩噁嗪基(phenoxazinyl)和吩嗪基(phenazinyl)。添加后缀“-ene(亚)”至基团上指示该基团是二价基团，例如，亚烷基是烷基的二价基团，亚烯基是烯基的二价基团，亚炔基是炔基的二价基团，亚杂烷基是杂烷基的二价基团，亚杂烯基是杂烯基的二价基团，亚杂炔基是杂炔基的二价基团，亚碳环基是碳环基的二价基团，亚杂环基是杂环基的二价基团，亚芳基是芳基的二价基团，以及亚杂芳基是杂芳基的二价基团。除非另外明确规定，基团任选被取代。术语“任选取代的”是指被取代的或未取代的。在某些实施方案中，烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基是任选取代的。“任选取代的”是指基团可以被取代或未取代的(例如，“取代的”或“未取代的”烷基、“取代的”或“未取代的”烯基、“取代的”或“未取代的”炔基、“取代的”或“未取代的”杂烷基、“取代的”或“未取代的”杂烯基、“取代的”或“未取代的”杂炔基、“取代的”或“未取代的”碳环基、“取代的”或“未取代的”杂环基、“取代的”或“未取代的”芳基或“取代的”或“未取代的”杂芳基)。通常，术语“取代的”表示基团上的至少一个氢被可允许的取代基代替，例如，所述取代基为取代后生成稳定化合物的取代基，例如，不自发发生转化(例如重排、环化、消除或其它反应)的化合物。除非另外指明，“取代的”基团在基团的一个或多个可取代的位置具有取代基，并且当在所给结构的多于一个位置被取代时，在每个位置的所述取代基可以相同或不同。术语“取代的”意在包括用有机化合物所有可允许的取代基进行取代，并且包括本文所述的形成稳定的化合物的任一取代基。本发明意在包括得到稳定化合物的任一和所有所述组合。出于本发明的目的，杂原子(例如氮)可以具有氢取代基和/或任一合适的本文所述的取代基，只要满足该杂原子的价键并形成稳定的部分。本发明无意以任何方式受限于本文所述的示例性取代基。示例性碳原子取代基包括但不限于卤素、-cn、-no2、-n3、-so2h、-so3h、-oh、-oraa、-on(rbb)2、-n(rbb)2、-n(rbb)3+x-、-n(orcc)rbb、-sh、-sraa、-ssrcc、-c(＝o)raa、-co2h、-cho、-c(orcc)3、-co2raa、-oc(＝o)raa、-oco2raa、-c(＝o)n(rbb)2、-oc(＝o)n(rbb)2、-nrbbc(＝o)raa、-nrbbco2raa、-nrbbc(＝o)n(rbb)2、-c(＝nrbb)raa、-c(＝nrbb)oraa、-oc(＝nrbb)raa、-oc(＝nrbb)oraa、-c(＝nrbb)n(rbb)2、-oc(＝nrbb)n(rbb)2、-nrbbc(＝nrbb)n(rbb)2、-c(＝o)nrbbso2raa、-nrbbso2raa、-so2n(rbb)2、-so2raa、-so2oraa、-oso2raa、-s(＝o)raa、-os(＝o)raa、-si(raa)3、-osi(raa)3-c(＝s)n(rbb)2、-c(＝o)sraa、-c(＝s)sraa、-sc(＝s)sraa、-sc(＝o)sraa、-oc(＝o)sraa、-sc(＝o)oraa、-sc(＝o)raa、-p(＝o)(raa)2、-p(＝o)(orcc)2、-op(＝o)(raa)2、-op(＝o)(orcc)2、-p(＝o)(n(rbb)2)2、-op(＝o)(n(rbb)2)2、-nrbbp(＝o)(raa)2、-nrbbp(＝o)(orcc)2、-nrbbp(＝o)(n(rbb)2)2、-p(rcc)2、-p(orcc)2、-p(rcc)3+x-、-p(orcc)3+x-、-p(rcc)4、-p(orcc)4、-op(rcc)2、-op(rcc)3+x-、-op(orcc)2、-op(orcc)3+x-、-op(rcc)4、-op(orcc)4、-b(raa)2、-b(orcc)2、-braa(orcc)、c1-10烷基、c1-10全卤代烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、杂c1-10烷基、杂c2-10烯基、杂c2-10炔基、c3-10碳环基、3-14元杂环基、c6-14芳基和5-14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rdd基团所取代；其中x-为抗衡离子；或碳原子上的两个偕位氢被以下基团替代：＝o、＝s、＝nn(rbb)2、＝nnrbbc(＝o)raa、＝nnrbbc(＝o)oraa、＝nnrbbs(＝o)2raa、＝nrbb或＝norcc；每种情况下的raa独立地选自c1-10烷基、c1-10全卤代烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、杂c1-10烷基、杂c2-10烯基、杂c2-10炔基、c3-10碳环基、3-14元杂环基、c6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个raa基团结合形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rdd基团所取代；每种情况下的rbb独立地选自氢、-oh、-oraa、-n(rcc)2、-cn、-c(＝o)raa、-c(＝o)n(rcc)2、-co2raa、-so2raa、-c(＝nrcc)oraa、-c(＝nrcc)n(rcc)2、-so2n(rcc)2、-so2rcc、-so2orcc、-soraa、-c(＝s)n(rcc)2、-c(＝o)srcc、-c(＝s)srcc、-p(＝o)(raa)2、-p(＝o)(orcc)2、-p(＝o)(n(rcc)2)2、c1-10烷基、c1-10全卤代烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、杂c1-10烷基、杂c2-10烯基、杂c2-10炔基、c3-10碳环基、3-14元杂环基、c6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个rbb基团结合形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rdd基团所取代；其中x-为抗衡离子；每种情况下的rcc独立地选自氢、c1-10烷基、c1-10全卤代烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、杂c1-10烷基、杂c2-10烯基、杂c2-10炔基、c3-10碳环基、3-14元杂环基、c6-14芳基和5-14元杂芳基，或者两个rcc基团结合形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rdd基团所取代；每种情况下的rdd独立地选自卤素、-cn、-no2、-n3、-so2h、-so3h、-oh、-oree、-on(rff)2、-n(rff)2、-n(rff)3+x-、-n(oree)rff、-sh、-sree、-ssree、-c(＝o)ree、-co2h、-co2ree、-oc(＝o)ree、-oco2ree、-c(＝o)n(rff)2、-oc(＝o)n(rff)2、-nrffc(＝o)ree、-nrffco2ree、-nrffc(＝o)n(rff)2、-c(＝nrff)oree、-oc(＝nrff)ree、-oc(＝nrff)oree、-c(＝nrff)n(rff)2、-oc(＝nrff)n(rff)2、-nrffc(＝nrff)n(rff)2、-nrffso2ree、-so2n(rff)2、-so2ree、-so2oree、-oso2ree、-s(＝o)ree、-si(ree)3、-osi(ree)3、-c(＝s)n(rff)2、-c(＝o)sree、-c(＝s)sree、-sc(＝s)sree、-p(＝o)(oree)2、-p(＝o)(ree)2、-op(＝o)(ree)2、-op(＝o)(oree)2、c1-6烷基、c1-6全卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、杂c1-6烷基、杂c2-6烯基、杂c2-6炔基、c3-10碳环基、3-10元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rgg基团所取代，或两个偕位rdd取代基可结合形成＝o或＝s；其中x–为抗衡离子；每种情况下的ree独立地选自c1-6烷基、c1-6全卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、杂c1-6烷基、杂c2-6烯基、杂c2-6炔基、c3-10碳环基、c6-10芳基、3-10元杂环基和3-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rgg基团所取代；每种情况下的rff独立地选自氢、c1-6烷基、c1-6全卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、杂c1-6烷基、杂c2-6烯基、杂c2-6炔基、c3-10碳环基、3-10元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基，或两个rff基团结合形成3-10元杂环基或5-10元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rgg基团所取代；和每种情况下的rgg独立地为卤素、-cn、-no2、-n3、-so2h、-so3h、-oh、-oc1-6烷基、-on(c1-6烷基)2、-n(c1-6烷基)2、-n(c1-6烷基)3+x-、-nh(c1-6烷基)2+x-、-nh2(c1-6烷基)+x-、-nh3+x-、-n(oc1-6烷基)(c1-6烷基)、-n(oh)(c1-6烷基)、-nh(oh)、-sh、-sc1-6烷基、-ss(c1-6烷基)、-c(＝o)(c1-6烷基)、-co2h、-co2(c1-6烷基)、-oc(＝o)(c1-6烷基)、-oco2(c1-6烷基)、-c(＝o)nh2、-c(＝o)n(c1-6烷基)2、-oc(＝o)nh(c1-6烷基)、-nhc(＝o)(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)c(＝o)(c1-6烷基)、-nhco2(c1-6烷基)、-nhc(＝o)n(c1-6烷基)2、-nhc(＝o)nh(c1-6烷基)、-nhc(＝o)nh2、-c(＝nh)o(c1-6烷基)、-oc(＝nh)(c1-6烷基)、-oc(＝nh)oc1-6烷基、-c(＝nh)n(c1-6烷基)2、-c(＝nh)nh(c1-6烷基)、-c(＝nh)nh2、-oc(＝nh)n(c1-6烷基)2、-oc(＝nh)nh(c1-6烷基)、-oc(＝nh)nh2、-nhc(＝nh)n(c1-6烷基)2、-nhc(＝nh)nh2、-nhso2(c1-6烷基)、-so2n(c1-6烷基)2、-so2nh(c1-6烷基)、-so2nh2、-so2(c1-6烷基)、-so2o(c1-6烷基)、-oso2(c1-6烷基)、-so(c1-6烷基)、-si(c1-6烷基)3、-osi(c1-6烷基)3、-c(＝s)n(c1-6烷基)2、c(＝s)nh(c1-6烷基)、c(＝s)nh2、-c(＝o)s(c1-6烷基)、-c(＝s)sc1-6烷基、-sc(＝s)sc1-6烷基、-p(＝o)(oc1-6烷基)2、-p(＝o)(c1-6烷基)2、-op(＝o)(c1-6烷基)2、-op(＝o)(oc1-6烷基)2、c1-6烷基、c1-6全卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、杂c1-6烷基、杂c2-6烯基、杂c2-6炔基、c3-10碳环基、c6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或两个偕位rgg取代基可结合形成＝o或＝s；其中x–为抗衡离子。在某些实施方案中，取代基包括：卤素、-cn、-no2、-n3、-so2h、-so3h、-oh、-oc1-6烷基、-on(c1-6烷基)2、-n(c1-6烷基)2、-n(c1-6烷基)3+x-、-nh(c1-6烷基)2+x-、-nh2(c1-6烷基)+x-、-nh3+x-、-n(oc1-6烷基)(c1-6烷基)、-n(oh)(c1-6烷基)、-nh(oh)、-sh、-sc1-6烷基、-ss(c1-6烷基)、-c(＝o)(c1-6烷基)、-co2h、-co2(c1-6烷基)、-oc(＝o)(c1-6烷基)、-oco2(c1-6烷基)、-c(＝o)nh2、-c(＝o)n(c1-6烷基)2、-oc(＝o)nh(c1-6烷基)、-nhc(＝o)(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)c(＝o)(c1-6烷基)、-nhco2(c1-6烷基)、-nhc(＝o)n(c1-6烷基)2、-nhc(＝o)nh(c1-6烷基)、-nhc(＝o)nh2、-c(＝nh)o(c1-6烷基)、-oc(＝nh)(c1-6烷基)、-oc(＝nh)oc1-6烷基、-c(＝nh)n(c1-6烷基)2、-c(＝nh)nh(c1-6烷基)、-c(＝nh)nh2、-oc(＝nh)n(c1-6烷基)2、-oc(＝nh)nh(c1-6烷基)、-oc(＝nh)nh2、-nhc(＝nh)n(c1-6烷基)2、-nhc(＝nh)nh2、-nhso2(c1-6烷基)、-so2n(c1-6烷基)2、-so2nh(c1-6烷基)、-so2nh2、-so2(c1-6烷基)、-so2o(c1-6烷基)、-oso2(c1-6烷基)、-so(c1-6烷基)、-si(c1-6烷基)3、-osi(c1-6烷基)3-c(＝s)n(c1-6烷基)2、c(＝s)nh(c1-6烷基)、c(＝s)nh2、-c(＝o)s(c1-6烷基)、-c(＝s)sc1-6烷基、-sc(＝s)sc1-6烷基、-p(＝o)(oc1-6烷基)2、-p(＝o)(c1-6烷基)2、-op(＝o)(c1-6烷基)2、-op(＝o)(oc1-6烷基)2、c1-6烷基、c1-6全卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、杂c1-6烷基、杂c2-6烯基、杂c2-6炔基、c3-10碳环基、c6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或两个偕位氢可连接形成＝o或＝s；其中x-为抗衡离子。术语“卤代”或“卤素”是指氟(氟代，–f)、氯(氯代，–cl)、溴(溴代，–br)或碘(碘代，–i)。术语“羟基”是指基团-oh。扩展的术语“取代的羟基”是指其中与母体分子直接连接的氧原子被非氢基团取代的羟基，并且包括选自以下的基团：-oraa、-on(rbb)2、-oc(＝o)sraa、-oc(＝o)raa、-oco2raa、-oc(＝o)n(rbb)2、-oc(＝nrbb)raa、-oc(＝nrbb)oraa、-oc(＝nrbb)n(rbb)2、-os(＝o)raa、-oso2raa、-osi(raa)3、-op(rcc)2、-op(rcc)3+x-、-op(orcc)2、-op(orcc)3+x-、-op(＝o)(raa)2、-op(＝o)(orcc)2和-op(＝o)(n(rbb)2)2，其中x-、raa、rbb和rcc如本文所定义。术语“氨基”是指基团-nh2。扩展的术语“取代的氨基”是指单取代的氨基、二取代的氨基或三取代的氨基。在某些实施方案中，所述“取代的氨基”是单取代的氨基或二取代的氨基基团。术语“单取代的氨基”是指其中与母体分子直接连接的氮原子被一个氢和一个非氢基团取代的氨基基团，并且包括选自以下的基团：-nh(rbb)、-nhc(＝o)raa、-nhco2raa、-nhc(＝o)n(rbb)2、-nhc(＝nrbb)n(rbb)2、-nhso2raa、-nhp(＝o)(orcc)2和-nhp(＝o)(n(rbb)2)2，其中raa、rbb和rcc如本文所定义，并且其中基团–nh(rbb)中的rbb不是氢。术语“二取代的氨基”是指其中与母体分子直接连接的氮原子被两个非氢基团取代的氨基基团，并且包括选自以下的基团：–n(rbb)2、–nrbbc(＝o)raa、–nrbbco2raa、–nrbbc(＝o)n(rbb)2、–nrbbc(＝nrbb)n(rbb)2、–nrbbso2raa、-nrbbp(＝o)(orcc)2和-nrbbp(＝o)(n(rbb)2)2，其中raa、rbb和rcc如本文所定义，条件是与母体分子直接连接的所述氮原子不被氢取代。术语“三取代的氨基”是指其中与母体分子直接连接的氮原子被三个基团取代的氨基基团，并且包括选自以下的基团：–n(rbb)3和–n(rbb)3+x–，其中rbb和x–如本文所定义。术语“磺酰基”是指选自以下的基团：–so2n(rbb)2、–so2raa和–so2oraa，其中raa和rbb如本文所定义。术语“亚磺酰基”是指基团-s(＝o)raa，其中raa如本文所定义。术语“酰基”是指具有通式-c(＝o)rx1、-c(＝o)orx1、-c(＝o)-o-c(＝o)rx1、-c(＝o)srx1、-c(＝o)n(rx1)2、-c(＝s)rx1、-c(＝s)n(rx1)2、-c(＝s)o(rx1)、-c(＝s)s(rx1)、-c(＝nrx1)rx1、-c(＝nrx1)orx1、-c(＝nrx1)srx1和-c(＝nrx1)n(rx1)2的基团，其中rx1为氢；卤素；取代的或未取代的羟基；取代的或未取代的巯基；取代的或未取代的氨基；取代的或未取代的酰基，其为环状或非环状、取代的或未取代的、支链或非支链的脂肪族；环状或非环状、取代的或未取代的、支链或非支链的杂脂肪族；环状或非环状、取代的或未取代的、支链或非支链的烷基；环状或非环状、取代的或未取代的、支链或非支链的烯基；取代的或未取代的炔基；取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、脂肪族氧基、杂脂肪族氧基、烷氧基、杂烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、脂肪族硫氧基(aliphaticthioxy)、杂脂肪族硫氧基、烷基硫氧基、杂烷基硫氧基、芳基硫氧基、杂芳基硫氧基、单-或二-脂肪族氨基、单或二-杂脂肪族氨基、单-或二-烷基氨基、单-或二-杂烷基氨基、单-或二-芳基氨基或单-或二-杂芳基氨基；或两个rx1基团一起形成5–至6–元杂环。示例性的酰基基团包括醛(–cho)、羧酸(–co2h)、酮、酰卤、酯、酰胺、亚胺、碳酸酯、氨基甲酸酯和脲。酰基取代基包括但不限于，本文所述的导致形成稳定部分的任意取代基(例如，脂肪族基团、烷基、烯基、炔基、杂脂肪族基团、杂环基、芳基、杂芳基、酰基、氧代、亚氨基、硫代、氰基、异氰基、氨基、叠氮基、硝基、羟基、巯基、卤素、脂肪族氨基、杂脂肪族氨基、烷基氨基、杂烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂肪族氧基、杂脂肪族氧基、烷氧基、杂烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、脂肪族硫氧基、杂脂肪族硫氧基、烷基硫氧基、杂烷基硫氧基、芳基硫氧基、杂芳基硫氧基、酰氧基等，以上每一个基团可能或可能不进一步被取代)。术语“羰基”是指其中与母体分子直接连接的碳为sp2杂化的基团，并且被氧、氮或硫原子取代，例如，该基团选自：酮(例如–c(＝o)raa)、羧酸(例如–co2h)、醛(–cho)、酯(例如–co2raa、–c(＝o)sraa、–c(＝s)sraa)、酰胺(例如–c(＝o)n(rbb)2、–c(＝o)nrbbso2raa、-c(＝s)n(rbb)2)和亚胺(例如–c(＝nrbb)raa、–c(＝nrbb)oraa)、–c(＝nrbb)n(rbb)2)，其中raa和rbb如本文所定义。术语“甲硅烷基”是指基团–si(raa)3，其中raa如本文所定义。术语“氧代”是指基团＝o，并且术语“硫代”是指基团＝s。氮原子可为取代的或未取代的，只要化合价允许，且包括伯、仲、叔和季氮原子。示例性的氮原子取代基包括但不限于氢、-oh、-oraa、-n(rcc)2、-cn、-c(＝o)raa、-c(＝o)n(rcc)2、-co2raa、-so2raa、-c(＝nrbb)raa、-c(＝nrcc)oraa、-c(＝nrcc)n(rcc)2、-so2n(rcc)2、-so2rcc、-so2orcc、-soraa、-c(＝s)n(rcc)2、-c(＝o)srcc、-c(＝s)srcc、-p(＝o)(orcc)2、-p(＝o)(raa)2、-p(＝o)(n(rcc)2)2、c1-10烷基、c1-10全卤代烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、杂c1-10烷基、杂c2-10烯基、杂c2-10炔基、c3-10碳环基、3-14元杂环基、c6-14芳基和5-14元杂芳基，或者两个rcc基团与相连的n原子结合形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rdd基团所取代，且其中raa、rbb、rcc和rdd如上所定义。在某些实施方案中，氮原子上存在的取代基为氮保护基(文中也称为“氨基保护基”)。氮保护基包括但不限于：-oh、-oraa、-n(rcc)2、-c(＝o)raa、-c(＝o)n(rcc)2、-co2raa、-so2raa、-c(＝nrcc)raa、-c(＝nrcc)oraa、-c(＝nrcc)n(rcc)2、-so2n(rcc)2、-so2rcc、-so2orcc、-soraa、-c(＝s)n(rcc)2、-c(＝o)srcc、-c(＝s)srcc、c1-10烷基(例如芳烷基、杂芳烷基)、c2-10烯基、c2-10炔基、杂c1-10烷基、杂c2-10烯基、杂c2-10炔基、c3-10碳环基、3-14元杂环基、c6-14芳基和5-14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳烷基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rdd基团所取代，且其中raa、rbb、rcc和rdd如文中所定义。氮保护基是本领域众所周知的且包括详细描述于protectinggroupsinorganicsynthesis,t.w.greene和p.g.m.wuts，第三版，johnwiley&sons，1999中的那些，其在此引入作为参考。例如，氮保护基如酰胺基团(例如，-c(＝o)raa)包括但不限于：甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶基甲酰胺、n-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯基乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰基乙酰胺、(n’-二硫代苄氧基酰基氨基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、n-乙酰基蛋氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺和邻(苯甲酰基氧基甲基)苯甲酰胺。氮保护基如氨基甲酸酯基(例如，-c(＝o)oraa)包括但不限于：氨基甲酸甲基酯、氨基甲酸乙基酯、氨基甲酸9-芴基甲基酯(fmoc)、氨基甲酸9-(2-磺基)芴基甲基酯、氨基甲酸9-(2,7-二溴)芴基甲基酯、氨基甲酸2,7-二-叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢噻吨基)]甲基酯(dbd-tmoc)、氨基甲酸4-甲氧基苯甲酰甲基酯(phenoc)、氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯(troc)、氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙基酯(teoc)、氨基甲酸2-苯基乙基酯(hz)、氨基甲酸1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基酯(adpoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-卤代乙基酯、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2-二溴乙基酯(db-t-boc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基酯(tcboc)、氨基甲酸1-甲基-1-(4-联苯基)乙基酯(bpoc)、氨基甲酸1-(3,5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基酯(t-bumeoc)、氨基甲酸2-(2’-和4’-吡啶基)乙基酯(pyoc)、氨基甲酸2-(n,n-二环己基甲酰氨基)乙基酯、氨基甲酸叔丁基酯(boc或boc)、氨基甲酸1-金刚烷基酯(adoc)、氨基甲酸乙烯基酯(voc)、氨基甲酸烯丙基酯(alloc)、氨基甲酸1-异丙基烯丙基酯(ipaoc)、氨基甲酸肉桂基酯(coc)、氨基甲酸4-硝基肉桂基酯(noc)、氨基甲酸8-喹啉基酯、氨基甲酸n-羟基哌啶基酯、氨基甲酸烷基二硫基酯、氨基甲酸苄基酯(cbz)、氨基甲酸对甲氧基苄基酯(moz)、氨基甲酸对硝基苄基酯、氨基甲酸对溴苄基酯、氨基甲酸对氯苄基酯、氨基甲酸2,4-二氯苄基酯、氨基甲酸4-甲基亚磺酰基苄基酯(msz)、氨基甲酸9-蒽基甲基酯、氨基甲酸二苯基甲基酯、氨基甲酸2-甲基硫基乙基酯、氨基甲酸2-甲基磺酰基乙基酯、氨基甲酸2-(对甲苯磺酰基)乙基酯、氨基甲酸[2-(1,3-二噻烷基)]甲基酯(dmoc)、氨基甲酸4-甲基噻吩基酯(mtpc)、氨基甲酸2,4-二甲基噻吩基酯(bmpc)、氨基甲酸2-磷鎓基乙基酯(peoc)、氨基甲酸2-三苯基磷鎓基异丙基酯(ppoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-氰基乙基酯、氨基甲酸间氯-对酰基氧基苄基酯、氨基甲酸对(二羟基硼基)苄基酯、氨基甲酸5-苯并异噁唑基甲基酯、氨基甲酸2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基酯(tcroc)、氨基甲酸间硝基苯基酯、氨基甲酸3,5-二甲氧基苄基酯、氨基甲酸邻硝基苄基酯、氨基甲酸3,4-二甲氧基-6-硝基苄基酯、氨基甲酸苯基(邻硝基苯基)甲基酯、氨基甲酸叔戊基酯、硫代氨基甲酸s-苄基酯、氨基甲酸对氰基苄基酯、氨基甲酸环丁基酯、氨基甲酸环己基酯、氨基甲酸环戊基酯、氨基甲酸环丙基甲基酯、氨基甲酸对癸氧基苄基酯、氨基甲酸2,2-二甲氧基酰基乙烯基酯、氨基甲酸邻(n,n-二甲基甲酰氨基)苄基酯、氨基甲酸1,1-二甲基-3-(n,n-二甲基甲酰氨基)丙基酯、氨基甲酸1,1-二甲基丙炔基酯、氨基甲酸二(2-吡啶基)甲基酯、氨基甲酸2-呋喃基甲基酯、氨基甲酸2-碘乙基酯、氨基甲酸异冰片基酯、氨基甲酸异丁基酯、氨基甲酸异烟酰基酯、氨基甲酸p-(p’-甲氧基苯基偶氮基)苄基酯、氨基甲酸1-甲基环丁基酯、氨基甲酸1-甲基环己基酯、氨基甲酸1-甲基-1-环丙基甲基酯、氨基甲酸1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基酯、氨基甲酸1-甲基-1-(对苯基偶氮苯基)乙基酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯基乙基酯、氨基甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基酯、氨基甲酸苯基酯、氨基甲酸对(苯基偶氮基)苄基酯、氨基甲酸2,4,6-三-叔丁基苯基酯、氨基甲酸4-(三甲基铵)苄基酯和氨基甲酸2,4,6-三甲基苄基酯。氮保护基如磺酰胺基团(例如，-s(＝o)2raa)，包括但不限于：对甲苯磺酰胺(ts)、苯磺酰胺、2,3,6,-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(imds)、2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰胺(pmc)、甲磺酰胺(ms)、β-三甲基甲硅烷基乙烷磺酰胺(ses)、9-蒽磺酰胺、4-(4’,8’-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(dnmbs)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯甲酰甲基磺酰胺。其它氮保护基包括但不限于：吩噻嗪基-(10)-酰基衍生物、n’-对甲苯磺酰基氨基酰基衍生物、n’-苯基氨基硫代酰基衍生物、n-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、n-乙酰基蛋氨酸衍生物、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、n-邻苯二甲酰亚胺、n-二硫代琥珀酰亚胺(dts)、n-2,3-二苯基马来酰亚胺、n-2,5-二甲基吡咯、n-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物(stabase)、5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、n-甲基胺、n-烯丙基胺、n-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基胺(sem)、n-3-乙酰氧基丙基胺、n-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基)胺、季铵盐、n-苄基胺、n-二(4-甲氧基苯基)甲基胺、n-5-二苯并环庚胺、n-三苯基甲基胺(tr)、n-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(mmtr)、n-9-苯基芴基胺(phf)、n-2,7-二氯-9-芴基亚甲基胺、n-二茂铁基甲基氨基(fcm)、n-2-吡啶甲基氨基n’-氧化物、n-1,1-二甲基硫基亚甲基胺、n-亚苄基胺、n-对甲氧基亚苄基胺、n-二苯基亚甲基胺、n-[(2-吡啶基)基]亚甲基胺、n-(n’,n’-二甲基氨基亚甲基)胺、n,n’-亚异丙基二胺、n-对硝基亚苄基胺、n-亚水杨基胺、n-5-氯亚水杨基胺、n-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、n-亚环己基胺、n-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、n-硼烷衍生物、n-二苯基硼酸衍生物、n-[苯基(五酰基铬-或钨)酰基]胺、n-铜螯合物、n-锌螯合物、n-硝基胺、n-亚硝基胺、胺n-氧化物、二苯基膦酰胺(dpp)、二甲基硫代膦酰胺(mpt)、二苯基硫代膦酰胺(ppt)、二烷基氨基磷酸酯、二苄基氨基磷酸酯、二苯基氨基磷酸酯、苯亚磺酰胺、邻硝基苯亚磺酰胺(nps)、2,4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺和3-硝基吡啶亚磺酰胺(npys)。在某些实施方案中，氮保护基为苄基(bn)、叔丁氧基羰基(boc)、苄氧羰基(cbz)、9-芴基甲氧基羰基(fmoc)、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基(ac)、苯甲酰基(bz)、对甲氧基苄基(pmb)、3,4-二甲氧基苄基(dmpm)、对甲氧基苯基(pmp)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(troc)、三苯基甲基(tr)、甲苯磺酰基(ts)、对溴苯磺酰基(bs)、硝基苯磺酰基(ns)、甲磺酰基(ms)、三氟甲磺酰基(tf)或丹磺酰基(ds)。在某些实施方案中，存在于氧原子上的取代基是氧保护基(在本文中也称为“羟基保护基”)。氧保护基包括但不限于-raa、-n(rbb)2、-c(＝o)sraa、-c(＝o)raa、-co2raa、-c(＝o)n(rbb)2、-c(＝nrbb)raa、-c(＝nrbb)oraa、-c(＝nrbb)n(rbb)2、-s(＝o)raa、-so2raa、-si(raa)3、-p(rcc)2、-p(rcc)3+x-、-p(orcc)2、-p(orcc)3+x-、-p(＝o)(raa)2、-p(＝o)(orcc)2和-p(＝o)(n(rbb)2)2，其中x-、raa、rbb和rcc如文中所定义。氧保护基是本领域众所周知的且包括详细描述于protectinggroupsinorganicsynthesis,t.w.greene和p.g.m.wuts，第三版，johnwiley&sons，1999中的那些，其在此引入作为参考。示例性氧保护基包括但不限于：甲基、甲氧基甲基(mom)、甲基硫基甲基(mtm)、叔丁基硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(smom)、苄氧基甲基(bom)、对甲氧基苄基氧基甲基(pmbm)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-aom)、愈创木酚甲基(gum)、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基(pom)、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(mem)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(semor)、四氢吡喃基(thp)、3-溴代四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(mthp)、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基s,s-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(ctmp)、1,4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-7,8,8-三甲基-4,7-甲桥苯并呋喃(methanobenzofuran)-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氢硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苄基(bn)、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2,6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基n-氧化物、二苯基甲基、p,p’-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚三烯基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴代苯甲酰甲氧基苯基)二苯基甲基、4,4′,4″-三(4,5-二氯苯二甲酰亚氨基苯基)甲基、4,4′,4″-三(乙酰丙酰基氧基苯基)甲基、4,4′,4″-三(苯甲酰基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)双(4′,4″-二甲氧基苯基)甲基、1,1-双(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1,3-苯并二硫杂环戊烷-2-基、苯并异噻唑基s,s-二氧化物、三甲基甲硅烷基(tms)、三乙基甲硅烷基(tes)、三异丙基甲硅烷基(tips)、二甲基异丙基甲硅烷基(ipdms)、二乙基异丙基甲硅烷基(deips)、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(tbdms)、叔丁基二苯基甲硅烷基(tbdps)、三苄基甲硅烷基、三-对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基(dpms)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(tbmps)、甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4,4-(亚乙基二硫代)戊酸酯(乙酰丙酰基二硫缩醛)、新戊酸酯、金刚酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(米酮酸酯(mesitoate))、甲基碳酸酯、9-芴基甲基碳酸酯(fmoc)、乙基碳酸酯、2,2,2-三氯乙基碳酸酯(troc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸酯(tmsec)、2-(苯基磺酰基)乙基碳酸酯(psec)、2-(三苯基磷鎓基)乙基碳酸酯(peoc)、异丁基碳酸酯、乙烯基碳酸酯、烯丙基碳酸酯、叔丁基碳酸酯(boc或boc)、对硝基苯基碳酸酯、苄基碳酸酯、对甲氧基苄基碳酸酯、3,4-二甲氧基苄基碳酸酯、邻硝基苄基碳酸酯、对硝基苄基碳酸酯、s-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、甲基二硫代碳酸酯、2-碘代苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲硫基甲氧基)乙基、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-双(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(e)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻(甲氧基酰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基n,n,n’,n’-四甲基二氨基磷酸酯(phosphorodiamidate)、烷基n-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基硫膦基、烷基2,4-二硝基苯基次磺酸酯、硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯(ts)。在某些实施方案中，氧保护基为甲硅烷基。在某些实施方案中，氧保护基为叔丁基二苯基甲硅烷基(tbdps)、叔丁基二甲基甲硅烷基(tbdms)、三异丙基甲硅烷基(tips)、三苯基甲硅烷基(tps)、三乙基甲硅烷基(tes)、三甲基甲硅烷基(tms)、三异丙基甲硅烷氧基甲基(tom)、乙酰基(ac)、苯甲酰基(bz)、碳酸烯丙基酯、2,2,2-三氯乙基碳酸酯(troc)、2-三甲基甲硅烷基乙基碳酸酯、甲氧基甲基(mom)、1-乙氧基乙基(ee)、2-甲氧基-2-丙基(mop)、2,2,2-三氯乙氧基乙基、2-甲氧基乙氧基甲基(mem)、2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(sem)、甲硫基甲基(mtm)、四氢吡喃基(thp)、四氢呋喃基(thf)、对甲氧基苯基(pmp)、三苯基甲基(tr)、甲氧基三苯甲基(mmt)、二甲氧基三苯甲基(dmt)、烯丙基、对甲氧基苄基(pmb)、叔丁基、苄基(bn)、烯丙基或特戊酰基(piv)。在某些实施方案中，存在于硫原子上的取代基是硫保护基(在本文中也称为“巯基保护基”)。硫保护基包括但不限于-raa、-n(rbb)2、-c(＝o)sraa、-c(＝o)raa、-co2raa、-c(＝o)n(rbb)2、-c(＝nrbb)raa、-c(＝nrbb)oraa、-c(＝nrbb)n(rbb)2、-s(＝o)raa、-so2raa、-si(raa)3、-p(rcc)2、-p(rcc)3+x-、-p(orcc)2、-p(orcc)3+x-、-p(＝o)(raa)2、-p(＝o)(orcc)2和-p(＝o)(n(rbb)2)2，其中raa、rbb和rcc如文中所定义。硫保护基是本领域众所周知的且包括详细描述于protectinggroupsinorganicsynthesis,t.w.greene和p.g.m.wuts，第三版，johnwiley&sons，1999中的那些，其在此引入作为参考。在某些实施方案中，硫保护基为乙酰氨基甲基、t-bu、3-硝基-2-吡啶亚磺酰基、2-吡啶-亚磺酰基或三苯基甲基。“抗衡离子”或“阴离子抗衡离子”是与带正电荷的基团缔合的带负电荷的基团，以保持电中性。阴离子抗衡离子可为一价的(即，包括一个形式负电荷)。阴离子抗衡离子也可为多价的(即，包括一个以上的形式负电荷)，例如二价或三价。示例性的抗衡离子包括卤离子(例如，f–、cl–、br–、i–)、no3–、clo4–、oh–、h2po4–、hco3-、hso4–、磺酸根离子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根等)、羧酸根离子(例如，乙酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、羟乙酸根、葡糖酸根等)、bf4-、pf4–、pf6–、asf6–、sbf6–、b[3,5-(cf3)2c6h3]4]–、b(c6f5)4-、bph4–、al(oc(cf3)3)4–和碳硼烷阴离子(例如，cb11h12–或(hcb11me5br6)–)。示例性的可为多价的抗衡离子包括co32-、hpo42-、po43-、b4o72-、so42-、s2o32-、羧酸根阴离子(例如，酒石酸根、柠檬酸根、富马酸根、马来酸根、苹果酸根、丙二酸根、葡糖酸根、琥珀酸根、戊二酸根、己二酸根、庚二酸根、辛二酸根、壬二酸根、癸二酸根、水杨酸根、邻苯二甲酸根、天冬氨酸根、谷氨酸根等)和碳硼烷如本文所使用的，短语“至少一种情况”的使用是指1、2、3、4或更多种情况，但还涵盖例如1至4种、1至3种、1至2种、2至4种、2至3种或3至4种情况的范围(包括端点)。其他定义如本文所使用，术语“盐”是指任何及所有盐，且涵盖药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”意指在合理医学判断范围内适用于接触人类及较低等动物组织而无过度毒性、刺激、过敏性反应等且与合理益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐为本领域所熟知。例如，berge等人在j.pharmaceuticalsciences,1977,66,1-19(其是以引用的方式并入本文中)中详细阐述药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适宜无机和有机酸及无机和有机碱的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和过氯酸)或与有机酸(例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通过使用本领域已知的其它方法(例如离子交换)形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天门冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、已酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自适当碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和n+(c1-4烷基)4-盐。代表性碱金属盐或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。在适当时，其它药学上可接受的盐包括无毒铵、季铵及胺阳离子，其是使用诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根等抗衡离子来形成。还提供了本文所述化合物，且其可作为游离碱给药。也应理解，具有相同分子式但其原子的键结的性质或顺序不同或其原子空间排列不同的化合物称为“异构体”。原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。术语“组合物”与“制剂”可互换使用。预期给药的“受试者”是指人类(即，任何年龄组的男性或女性，例如小儿受试者(例如婴儿、儿童或青少年)或成年受试者(例如年轻人、中年人或老年人))或非人类动物。在某些实施方案中，该非人类动物是哺乳动物(例如灵长类动物(例如食蟹猴(cynomolgusmonkey)或罗猴(rhesusmonkey))、商业有关哺乳动物(例如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫或狗)或禽类(例如商业有关禽类，例如鸡、鸭、鹅或火鸡))。在某些实施方案中，该非人类动物是鱼类、爬行动物或两栖动物。该非人类动物可是处于任何发育阶段的雄性或雌性。该非人类动物可是转基因动物或经遗传改造动物。术语“患者”是指需要治疗疾病的人类受试者。术语“给药(administer)”、“给予(administering)”或“用药(administration)”是指将本文所阐述的化合物或其组合物植入、吸收、摄取、注射、吸入或以其它方式引入至受试者中或受试者上。术语“治疗(treatment、treat和treating)”是指逆转、减轻、延迟本文所阐述疾病的发作或抑制其进展。在一些实施方案中，治疗可在已出现或已观察到疾病的一种或多种迹象或症状之后给药。在其它实施方案中，治疗可在不存在疾病的迹象或症状下给药。例如，治疗可在症状发作之前给药于易感受试者。也可在症状已缓解后继续治疗以(例如)延迟或阻止复发。本文所阐述化合物的“有效量”是指足以引发期望生物学反应的量。本文所阐述化合物的有效量可取决于诸如以下的因素而有所变化：期望的生物学终点、化合物的药代动力学、所治疗的病症、给药模式及受试者的年龄和健康状况。在某些实施方案中，有效量是治疗有效量。或者，在单独的方法或用途中，在经指示且有效的情形下，本发明可用作预防性治疗。在某些实施方案中，有效量是本文所阐述的化合物于单一剂量中的量。在某些实施方案中，有效量是本文所阐述的化合物于多个剂量中的组合量。本文所阐述化合物的“治疗有效量”是足以在病症的治疗中提供治疗益处或足以延迟或使与该病症相关的一种或多种症状最小化的量。化合物的治疗有效量意指治疗剂单独或与其它疗法组合在病症的治疗中提供治疗益处的量。术语“治疗有效量”可涵盖改良总体疗法、降低或避免病症的症状、迹象或病因和/或增强另一治疗剂的治疗效力的量。在某些实施方案中，治疗有效量是足以治疗所阐述的任何疾病或病症的量。如本文所使用，“抑制(inhibition、inhibiting、inhibit)”和“抑制剂”等是指化合物降低、减缓、停止或阻止生物过程(例如肿瘤生长)的活性的能力。在某些实施方案中，该抑制是约45％至50％。在某些实施方案中，该抑制是约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99.9％或100％。某些实施方式的详细描述下文将参照本发明的实施方案及诸如此类来详细地阐述本发明。本发明提供化合物(例如式(i)、(ii)、(iii)和(iv)的化合物)，及其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物，及其药物组合物。本发明还提供了在受试者中治疗增生性疾病(例如抑制肿瘤生长和/或治疗癌症)的方法，其包括向受试者给药有效量的本文提供的化合物或组合物。该化合物或组合物可作为单一疗法或与另一疗法组合施用，如本文所阐述。在另一方面中，本发明提供制备式(i)、(ii)、(iii)和(iv)化合物的方法以及可用于该目的的合成中间体。在一方面中，本发明提供了式(i)化合物：及其药学上可接受的盐和经同位素标记的衍生物，其中：rn1和rn2独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基或氮保护基，任选地，其中rn1和rn2与中间原子连接在一起形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；rp1为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基或氧保护基；rx为氢或–orxa；ry为氢或–orya；rxa和rya独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基或氧保护基，任选地，其中rxa和rya与中间原子连接在一起形成任选取代的杂环基；和n为1或2。在某些实施方案中，该式(i)化合物是化合物(1)：或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物。在某些实施方案中，该式(i)化合物不是化合物(1)、或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物。在某些实施方案中，化合物(1)及其所有药学上可接受的盐和经同位素标记的衍生物不包括在本发明中。在某些实施方案中，该式(i)化合物是下式化合物之一：或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物。在某些实施方案中，该式(i)化合物是下式化合物之一：或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物。在某些实施方案中，该式(i)化合物选自：及其药学上可接受的盐和经同位素标记的衍生物。在另一方面中，本发明提供了式(ii)化合物：及其药学上可接受的盐和经同位素标记的衍生物，其中：rn1和rn2独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基或氮保护基，任选地，其中rn1和rn2与中间原子连接在一起形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；rp1和rp2独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基或氧保护基；rx为氢或–orxa；ry为氢或–orya；rxa和rya独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基或氧保护基，任选地，其中rxa和rya与中间原子连接在一起形成任选取代的杂环基；和m为0或1。在某些实施方案中，该式(ii)化合物是下式化合物之一：或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物。在某些实施方案中，该式(ii)化合物是下式化合物之一：或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物。在某些实施方案中，该式(ii)化合物选自：及其药学上可接受的盐和经同位素标记的衍生物。在另一方面中，本发明提供了式(iii)化合物：及其药学上可接受的盐和经同位素标记的衍生物，其中：ro为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基或氧保护基；rp1为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基或氧保护基；rx为氢或–orxa；ry为氢或–orya；rxa和rya独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基或氧保护基，任选地，其中rxa和rya与中间原子连接在一起形成任选取代的杂环基；和n为1或2。在某些实施方案中，该式(iii)化合物是下式化合物：或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，该式(iii)化合物不是(d-6)、或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物。在某些实施方案中，(d-6)及其所有药学上可接受的盐和经同位素标记的衍生物不包括在本发明中。在某些实施方案中，该式(iii)化合物是下式化合物之一：或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物。在某些实施方案中，该式(iii)化合物是下式化合物之一：或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物。在某些实施方案中，该式(iii)化合物选自：及其药学上可接受的盐和经同位素标记的衍生物。在另一方面中，本发明提供了式(iv)化合物：及其药学上可接受的盐和经同位素标记的衍生物，其中：ro为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基或氧保护基；rp1为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基或氧保护基；rx为氢或–orxa；ry为氢或–orya；rxa和rya独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基或氧保护基，任选地，其中rxa和rya与中间原子连接在一起形成任选取代的杂环基；和m为0或1。在某些实施方案中，该式(iv)化合物是下式化合物之一：或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物。在某些实施方案中，该式(iv)化合物选自：及其药学上可接受的盐和经同位素标记的衍生物。本文提供的化合物可任选地为水合物、溶剂化物或多晶型物的形式，任选地在药学上可接受的载体或赋形剂中。本发明还提供了本文所述的任何一种化合物的立体异构体。本文提供的化合物可以以晶体多晶型物存在，且本发明的化合物可呈任何单晶形式或两种或更多种晶体形式的混合物。本文提供的化合物可呈非晶型，或可为无水合物或溶剂化物，例如水合物。本发明包括本文提供的化合物及其药学上可接受的盐的经同位素标记的衍生物。经同位素标记的化合物等效于本文提供的化合物，除了一个或多个原子被具有与自然界中所通常发现的那些原子不同的原子质量或质量数的原子替代。可并入至本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、碘、溴和氯的同位素，例如2h、3h、11c、13c、14c、18f、35s、123i和125i。经同位素标记的化合物(例如并入诸如3h和/或14c等放射性同位素的化合物)可用于药物和/或基质的组织分布分析。同位素3h和14c视为可用的，这是因为所述同位素可易于制备并检测。同位素11c和18f可用于pet(正电子发射断层摄影术)中。同位素125i视为可用于spect(单光子发射计算机断层摄影)中，且可用于脑成像中。由较重同位素(例如2h)替代因其较高的代谢稳定性而在治疗(例如，延长体内半衰期或降低必需剂量)方面产生一些优点，且因此在给定情况下视为是可用的。经同位素标记的化合物可通过使用容易获得的经同位素标记的试剂而非未经同位素标记的试剂并通过实施下文中所阐述方案和/或实施例中所披露的过程类似地制备。本文提供的化合物可用作用于捕获具生物活性的低分子量化合物的靶蛋白的化学探针。具体而言，本发明的化合物可通过j.massspectrum.soc.jpn.第51卷,第5,2003期,第492-498页、w02007/139149或诸如此类中所阐述的方法，通过将标记基团、连接体或诸如此类引入至除化合物的活性表达所必需的结构部位以外的部分中而转变成亲和色谱法探针、光亲和性探针或诸如此类。所述化学探针中所使用的标记基团、连接体或诸如此类的实例包括属于以下群组(1)至(5)的基团。(1)蛋白质标记基团，例如光亲和性标记基团(例如苯甲酰基、二苯甲酮基团、叠氮基团、羰基叠氮基团、二氮杂环丙烷基团、烯酮基团、重氮基团和硝基)以及化学亲和性基团(例如其中α碳原子由卤素原子取代的酮基、氨甲酰基、酯基、烷硫基、a,β-不饱和酮、酯或诸如此类的迈克尔(michael)受体和环氧乙烷基团)；(2)可裂解的连接体，例如s-s、o-si-o、单糖(例如葡萄糖基或半乳糖基)和二糖(例如乳糖)以及可由酶反应裂解的寡肽连接体；(3)采捕标记(fishingtag)基团，例如生物素和3-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4h-3a,4a-二氮杂-4-硼杂-对称-引达省-3-基)丙酰基；(4)放射性标记基团，例如125i、32p、3h和14c；荧光标记基团，例如荧光素、玫瑰红、丹磺酰(dansyl)、伞形酮、7-硝基呋咱基和3-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4h-3a,4a-二氮杂-4-硼杂-对称-引达省-3-基)丙酰基；化学发光基团，例如萤光素及鲁米诺；和能够检测重金属离子(例如镧系金属离子和镭离子)的标记物；和(5)键结至诸如玻璃珠粒、玻璃床、微量板、琼脂糖珠粒、琼脂糖床、聚苯乙烯珠粒、聚苯乙烯床、尼龙珠粒和尼龙床等固相载体的基团。通过上文所提及的文献或诸如此类中的任一个中所阐述的方法，通过将选自上文所述群组(1)至(5)的标记基团或诸如此类引入至本发明的化合物中所制备的探针可用作化学探针，用于鉴别可用于研究新颖潜在药物靶标的标记物蛋白。本文中所使用“盐”的实例包括与无机酸的盐、与有机酸的盐和与酸性氨基酸的盐，且尤其优选药学上可接受的盐。此外，本发明的化合物的盐囊括其药学上可接受的盐的无水合物及药学上可接受的盐的溶剂化物(例如水合物)。与无机酸的盐的优选实例包括与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的盐，且与有机酸的盐的优选实例包括与乙酸、琥珀酸、富马酸(famaricacid)、马来酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、硬脂酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等的盐。与酸性氨基酸的盐的优选实例包括与天冬氨酸和谷氨酸等的盐。在其中本发明的化合物是作为该化合物的盐或该化合物的水合物形式获得的情形下，该盐和该水合物可通过惯用方法转化成该化合物的游离体。基团rn1、rn2、ro、rp1、rp2、rx、ry、n和m以下提供的所有定义适用于本文所述的所有式(i)、(ii)、(iii)和(iv)的化合物。如本文一般所定义，rn1和rn2独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基或氮保护基，任选地，其中rn1和rn2与中间原子连接在一起形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基。在某些实施方案中，rn1为氢。在某些实施方案中，rn1为任选取代的烷基。在某些实施方案中，rn1为任选取代的酰基。在某些实施方案中，rn1为氮保护基。在某些实施方案中，rn1为酯保护基。在某些实施方案中，rn1为alloc保护基。“alloc”为下式的基团：在某些实施方案中，rn2为氢。在某些实施方案中，rn2为任选取代的烷基。在某些实施方案中，rn2为任选取代的酰基。在某些实施方案中，rn2为氮保护基。在某些实施方案中，rn2为酯保护基。在某些实施方案中，rn2为alloc保护基。在某些实施方案中，rn1和rn2都为氢。在某些实施方案中，rn1为氢；且rn2为氮保护基。在某些实施方案中，rn1为氢；且rn2为alloc。在某些实施方案中，rn1和rn2与中间原子连接在一起形成任选取代的杂环基。在某些实施方案中，rn1和rn2与中间原子连接在一起形成任选取代的杂芳基。如本文一般所定义，rp1为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基或氧保护基。在某些实施方案中，rp1为氢。在某些实施方案中，rp1为任选取代的烷基。在某些实施方案中，rp1为任选取代的酰基。在某些实施方案中，rp1为氧保护基。在某些实施方案中，rp1为甲硅烷基(例如三烷基甲硅烷基)。在某些实施方案中，rp1为叔丁基二甲基甲硅烷基(tbs或tbdms)。如本文一般所定义，n为1或2。在某些实施方案中，n为1。在某些实施方案中，n为2。如本文一般所定义，m为0或1。在某些实施方案中，m为0。在某些实施方案中，m为1。如本文一般所定义，rx为氢或–orxa。在某些实施方案中，rx为氢。在某些实施方案中，rx为–orxa。在某些实施方案中，rx为–oh。如本文一般所定义，rxa为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基或氧保护基。在某些实施方案中，rxa为氢。在某些实施方案中，rxa为任选取代的烷基。在某些实施方案中，rxa为任选取代的酰基。在某些实施方案中，rxa为氧保护基。如本文一般所定义，ry为氢或–orya。在某些实施方案中，ry为氢。在某些实施方案中，ry为–orya。在某些实施方案中，ry为–oh。如本文一般所定义，rya为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基或氧保护基。在某些实施方案中，rya为氢。在某些实施方案中，rya为任选取代的烷基。在某些实施方案中，rya为任选取代的酰基。在某些实施方案中，rya为氧保护基。在某些实施方案中，rxa和rya与中间原子连接在一起形成任选取代的杂环基(例如任选取代的5-元杂环基)。在某些实施方案中，rx和ry为氢。在某些实施方案中，rx为–orxa；且ry为–orya。在某些实施方案中，rx和ry为–oh。在某些实施方案中，rx为氢；且ry为–orya。在某些实施方案中，rx为氢；且ry为–oh。如本文一般所定义，rp2为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基或氧保护基。在某些实施方案中，rp2为氢。在某些实施方案中，rp2为任选取代的烷基。在某些实施方案中，rp2为任选取代的酰基。在某些实施方案中，rp2为氧保护基。在某些实施方案中，rp2为甲硅烷基(例如三烷基甲硅烷基)。在某些实施方案中，rp2为叔丁基二甲基甲硅烷基(tbs或tbdms)。如本文一般所定义，ro为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基或氧保护基。在某些实施方案中，ro为任选取代的烷基。在某些实施方案中，ro为任选取代的c1-6烷基。在某些实施方案中，ro为未取代的c1-6烷基。在某些实施方案中，ro为任选取代的c1-3烷基。在某些实施方案中，ro为未取代的c1-3烷基。在某些实施方案中，ro为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。在某些实施方案中，ro为甲基。在某些实施方案中，ro为任选取代的酰基。在某些实施方案中，ro为氧保护基。药物组合物、试剂盒及给药本发明提供药物组合物，其包含式(i)、(ii)、(iii)或(iv)化合物或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物，及药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，本文所阐述的化合物或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物是以有效量(例如治疗有效量)提供于药物组合物中。本文所阐述的药物组合物可通过药学领域已知的任何方法来制备。一般而言，这些制备方法包括使本文提供的化合物(即，“活性成分”)与载体或赋形剂和/或一种或多种其它辅助性成分缔合，且然后若需要和/或期望，则将产品成型和/或包装成期望的单一剂量或多剂量单元。本发明的药物组合物可根据已知方法来制备，例如日本药典(japanesepharmacopoeia)第16版、美国药典(unitedstatespharmacopoeia)和欧洲药典(europeanpharmacopoeia)第9版的制备一般规则中所阐述的方法。取决于剂型而定，本发明的药物组合物可适当地给药于患者。药物组合物可以散装、作为单一单位剂量和/或作为多个单一单位剂量来制备、包装和/或出售。“单位剂量”是包含预定量的活性成分的药物组合物的离散量。活性成分的量通常等于向受试者给予的活性成分的剂量和/或所述剂量的便捷分数(例如所述剂量的二分之一或三分之一)。本文所阐述药物组合物中的活性成分、药学上可接受的赋形剂和/或任何其它成分的相对量将根据所治疗受试者的属性(identity)、体型和/或状况且进一步根据组合物的给药途径而有所变化。该组合物可包含介于0.1％与100％(w/w)之间的活性成分。所提供药物组合物的制备中所使用的药学上可接受的赋形剂包括惰性稀释剂、分散剂和/或造粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。组合物中也可存在赋形剂(例如可可脂和栓剂蜡)、着色剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。本文中所提供的化合物通常配制为剂量单位形式以便于给药和统一剂量。然而，应理解，本文所阐述组合物的总日用量将由医师在合理的医学判断范围内确定。任何特定受试者或生物体的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的疾病和病症的严重程度；所用特定活性成分的活性；所用特定组合物；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用特定活性成分的给药时间、给药途径和排泄速度；治疗的持续时间；与所用特定活性成分组合或同时使用的药物；以及医学领域所熟知的类似因素。本文中所提供的本发明的化合物及其组合物可通过任何途径给予，包括经肠(例如口服)、肠胃外、静脉内、肌内、动脉内、髓内、鞘内、皮下、室内、经皮、皮肤内(interdermal)、经直肠、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉末、软膏剂、乳霜剂和/或滴剂)、经粘膜、经鼻、含服、舌下；通过气管内滴注、支气管滴注和/或吸入；和/或作为口服喷雾剂、经鼻喷雾剂和/或气溶胶。具体涵盖的途径是口服给药、静脉内给药(例如，全身性静脉内注射)、经由血液和/或淋巴供应的局部给药和/或直接给药至受影响部位。一般而言，最适当的给药途径将取决于多种因素，包括药剂的性质(例如，其在胃肠道环境中的稳定性)和/或受试者的状况(例如，受试者是否能够耐受口服给药)。获得有效量所需的本文提供的化合物的准确量将在受试者之间有所不同，其取决于例如受试者的物种、年龄及一般状况、副作用或病症的严重程度、具体化合物的特性、给药模式等。有效量可包括于单一剂量(例如单一口服剂量)或多个剂量(例如多个口服剂量)中。在某些实施方案中，当将多个剂量给予受试者或施加至组织或细胞时，该多个剂量中的任两个剂量包括不同或实质上相同量的本文所阐述的化合物。在某些实施方案中，当将多个剂量给予受试者或施加至组织或细胞时，在非限制性实例中，向受试者给予多个剂量或将多个剂量施加至组织或细胞的频率可以是一天三剂、一天两剂、一天一剂、每隔一天一剂、每隔两天一剂、每周一剂、每两周一剂、每三周一剂或每四周一剂或甚至使用药物递送装置在选定时间段内缓慢剂量控制递送。在某些实施方案中，向受试者给予多个剂量或将多个剂量施加至组织或细胞的频率是每天一剂。在某些实施方案中，向受试者给予多个剂量或将多个剂量施加至组织或细胞的频率是每天两剂。在某些实施方案中，向受试者给予多个剂量或将多个剂量施加至组织或细胞的频率是每天三剂。在某些实施方案中，当将多个剂量给予受试者或施加至组织或细胞时，该多个剂量的第一剂与最后一剂之间的持续时间是约或至少一天、两天、四天、一周、两周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、六个月、九个月、一年、两年、三年、四年、五年、七年、十年、十五年、二十年或受试者、组织或细胞的整个生命阶段。在某些实施方案中，该多个剂量的第一剂与最后一剂之间的持续时间是约或至少三个月、六个月或一年。在某些实施方案中，该多个剂量的第一剂与最后一剂之间的持续时间是受试者、组织或细胞的整个生命阶段。在某些实施方案中，本文所阐述的剂量(例如单一剂量或多个剂量的任何剂量)独立地包括介于0.001mg/kg与0.01mg/kg之间、介于0.01mg/kg与0.1mg/kg之间、介于0.1mg/kg与1mg/kg之间(包括端值)的本文提供的化合物。实例是在剂型中具有至少约0.05、0.1、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、10、15、20、25或50mg的活性化合物或其盐的剂型。在某些实施方案中，本文所述的剂量(例如单一剂量或多个剂量的任何剂量)独立地包括介于1.0μg/m2与1.0mg/m2之间(包括端值)的本文提供的化合物(例如化合物(1)或其药学上可接受的盐)。在某些实施方案中，本文所述的剂量(例如单一剂量或多个剂量的任何剂量)独立地包括介于1.0μg/m2与100.0μg/m2之间、介于1.0μg/m2与50μg/m2之间、介于10μg/m2与50μg/m2之间、或介于10μg/m2与30μg/m2之前(包括端值)的本文提供的化合物(例如化合物(1)或其药学上可接受的盐)。实例为具有大约10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39和40μg的本文提供的化合物(例如化合物(1)或其药学上可接受的盐)的剂型。在某些实施方案中，在大约每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天给药一次本文提供的化合物(例如化合物(1)或其药学上可接受的盐)。在某些实施方案中，在大约每个月给药两次本文提供的化合物(例如化合物(1)或其药学上可接受的盐)。在某些实施方案中，在治疗期间，在大约每15天给药一次本文提供的化合物(例如化合物(1)或其药学上可接受的盐)。在某些实施方案中，在28天周期的第1天和第15天给药本文提供的化合物(例如化合物(1)或其药学上可接受的盐)。在某些实施方案中，在大约28天周期的约第1天和约第15天以约25μg/m2的剂量给药本文提供的化合物(例如化合物(1)或其药学上可接受的盐)。在某些实施方案中，在28天周期的第1天和第15天以25μg/m2的剂量给药本文提供的化合物(例如化合物(1)或其药学上可接受的盐)。周期数将由医生决定。如本文所阐述的剂量范围为向成人给予所提供的药物组合物提供指导。欲给予(例如)儿童或青少年的量可由执业医师或本领域技术人员确定，且可低于给予成人的量或与给予成人的量相同。本披露内容也涵盖试剂盒(例如药物包装)。所提供的试剂盒可包含本文提供的药物组合物或化合物和容器(例如小瓶、安瓿、瓶、注射器和/或分配器包装或其它适宜容器)。在一些实施方案中，所提供的试剂盒可任选进一步包括第二容器，其包含用于稀释或悬浮本文提供的药物组合物或化合物的药物赋形剂。在一些实施方案中，将第一容器和第二容器中所提供的药物组合物或化合物组合以形成一个单位剂型。本文所阐述的试剂盒可包括一种或多种本文所阐述的额外药剂作为单独的组合物。治疗方法及用途如本文所示，式(i)、(ii)、(iii)和(iv)化合物具有显著的肿瘤血管重塑作用和抗caf活性，因此具有潜在的治疗增生性疾病(例如治疗癌症和/或抑制肿瘤生长)的用途。本文提供了治疗受试者的增生性疾病的方法，该方法包括向受试者给药有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物或其药物组合物。本发明还提供了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物或其药物组合物，其用于治疗受试者的增生性疾病。本发明还提供了本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物或其药物组合物在制备用于治疗增生性疾病的药物中的用途。增生性疾病的实例在文中描述。本文提供了治疗受试者的癌症的方法，该方法包括向受试者给药有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物或其药物组合物。本发明还提供了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物或其药物组合物，其用于治疗受试者的癌症。本发明还提供了本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物或其药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。本文还提供了抑制受试者的肿瘤生长的方法，该方法包括向受试者给药本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物或其药物组合物。本发明还提供了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物或其药物组合物，其用于抑制受试者的肿瘤生长。本发明还提供了本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物或其药物组合物在制备用于抑制肿瘤生长的药物中的用途。“增殖性疾病”是指由于细胞增生造成的异常生长或扩张而造成的疾病(walker，cambridgedictionaryofbiology；cambridgeuniversitypress：cambridge，uk，1990)。增殖性疾病可与以下有关：1)正常静止期细胞的病理增生；2)细胞从它们的正常位置的病理迁移(例如，肿瘤细胞的转移)；3)蛋白水解酶(例如基质金属蛋白酶(例如，胶原酶、明胶酶和弹性蛋白酶))的病理表达；或4)在增殖性视网膜病和肿瘤转移中的病理性血管发生。示例性的增殖性疾病包括癌症(即，“恶性肿瘤”)、良性肿瘤、血管发生、炎性疾病和自身免疫性疾病。术语“血管发生(angiogenesis)”是指由预先存在的血管形成新的血管的生理过程。血管发生不同于血管新生(vasculogenesis)，其是从中胚层细胞前体从头形成内皮细胞。在通过血管新生形成发育胚胎的第一血管之后，血管发生在正常或异常发育过程中负责绝大多数的血管生长。血管发生在生长和发育，以及伤口愈合和肉芽组织的形成中是重要过程。但是，血管发生也是肿瘤从良性状态转变到恶性状态的基础步骤，从而导致在治疗癌症过程中使用血管发生抑制剂。血管发生可通过血管发生蛋白(例如生长因子(例如，vegf))进行化学刺激。“病理性的血管发生”是指异常的(例如，过度或不足的)血管发生，其等于和/或与疾病有关。术语“新生物(neoplasm)”和“肿瘤(tumor)”可互换使用并指的是组织的异常肿块，其中该肿块的生长超过正常组织的生长且与正常组织的生长不协调。新生物或肿瘤可为“良性的”或“恶性的”，其取决于以下特征：细胞分化程度(包括形态和功能)、生长速度、局部侵害和转移。“良性肿瘤”通常是充分分化的、比恶性肿瘤具有显著更慢的生长、并仍局限于起源位置。此外，良性肿瘤不具有渗透、侵入或转移到远距离位置的能力。示例性的良性肿瘤包括但不限于：脂肪瘤、软骨瘤、腺瘤、软垂疣、老年性血管瘤、脂溢性角化病、雀斑痣和皮脂腺增生。在一些情况下，一些“良性”肿瘤可能在以后引起恶性肿瘤，其可能是由于该肿瘤的肿瘤细胞亚群额外的基因变化所导致的，且这些肿瘤被称为“癌前肿瘤(pre-malignantneoplasm)”。示例性的癌前肿瘤是畸胎瘤。相反，“恶性肿瘤”通常为低分化的(间变(anaplasia))并具有显著地快速生长，伴有进行性渗透、侵入和破坏周围组织。此外，恶性肿瘤通常具有转移到远距离位置的能力。术语“转移”、“转移的”或“迁移”是指癌细胞从原发性或原始肿瘤扩散或转移至另一器官或组织且其通常通过以下进行确定：在继发性(转移性)肿瘤所在的器官或组织中，存在原发性或原始肿瘤的组织类型并且不是所在器官或组织的组织类型的“继发性肿瘤”或“继发性细胞肿块”。在某些实施方案中，要治疗的疾病是癌症。术语“癌症”是指以异常细胞的发育为特征的一类疾病，所述异常细胞不受控增殖并具有浸润并破坏正常体组织的能力。在某些实施方案中，该癌症是头颈癌(例如头颈部鳞状细胞癌(scchn)、腺样囊性癌)。在某些实施方案中，该癌症是口癌(例如颊腔癌、唇癌、舌癌、口腔癌、舌咽癌、下咽癌(例如喉咽癌)、咽喉癌(例如喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌)、涎腺癌)。在某些实施方案中，该癌症是食管癌(例如食管鳞状细胞癌、食管腺癌、巴雷特腺癌(barrett’sadenocarcinoma)、食管平滑肌肉瘤)。在某些实施方案中，该癌症是胃肠癌(例如肛门癌、结直肠癌(例如结肠癌、直肠癌、结肠直肠腺癌)、胆囊癌、胃癌(gastriccancer)(例如胃癌(stomachcancer)(例如胃腺癌))、胃肠道间质瘤(gist)、小肠癌(smallbowelcancer)(例如阑尾癌、小肠癌(smallbowelcarcinoma)、例如小肠腺癌)、小肠癌(smallintestinecancer)、大肠癌(largebowelcancer)、大肠癌(largeintestinecancer))。在某些实施方案中，该癌症是心血管癌(例如原发性心脏肿瘤、血管肉瘤(例如淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、血管肉瘤(hemangiosarcoma))、内皮肉瘤(例如卡波西肉瘤、多发性特发性出血性肉瘤)、心脏粘液瘤、心脏横纹肌瘤)。在某些实施方案中，该癌症是肺癌(例如支气管癌(例如支气管原癌、支气管腺瘤)、肺泡癌、间皮瘤、小细胞肺癌(sclc)、非小细胞肺癌(nsclc)、肺腺癌、软骨性错构瘤、乳头状腺癌)。在某些实施方案中，该癌症是泌尿生殖器肿瘤(例如膀胱癌(例如膀胱上皮癌)、尿道癌症、肾癌(例如肾母细胞瘤，也被称作维尔姆斯瘤(wilms’stumor)、肾细胞癌)、睾丸癌症(例如精原细胞瘤、睾丸胚胎癌)、胚细胞癌、前列腺癌(例如前列腺腺癌)、阴茎癌(例如阴茎和阴囊的佩吉特病))。在某些实施方案中，该癌症是妇科癌症(例如乳腺癌(例如乳房的腺癌、乳腺乳头状癌、乳癌、乳腺髓样癌、三阴性乳腺癌、her-2阳性乳腺癌、her-2阴性乳腺癌)、子宫内膜癌(例如子宫癌(例如子宫肉瘤、绒毛膜癌)、子宫内膜癌)、宫颈癌(例如宫颈腺癌)、卵巢癌(例如囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌)、胚细胞癌、外阴癌(例如外阴的佩吉特病)、阴道癌症、输卵管癌)。在某些实施方案中，该癌症是造血系统癌(例如白血病(例如急性淋巴母细胞性白血病(all)(例如b-细胞all、t-细胞all)、急性粒细胞白血病(aml)(例如b-细胞aml、t-细胞aml)、慢性粒细胞白血病(cml)(例如b-细胞cml、t-细胞cml)、慢性淋巴母细胞性白血病(cll)(例如b-细胞cll、t-细胞cll))；淋巴瘤(例如霍奇金淋巴瘤(hl)(例如b-细胞hl、t-细胞hl))、非霍奇金淋巴瘤(nhl)(例如b-细胞nhl例如弥漫性大细胞淋巴瘤(dlcl)(例如弥漫性大b细胞性淋巴瘤))、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴母细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(cll/sll)、外套细胞淋巴瘤(mcl)、边缘区b细胞淋巴瘤(例如黏膜相关淋巴组织(malt)淋巴瘤、淋巴结边缘区b细胞淋巴瘤、脾边缘区b细胞淋巴瘤)、原发性纵隔b细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤(即瓦尔登斯特罗姆巨球蛋白血症(macroglobulinemia))、毛细胞白血病(hcl)、免疫母细胞大细胞淋巴瘤、前体b淋巴母细胞性淋巴瘤和原发性中枢神经系统(cns)淋巴瘤、t-细胞nhl例如前体t淋巴母细胞性淋巴瘤/白血病、外周t细胞淋巴瘤(ptcl)(例如皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)(例如蕈样真菌病、塞扎里综合征))、血管免疫母细胞性t细胞淋巴瘤、结外自然杀伤性t细胞淋巴瘤、肠病型t细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样t细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤)；重链病(例如α-链疾病、γ-链疾病、μ-链疾病)；骨髓增生病(mpd)(例如真性红细胞增多症(pv)、特发性血小板增多症(et)、原因不明性髓样化生(amm)，又被称作骨髓纤维化(mf)、慢性特发性骨髓纤维化、慢性粒细胞白血病(cml)、慢性嗜中性白细胞白血病(cnl)、嗜酸细胞增多综合征(hes))；多发性骨髓瘤(mm)；浆细胞瘤；熟悉的嗜酸性粒细胞增多症；炎症性肌纤维母细胞瘤；免疫细胞淀粉样变性)。在某些实施方案中，该癌症是白血病。在某些实施方案中，该癌症是急性淋巴母细胞性白血病(all)。在某些实施方案中，该癌症是早期t细胞前体(etp)-急性淋巴母细胞性白血病(all)。在某些实施方案中，该癌症是肝癌(例如肝细胞癌(hepatocellularcancer)(hcc)(例如肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma)、肝母细胞瘤、肝细胞性腺瘤)、恶性肝细胞癌、血管瘤、胆道癌(例如胆管上皮癌))。在某些实施方案中，该癌症是肌肉骨骼癌(例如骨癌(例如骨肉瘤、骨样骨瘤、恶性纤维组织细胞瘤、尤因氏肉瘤、脊索瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、软骨肉瘤、骨软骨瘤、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨髓增生异常综合征(mds))、肌癌症(例如横纹肌肉瘤、横纹肌瘤)、结缔组织癌、滑膜瘤)。在某些实施方案中，该癌症是神经系统肿瘤(例如脑癌(例如星形细胞瘤、髓母细胞瘤、胶质瘤(例如星形细胞瘤、少突神经胶质瘤)、胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(即松果体瘤)、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤、颅咽管瘤)、脊髓癌、神经纤维瘤(例如神经纤维瘤病(nf)1型或2型、神经鞘瘤病)、成神经细胞瘤、原始神经外胚瘤(pnt)、脑膜肿瘤(例如脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、颅骨癌、听神经瘤、室管膜瘤、血管母细胞瘤、眼癌(例如眼内黑色素瘤、视网膜母细胞瘤))。在某些实施方案中，要治疗的疾病是脑瘤。在某些实施方案中，该疾病是多形异型人类红细胞瘤(pxa)。在某些实施方案中，该疾病是小儿多形异型人类红细胞瘤(pxa)。在某些实施方案中，该癌症选自内分泌/外分泌癌(例如甲状腺癌(例如乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌；甲状腺髓样癌、多发性内分泌瘤病2a型、多发性内分泌瘤病2b型、家族性甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、神经节细胞瘤)、胰脏癌(pancreaticcancer)(例如胰腺癌(pancreaticandenocarcinoma)、导管内乳头状黏液性新生物(ipmn)、胰岛细胞瘤、导管腺癌、胰岛素瘤、胰升糖素瘤、舒血管肠肽瘤)、肾上腺肿瘤、神经内分泌癌(例如胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(gep-net)、类癌瘤)、皮脂腺癌、汗腺癌)。在某些实施方案中，该癌症是汗腺肿瘤(例如汗腺癌)。在某些实施方案中，该癌症是皮肤癌(例如鳞状细胞癌(scc)、角化棘皮瘤(ka)、黑素瘤、基底细胞癌(bcc)、皮肤纤维瘤)。在某些实施方案中，该癌症是软组织癌(例如上皮内肿瘤、上皮癌、上皮肉瘤、腺癌、腺瘤、纤维肉瘤、纤维瘤、脂肪肉瘤、脂肪瘤、粘液瘤、畸胎瘤)。在某些实施方案中，该癌症是罕见癌症。术语“罕见癌症”是指在相对较少数量的患者中发生的癌症。罕见癌症包括但不限于肉瘤(例如软组织肉瘤、脂肪肉瘤、子宫肉瘤、平滑肌肉瘤、粘液性纤维肉瘤、骨肉瘤、血管肉瘤、尤因氏肉瘤(ewing’ssarcoma)、滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、内膜肉瘤)、恶性淋巴瘤、胸腺肿瘤(thymiccancer)(例如胸腺癌(thymomas))、间皮瘤、胃肠道间质瘤(gist)、神经内分泌癌、眼癌、脑瘤、骨软组织肿瘤、皮肤癌和胚细胞瘤。本文提供了增生性疾病、癌症和肿瘤的实例。在本文提供的方法的某些实施方案中，该癌症是头颈癌(例如头颈的鳞状细胞癌、腺样囊性癌、口癌、喉癌、涎腺癌、舌癌)。在某些实施方案中，该癌症是乳腺癌(例如her2-阳性乳腺癌、her-2阴性乳腺癌、三阴性乳腺癌)。在某些实施方案中，该癌症是结直肠癌(例如结肠癌)。在某些实施方案中，该癌症是食管癌(例如食管腺癌)。在某些实施方案中，该癌症是子宫癌(例如子宫肉瘤)。在某些实施方案中，该癌症是卵巢癌。在某些实施方案中，该癌症是肉瘤(例如子宫肉瘤、纤维肉瘤、血管肉瘤、滑膜肉瘤、软组织肉瘤、内膜肉瘤)。在某些实施方案中，该癌症是胃癌。在某些实施方案中，该癌症是肺癌(例如非小细胞肺癌)。在某些实施方案中，该癌症是膀胱癌(例如膀胱上皮癌)。在某些实施方案中，该癌症是子宫内膜癌。在某些实施方案中，该癌症是小肠癌(smallbowelcancer)(例如小肠癌(smallbowelcarcinoma)例如小肠腺癌)。在某些实施方案中，该癌症是汗腺肿瘤(例如汗腺癌)。在某些实施方案中，该癌症是罕见癌症。组合疗法除了作为单一疗法给药之外，本文提供的化合物(例如式(i)、(ii)、(iii)和(iv)化合物)可以与其他治疗剂或治疗方式组合给药。在某些实施方案中，该化合物与抗癌剂组合给药。“抗癌剂”包括生物治疗性抗癌剂以及化学治疗剂。示例性的生物治疗性抗癌剂包括但不限于干扰素类，细胞因子类(例如肿瘤坏死因子、干扰素α、干扰素γ)，疫苗，造血生长因子，单克隆血清疗法，免疫刺激剂和/或免疫调节剂(例如il-1、2、4、6或12)，免疫细胞生长因子(例如gm-csf)和抗体(例如herceptin(曲妥珠单抗(trastuzumab))、t-dm1、avastin(贝伐单抗(bevacizumab))、erbitux(西妥昔单抗(cetuximab))、vectibix(帕尼单抗(panitumumab))、rituxan(利妥昔单抗(rituximab))、bexxar(托西莫单抗(tositumomab))和上述其他抗体)。示例性的化疗剂包括但不限于抗雌激素药(例如他莫昔芬、雷洛昔芬和甲地孕酮)，lhrh激动剂(例如戈舍瑞林和亮丙瑞林)，抗雄激素药(例如氟他胺和比卡鲁胺)，光动力学疗法(例如vertoporfin(bpd-ma)、酞菁、光敏剂pc4和去甲氧基-竹红菌甲素a(2ba-2-dmha))，氮芥(例如环磷酰胺、异环磷酰胺、曲磷胺、苯丁酸氮芥、雌氮芥和美法仑)，亚硝基脲(例如卡莫司汀(bcnu)和洛莫司汀(ccnu))，烷基磺酸酯(例如白消安和曲奥舒凡)，三氮烯(例如达卡巴嗪、替莫唑胺)，含铂化合物(例如顺铂、卡铂、奥沙利铂)，长春花生物碱(例如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨)，紫杉烷(例如紫杉醇或紫杉醇等价物例如纳米粒子白蛋白结合的紫杉醇(abraxane)、二十二碳六烯酸结合的紫杉醇(dha-紫杉醇、taxoprexin)、聚谷氨酸结合的紫杉醇(pg-紫杉醇、紫杉醇聚谷氨酸、ct-2103、xyotax)、肿瘤激活前药(tap)ang1005(与三个紫杉醇分子结合的angiopep-2)、紫杉醇-ec-1(与erbb2-识别肽ec-1结合的紫杉醇)、和葡萄糖共轭的紫杉醇、例如2'-紫杉醇甲基2-吡喃葡萄糖基琥珀酸酯；多西紫杉醇、泰素(taxol))，表鬼臼毒素(例如依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊甙、拓扑替康、9-氨基喜树碱、camptoirinotecan、伊立替康、克立那托、丝裂霉素c)，抗代谢物，dhfr抑制剂(例如甲氨蝶呤、二氯甲氨蝶呤、三甲曲沙、依达曲沙)，imp脱氢酶抑制剂(例如霉酚酸、噻唑呋林、利巴韦林和eicar)，核糖核苷酸还原酶抑制剂(例如羟基脲和去铁胺)，尿嘧啶类似物(例如5-氟尿嘧啶(5-fu)、氟尿苷、去氧氟尿苷、雷替曲塞、替加氟尿嘧啶、卡培他滨)，胞嘧啶类似物(例如阿糖胞苷(arac)、阿糖胞苷(cytosinearabinoside)和氟达拉滨)，嘌呤类似物(例如巯嘌呤和硫鸟嘌呤)，维生素d3类似物(例如eb1089、cb1093和kh1060)，异戊二烯化抑制剂(例如洛伐他汀)，多巴胺能神经毒素(例如1-甲基-4-苯基吡啶鎓离子)，细胞周期抑制剂(例如星形孢菌素)，放线菌素(例如放线菌素d、更生霉素)，博来霉素(例如博来霉素a2、博来霉素b2、培洛霉素)，蒽环类药物(例如柔红霉素、多柔比星、聚乙二醇化多柔比星脂质体、伊达比星、表柔比星、吡柔比星、佐柔比星、米托蒽醌)，mdr抑制剂(例如维拉帕米)，ca2+atp酶抑制剂(例如毒胡萝卜素)，伊马替尼，沙利度胺，来那度胺，酪氨酸激酶抑制剂(例如阿昔替尼(ag013736)、波舒替尼(ski-606)、西地尼布(recentintm、azd2171)、达沙替尼(bms-354825)、埃罗替尼吉非替尼伊马替尼(cgp57148b、sti-571)、拉帕替尼来妥替尼(cep-701)、奈拉替尼(hki-272)、尼洛替尼司马尼布(semaxinib、su5416)、舒尼替尼(su11248)、托西尼布凡他尼布(zd6474)、伐拉尼布(ptk787、ptk/zk)、曲妥珠单抗贝伐单抗利妥昔单抗西妥昔单抗帕尼单抗雷珠单抗尼洛替尼索拉非尼依维莫司阿仑单抗吉姆单抗奥佐米星坦罗莫司enmd-2076、pci-32765、ac220、多韦替尼乳酸盐(tki258、chir-258)、bibw2992(tovoktm)、sgx523、pf-04217903、pf-02341066、pf-299804、bms-777607、abt-869、mp470、bibf1120ap24534、jnj-26483327、mgcd265、dcc-2036、bms-690154、cep-11981、tivozanib(av-951)、osi-930、mm-121、xl-184、xl-647和/或xl228)，蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米(velcade))，mtor抑制剂(例如雷帕霉素、坦罗莫司(cci-779)、依维莫司(rad-001)、地磷莫司、ap23573(ariad)、azd8055(astrazeneca)、bez235(novartis)、bgt226(norvartis)、xl765(sanofiaventis)、pf-4691502(pfizer)、gdc0980(genetech)、sf1126(semafoe)和osi-027(osi))，奥利默森，吉西他滨，洋红霉素，亚叶酸钙，培美曲塞，环磷酰胺，达卡巴嗪，丙卡巴肼，泼尼松龙，地塞米松，喜树碱，普卡霉素，天冬酰胺酶，氨基蝶呤，甲氨蝶呤，泊非霉素，美法仑，洛诺西丁(leurosidine)，洛诺生(leurosine)、苯丁酸氮芥，曲贝替定，丙卡巴肼，海绵内酯(discodermolide)，洋红霉素，氨基蝶呤和六甲蜜胺。在某些实施方案中，本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物或其药物组合物与放射疗法(rt)组合使用。在某些实施方案中，该化合物与手术组合施用。在某些实施方案中，该化合物与免疫疗法组合施用。例如，本发明的化合物可以与另一种治疗剂组合施用，例如抗egfr疗法、抗her2疗法、抗pd-1疗法、抗pd-l1疗法或放射疗法。在某些实施方案中，将本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物或其药物组合物与抗egfr疗法(例如抗egfr单克隆抗体(mab)，如西妥昔单抗)组合施用。例如，本文提供了治疗受试者中的头颈部鳞状细胞癌(scchn)的方法，其包括向所述受试者给药本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物或其药物组合物与抗egfr(表皮生长因子受体)mab疗法的组合。在某些实施方案中，该抗egfrmab是西妥昔单抗(ctx)。在某些实施方案中，本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物或其药物组合物与抗her2疗法(例如抗her2单克隆抗体(mab)，例如曲妥珠单抗)组合施用。例如，本文提供了治疗有此需要的受试者中的乳腺癌的方法，其包括向所述受试者给药本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物或其组合物与her2(人类表皮生长因子受体)mab疗法的组合。在某些实施方案中，该抗her2mab是曲妥珠单抗。在某些实施方案中，本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物或其药物组合物与抗pd-1或抗pd-l1疗法(例如抗pd-1或抗pd-l1单克隆抗体)组合施用。例如，本文提供了治疗有此需要的受试者中的结直肠癌的方法，其包括向所述受试者给药本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物或其组合物与抗pd-1或抗pd-l1疗法(例如mab疗法)的组合。实施例化合物的合成一般程序和方法根据本发明的化合物可通过下文实施例中所阐述的方法来制备。然而，这些实施例仅是出于说明性目的，且根据本发明的化合物并不以任何方式限于下文所提及的具体实施例。在实施例中，除非另有明确提及，否则通过使用硅胶柱色谱法进行纯化的硅胶是hi-flashtm柱(硅胶，30μm或40μmyamazencorporation)，通过使用nh硅胶柱色谱法进行纯化的硅胶是chromatorexnh硅胶(fujisilysiachemicalltd)。分析型薄层色谱法(tlc)是以tlc硅胶60f254，层厚度0.25mm(merckkgaa)或chromatorextlcnh硅胶f254，层厚度0.25mm(fujisilysiachemicalltd)来实施。通过利用对甲氧基苯甲醛染色剂、磷钼酸染色剂或hanessian染色剂染色来使tlc板可视化。所有湿度敏感性反应均是在惰性氛围下进行。除非另有注明，否则试剂和溶剂为市售等级且原样使用。nmr光谱是在jeolecz500r(500mhz)、jeolecz400s(400mhz)、varianinova500(500mhz)、varianmercury400(400mhz)或brukeravance(600mhz)光谱仪上记录。化学位移是以百万分率(ppm)报告。对于1hnmr光谱(cdcl3、c6d6和/或cd3od)，残余溶剂峰用作内部参考(于cdcl3中7.27ppm；于c6d6中7.16ppm；于cd3od中3.31ppm)。分析型质谱(ms)结果是使用配备有单一四极检测器(sq检测器2)或ltqorbitrapxltm(thermoscientific)的watersacquityuplc获得。高效液相色谱法(hplc)是利用shimadzulc-10ad在uv分光光度仪(200nm,shimadzuspd-10a)上实施。本文中所使用的缩写如下：aibn：2,2'-偶氮双(异丁腈)；alloc：烯丙氧基羰基；9-bbn：9-硼杂双环[3.3.1]壬烷；bu3snh：三正丁基锡氢化物；(+)-csa：(1s)-(+)-10-樟脑磺酸；dmap：4-二甲基氨基吡啶；dcm：二氯甲烷；ddq：2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌；dibal：二异丁基氢化铝；dmf：n,n-二甲基甲酰胺；dmso：二甲亚砜；et3n：三乙胺；etoac：乙酸乙酯；hf-吡啶：氟化氢吡啶；hplc：高效液相色谱法；ipa：异丙醇；mecn：乙腈；meoh：甲醇；mpm：对甲氧基苄基；pph3：三苯基膦；t-buoh：叔丁基醇；tbuli：叔丁基锂；tbme：甲基叔丁基醚；tbaf：四丁基氟化铵；tbs：叔丁基二甲基甲硅烷基；thf：四氢呋喃；tms：三甲基甲硅烷基；ts：对甲苯磺酰基。本文中所披露的合成中间体视为本发明的一部分。方案a-1；化合物a-7的制备实施例1(4ar,5as,6r,8as,9ar)-2,2-二-叔丁基-6-甲基八氢呋喃并[2',3'：5,6]吡喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂硅杂环己三烯(dioxasilin)-7-醇在氮气环境中，在-78℃经30min向通过organicletters(2009),11(2),409-412中所写的方法获得的化合物a-1：(4ar,5as,6r,8as,9ar)-2,2-二-叔丁基-6-甲基六氢呋喃并[2',3'：5,6]吡喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂硅杂环己三烯-7(8ah)-酮(a-118.5g,54.0mmol)(cas编号；1095280-04-8)于甲苯(275ml)中的溶液添加dibal(70.2ml,70.2mmol,1.0m甲苯溶液)。然后将反应混合物在-78℃搅拌。90min后，在-78℃小心地用meoh(4.37ml)使反应淬灭，然后移除冷却浴。将饱和四水合酒石酸钾钠溶液(300ml)添加至反应混合物，在室温继续搅拌2小时。将反应混合物倾倒至分液漏斗中，然后分离各层。用etoac(300ml)萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水(300ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤且在减压下浓缩。粗制内半缩醛不经纯化即用于下一反应。实施例2(4ar,6s,7s,8ar)-6-((s)-丁-3-烯-2-基)-2,2-二-叔丁基六氢吡喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂硅杂环己三烯-7-醇(化合物a-2)在氮气环境中，在-5℃经10min向甲基三苯基溴化鏻(73.30g,205.2mmol)于thf(200ml)中的悬浮液添加叔丁醇钾(17.27g,153.9mmol)，然后在-5℃搅拌60min。在-5℃经10min将于thf(40ml)中的实施例1中所阐述的粗制内半缩醛溶液转移至反应混合物，然后在-5℃搅拌1小时，在室温搅拌1小时。用冰水(400ml)使反应混合物淬灭，然后用tbme(400ml)稀释且然后分离各层。用tbme(400ml)萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水(400ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤且在减压下浓缩。将残余物用庚烷/etoac＝1/1(100ml)悬浮。将所得悬浮液过滤，用庚烷/etoac＝1/1(100ml)冲洗以去除源自三苯基膦的物质。然后将滤液在减压下浓缩。使用0％至20％etoac/庚烷使残余物在硅胶(400g，硅胶60，球形，40-50μm,kantochemical)上实施快速色谱法，得到标题化合物(化合物a-2，16.7g，90％产率)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δppm1.03(d,j＝6.8hz,3h)1.05(s,9h)1.07(s,9h)1.75(dt,j＝14.5,3.0hz,1h)2.37(dt,j＝14.5,2.9hz,1h)2.65-2.76(m,1h)3.03(dd,j＝9.8,1.0hz,1h)3.31(m,1h)3.69(d,j＝15.0hz,1h)3.75-3.79(m,1h)4.16-4.31(m,2h)4.41(t,j＝2.9hz,1h)4.95-5.09(m,2h)6.02(ddd,j＝17.3,10.5,6.3hz,1h).实施例3(4ar,6s,7s,8ar)-6-((s)-丁-3-烯-2-基)-2,2-二-叔丁基-7-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)六氢吡喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂硅杂环己三烯(化合物a-3)在氮气环境中，在0℃向实施例2中所阐述的化合物a-2：(4ar,6s,7s,8ar)-6-((s)-丁-3-烯-2-基)-2,2-二-叔丁基六氢吡喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂硅杂环己三烯-7-醇(9.85g,28.8mmol)于dcm(150ml)中的溶液添加2,6-二甲基吡啶(6.68ml,57.5mmol)和三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(9.25ml,40.3mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30min，然后在室温搅拌2小时。将反应混合物用二乙醚稀释。将有机层先后用0.5nhcl水溶液、饱和nahco3水溶液、然后用盐水洗涤。使合并的有机层经mgso4干燥、过滤(少量的sio2)且在减压下浓缩。使用0％至15％etoac/庚烷使残余物在硅胶上实施快速色谱法，得到标题化合物(化合物a-3，12.0g，91％产率)。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δppm0.10(s,3h)0.19(s,3h)0.91(s,9h)0.96(d,j＝6.3hz,3h)1.02(s,9h)1.06(s,9h)1.73(dt,j＝15.0,4.0hz,1h)2.26(dt,j＝15.0,2.5hz,1h)2.66-2.74(m,1h)2.95(dd,j＝9.5,2.2hz,1h)3.17(m,1h)3.81-3.84(m,1h)4.12-4.22(m,2h)4.24(t,j＝2.7hz,1h)4.93-5.06(m,2h)6.08(ddd,j＝17.3,10.5,6.3hz,1h).实施例4(2r,3r,5s,6s)-6-((s)-丁-3-烯-2-基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇(化合物a-4)在氮气环境中，在-10℃向实施例3中所阐述的化合物a-3：(4ar,6s,7s,8ar)-6-((s)-丁-3-烯-2-基)-2,2-二-叔丁基-7-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)六氢吡喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂硅杂环己三烯(12g,26.3mmol)于mecn(120ml)和dcm(40ml)中的溶液添加hf-吡啶(4.0ml)和吡啶(20ml)于20mlmecn中的预混合溶液。将反应混合物在-10℃搅拌15min，然后在室温搅拌1小时。在0℃用饱和nahco3水溶液使反应混合物淬灭且用dcm稀释，然后分离各层。用dcm萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤。使合并的有机层经mgso4干燥，过滤，且在减压下浓缩。使用15％至60％etoac/庚烷使残余物在硅胶上实施快速色谱法，得到标题化合物(化合物a-4，8.4g，定量产率)。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δppm0.13(s,3h)0.19(s,3h)0.94(s,9h)0.96(d,j＝6.8hz,3h)1.72(dt,j＝14.6,2.9hz,1h)2.15(dd,j＝9.8,2.4hz,1h)2.23(dt,j＝14.6,2.9hz,1h)2.55-2.65(m,1h)3.03(d,j＝9.8hz,1h)3.41-3.46(m,1h)3.49(d,j＝11.7hz,1h)3.62-3.72(m,2h)3.92(ddd,j＝11.7,8.3,2.4hz,1h)4.02(t,j＝2.7hz,1h)5.01-5.12(m,2h)5.93(ddd,j＝17.4,10.4,7.3hz,1h).实施例5(((2s,3s,5r,6r)-2-((s)-丁-3-烯-2-基)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2h-吡喃-3,5-二基)双(氧基))双(叔丁基二甲基甲硅烷)(化合物a-5)在氮气环境中，在5℃向实施例4中所阐述的化合物a-4：(2r,3r,5s,6s)-6-((s)-丁-3-烯-2-基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-3-醇(997mg,3.15mmol)于dcm(10ml)中的溶液添加2,6-二甲基吡啶(1.83ml,15.8mmol)和三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(2.17ml,9.45mmol)。将反应混合物在室温搅拌5小时。将反应混合物用二乙醚稀释并用饱和nahco3水溶液淬灭，然后分离各层。相继用0.5nhcl水溶液、饱和nahco3水溶液且然后盐水洗涤合并的有机萃取物。使有机层经mgso4干燥，过滤且在减压下浓缩。使用0％至5％etoac/庚烷(含有1％et3n)使残余物在硅胶上实施快速色谱法，得到标题化合物(化合物a-5，1.69g，98％产率)。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δppm0.02-0.08(m,15h)0.11(s,3h)0.89(s,9h)0.90-0.92(m,18h)0.94(d,j＝6.8hz,3h)1.82(dt,j＝14.9,4.8hz,1h)2.00(dt,j＝14.9,2.9hz,1h)2.62-2.72(m,1h)2.93(dd,j＝9.3,2.0hz,1h)3.27-3.34(m,1h)3.66-3.79(m,3h)3.83-3.87(m,1h)4.91-5.07(m,2h)6.11(ddd,j＝17.3,10.7,6.1hz,1h).实施例6(s)-3-((2s,3s,5r,6r)-3,5-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)丁-1-醇(化合物a-6)在0℃向实施例5中所阐述的化合物a-5：(((2s,3s,5r,6r)-2-((s)-丁-3-烯-2-基)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2h-吡喃-3,5-二基)双(氧基))双(叔丁基二甲基甲硅烷)(1.32g,2.42mmol)于thf(10ml)中的溶液添加9-bbn(9.69ml，0.5mthf溶液，4.84mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时且在室温搅拌1.5小时。在0℃将3.0mnaoh水溶液(3ml,9.00mmol)和过氧化氢(35％的水溶液，3ml)添加至反应混合物。将反应混合物在0℃搅拌30min，然后在室温搅拌1小时。用饱和na2so3水溶液使反应混合物淬灭且然后分离各层。用etoac萃取水层(3次)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤且在减压下浓缩。使用0％至20％etoac/庚烷使残余物在硅胶上实施快速色谱法，得到标题化合物(化合物a-6，1.36g，100％产率)。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δppm0.03(s,3h)0.05-0.08(m,12h)0.10(s,3h)0.88(d,j＝6.8hz,3h)0.89-0.93(m,27h)1.55-1.65(m,1h)1.82(dt,j＝15.4,4.4hz,1h)1.87-1.96(m,1h)1.97-2.03(m,1h)2.17-2.26(m,1h)2.67(dd,j＝7.8,3.9hz,1h)2.98-3.10(m,1h)3.34-3.40(m,1h)3.59-3.86(m,6h)esi-ms(m/z)：563.64[m+h]+,585.62[m+na]+实施例7(s)-3-((2s,3s,5r,6r)-3,5-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)丁醛(化合物a-7)在氮气环境中，在5℃向实施例6中所阐述的化合物a-6：(s)-3-((2s,3s,5r,6r)-3,5-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)丁-1-醇(1100mg,1.954mmol)于dcm(30ml)中的溶液添加nahco3(41.0mg,0.49mmol)和戴斯-马丁过碘烷(1077mg,2.54mmol)。将反应混合物在室温搅拌。3小时后，将反应混合物用dcm稀释并用饱和nahco3水溶液和饱和na2so3水溶液淬灭，然后分离各层。用dcm萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤且在减压下浓缩。使用0％至25％etoac/庚烷使残余物在硅胶上实施快速色谱法，得到标题化合物(化合物a-7，950mg，87％产率)。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δppm0.00(s,3h)0.03-0.08(m,12h)0.11(s,3h)0.88(s,9h)0.91-0.92(m,21h)1.82(dt,j＝15.0,4.5hz,1h)2.01(dt,j＝15.0,2.5hz,1h)2.28(ddd,j＝16.0,7.3,2.4hz,1h)2.53-2.58(m,1h)2.74(ddd,j＝16.0,5.5,2.0hz,1h)2.94(dd,j＝9.0,1.7hz,1h)3.29(td,j＝5.9,2.0hz,1h)3.68(d,j＝5.9hz,2h)3.75-3.82(m,1h)3.82-3.90(m,1h)9.73(t,j＝2.4hz,1h).方案b；化合物b-3的制备实施例8(2s,3s)-4-甲基苯磺酸3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)戊-4-炔-1-基酯(化合物b-2)在氮气环境中，在室温向通过wo9317690a1/us5436238a中所写的方法获得的化合物b-1：(2s,3s)-3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)戊-4-炔-1-醇(11.08g,36.15mmol)(cas编号；157323-41-6)于dcm(330ml)中的溶液添加et3n(12.6ml,90.4mmol)和对甲苯磺酰氯(8.27g,43.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将该混合物用饱和nahco3和盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。使用0％至10％etoac/庚烷使残余物在硅胶上实施快速色谱法(硅胶60，球形，40-50μm,kantochemical)，得到标题化合物(化合物b-2，17.7g，93％产率)。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δppm0.17(s,9h)1.02(d,j＝6.8hz,3h)2.10-2.18(m,1h)2.44(s,3h)3.82(s,3h)3.99(d,j＝6.8hz,1h)4.04-4.07(m,2h)4.33(d,j＝11.2hz,1h)4.66(d,j＝11.2hz,1h)6.87(d,j＝8.3hz,2h)7.21(d,j＝8.3hz,2h)7.33(d,j＝8.8hz,2h)7.77(d,j＝8.8hz,2h).实施例9((3s,4r)-5-碘-3-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-甲基戊-1-炔-1-基)三甲基甲硅烷(化合物b-3)在氮气环境中，在室温向实施例8中所阐述的化合物b-2：(2s,3s)-4-甲基苯磺酸3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)戊-4-炔-1-基酯(17.7g,38.4mmol)于dmf(360ml)中的溶液添加nai(7.49g,50.0mmol)。将反应混合物在80℃搅拌2小时。再向该反应混合物添加2.0gnai。将反应在80℃搅拌1.5小时，然后冷却至室温。将混合物用二乙醚稀释，用水和盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤且在减压下浓缩。使用10％至20％etoac/庚烷使残余物在硅胶上实施快速色谱法(硅胶60，球形，40-50μm,kantochemical)，得到标题化合物(化合物b-3，14.3g，89％产率)。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δppm0.21(s,9h)1.10(d,j＝6.8hz,3h)1.74-1.84(m,1h)3.30-3.37(m,2h)3.82(s,3h)3.96(d,j＝7.3hz,1h)4.44(d,j＝11.2hz,1h)4.73(d,j＝11.2hz,1h)6.89(d,j＝8.8hz,2h)7.30(d,j＝8.8hz,2h).方案c-1；化合物c-8的制备实施例10(2s,6s,7s)-2-((2s,3s,5r,6r)-3,5-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)-7-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-甲基-9-(三甲基甲硅烷基)壬-8-炔-4-醇(化合物c-1)在氩气环境下，在-78℃向实施例9中所阐述的化合物b-3：((3s,4r)-5-碘-3-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-甲基戊-1-炔-1-基)三甲基甲硅烷(1408mg,3.382mmol)于二乙醚(25ml)中的溶液添加叔丁基锂(于戊烷中1.61m，4.11ml，6.62mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌45min。在-78℃将实施例7中所阐述的于5.0ml二乙醚中的化合物a-7：(s)-3-((2s,3s,5r,6r)-3,5-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)丁醛(825mg,1.47mmol)添加至反应混合物。将反应混合物在-78℃搅拌60min。用饱和nh4cl水溶液使反应混合物淬灭。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，然后在减压下浓缩。使用0％至25％etoac/庚烷使残余物在硅胶上实施快速色谱法，得到标题化合物(化合物c-1，1167mg，93％产率)。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δppm0.00-0.12(m,21h)0.15-0.24(m,6h)0.82-0.96(m,30h)1.03(d,j＝6.3hz,3h)1.38-1.55(m,1h)1.68-1.99(m,4h)2.10-2.30(m,2h)2.76-2.87(m,1h)3.15(d,j＝9.75hz,1h)3.33-3.38(m,1h)3.56-4.02(m,9h)4.37-4.50(m,1h)4.64-4.78(m,1h)6.83-6.88(m,2h)7.23-7.35(m,2h).实施例11(2s,6s,7s,e)-2-((2s,3s,5r,6r)-3,5-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)-7-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-甲基-9-(三丁基锡烷基)壬-8-烯-4-醇(化合物c-3)在20℃向实施例10中所阐述的化合物c-1：(2s,6s,7s)-2-((2s,3s,5r,6r)-3,5-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)-7-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-甲基-9-(三甲基甲硅烷基)壬-8-炔-4-醇(1165mg,1.37mmol)于meoh(20ml)中的溶液添加k2co3(189mg,1.37mmol)。将反应混合物在20℃搅拌2小时。将反应混合物用etoac稀释并用饱和nh4cl水溶液淬灭，然后分离各层。用etoac萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤且在减压下浓缩。使用0％至15％etoac/庚烷使残余物在硅胶上实施快速色谱法，得到化合物c-2：(2s,6s,7s)-2-((2s,3s,5r,6r)-3,5-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)-7-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-甲基壬-8-炔-4-醇(1050mg，98％产率)。esi-ms(m/z)：801.50[m+na]+在氮气环境中，在20℃向上文所获得的化合物c-2：(2s,6s,7s)-2-((2s,3s,5r,6r)-3,5-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)-7-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-甲基壬-8-炔-4-醇(780mg,1.00mmol)于甲苯(15ml)中的溶液添加三正丁基锡氢化物(2.5ml,9.36mmol)和2,2'-偶氮双(异丁腈)(82mg,0.50mmol)。将反应混合物在90℃搅拌15min。将反应混合物在减压下浓缩。使用0％至15％etoac/庚烷使残余物在硅胶上实施快速色谱法，得到标题化合物(化合物c-3，970mg，91％产率)。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δppm0.02-0.13(m,18h)0.84-0.96(m,48h)1.22-1.37(m,6h)1.47-1.56(m,7h)1.72-1.90(m,3h)1.95-2.03(m,1h)2.11-2.28(m,2h)2.82-2.86(m,1h)3.08-3.15(m,1h)3.33-3.40(m,1h)3.43-3.53(m,1h)3.58-3.87(m,8h)4.25-4.31(m,1h)4.49-4.54(m,1h)5.83(dd,j＝19.3,7.6hz,1h)6.05-6.13(m,1h)6.83-6.90(m,2h)7.24(d,j＝8.8hz,2h).实施例12(2s,6s,7s,e)-2-((2s,3s,5r,6r)-3,5-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)-9-碘-7-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-甲基壬-8-烯-4-酮(化合物c-4)在氮气环境中，在5℃向实施例11中所阐述的化合物c-3：(2s,6s,7s)-2-((2s,3s,5r,6r)-3,5-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)-7-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-甲基-9-(三丁基锡烷基)壬-8-烯-4-醇(970mg,0.91mmol)于30mldcm中的溶液添加于dcm(6ml)中的碘(242mg,0.95mmol)，直至其维持碘颜色不变为止。用饱和na2so3水溶液使反应混合物淬灭且分离各层。用dcm萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤。使合并的有机层经na2so4干燥，过滤且在减压下浓缩。使用0％至25％etoac/庚烷使残余物在硅胶上实施快速色谱法，得到(2s,6s,7s,e)-2-((2s,3s,5r,6r)-3,5-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)-9-碘-7-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-甲基壬-8-烯-4-醇(768mg，93％产率)。在氮气环境中，在室温向上文所获得的(2s,6s,7s,e)-2-((2s,3s,5r,6r)-3,5-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)-9-碘-7-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-甲基壬-8-烯-4-醇(768mg,0.85mmol)于dcm(25ml)中的溶液添加nahco3(17.8mg,0.21mmol)和戴斯-马丁过碘烷(485mg,1.14mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物用dcm稀释并用饱和nahco3水溶液和饱和na2so3水溶液淬灭，且然后分离各层。用dcm萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤且在减压下浓缩。使用0％至20％etoac/庚烷使残余物在硅胶上实施快速色谱法，得到标题化合物(化合物c-4，776mg，定量产率)。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δppm0.00(s,3h)0.03-0.07(m,12h)0.10(s,3h)0.81(d,j＝6.3hz,3h)0.84(d,j＝6.3hz,3h)0.89(s,9h)0.91(s,9h)0.92(s,9h)1.80(dt,j＝15.0,4.5hz,1h)1.99(dt,j＝15.0,2.5hz,1h)2.17(dd,j＝16.6,10.2hz,1h)2.20-2.29(m,2h)2.43-2.48(m,1h)2.54(d,j＝12.7hz,1h)2.87(dd,j＝9.0,1.7hz,1h)2.99(dd,j＝16.6,2.9hz,1h)3.27(td,j＝5.8,2.4hz,1h)3.50-3.56(m,1h)3.66-3.74(m,2h)3.75-3.78(m,1h)3.80(s,3h)3.81-3.85(m,1h)4.26(d,j＝11.7hz,1h)4.50(d,j＝11.7hz,1h)6.26(d,j＝14.6hz,1h)6.42(dd,j＝14.6,7.8hz,1h)6.87(d,j＝8.3hz,2h)7.21(d,j＝8.3hz,2h).esi-ms(m/z)：927.39[m+na]+实施例13(2s,6s,7s,e)-2-((2s,3s,5r,6r)-3,5-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)-9-碘-7-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-甲基壬-8-烯-4-酮(化合物c-5)在4℃向实施例12中所阐述的化合物c-4：(2s,6s,7s,e)-2-((2s,3s,5r,6r)-3,5-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)-9-碘-7-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-甲基壬-8-烯-4-酮(600mg,0.66mmol)于thf(5.0ml)、ipa(5.0ml)和t-buoh(5.0ml)中的溶液添加(1s)-(+)-10-樟脑磺酸(154mg,0.66mmol)。将反应混合物在4℃搅拌20小时。将反应混合物用etoac稀释并用饱和nahco3水溶液淬灭，然后分离各层。用etoac萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤且在减压下浓缩。使用0％至35％etoac/庚烷使残余物在硅胶上实施快速色谱法，得到标题化合物(化合物c-5，500mg，95％产率)。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δppm0.01(s,3h)0.04(s,3h)0.07(s,3h)0.11(s,3h)0.86-0.91(m,15h)0.93(s,9h)1.83(dt,j＝14.9,4.8hz,1h)1.93-2.00(dt,j＝14.9,4.8hz,1h)2.19-2.26(m,1h)2.29(dd,j＝14.9,5.6hz,1h)2.39(dd,j＝16.6,8.3hz,1h)2.44-2.66(m,4h)2.91(dd,j＝9.5,1.7hz,1h)3.36-3.41(m,1h)3.48(td,j＝11.3,2.7hz,1h)3.59(t,j＝7.1hz,1h)3.74-3.78(m,2h)3.80(s,3h)3.85(m,1h)4.25(d,j＝11.2hz,1h)4.46(d,j＝11.2hz,1h)6.28(d,j＝14.6hz,1h)6.43(dd,j＝14.6,7.8hz,1h)6.87(d,j＝8.8hz,2h)7.21(d,j＝8.8hz,2h).esi-ms(m/z)：813.30[m+na]+实施例14((2r,3r,5s,6s)-4-甲基苯磺酸3,5-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-((2s,6s,7s,e)-9-碘-7-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-甲基-4-氧代壬-8-烯-2-基)四氢-2h-吡喃-2-基)甲基酯(化合物c-6)在氮气环境中，在5℃向实施例13中所阐述的化合物c-5：(2s,6s,7s,e)-2-((2s,3s,5r,6r)-3,5-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)-9-碘-7-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-甲基壬-8-烯-4-酮(500mg,0.63mmol)于dcm(10ml)中的溶液添加吡啶(2.54ml,31.6mmol)、对甲苯磺酰氯(723mg,3.79mmol)和4-二甲基氨基吡啶(77mg,0.63mmol)。将反应混合物在室温搅拌24小时。在室温将对甲苯磺酰氯(150mg,0.79mmol)添加至该反应混合物。然后，将反应混合物在室温搅拌8小时。将反应混合物用dcm稀释并用饱和nahco3水溶液淬灭，然后分离各层。用dcm萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤且在减压下浓缩。使用0％至25％etoac/庚烷使残余物在硅胶上实施快速色谱法，得到标题化合物(化合物c-6，560mg，94％产率)。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δppm0.01(s,3h)0.04(s,3h)0.04(s,3h)0.08(s,3h)0.81(d,j＝6.8hz,3h)0.83(s,9h)0.86(d,j＝6.8hz,3h)0.89(s,9h)1.81(dt,j＝14.9,4.5hz,1h)1.91-1.96(m,1h)2.15-2.32(m,3h)2.36-2.42(m,1h)2.43(s,3h)2.57(d,j＝12.7hz,1h)2.77(dd,j＝16.6,3.4hz,1h)2.87(dd,j＝9.0,1.7hz,1h)3.53-3.58(m,2h)3.70-3.75(m,1h)3.80-3.85(m,1h)3.81(s,3h)4.06(dd,j＝10.0,5.0hz,1h)4.08-4.16(m,1h)4.28(d,j＝11.2hz,1h)4.51(d,j＝11.2hz,1h)6.30(d,j＝14.6hz,1h)6.45(dd,j＝14.6,7.8hz,1h)6.88(d,j＝8.8hz,2h)7.24(d,j＝8.8hz,2h)7.31(d,j＝8.3hz,2h)7.76(d,j＝8.3hz,2h).实施例15(2s,6s,7s,e)-2-((2s,3s,5r,6r)-6-(叠氮基甲基)-3,5-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)四氢-2h-吡喃-2-基)-9-碘-7-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-甲基壬-8-烯-4-酮(化合物c-7)在氮气环境中，在20℃向实施例14中所阐述的化合物c-6：((2r,3r,5s,6s)-4-甲基苯磺酸3,5-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-((2s,6s,7s,e)-9-碘-7-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-甲基-4-氧代壬-8-烯-2-基)四氢-2h-吡喃-2-基)甲基酯(560mg,0.59mmol)于dmso(5.6ml)中的溶液添加叠氮化钠(385mg,5.92mmol)。将反应混合物在85℃搅拌。2小时后，将叠氮化钠(100mg,1.54mmol)添加至该反应混合物，然后将反应混合物在85℃搅拌14小时。将反应混合物用etoac稀释且用h2o淬灭，然后分离各层。相继用水和盐水洗涤有机萃取物。使合并的有机层经na2so4干燥，过滤且在减压下浓缩以得到粗制残余物。使用0％至15％etoac/庚烷使残余物在硅胶上实施快速色谱法，得到标题化合物(化合物c-7，298mg，62％产率)。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δppm0.03(s,3h)0.06(s,3h)0.07(s,3h)0.10(s,3h)0.84(d,j＝6.8hz,3h)0.85(d,j＝6.8hz,3h)0.91(s,9h)0.92(s,9h)1.86(dt,j＝15.0,4.7hz,1h)1.98(dt,j＝15.0,2.9hz,1h)2.19-2.32(m,3h)2.41-2.49(m,1h)2.58(d,j＝12.7hz,1h)2.94(dd,j＝16.6,2.9hz,1h)2.98(dd,j＝8.8,2.0hz,1h)3.02(dd,j＝12.7,2.9hz,1h)3.47(dt,j＝8.8,2.7hz,1h)3.49-3.54(m,1h)3.63(dd,j＝12.7,8.8hz,1h)3.69-3.73(m,1h)3.81(s,3h)3.83-3.88(m,1h)4.26(d,j＝11.7hz,1h)4.50(d,j＝11.7hz,1h)6.26(d,j＝14.6hz,1h)6.42(dd,j＝14.6,7.8hz,1h)6.87(d,j＝8.8hz,2h)7.22(d,j＝8.8hz,2h).实施例16(((2r,3r,5s,6s)-3,5-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-((2s,6s,7s,e)-9-碘-7-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-甲基-4-氧代壬-8-烯-2-基)四氢-2h-吡喃-2-基)甲基)氨基甲酸酯(化合物c-8)在20℃向实施例15中所阐述的化合物c-7：(2s,6s,7s,e)-2-((2s,3s,5r,6r)-6-(叠氮基甲基)-3,5-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)四氢-2h-吡喃-2-基)-9-碘-7-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-甲基壬-8-烯-4-酮(298mg,0.37mmol)于thf(10ml)和水(1.0ml)中的溶液添加三苯基膦(1437mg,5.478mmol)。将反应混合物在70℃搅拌1.5小时。将反应混合物在减压下浓缩以得到粗制胺。在5℃向上文所获得的于thf(10ml)中的粗制胺溶液添加et3n(0.51ml,3.66mmol)和二碳酸二烯丙酯(341mg,1.83mmol)。将反应混合物在室温搅拌60min。在减压下浓缩该反应混合物。使用0％至25％etoac/庚烷使残余物在硅胶上实施快速色谱法，得到标题化合物(化合物c-8，300mg，94％产率)。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δppm0.05-0.07(m,9h)0.11(s,3h)0.85(d,j＝6.3hz,3h)0.87(d,j＝6.3hz,3h)0.90(s,9h)0.93(s,9h)1.80(dt,j＝15.0,4.4hz,1h)1.96(dt,j＝15.0,2.8hz,1h)2.16-2.29(m,2h)2.32-2.39(m,1h)2.53-2.60(m,3h)2.86(d,j＝7.3hz,1h)3.04-3.11(m,1h)3.30-3.34(m,1h)3.38-3.48(m,1h)3.58(t,j＝7.1hz,1h)3.70-3.76(m,1h)3.80(s,3h)3.81-3.84(m,1h)4.25(d,j＝11.2hz,1h)4.46(d,j＝11.2hz,1h)4.53-4.63(m,2h)5.19(dd,j＝10.7,1.5hz,1h)5.32(d,j＝17.1hz,1h)5.47(d,j＝6.8hz,1h)5.88-5.99(m,1h)6.28(d,j＝14.6hz,1h)6.43(dd,j＝14.6,7.8hz,1h)6.87(d,j＝8.8hz,2h)7.21(d,j＝8.8hz,2h).esi-ms(m/z)：896.34[m+na]+方案d-1；化合物d-7-1的制备实施例17化合物d-4-1在氮气环境下(于手套箱中)，向通过organicletters(2002),4(25),4431-4434中所写的方法获得的化合物d-2：(s)-n-(2-(4-异丙基-4,5-二氢噁唑-2-基)-6-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺(155mg,0.497mmol)(cas编号；546141-34-8)和1,8-双(二甲基氨基)萘(107mg,0.497mmol)于mecn(0.75ml)中的溶液添加氯化铬(ii)(55.5mg,0.452mmol)，且然后将所得混合物于手套箱中在室温搅拌1小时。将所得绿色溶液添加至以下各项的混合物中：实施例16中所阐述的化合物c-8：(((2r,3r,5s,6s)-3,5-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-((2s,6s,7s,e)-9-碘-7-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-甲基-4-氧代壬-8-烯-2-基)四氢-2h-吡喃-2-基)甲基)氨基甲酸烯丙基酯(99.0mg,0.113mmol)、通过journaloftheamericanchemicalsociety(1992),114(8),3162-3164中所写的方法获得的化合物d-1(80.0mg,0.09mmol)(cas编号；157322-23-1)、通过journaloftheamericanchemicalsociety(2009),131(42),15387-15393中所写的方法获得的化合物d-3：二氯(2,9-二甲基-1,10-菲咯啉)镍(0.46mg,1.36μmol)(cas编号；21361-04-6)和氯化锂(3.83mg,0.09mmol)。将反应混合物于手套箱中在室温搅拌60min。然后将反应混合物自手套箱取出，用二乙醚-etoac(5.0ml-5.0ml)稀释，然后将(1600mg,15.94mmol)(cas编号；1343-88-0)添加至该混合物。然后将混合物在室温搅拌30min。过滤该混合物，用etoac/庚烷＝2/1洗涤，然后将滤液在减压下浓缩。使用3％至55％etoac/庚烷使残余物在硅胶上实施快速色谱法，得到标题化合物(化合物d-4-1，140mg，95％产率)。实施例18化合物d-5-1在氮气环境中，在5℃向实施例17中所阐述的化合物d-4-1(140mg,0.09mmol)于dcm(5.0ml)中的溶液添加nahco3(28.8mg,0.34mmol)和戴斯-马丁过碘烷(72.7mg,0.17mmol)。将反应混合物在室温搅拌60min。将反应混合物用dcm稀释并用饱和nahco3水溶液和饱和na2so3水溶液淬灭，且然后分离各层。用dcm萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤且在减压下浓缩。使用2％至60％etoac/庚烷使残余物在硅胶上实施快速色谱法，得到标题化合物(化合物d-5-1，120mg，86％)。1hnmr(500mhz,苯-d6)δppm0.01-0.05(m,9h)0.10-0.12(m,6h)0.15(s,3h)0.76(d,j＝6.1hz,3h)0.96(s,9h)1.02(s,9h)1.04(s,9h)0.95-1.10(m,7h)1.20(d,j＝7.3hz,3h)1.31-1.37(m,3h)1.41(dd,j＝12.8,4.9hz,1h)1.40-1.58(m,4h)1.59-1.64(m,1h)1.69-1.89(m,3h)1.90-1.99(m,2h)2.02-2.25(m,8h)2.26-2.48(m,6h)2.49-2.70(m,6h)2.71-2.84(m,2h)3.00-3.07(m,1h)3.12-3.30(m,4h)3.36(s,3h)3.40(br.s,1h)3.44-3.53(m,2h)3.65(dd,j＝6.4,4.0hz,1h)3.69-3.84(m,4h)3.86-4.03(m,4h)4.07-4.17(m,3h)4.27-4.29(m,1h)4.27(d,j＝11.0hz,1h)4.48-4.58(m,1h)4.49(d,j＝11.0hz,1h)4.65-4.70(m,2h)4.68(d,j＝5.5hz,1h)4.74-4.86(m,2h)4.78(s,1h)4.93(s,1h)5.05(d,j＝10.4hz,1h)5.09(br.s.,1h)5.19(br.s.,1h)5.30(dd,j＝17.1,1.2hz,1h)5.82(d,j＝8.0hz,1h)5.86-5.96(m,1h)6.46(d,j＝15.9hz,1h)6.84-6.92(m,3h)7.31(d,j＝8.6hz,2h).实施例19化合物d-6-1将咪唑盐酸盐(155mg,1.48mmol)溶解于dmf(2.9ml)中以得到于dmf中的0.5m咪唑盐酸盐溶液。将1.0ml此溶液与1.0mltbaf(1.0m,thf溶液)混合以得到0.5mtbaf和0.25m咪唑盐酸盐于thf-dmf(1：1)中的预混合溶液。在氮气环境中，在20℃向实施例18中所阐述的化合物d-5-1(80.0mg,0.05mmol)于dmf(7.0ml)中的溶液添加以上所制备的tbaf(0.5m)和咪唑盐酸盐(0.25m)于thf-dmf(1：1)中的0.588ml预混合溶液。将反应混合物在室温搅拌14小时。将1.6gcaco3和4.0g50wx8(氢型，200-400目，sigma-aldrich)添加至该反应混合物。将混合物在室温搅拌2小时。然后将混合物用etoac稀释，然后过滤用etoac洗涤。将滤液在减压下浓缩以得到粗制残余物。将1000mgcaco3和2.25g50wx8添加至粗制残余物的etoac(6.0ml)溶液。将混合物在室温搅拌2.5小时。然后将混合物用etoac稀释，过滤用etoac洗涤。将滤液在减压下浓缩以得到粗制残余物(63.0mg)。在室温向上文所获得的粗制残余物(63.0mg)于dcm(6.0ml)、t-buoh(0.6ml)和ph7磷酸盐缓冲液(0.6ml,1/15m)中的溶液添加ddq(111mg,0.49mmol)。将反应混合物在室温搅拌45min。用饱和nahco3水溶液使反应混合物淬灭，然后用dcm稀释并分离各层。用dcm萃取水层(3次)。使合并的有机萃取物经na2so4干燥，过滤且在减压下浓缩。使用10％至100％etoac/庚烷、然后用10％meoh/etoac使残余物在nh硅胶上实施快速色谱法，得到大致纯化的标题化合物(化合物d-6-1，15.0mg,27％)。1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δppm0.97(d,j＝7.0hz,3h)0.97(d,j＝7.0hz,3h)1.00-1.02(m,1h)1.05(d,j＝7.3hz,3h)1.09(d,j＝6.3hz,3h)1.31-1.45(m,6h)1.46-1.63(m,5h)1.64-1.75(m,3h)1.80-1.86(m,2h)1.87-1.93(m,2h)1.94-2.11(m,9h)2.13-2.27(m,8h)2.33(d,j＝2.4hz,2h)2.39(dd,j＝13.4,6.1hz,1h)2.44(dd,j＝17.6,2.0hz,1h)2.55(dd,j＝17.6,9.3hz,1h)2.75-2.84(m,1h)2.97(dd,j＝9.3,2.0hz,1h)3.21(dd,j＝6.6,4.6hz,1h)3.32(m,1h)3.41-3.46(m,1h)3.57(br.s.,1h)3.60(d,j＝11.7hz,1h)3.67-3.74(m,2h)3.78(br.s.,1h)3.86-3.90(m,2h)3.97(d,j＝2.4hz,1h)4.02-4.11(m,4h)4.17(dd,j＝6.6,4.6hz,1h)4.23(dd,j＝11.5,2.2hz,1h)4.29(br.s,1h)4.31(td,j＝9.3,3.9hz,1h)4.44(d,j＝10.2hz,1h)4.51(d,j＝5.4hz,2h)4.59(t,j＝4.9hz,1h)4.61(dd,j＝7.3,4.9hz,1h)4.69(t,j＝4.6hz,1h)4.80(s,1h)4.85-4.87(m,1h)5.01(s,1h)5.05(s,1h)5.16(dd,j＝10.7,1.0hz,1h)5.28(dd,j＝17.1,2.0hz,1h)5.92(m,1h).esi-ms(m/z)：1172.57[m+na]+实施例20化合物d-7-1在氮气环境中，在室温向实施例19中所阐述的化合物d-6-1(15.0mg,0.013mmol)、吡咯烷(10.8μl,0.13mmol)于dcm(2.0ml)中的溶液添加四(三苯基膦)钯(0)(7.53mg,6.52μmol)。将反应混合物在室温搅拌30min。在减压下浓缩该反应混合物。使用50％etoac/庚烷、然后0％至20％meoh/etoac使残余物在nh硅胶上实施快速色谱法，得到大致纯化的产物。通过hplc纯化所获得的大致纯化的产物，得到标题化合物(d-7-1，7.0mg，47％，保留时间＝13.8min)。hplc条件：柱：ymcpakproc18(20mm×250mm)检测波长：200nm柱温度：室温流动相：mecn-水(0.05％acoh)流速：8ml/min洗脱剂：mecn/水25％(等梯度，2min)，然后mecn/水25％至60％(梯度,20min)1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δppm0.99(d,j＝6.7hz,3h)1.00-1.03(m,1h)1.04(d,j＝7.3hz,3h)1.06(d,j＝7.3hz,3h)1.10(d,j＝6.1hz,3h)1.29-1.63(m,10h)1.65-1.78(m,3h)1.79-1.89(m,2h)1.92-2.12(m,10h)1.93(s,3h)2.13-2.36(m,9h)2.41(dd,j＝13.5,6.1hz,1h)2.45(dd,j＝17.6,2.2hz,1h)2.56(dd,j＝17.6,9.8hz,1h)2.75-2.84(m,1h)2.98(dd,j＝9.8,1.8hz,1h)3.12(dd,j＝12.8,3.7hz,1h)3.22(dd,j＝6.4,4.6hz,1h)3.26(dd,j＝13.2,7.8hz,1h)3.39(d,j＝1.8hz,1h)3.61(d,j＝12.8hz,1h)3.63-3.68(m,2h)3.68-3.76(m,2h)3.81-3.94(m,3h)4.00(d,j＝2.5hz,1h)4.03-4.15(m,4h)4.18(dd,j＝6.4,4.6hz,1h)4.25(ddd,j＝11.0,4.3,1.8hz,1h)4.27-4.36(m,2h)4.46(d,j＝11.0hz,1h)4.57-4.65(m,2h)4.70(t,j＝4.6hz,1h)4.81(d,j＝1.2hz,1h)5.02(br.s,1h)5.06(d,j＝1.8hz,1h).esi-ms(m/z)：1066.96[m+h]+,1090.19[m+na]+化合物(1)(化合物d-7-1的盐游离形式)：1hnmr(600mhz,甲醇-d4)δppm0.98(d,j＝7.2hz,3h)1.00(d,j＝6.8hz,3h)1.02(m,1h)1.05(d,j＝6.8hz,3h)1.09(d,j＝6.4hz,3h)1.28-1.45(m,5h)1.46-1.59(m,4h)1.57-1.63(m,1h)1.65-1.71(m,1h)1.70-1.75(m,2h)1.79-1.86(m,2h)1.91(dt,j＝14.9,3.1hz,1h)1.94-2.11(m,8h)2.14-2.34(m,9h)2.39(dd,j＝13.2,6.0hz,1h)2.44(dd,j＝17.4,1.9hz,1h)2.56(dd,j＝17.6,9.6hz,1h)2.69(dd,j＝13.2,4.2hz,1h)2.79(ddq,j＝15.9,7.6,2.0hz,1h)2.92(dd,j＝13.2,8.3hz,1h)2.97(dd,j＝9.6,1.7hz,1h)3.21(dd,j＝6.4,4.9hz,1h)3.29(m,1h)3.34(dd,j＝8.3,4.15hz,1h)3.58(br.s.,1h)3.60(br.d,j＝11.3hz,1h)3.68-3.73(m,2h)3.80(br.s.,1h)3.84-3.90(m,2h)3.98(d,j＝2.3hz,1h)4.03-4.13(m,4h)4.17(dd,j＝6.4,4.9hz,1h)4.24(ddd,j＝11.3,4.5,1.5hz,1h)4.29(dd,j＝4.0,1.9hz,1h)4.32(td,j＝10.2,4.2hz,1h)4.44(br.d,j＝11.0hz,1h)4.59(t,j＝4.5hz,1h)4.62(dd,j＝7.4,4.7hz,1h)4.69(t,j＝4.7hz,1h)4.80(br.s.,1h)4.87(s,1h)5.00(br.s.,1h)5.05(br.d,j＝1.1hz,1h)esi-ms(m/z)：1066.57[m+h]+,1088.55[m+na]+化合物(d-6)的合成方案a；化合物a-7的制备实施例21(s)-3-((2s,3s,5r,6r)-3,5-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)丁醛(化合物a-7)按照方案a中所示，由通过organicletters(2009),11(2),409-412(cas编号；1095280-04-8)中所写的方法制备的化合物a-1：(4ar,5as,6r,8as,9ar)-2,2-二-叔丁基-6-甲基六氢呋喃并[2',3'：5,6]吡喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂硅杂环己三烯-7(8ah)-酮获得标题化合物a-7。1hnmr(500mhz,氯仿-d)ppm0.00(s,3h)0.03-0.08(m,12h)0.11(s,3h)0.88(s,9h)0.91-0.92(m,21h)1.82(dt,j＝15.0,4.5hz,1h)2.01(dt,j＝15.0,2.5hz,1h)2.28(ddd,j＝16.0,7.3,2.4hz,1h)2.53-2.58(m,1h)2.74(ddd,j＝16.0,5.5,2.0hz,1h)2.94(dd,j＝9.0,1.7hz,1h)3.29(td,j＝5.9,2.0hz,1h)3.68(d,j＝5.9hz,2h)3.75-3.82(m,1h)3.82-3.90(m,1h)9.73(t,j＝2.4hz,1h)方案b；化合物b-3的制备实施例22((3s,4r)-5-碘-3-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-甲基戊-1-炔-1-基)三甲基甲硅烷(化合物b-3)按照方案b中所示，由通过wo93/17690a1/us5436238a(casno；157323-41-6)中所写的方法制备的化合物b-1：(2s,3s)-3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)戊-4-炔-1-醇获得标题化合物b-3。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δppm0.21(s,9h)1.10(d,j＝6.8hz,3h)1.74-1.84(m,1h)3.30-3.37(m,2h)3.82(s,3h)3.96(d,j＝7.3hz,1h)4.44(d,j＝11.2hz,1h)4.73(d,j＝11.2hz,1h)6.89(d,j＝8.8hz,2h)7.30(d,j＝8.8hz,2h).方案c；化合物c-4的制备实施例23(2s,6s,7s,e)-2-((2s,3s,5r,6r)-3,5-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)-9-碘-7-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-甲基壬-8-烯-4-酮(化合物c-4)按照方案c中所示，根据制备化合物c-8的方法由化合物a-7：(s)-3-((2s,3s,5r,6r)-3,5-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)丁醛和化合物b-3：((3s,4r)-5-碘-3-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-甲基戊-1-炔-1-基)三甲基甲硅烷获得标题化合物c-4。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δppm0.00(s,3h)0.03-0.07(m,12h)0.10(s,3h)0.81(d,j＝6.3hz,3h)0.84(d,j＝6.3hz,3h)0.89(s,9h)0.91(s,9h)0.92(s,9h)1.80(dt,j＝15.0,4.5hz,1h)1.99(dt,j＝15.0,2.5hz,1h)2.17(dd,j＝16.6,10.2hz,1h)2.20-2.29(m,2h)2.43-2.48(m,1h)2.54(d,j＝12.7hz,1h)2.87(dd,j＝9.0,1.7hz,1h)2.99(dd,j＝16.6,2.9hz,1h)3.27(td,j＝5.8,2.4hz,1h)3.50-3.56(m,1h)3.66-3.74(m,2h)3.75-3.78(m,1h)3.80(s,3h)3.81-3.85(m,1h)4.26(d,j＝11.7hz,1h)4.50(d,j＝11.7hz,1h)6.26(d,j＝14.6hz,1h)6.42(dd,j＝14.6,7.8hz,1h)6.87(d,j＝8.3hz,2h)7.21(d,j＝8.3hz,2h).esi-ms(m/z)：927.4[m+na]+方案d；化合物d-6的制备实施例24化合物d-4在氮气环境下(于手套箱中)，向通过organicletters(2002),4(25),4431-4434中所写的方法获得的化合物d-2：(s)-n-(2-(4-异丙基-4,5-二氢噁唑-2-基)-6-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺(29.1mg,0.093mmol)(cas编号；546141-34-8)和1,8-双(二甲基氨基)萘(20.0mg,0.093mmol)于mecn(0.3ml)中的溶液添加氯化铬(ii)(10.4mg,0.085mmol)，且然后将所得混合物于手套箱中在室温搅拌1小时。将所得溶液添加至以下各项的预混合物中：实施例23中所阐述的化合物c-4：(2s,6s,7s,e)-2-((2s,3s,5r,6r)-3,5-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)-9-碘-7-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-甲基壬-8-烯-4-酮(18.4mg,0.02mmol)、通过journaloftheamericanchemicalsociety(1992),114(8),3162-3164中所写的方法获得的化合物d-1(15.0mg,0.017mmol)(cas编号；157322-23-1)、通过journaloftheamericanchemicalsociety(2009),131(42),15387-15393中所写的方法获得的化合物d-3：二氯(2,9-二甲基-1,10-菲咯啉)镍(0.09mg,0.254μmol)(cas编号；21361-04-6)和氯化锂(1.0mg,0.024mmol)。将反应混合物于手套箱中在室温搅拌60min。然后将反应混合物自手套箱取出，用二乙醚(0.45ml)稀释，然后将(300mg,2.99mmol)(cas编号；1343-88-0)添加至该混合物。然后将混合物在室温搅拌30min。过滤该混合物，用etoac/庚烷＝1/1洗涤，然后将滤液在减压下浓缩。使用3％至45％etoac/庚烷使残余物在硅胶上实施快速色谱法，得到标题化合物(化合物d-4,25.5mg,90％产率)。实施例25化合物d-5在氮气环境中，在0℃向实施例24中所阐述的化合物d-4(25.0mg,0.015mmol)于dcm(5.0ml)中的溶液添加nahco3(0.38mg,4.51μmol)和戴斯-马丁过碘烷(12.7mg,0.03mmol)。将反应混合物在室温搅拌5小时。将戴斯-马丁过碘烷(4.0mg,9.43μmol)加入到该反应混合物中，然后将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用dcm稀释并用饱和nahco3水溶液和饱和na2so3水溶液淬灭，且然后分离各层。用dcm萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤且在减压下浓缩。使用3％至40％etoac/庚烷使残余物在硅胶上实施快速色谱法，得到标题化合物(化合物d-5,20mg,80％)。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δppm-0.01-0.01(m,6h)0.03-0.08(m,15h)0.10(s,3h)0.80(d,j＝6.3hz,3h)0.84(d,j＝6.8hz,3h)0.87(s,9h)0.88(s,9h)0.91(s,9h)0.91(s,9h)0.94–0.98(m,1h)1.04(d,j＝6.8hz,3h)1.07(d,j＝6.3hz,3h)1.29-1.51(m,5h)1.60-1.68(m,3h)1.68-1.77(m,2h)1.80(dt,j＝14.8,4.6hz,1h)1.86-2.03(m,7h)2.06-2.27(m,9h)2.29(d,j＝2.4hz,2h)2.37(dd,j＝16.3,4.6hz,1h)2.41-2.50(m,1h)2.54(d,j＝13.7hz,1h)2.64(dd,j＝16.6,7.3hz,1h)2.76-2.90(m,3h)2.91-3.04(m,3h)3.24-3.30(m,1h)3.41(dd,j＝5.6,4.1hz,1h)3.54-3.59(m,1h)3.66-3.75(m,3h)3.75-3.78(m,1h)3.80(s,3h)3.81-3.84(m,1h)3.86-3.96(m,3h)4.03-4.09(m,2h)4.20(dd,j＝6.8,4.9hz,1h)4.24(d,j＝11.2hz,1h)4.33(br.s.,2h)4.39-4.45(m,2h)4.47(d,j＝11.7hz,1h)4.57(d,j＝7.3hz,1h)4.60(t,j＝4.4hz,1h)4.69(t,j＝4.6hz,1h)4.75(s,1h)4.83(s,1h)5.00(d,j＝13.2hz,2h)6.23(d,j＝16.1hz,1h)6.66(dd,j＝16.1,6.8hz,1h)6.87(d,j＝8.8hz,2h)7.21(d,j＝8.8hz,2h).实施例26化合物d-6将1毫升tbaf(1.0mmol，1.0mthf溶液)与甲苯(3x1ml)共同蒸发。向残余物中加入咪唑盐酸盐(52mg，0.5mmol)和dmf(2.0ml)，得到0.5mtbaf和0.25m咪唑盐酸盐在dmf中的预混合溶液。在氮气气氛下，在室温下向实施例25中所述的化合物d-5(20.7mg,0.012mmol)在dmf(0.9ml)和meoac(0.1ml)中的溶液中添加上面制备的0.241mltbaf(0.5m)和咪唑盐酸盐(0.25m)在dmf中的预混合溶液。将反应混合物在室温下搅拌18小时。向反应混合物中添加210mg的caco3和520mg的50wx8(氢型，200-400目，sigma-aldrich)。将该混合物用etoac(0.3ml)稀释，并在室温下搅拌1小时。将该混合物用etoac(3ml)稀释，然后通过过滤，用etoac洗涤。将滤液在减压下浓缩以得到粗制残余物。向残余物中加入etoac(3ml)。向该溶液中加入210mg的caco3和520mg的50wx8。将该混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物用etoac稀释，通过过滤，用etoac洗涤。将滤液在减压下浓缩以得到粗制残余物(16.7mg)。在室温向上文所获得的粗制残余物(16.7mg)于dcm(2.1ml)、t-buoh(0.21ml)和ph7磷酸盐缓冲液(0.21ml,1/15m)中的溶液添加ddq(28.3mg,0.125mmol)。将该反应混合物在室温下剧烈搅拌50分钟。将该反应混合物倒入到饱和的nahco3水溶液(8ml)中，同时在室温下剧烈搅拌，然后用dcm(10ml)稀释，并分离各层。将水层用dcm(2x5ml)萃取。使合并的有机萃取物经na2so4干燥，过滤且在减压下浓缩。使用0％至100％etoac/庚烷、然后用5％meoh/etoac使残余物在nh硅胶(fujisilysiachemicalltd,nh硅胶)上实施快速色谱法，得到大致纯化的标题化合物(4.9mg)。将获得的产物通过hplc纯化，得到标题化合物(化合物d-6,2.2mg,16.5％)。保留时间＝8.7minhplc条件柱：ymcpakproc18(10mmi.d.x250mm)检测波长：205nm柱温度：室温流动相：mecn-水流速：4.7ml/min洗脱剂：mecn/水60％(等梯度，2min)，然后mecn/水60％至99％(梯度,10min)，然后mecn/水99％(等梯度，11min)1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δppm0.97(d,j＝6.8hz,3h)0.99(d,j＝7.3hz,3h)1.00-1.05(m,1h)1.05(d,j＝7.3hz,3h)1.09(d,j＝6.8hz,3h)1.30-1.57(m,8h)1.57-1.62(m,1h)1.64-1.70(m,1h)1.70-1.75(m,2h)1.78-1.86(m,2h)1.90(ddd,j＝14.8,3.2,3.2hz,1h)1.94-2.12(m,9h)2.13-2.25(m,4h)2.25-2.34(m,5h)2.39(dd,j＝13.2,5.8hz,1h)2.44(dd,j＝17.4,2.3hz,1h)2.55(dd,j＝17.6,9.7hz,1h)2.76-2.83(m,1h)2.97(dd,j＝9.7,1.9hz,1h)3.21(dd,j＝6.6,4.6hz,1h)3.30(m,1h)3.41(dd,j＝6.1,6.1hz,1h)3.60(d,j＝11.7hz,1h)3.65(d,j＝2.9hz,1h)3.65-3.68(m,2h)3.68-3.74(m,2h)3.80(br.s.,1h)3.84-3.91(m,2h)3.98(dd,j＝4.7,2.2hz,1h)4.03-4.13(m,4h)4.17(dd,j＝6.6,4.6hz,1h)4.23(ddd,j＝11.6,4.6,2.0hz,1h)4.28-4.30(m,1h)4.32(dd,j＝10.2,4.2hz,1h)4.44(d,j＝11.2hz,1h)4.59(dd,j＝4.4,4.4hz,1h)4.61(dd,j＝7.6,4.8hz,1h)4.69(dd,j＝4.6,4.6hz,1h)4.80(d,j＝1.2hz,1h)4.86-4.87(m,1h)5.01(br.s.,1h)5.06(d,j＝1.5hz,1h).esi-ms(m/z)：1089.5[m+na]+化合物(e-2)的合成实施例27化合物e-2使用与制备化合物d-4、d-5和d-6(实施例24、25和26)所述的相同方法，由通过wo93/17690a1中所写的方法制备的化合物e-1：(2s,6s,7s,e)-2-((2s,3s,5r,6r)-3,5-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)-9-碘-7-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-甲基壬-8-烯-4-醇(cas编号；157323-29-0)和通过journaloftheamericanchemicalsociety1992,114,3162-3164中所写的方法制备的化合物d-1(cas编号；157322-23-1)获得标题化合物e-2。保留时间＝14.7min.hplc条件柱：ymcpakproc18(4.6mmi.d.x250mm)检测波长：200nm柱温度：室温流动相：mecn-水流速：1ml/min洗脱剂：mecn/水40％至98％(梯度,20min)，然后mecn/水98％(等梯度，10min)1hnmr(600mhz,甲醇-d4)δppm0.96-0.98(m,6h)1.01(d,j＝11.7hz,1h)1.05(d,j＝6.8hz,3h)1.09(d,j＝6.4hz,3h)1.30-1.56(m,7h)1.63–1.71(m,3h)1.72(d,j＝10.6hz,1h)1.79-1.86(m,2h)1.89–2.12(m,11h)2.13-2.21(m,3h)2.22–2.32(m,6h)2.39(dd,j＝13.2,6.0hz,1h)2.44(dd,j＝17.8,2.3hz,1h)2.55(dd,j＝17.4,9.4hz,1h)2.79(dd,j＝15.7,5.5hz,1h)2.97(dd,j＝9.4,1.5hz,1h)3.21(dd,j＝6.4,4.9hz,1h)3.28(br.s.,2h)3.47(br.s.,1h)3.51(dd,j＝9.1,3.8hz,1h)3.60(d,j＝11.7hz,1h)3.66-3.70(m,1h)3.67-3.71(m,1h)3.68-3.73(m,2h)3.78(br.s.,1h)3.86(br.s.,1h)3.86-3.90(m,1h)3.98(q,j＝2.3hz,1h)4.03-4.08(m,1h)4.07-4.10(m,1h)4.09-4.12(m,1h)4.10-4.12(m,2h)4.17(dd,j＝6.4,4.9hz,1h)4.23(ddq,j＝11.0,4.2,1.9hz,1h)4.29(t,j＝1.9hz,1h)4.32(td,j＝10.6,4.5hz,1h)4.44(d,j＝11.0hz,1h)4.59(t,j＝4.3hz,1h)4.62(dd,j＝7.4,4.7hz,1h)4.69(t,j＝4.7hz,1h)4.84(br.s.,1h)4.87(br.s.,1h)5.00(br.s.,1h)5.05(br.s.,1h).esi-ms(m/z)：1103.6[m+na]+化合物(g-4)的合成方案f；化合物f-1的制备方案g；化合物g-4的制备实施例28化合物g-4根据方案g中所述的方法，由化合物f-1：烯丙基-(2-((2r,3r,5s,6s)-3,5-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-((2s,6s,7s,e)-9-碘-7-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-甲基-4-氧代壬-8-烯-2-基)四氢-2h-吡喃-2-基)乙基)氨基甲酸酯(通过方案f中所述的方法制备)和通过journaloftheamericanchemicalsociety1992,114,3162-3164中所写的方法制备的化合物d-1(cas编号；157322-23-1)获得标题化合物g-4的乙酸盐，其全部内容通过引用并入本文。保留时间＝10.7min.hplc条件柱：ymcpakproc18(10mmi.d.x250mm)检测波长：200nm柱温度：室温流动相：mecn-水(0.05％acoh)流速：4.0ml/min洗脱剂：mecn/水25％(等梯度，2min)，然后mecn/水25％至60％(梯度,20min)，然后mecn/水60％(等梯度，1min)1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δppm0.99(d,j＝6.7hz,6h)1.00-1.03(m,1h)1.06(d,j＝6.7hz,3h)1.10(d,j＝6.1hz,3h)1.26-1.64(m,11h)1.65-2.37(m,25h)2.40(dd,j＝13.4,6.1hz1h)2.45(dd,j＝17.1,1.8hz,1h)2.56(dd,j＝17.7,9.2hz,1h)2.76-2.84(m,1h)2.98(dd,j＝9.8,1.8hz,1h)3.01-3.17(m,2h)3.22(dd,j＝6.7,4.9hz,1h)3.34(dd,j＝6.1,4.3hz,1h)3.48-3.53(m,2h)3.61(d,j＝11.6hz1h)3.69-3.75(m,2h)3.82(br.s.,1h)3.85-3.92(m,2h)3.99(br.s.,1h)4.04-4.14(m,4h)4.18(dd,j＝6.7,4.2hz,1h)4.25(ddd,j＝11.6,4.9,1.8hz,1h)4.29-4.35(m,2h)4.46(d,j＝11.0hz,1h)4.58-4.63(m,2h)4.70(t,j＝7.2,4.6hz,1h)4.81(br.s.,1h)5.02(br.s.,1h)5.06(br.s.,1h).esi-ms(m/z)：1080.6[m+h]+,1102.6[m+na]+.化合物(h-2)的合成实施例29化合物h-2根据方案g中所述的方法，由通过方案f中所写的方法制备的化合物f-1：烯丙基-2-((2r,3r,5s,6s)-3,5-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-((2s,6s,7s,e)-9-碘-7-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-甲基-4-氧代壬-8-烯-2-基)四氢-2h-吡喃-2-基)乙基)氨基甲酸酯和通过journaloftheamericanchemicalsociety2012,134,893-896中所写的方法制备的化合物h-1(cas编号；1353268-98-0)获得标题化合物h-2的乙酸盐，其全部内容通过引用并入本文。保留时间＝10.2min.hplc条件柱：ymcpakproc18(10mmi.d.x250mm)检测波长：200nm柱温度：室温流动相：mecn-水(0.05％acoh)流速：4.0ml/min洗脱剂：mecn/水20％(等梯度，2min)，然后mecn/水20％至80％(梯度,20min)1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm0.99(d,j＝7.0hz,6h)1.02-1.04(m,1h)1.06(d,j＝7.0hz,3h)1.11(d,j＝6.6hz,3h)1.24-1.45(m,7h)1.46-1.54(m,2h)1.54-1.61(m,2h)1.62-1.77(m,5h)1.78-1.89(m,4h)1.90-2.16(m,7h)2.16-2.36(m,9h)2.39(dd,j＝13.3,5.9hz2h)2.55(dd,j＝19.9,3.5hz,1h)2.75-2.85(m,1h)2.95(dd,j＝9.8,2.0hz,1h)3.01-3.17(m,2h)3.22(dd,j＝6.4,4.5hz,2h)3.46-3.53(m,2h)3.61(d,j＝10.5hz1h)3.67-3.76(m,2h)3.80-3.84(m,1h)3.84-3.92(m,2h)3.97-4.01(m,1h)4.03-4.14(m,3h)4.17(dd,j＝4.1,1.4hz,1h)4.21-4.27(m,1h)4.27-4.34(m,2h)4.39-4.43(m,1h)4.44(d,j＝10.6hz,1h)4.62(dd,j＝7.2,4.5hz,1h)4.82(br.s.,1h)4.88(br.s.,1h)5.02(br.s.,1h)5.06(br.s.,1h).esi-ms(m/z)：1096.6[m+h]+,1118.6[m+na]+.化合物(i-2)的合成方案i；化合物i-1的制备实施例30化合物i-2使用制备化合物d-4、d-5和d-6(实施例24、25和26)所描述的方法，由通过方案i中所写的方法获得的化合物i-1：(2s,6s,7s,e)-2-((2s,3s,5r,6r)-3,5-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-(2-甲氧基乙基)四氢-2h-吡喃-2-基)-9-碘-7-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-甲基壬-8-烯-4-酮和化合物d-1(cas编号；157322-23-1)获得标题化合物i-2。1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δppm0.98(d,j＝6.8hz,6h)1.00-1.03(m,1h)1.06(d,j＝6.8hz,3h)1.10(d,j＝5.8hz,3h)1.29-1.63(m,11h)1.65-1.78(m,3h)1.782.13(m,12h)2.13-2.36(m,9h)2.39(dd,j＝14.1,5.4hz,1h)2.45(d,j＝17.1hz,1h)2.57(dd,j＝17.5,9.7hz,1h)2.76-2.84(m,1h)2.98(d,j＝10.2hz,1h)3.19-3.24(m,1h)3.31-3.32(m,1h)3.32(s,3h)3.49-3.57(m,4h)3.61(d,j＝11.2hz,1h)3.68-3.76(m,2h)3.79(br.s.,1h)3.84-3.92(m,2h)3.98(br.s.,1h)4.03-4.15(m,4h)4.18(t,j＝5.8hz,1h)4.25(d,j＝10.2hz,1h)4.28-4.36(m,2h)4.45(d,j＝11.2hz,1h)4.58-4.65(m,2h)4.70(br.t,j＝5.4hz,1h)4.81(br.s.,1h)4.87(br.s.,1h)5.02(br.s.,1h)5.06(br.s.,j＝1.5hz,1h).esi-ms(m/z)：1117.6[m+na]+.化合物(j-1)的合成实施例31化合物j-1根据方案g中所述的方法，由化合物e-1：(2s,6s,7s,e)-2-((2s,3s,5r,6r)-3,5-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-2h-吡喃-2-基)-9-碘-7-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-甲基壬-8-烯-4-醇(cas编号；157323-29-0)和化合物h-1(cas编号；1353268-98-0)获得标题化合物j-1。保留时间＝12.8min.hplc条件柱：ymcpakproc18(10mmi.d.x250mm)检测波长：200nm柱温度：室温流动相：mecn-水流速：4.5ml/min洗脱剂：mecn/水35％(等梯度，2min)，然后mecn/水35％至99％(梯度,20min)1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δppm0.97(d,j＝2.9hz,3h)0.99(d,j＝2.9hz,3h)1.00-1.03(m,1h)1.05(d,j＝7.3hz,3h)1.11(d,j＝7.3hz,3h)1.30-1.44(m,6h)1.48-1.57(m,4h)1.61-1.76(m,4h)1.79-1.87(m,3h)1.91-1.98(m,3h)2.00-2.14(m,8h)2.24-2.35(m,5h)2.37-2.44(m,6h)2.55(dd,j＝17.6,9.8hz,1h)2.68-2.87(m,1h)2.94(dd,j＝9.8,2.0hz,1h)3.22(dd,j＝6.6,4.7hz,1h)3.22(dd,j＝6.6,4.7hz,1h)3.26-3.36(m,2h)3.42-3.56(m,2h)3.60(d,j＝11.7hz,1h)3.65-3.75(m,3h)3.79(br.s.,1h)3.83-3.93(m,2h)3.98(d,j＝2.4hz,1h)4.02-4.36(m,3h)4.37-4.51(m,2h)4.62(dd,j＝7.6,4.6,hz,1h)4.82(br.s.,1h)4.89(br.s.,1h)5.01(br.s.,1h)5.06(br.s.,1h).esi-ms(m/z)：1119.6[m+na]+.化合物(k-2)的合成方案k；化合物k-1的制备实施例32化合物k-2根据方案g中所述的方法，由通过方案k中所写的方法制备的化合物k-1：((2r,4s)-2,4-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-((2s,4s,5s)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-((2s,6s,7s,e)-9-碘-7-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-甲基-4-氧代壬-8-烯-2-基)四氢呋喃-2-基)丁基)氨基甲酸烯丙基酯和化合物d-1(cas编号；157322-23-1)获得标题化合物k-2。保留时间＝9.5min.hplc条件柱：ymcpakproc18(10mmi.d.x250mm)检测波长：200nm柱温度：室温流动相：mecn-水(0.05％acoh)流速：4ml/min洗脱剂：mecn/水25％(等梯度，2min)，然后mecn/水25％至80％(梯度,20min)1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δppm0.96(d,j＝6.8hz,3h)1.01(d,j＝7.3hz,3h)1.00-1.03(m,1h)1.05(d,j＝7.3hz,3h)1.09(d,j＝6.3hz,3h)1.19-1.63(m,9h)1.64-1.76(m,4h)1.77-1.89(m,3h)1.91-2.21(m,11h)2.12-2.21(m,3h)2.22-2.44(m,7h)2.44(dd,j＝17.5,1.9hz,1h)2.55(dd,j＝17.6,9.3hz,1h)2.75-2.87(m,2h)2.97(dd,j＝9.8,2.0hz,1h)3.05(d,j＝11.7hz,1h)3.21(dd,j＝6.3,4.4hz,1h)3.58(br.s.,1h)3.60(d,j＝12.2hz,1h)3.69(br.s.,1h)3.73(d,j＝10.2hz,1h)3.77(br.s.,1h)3.84-3.90(m,2h)3.98-4.13(m,7h)4.17(dd,j＝6.1,4.6hz,1h)4.24(d,j＝11.2hz,1h)4.29(d,j＝3.9hz,1h)4.32(dd,j＝9.8,3.9hz,1h)4.45(d,j＝10.2hz,1h)4.58-4.62(m,2h)4.69(t,j＝4.6hz,1h)4.80(s,1h)4.84(s,1h)5.02(br.s.,1h)5.06(br.s.,1h).esi-ms(m/z)：1110.6.[m+h]+,1132.6[m+na]+.化合物(l-6)的合成方案l；化合物l-6的制备实施例33化合物l-6通过方案l中所述的方法，由通过journaloftheamericanchemicalsociety2012,134,893-896中所写的方法制备的化合物l-1(casno；1353269-09-6)获得标题化合物l-6的乙酸盐，其全部内容通过引用并入本文。保留时间＝5.6min.hplc条件柱：ymcpakproc18(10mmi.d.x250mm)检测波长：205nm柱温度：室温流动相：mecn-水(0.05％acoh)流速：4.7ml/min洗脱剂：mecn/水25％(等梯度，2min)，然后mecn/水25％至80％(梯度,20min)，然后mecn/水80％(等梯度，2min)1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δppm0.94-1.03(m,7h)1.05(d,j＝7.3hz,3h)1.10(d,j＝6.8hz,3h)1.21-2.41(m,36h)2.44(dd,j＝17.6,2.2hz,1h)2.54(dd,j＝17.6,9.2hz,1h)2.75-2.83(m,1h)2.94(dd,j＝9.5,1.7hz,1h)3.19-3.23(m,1h)3.31-3.33(m,1h)3.53-3.73(m,7h)3.78(br.s.,1h)3.84-3.90(m,2h)3.97-4.12(m,4h)4.16(dd,j＝3.9,1.0hz,1h)4.21(dd,j＝5.6,3.2hz,1h)4.21-4.26(m,1h)4.26-4.33(m,2h)4.38-4.46(m,2h)4.58-4.63(m,2h)4.81(br.s.,1h)4.86-4.87(m,1h)5.01(br.s.,1h)5.06(br.s.,1h).esi-ms(m/z)：1126.6[m+h]+,1148.6[m+na]+.化合物(m-3)的合成方案m；化合物m-1和m-2的制备实施例34化合物m-3使用制备化合物d-4、d-5和d-6(实施例24、25和26)所描述的方法，由通过方案m中所写的方法制备的化合物m-1：(2s,6s,7s,e)-2-((2s,3s,5s)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-((s)-2,2,3,3,9,9,10,10-八甲基-4,8-二氧杂-3,9-二硅杂十一烷-5-基)四氢呋喃-2-基)-9-碘-7-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-甲基壬-8-烯-4-酮和化合物d-1(cas编号；157322-23-1)获得标题化合物m-3。1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δppm0.96(d,j＝6.8hz,3h)1.00-1.03(m,1h)1.02(d,j＝7.3hz,3h)1.06(d,j＝7.3hz,3h)1.10(d,j＝6.8hz,3h)1.29-1.63(m,10h)1.65-1.78(m,5h)1.79-1.89(m,3h)1.92-2.12(m,7h)2.13-2.36(m,10h)2.40(dd,j＝13.4,6.1hz,1h)2.45(dd,j＝17.5,2.4hz,1h)2.56(dd,j＝18.0,9.7hz,1h)2.76-2.84(m,1h)2.98(dd,j＝9.7,1.9hz,1h)3.22(dd,j＝6.3,4.9hz,1h)3.31-3.32(m,1h)3.55(m,1h)3.61(d,j＝11.7hz,1h)3.67-3.76(m,5h)3.84-3.91(m,2h)3.95(sept,j＝4.9hz,1h)4.03-4.11(m,4h)4.12(dd,j＝6.6,4.1hz,1h)4.18(dd,j＝6.3,4.4hz,1h)4.24(ddd,j＝11.2,9.0,2.3hz,1h)4.28-4.31(m,1h)4.32(dd,j＝10.2,4.4hz,1h)4.46(d,j＝10.7hz,1h)4.60(t,j＝3.9hz,1h)4.62(dd,j＝7.3,3.9hz,1h)4.70(t,j＝4.4hz,1h)4.81(d,j＝1.5hz,1h)4.87(s,1h)5.02(br.s.,1h)5.06(d,j＝1.5hz,1h).esi-ms(m/z)：1103.6[m+na]+.化合物(n-1)的合成实施例35化合物n-1通过方案g中所述的相同方法，由通过方案m中所写的方法制备的化合物m-2：烯丙基-((s)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-((2s,4s,5s)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-((2s,6s,7s,e)-9-碘-7-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-甲基-4-氧代壬-8-烯-2-基)四氢呋喃-2-基)丙基)氨基甲酸酯和化合物d-1(cas编号；157322-23-1)获得标题化合物n-1的乙酸盐。保留时间＝8.4min.hplc条件柱：ymcpakproc18(10mmi.d.x250mm)检测波长：200nm柱温度：室温流动相：mecn-水(0.05％acoh)流速：4.5ml/min洗脱剂：mecn/水25％(等梯度，2min)，然后mecn/水25％至80％(梯度,20min)1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δppm0.97(d,j＝6.8hz3h)1.01(m,1h)1.02(d,j＝7.8hz3h)1.07(d,j＝7.3hz3h)1.10(d,j＝6.3hz,3h)1.26-1.41(m,6h)1.42-1.56(m,4h)1.56-1.64(m,2h)1.64-1.78(m,4h)1.81-1.88(m,3h)1.97-2.11(m,7h)2.12-2.22(m,2h)2.23-2.37(m,9h)2.40(dd,j＝13.2,3.9hz,1h)2.45(dd,j＝17.1,2.4hz,1h)2.56(dd,j＝17.8,10.0hz1h)2.75-2.87(m,1h)2.98(dd,j＝9.3,1.9hz,1h)3.06-3.14(m,2h)3.22(dd,j＝5.8,4.4hz,1h)3.59(br.s.,1h)3.61(d,j＝11.2hz,1h)3.68-3.76(m,3h)3.85-3.92(m,2h)3.98-4.03(m,1h)4.04-4.14(m,4h)4.16-4.20(m,1h)4.22-4.28(m,1h)4.28-4.35(m,2h)4.46(d,j＝11.21hz,1h)4.58-4.64(m,2h)4.70(t,j＝4.9hz1h)4.81(br.s.,1h)4.87(br.s.,1h)5.03(br.s.,1h)5.07(br.s.,1h).esi-ms(m/z)：1080.6[m+h]+,1102.6[m+na]+.药理学测试实施例一般信息文献中已知天然软海绵素化合物及其经修饰化合物(例如，参见d.uemura等人，“norhalichondrina：anantitumorpolyethermacrolidefromamarinesponge”j.am.chem.soc.,107,4796(1985)；marclitaudon等人，“antitumorpolyethermacrolides：newandhemisynthetichalichondrinsfromthenewzealanddeep-waterspongelissodendoryxsp.”j.org.chem.,1997,62,1868-1871)。然而，其大多数不易获得。举例而言，dr.uemura等人自多达600kgkadota黑色软海绵中分离出12.5mg软海绵素b、35.0mg去甲软海绵素a(norhalichondrina)和17.2mg拟软海绵素a(homohalichondrina)(例如，参见d.uemura等人，“norhalichondrina：anantitumorpolyethermacrolidefromamarinesponge”j.am.chem.soc.,107,4796(1985))。在天然软海绵素化合物中，软海绵素b在体外显示最强的针对b-16黑色素瘤细胞的抗肿瘤活性且在体内针对l-1210白血病具有高度活性(例如，参见d.uemura等人，“norhalichondrina：anantitumorpolyethermacrolidefromamarinesponge”j.am.chem.soc.,107,4796(1985))。软海绵素c也在各种体内模型中具有活性，但与软海绵素b相比在水溶液中不稳定。去甲软海绵素b在体外以及体内均显著弱于软海绵素b(参见，例如d.uemura等人，“norhalichondrina：anantitumorpolyethermacrolidefromamarinesponge”j.am.chem.soc.,107,4796(1985))。以下药理学测试视需要使用软海绵素b(hali-b)作为参考化合物。药理学测试实施例1.fadu生长抑制分析在此分析中，测量测试化合物在人类头颈部鳞状细胞癌(scchn)细胞系fadu中的生长抑制活性。于5％co2孵育器(37℃)中将fadu细胞维持在含有10％胎牛血清(fbs：nichirei,12d168)和青霉素和链霉素的rpmi-1640(wakopurechemicalindustries,ltd.,187-02021)培养基中。向96孔板(becton,dickinsonandcompany,353219)的每个孔中添加75μl用培养基调整至浓度为4×104个细胞/ml的fadu细胞悬浮液，并将所述细胞于5％co2孵育器(37℃)中孵育过夜。在第二天，向每个孔中添加25μl悬浮于培养基中的于三倍稀释系列中的化合物(1)或软海绵素b，并将所得物于5％co2孵育器(37℃)中孵育3天。然后，通过发光细胞活力测定(promega)利用envision2103多标记读数仪(perkin-elmer,wellesley,ma)测定细胞存活率。含有细胞但不添加测试化合物的孔的值定义为100％且不含细胞的孔的值定义为0％。计算将细胞生长抑制50％所需测试化合物的浓度(即，ic50值)，且示于表1中。表1药理学测试实施例2.mda-mb231生长抑制分析在此分析中，测量测试化合物在人类乳腺癌细胞系mda-mb231中的生长抑制活性。于5％co2孵育器(37℃)中将mda-mb231细胞维持在含有10％胎牛血清(fbs：nichirei,12d168)和青霉素和链霉素的达尔伯克改良伊格尔培养基(wakopurechemicalindustries,ltd.,044-29765)中。向96孔板(becton,dickinsonandcompany,353219)的每个孔中添加75μl用培养基调整至浓度为4×104个细胞/ml的mda-mb231细胞悬浮液，并将所述细胞于5％co2孵育器(37℃)中孵育过夜。在第二天，向每个孔中添加25μl悬浮于培养基中的于三倍稀释系列中的化合物(1)或软海绵素b，并将所得物于5％co2孵育器(37℃)中孵育3天。然后，通过发光细胞活力测定(promega)利用envision2103多标记读数仪(perkin-elmer,wellesley,ma)测定细胞存活率。含有细胞但不添加测试化合物的孔的值定义为100％且不含细胞的孔的值定义为0％。计算将细胞生长抑制50％所需测试化合物的浓度(即，ic50值)，且示于表2中。表2药理学测试实施例3.hcc1954生长抑制分析在此分析中，测量测试化合物在人类乳腺癌细胞系hcc1954中的生长抑制活性。于5％co2孵育器(37℃)中将hcc1954细胞维持在经改良含有2mml-谷氨酰胺、10mmhepes、1mm丙酮酸钠、4500mg/l葡萄糖和1500mg/l碳酸氢钠(atcc30-2001)且含有10％胎牛血清(fbs：nichirei,12d168)以及青霉素和链霉素的rpmi-1640培养基中。向96孔板(becton,dickinsonandcompany,353219)的每个孔中添加75μl用培养基调整至浓度为4×104个细胞/ml的hcc1954细胞悬浮液，并将所述细胞于5％co2孵育器(37℃)中孵育过夜。在第二天，向每个孔中添加25μl悬浮于培养基中的于三倍稀释系列中的化合物(1)或软海绵素b，并将所得物于5％co2孵育器(37℃)中孵育3天。然后，通过发光细胞活力测定(promega)利用envision2103多标记读数仪(perkin-elmer,wellesley,ma)测定细胞存活率。含有细胞但不添加测试化合物的孔的值定义为100％且不含细胞的孔的值定义为0％。计算将细胞生长抑制50％所需测试化合物的浓度(即，ic50值)，且示于表3中。表3药理学测试实施例4.作为单一疗法在小鼠中的fadu皮下异种移植物模型中的抗肿瘤作用将已于含有10％fbs以及青霉素和链霉素的rpmi-1640培养基中培养的人类头颈部鳞状细胞癌(scchn)细胞系fadu用汉克斯平衡盐溶液(hanks'balancedsaltsolution)调整至浓度为4.8×107个细胞/ml以制备细胞悬浮液。将该细胞悬浮液以100μl的体积接种至7周龄裸小鼠(cann.cg-foxn1nu/crlcrlj，雌性，charlesriverlaboratoriesjapaninc.)的右侧腹的皮下部分中。细胞接种后9天，通过使用电子数字卡尺(digimatictm测径器，mitutoyocorporation)测量每一小鼠中肿瘤的最短直径和最长直径，以便根据以下计算公式来计算肿瘤的体积：肿瘤体积(mm3)＝最长直径(mm)×最短直径(mm)×最短直径(mm)/2相对肿瘤体积(rtv)＝肿瘤体积(第x天)/肿瘤体积(第1天)肿瘤消退(％)＝(1–最低rtv)×100基于在第1天给药时所获得的肿瘤体积，将小鼠分组，使得肿瘤体积的平均值在各组之间实质上相等。将每一测试化合物溶解于dmso中，并将溶液在使用之前储存在冰箱中。在即将给药之前，将原液稀释于含有100μm羟基丙基-β-环糊精的盐水中。将每一评估样品以最大耐受剂量(mtd)静脉内给药。顺便提及，该实验是在各自由4只小鼠组成的群组上进行。每一测试化合物的肿瘤消退(％)示于表4中。表4药理学测试实施例5.作为单一疗法在小鼠中的皮下异种移植物模型中针对osc-19的抗肿瘤活性将已于含有10％fbs以及青霉素和链霉素的dmem/ham’sf-12(1：1)培养基中培养的人类头颈部鳞状细胞癌(scchn)细胞系osc-19用pbs调整至浓度为1×108个细胞/ml以制备细胞悬浮液，且将该悬浮液与matrigeltm(bdbioscience，编号366237)以1：1的比率混合以制备浓度为5×107个细胞/ml的细胞悬浮液。将该细胞悬浮液以100μl的体积接种至5周龄裸小鼠(cann.cg-foxn1nu/crlcrlj，雌性，charlesriverlaboratoriesjapan,inc.)的右侧腹的皮下部分中。细胞接种后6天，通过使用电子数字卡尺(digimatictm测径器，mitutoyocorporation)测量每一小鼠中肿瘤的最短直径和最长直径，以便根据以下计算公式来计算肿瘤的体积：肿瘤体积(mm3)＝最长直径(mm)×最短直径(mm)×最短直径(mm)/2相对肿瘤体积(rtv)＝肿瘤体积(第x天)/肿瘤体积(第1天)肿瘤消退(％)＝(1–最低rtv)×100基于在第1天给药时所获得的肿瘤体积，将小鼠分组，使得肿瘤体积的平均值在各组之间实质上相等。该实验是在各自由6只小鼠组成的群组上进行。将测试化合物溶解于盐水中，并以0.06mg/kg至0.18mg/kg一周一次的剂量静脉内持续给药2周(q7d×2时间表)。每一测试剂量的肿瘤消退(％)示于表5中。表5药理学测试实施例6.作为单一疗法在小鼠中的皮下异种移植物模型中针对hcc1806的抗肿瘤活性将已于含有10％fbs以及青霉素和链霉素的rpmi-1640培养基中培养的人类乳腺癌细胞系hcc1806用pbs调整至浓度为1×108个细胞/ml以制备细胞悬浮液，并将该悬浮液与matrigeltm(bdbioscience，编号366237)以1：1的比率混合以制备浓度为5×107个细胞/ml的细胞悬浮液。将该细胞悬浮液以100μl的体积接种至5周龄裸小鼠(cann.cg-foxn1nu/crlcrlj，雌性，charlesriverlaboratoriesjapan,inc.)的右侧腹的皮下部分中。细胞接种后12天，通过使用电子数字卡尺(digimatictm测径器，mitutoyocorporation)测量每一小鼠中肿瘤的最短直径和最长直径，以便根据以下计算公式来计算肿瘤的体积：肿瘤体积(mm3)＝最长直径(mm)×最短直径(mm)×最短直径(mm)/2相对肿瘤体积(rtv)＝肿瘤体积(第x天)/肿瘤体积(第1天)肿瘤消退(％)＝(1–最低rtv)×100基于在第1天给药时所获得的肿瘤体积，将小鼠分组，使得肿瘤体积的平均值在各组之间实质上相等。该实验是在各自由6只小鼠组成的群组上进行。将测试化合物溶解于盐水中，并以0.18mg/kg一周一次静脉内持续给药2周(q7d×2时间表)。化合物(1)的肿瘤消退(％)示于表6中。表6药理学测试实施例7.与西妥昔单抗组合在小鼠中的fadu皮下异种移植物模型中的抗肿瘤作用将已于含有10％fbs以及青霉素和链霉素的rpmi-1640培养基中培养的人类头颈部鳞状细胞癌(scchn)细胞系fadu用汉克斯平衡盐溶液调整至浓度为5×107个细胞/ml以制备细胞悬浮液。将该细胞悬浮液以100μl的体积接种至7周龄裸小鼠(cann.cg-foxn1nu/crlcrlj，雌性，charlesriverlaboratoriesjapaninc.)的右侧腹的皮下部分中。细胞接种后10天，通过使用电子数字卡尺(digimatictm测径器，mitutoyocorporation)测量每一小鼠中肿瘤的最短直径和最长直径，以便根据以下计算公式来计算肿瘤的体积：肿瘤体积(mm3)＝最长直径(mm)×最短直径(mm)×最短直径(mm)/2相对肿瘤体积(rtv)＝肿瘤体积(第x天)/肿瘤体积(第1天)在第35天的肿瘤消退(％)＝(1–在第35天的rtv)×100基于在第1天给药时所获得的肿瘤体积，将小鼠分组，使得肿瘤体积的平均值在各组之间实质上相等。将每一测试化合物溶解于dmso中，并将溶液在使用之前储存在冰箱中。在即将给予之前，将原液稀释于含有100μm羟基丙基-β-环糊精的盐水中。将每一测试化合物以1/4mtd至1/2mtd的剂量与西妥昔单抗(erbitux,merckseronoco.,ltd.)组合静脉内给药。顺便提及，该实验是在各自由4只小鼠组成的群组上进行。每一测试化合物在第35天的肿瘤消退(％)示于表7中。表7药理学测试实施例8.与曲妥珠单抗组合在小鼠中的kpl-4皮下异种移植物模型中的抗肿瘤活性将已于含有10％fbs以及青霉素和链霉素的rpmi-1640培养基中培养的人类her-2阳性乳腺癌细胞系kpl-4用汉克斯平衡盐溶液调整至浓度为1×108个细胞/ml以制备细胞悬浮液。将该细胞悬浮液以100μl的体积接种至7周龄裸小鼠(cann.cg-foxn1nu/crlcrlj，雌性，charlesriverlaboratoriesjapan,inc.)的右侧腹的皮下部分中。细胞接种后16天，通过使用电子数字卡尺(digimatictm测径器，mitutoyocorporation)测量每一小鼠中肿瘤的最短直径和最长直径，以便根据以下计算公式来计算肿瘤的体积：肿瘤体积(mm3)＝最长直径(mm)×最短直径(mm)×最短直径(mm)/2相对肿瘤体积(rtv)＝肿瘤体积(第x天)/肿瘤体积(第1天)肿瘤消退(％)＝(1–最低rtv)×100基于在第1天给药时所获得的肿瘤体积，将小鼠分组，使得肿瘤体积的平均值在各组之间实质上相等。该实验是在各自由6只小鼠组成的群组上进行。将每一测试化合物溶解于dmso中，并将溶液在使用之前储存在冰箱中。在即将给药之前，将原液稀释于盐水中。测试化合物是以0.09mg/kg或0.18mg/kg与曲妥珠单抗(herceptin,genentech,inc.)组合静脉内给药。化合物(1)的肿瘤消退示于表8中。表8药理学测试实施例9.对小鼠fadu皮下模型中的cd31阳性血管的效应将已于含有10％fbs以及青霉素和链霉素的rpmi-1640培养基中培养的人类头颈部鳞状细胞癌(scchn)细胞系fadu用pbs调整至浓度为5×107个细胞/ml以制备细胞悬浮液。将该细胞悬浮液以100μl的体积接种至7周龄裸小鼠(cann.cg-foxn1nu/crlcrlj，雌性，charlesriverlaboratoriesjapan,inc.)的右侧腹的皮下部分中。细胞接种后10天，将于含有100μm羟基丙基-β-环糊精的盐水中的测试化合物以1/2mtd至mtd的剂量静脉内给药。该实验是在各自由3只小鼠组成的群组上进行。给药后5天，收集肿瘤样品并用ihc锌固定剂(bdpharmingen)在4℃固定24小时。将石蜡包埋的组织切片(3μm)，安装在带正电的载玻片上，并风干。根据制造商的方案，使用ventana自动染色仪型号discoverxt(rochediagnostics)对cd31进行免疫组织化学染色。将切片脱蜡，调理并用cc1(ventanamedicalsystems)恢复抗原。将载玻片用封阻剂a和封阻剂b(内源性生物素封阻试剂盒，rochediagnostics)封阻。以2μg/ml施加大鼠抗小鼠iggcd31抗体(dianovagmbh)。使切片与该抗体一起孵育6小时，之后与2.2μg/ml生物素化抗大鼠igg抗体(jacksonimmunoresearchlaboratories)一起孵育32分钟。利用抗生蛋白链菌素-hrpd实施检测持续16min，之后与dabd和dabh2o2d(dabmap试剂盒，ventanamedicalsystems,inc)一起孵育8min。将载玻片用苏木素ii(rochediagnostics)复染16min，之后与蓝光试剂(bluingreagent)一起孵育4min。使切片于梯度乙醇(gradedethanol)中脱水，于二甲苯更换液中脱脂并用dpx(merckkgaa)覆盖。使用vectra2自动化载玻片成像系统(perkinelmerinc.)扫描经免疫染色的载玻片。通过使用inform2软件(perkinelmerinc.)计数cd31阳性对象来量化整个肿瘤中的血管数量。通过使用inform2软件(perkinelmerinc.)评价苏木素染色面积来测量肿瘤区域的面积。由肿瘤区域的面积使血管数量归一化。利用以下公式来计算测试化合物给药组的血管数量增加率，且示于表9中。血管数量增加率(％)＝((测试化合物给药组的血管数量－对照组的血管数量)/对照组的血管数量)×100表9药理学测试实施例10.对fadu皮下模型中α-sma阳性-caf的效应将已于含有10％fbs以及青霉素和链霉素的rpmi-1640培养基中培养的人类头颈部鳞状细胞癌(scchn)细胞系fadu用pbs调整至浓度为5×107个细胞/ml以制备细胞悬浮液。将该细胞悬浮液以100μl的体积接种至5至6周龄裸小鼠(cann.cg-foxn1nu/crlcrlj，雌性，charlesriverlaboratoriesjapan,inc.)的右侧腹的皮下部分中。细胞接种后10天，将于含有100μm羟基丙基-β-环糊精的盐水中的测试化合物以1/2mtd和mtd静脉内给药。该实验是在各自由3只小鼠组成的群组上进行。给药后两天，收集肿瘤样品并用ihc锌固定剂(bdpharmingen)在4℃固定24小时。将石蜡包埋的组织切片(3μm)，安装在带正电的载玻片上，并风干6小时。使用ventana自动染色仪型号discoverxt(rochediagnostics)对α-sma进行免疫组织化学染色。将切片脱蜡，调理并用专利缓冲液ezprep和cc1(ventanamedicalsystems)恢复抗原。以5μg/ml施加偶联有碱性磷酸酶的小鼠抗α-sm单克隆抗体(克隆1a4，sigma)。使切片与该抗体一起孵育6小时。利用redmap试剂盒(ventanamedicalsystems,inc)实施检测。使切片于梯度乙醇中脱水，于二甲苯更换液中脱脂并用dpx(merckkgaa)覆盖。将系列肿瘤切片脱蜡并用迈耶(mayer)苏木素(mutopurechemicals)染色1min。使切片于梯度乙醇中脱水，于二甲苯更换液中脱脂并用dpx(merckkgaa)覆盖。使用vectra2自动化载玻片成像系统(perkinelmerinc.)扫描经免疫染色的载玻片。通过使用inform2软件(perkinelmerinc.)计数α-sma阳性对象来量化整个肿瘤中的α-sma阳性区域的面积。通过使用inform2软件(perkinelmerinc.)评价苏木素染色面积来测量肿瘤区域的面积。由肿瘤区域的面积使α-sma阳性区域的面积归一化。利用以下公式来计算测试化合物给药组的α-sma阳性面积的抑制率，且示于表10中。表10aα-sma阳性面积的抑制率(％)＝-((测试化合物给药组的α-sma阳性面积-对照组的α-sma阳性面积)/对照组的α-sma阳性面积)×100药理学测试实施例11.hsc-2正位移植小鼠模型通过逆转录病毒介导的基因转移建立荧光素酶转导的hsc-2-luc细胞。首先，自pgl3-增强子质粒(基因库(genbank)编号：u47297)获得编码萤火虫荧光素酶的dna片段，并亚克隆至逆转录病毒载体pcx4pur(基因库编号：ab086386)中。然后，通过将上述逆转录病毒表达载体与pgp和pe-ampho质粒(takarabio；shiga,japan)一起转染至293t细胞(atcc；manassas,usa)中来产生无辅助的重组逆转录病毒。接下来，用所述重组逆转录病毒感染hsc-2细胞，且在嘌呤霉素(2μg/ml)存在下培养两周。自培养物的多克隆增殖性群体选择经感染的细胞。在麻醉下，将人类scchn细胞系hsc-2-luc接种至6周龄雌性裸小鼠(cann.cg-foxn1nu/crlcrlj小鼠；charlesriver,inc.；shizuoka,japan)的舌中(50μlpbs中1×106个细胞)。移植后7天，使用来自hsc-2-luc细胞的生物发光信号来分析肿瘤体积。对于生物发光成像，在1％至2％吸入异氟醚麻醉下将0.1ml的15mg/mld-荧光素(promega,madison,wi)腹膜内注射至裸小鼠中。生物发光信号是使用由高度灵敏冷却电荷耦合器件照相机组成的ivisspectrum系列(perkinelmer,waltham,ma)来监测。使用livingimage软件(perkinelmer,waltham,ma)使成像数据网格化并对每一感兴趣区域(roi)中的总生物发光信号进行积分。所有生物发光影像均是以1秒曝光获得。使用roi中的总光子通量发射(光子/秒)来分析数据。基于在第1天给药时所获得的总光子通量发射，将小鼠分组，使得总光子通量发射的平均值在各组之间实质上相等。将化合物(1)或顺铂与或不与西妥昔单抗(erbitux,merckseronoco.,ltd.)一起一周一次静脉内给药持续3周(q7d×3时间表)。使用相同程序来进行两个实验且自所述实验收集所有数据。每一群组是由16只小鼠组成。成像数据显示，仅化合物(1)与西妥昔单抗的治疗在第14天后使所有小鼠中的生物发光信号明显降低(图6a-6b)。将每一治疗组的中位数存活时间(mst)计算为死亡天数的中位数。通过以下公式来计算寿命增加(ils)：ils(％)＝(经测试化合物治疗的动物的mst-对照动物的mst)/对照动物的mst×100。每一测试化合物的ils(％)示于表11中。表11药理学测试实施例12.与辐射组合的fadu皮下(s.c.)异种移植物模型通过逆转录病毒介导的基因转移建立荧光素酶转导的fadu-luc细胞。首先，自pgl3-增强子质粒(基因库编号：u47297)获得编码萤火虫荧光素酶的dna片段，并亚克隆至逆转录病毒载体pcx4pur(基因库编号：ab086386)中。然后，通过将上述逆转录病毒表达载体与pgp和pe-ampho质粒(takarabio；shiga,japan)一起转染至293t细胞(atcc；manassas,usa)中来产生无辅助的重组逆转录病毒。接下来，用所述重组逆转录病毒感染fadu细胞，且在嘌呤霉素(2μg/ml)存在下培养两周。感染的细胞选自培养物的多克隆增殖性群体。将已于含有10％fbs以及青霉素和链霉素的rpmi-1640培养基中培养的荧光素酶转导的人类scchn细胞系fadu-luc用汉克斯平衡盐溶液调整至浓度为5×107个细胞/ml以制备细胞悬浮液。将该细胞悬浮液以100μl的体积接种至6周龄裸小鼠(cann.cg-foxn1nu/crlcrlj，雌性，charlesriverlaboratoriesjapan,inc.)的右大腿皮下部分中。细胞接种后13天，使用来自fadu-luc细胞的生物发光信号来分析肿瘤体积。对于生物发光成像，在1％至2％吸入异氟醚麻醉下将0.1ml的15mg/mld-荧光素(promega,madison,wi)腹膜内注射至裸小鼠中。生物发光信号是使用由高度灵敏冷却电荷耦合器件照相机组成的ivisspectrum系列(perkinelmer,waltham,ma)来监测。使用livingimage软件(perkinelmer,waltham,ma)使成像数据网格化并对每一感兴趣区域(roi)中的总生物发光信号进行积分。所有生物发光影像均是以1秒曝光获得。使用roi中的总光子通量发射(光子/秒)来分析数据。总光子通量发射是根据以下计算公式来计算：相对生物发光水平＝总光子通量发射(第x天)/总光子通量发射(第1天)肿瘤消退(％)＝(1–最低相对生物发光水平)×100基于在第1天给药时所获得的总光子通量发射，将小鼠分组，使得总光子通量发射的平均值在各组之间实质上相等。该实验是在各自由6只小鼠组成的群组上进行。在第1天和第8天经由尾静脉注射给予化合物(1)。在第4天和第11天以18gy实施辐照。化合物(1)的肿瘤消退示于表12中。表12药理学测试实施例13.在小鼠中与抗mpd-1抗体组合在ct26皮下同基因模型中的抗肿瘤活性将已于含有10％fbs以及青霉素和链霉素的rpmi-1640培养基中培养的鼠类未分化的结肠癌细胞系ct26用汉克斯平衡盐溶液调整至浓度为2×107个细胞/ml以制备细胞悬浮液。在第1天，将该细胞悬浮液以100μl的体积接种至6周龄balb/c小鼠(balb/canncrlcrlj，雌性，charlesriverlaboratoriesjapan,inc.)的右侧腹的皮下部分中。细胞接种后两天，将小鼠随机分成四组，且每一群组是由8只小鼠组成。通过使用电子数字卡尺(digimatictm测径器，mitutoyocorporation)测量每一小鼠中肿瘤的最短直径和最长直径，以便根据以下计算公式来计算肿瘤的体积：肿瘤体积(mm3)＝最长直径(mm)×最短直径(mm)×最短直径(mm)/2t/c＝(治疗组的平均肿瘤体积)/(对照组的平均肿瘤体积)肿瘤生长抑制(％)＝(1-t/c)×100在第3天和第11天以0.09mg/kg静脉内给药测试化合物。在第3天、第7天、第11天和第15天以10mg/kg静脉内给药抗mpd-1抗体(be0146,bioxcell)。每一测试化合物在第15天时的肿瘤生长抑制(％)示于表13中。表13药理学测试实施例14.在体外对微管蛋白聚合的效应(图10a)微管蛋白聚合分析试剂盒是自cytoskeleton,inc.(目录号bk011p)购得。该试剂盒含有1瓶自猪脑纯化的冻干微管蛋白、3管冻干gtp、2瓶冻干分析缓冲液和1瓶微管蛋白甘油缓冲液。分析缓冲液是通过将内容物溶解于10ml去离子并灭菌的水中来制备。此溶液含有80mmol/l哌嗪-n,n'-双[2-乙磺酸]倍半钠盐、2.0mmol/l氯化镁、0.5mmol/l乙二醇-双(2-氨基-乙基醚)n,n,n',n'-四-乙酸(ph6.9)和10μmol/l荧光报道基因。将该缓冲液储存在-70℃直至使用。微管蛋白甘油缓冲液是由以下组成：80mmol/l哌嗪-n,n'-双[2-乙磺酸]倍半钠盐、2.0mmol/l氯化镁、0.5mmol/l乙二醇-双(2-氨基-乙基醚)n,n,n',n'-四-乙酸和60％v/v甘油(ph6.9)。将其储存在4℃直至使用。gtp原液是通过将每一管的内容物溶解于100μl去离子并灭菌的水中以得到浓度为100mmol/lgtp来制备。将此原液的等分试样储存在-70℃直至使用。通过添加1.1ml分析缓冲液及gtp原液的混合物(100：1,v/v)将微管蛋白粉末溶解来制备微管蛋白原液(10mg/ml)。将等分试样冷冻于液氮中，然后在-70℃储存直至使用。在微管蛋白聚合分析中，反应混合物是通过将820μl分析缓冲液、17.6μlgtp原液和600μl微管蛋白甘油缓冲液混合来制备。将反应混合物(1015μl)与240μl微管蛋白原液合并。此溶液称为微管蛋白反应混合物且用于测量测试及对照孔。通过将89.85μl反应混合物与21.25μl分析缓冲液混合制备无微管蛋白的反应混合物来测量空白孔。将化合物(1)溶液(6.25-100μmol/l；最终浓度0.625-10μmol/l)或媒介物以5μl添加至96孔半区微量滴定板的各个孔中。将微管蛋白反应混合物或无微管蛋白反应混合物以45μl添加至该板的每个孔。使用m5e微量板读数仪(moleculardevices)每2分钟测量460nm(激发波长360nm)下的荧光发射，持续90分钟。由于发生聚合时荧光报道基因并入至微管中，因此微管蛋白聚合后荧光增强。该分析是以一式两份实施。该分析展示，化合物(1)以浓度依赖性方式抑制微管蛋白聚合。每一时间点的荧光强度是通过以下公式来计算：荧光强度＝测试孔或对照孔的平均荧光测量值-空白孔的平均荧光测量值；空白孔：含有媒介物不含微管蛋白；对照孔：含有媒介物和微管蛋白；测试孔：含有化合物和微管蛋白。药理学测试实施例15.基于细胞的微管动力学分析(图10b)利用u2os-eb3-ag骨肉瘤细胞系进行基于细胞的微管(mt)动力学分析，其中eb3(微管正端结合蛋白)和azami-绿色(azami-green，eb3-ag)的融合蛋白稳定表达。将u2os-eb3-ag细胞于含有10％fbs及青霉素-链霉素的rpmi-1640培养基中在37℃于加湿5％co2氛围中培养。活细胞中的mt动力学可可视化为eb3-ag的彗星样结构的运动。利用化合物(1)以指示浓度处理平铺于基于玻璃的培养板(ezview板，agctechnoglass,japan)上的u2os-eb3-ag细胞，且使用具有60倍放大率油浸物镜的荧光显微镜(bz-x710,keyence,japan)通过延时成像来监测微管动力学。指示时间点处的静态影像呈现于图10b中。框区域的放大率更高的视图显示于插图中。当用化合物(1)以0.5nm(u2os-eb3-ag细胞中抗增殖活性的ic50值)处理时，在添加化合物后约60分钟时难以观察到彗星样结构。所述结果明显证明，化合物(1)具有阻抑mt动力学的能力。药理学测试实施例16.体外抗增殖活性(图11)使用一小组癌细胞系(包括食管的人类鳞状细胞癌(oe21、te-8)、人类食管腺癌(oe33)及人类子宫肉瘤(mes-sa、mes-sa-dx5-rx1))来进行化合物(1)的体外抗增殖分析。于5％co2孵育器(37℃)中将所有细胞系于含有10％fbs和青霉素-链霉素(培养基)的rpmi-1640培养基中培养。向96孔板(becton,dickinsonandcompany,353219)的每个孔中添加75μl用培养基调整至浓度为4×104个细胞/ml的细胞悬浮液，并将所述细胞于5％co2孵育器(37℃)中孵育过夜。在第二天，向每个孔中添加25μl悬浮于培养基中的于三倍稀释系列中的化合物(1)，并将所得物于5％co2孵育器(37℃)中孵育72小时。然后，利用2013envisiontm多标记读数仪(perkin-elmer,wellesley,ma)通过发光细胞活力测定(promega)测定细胞存活率。含有细胞但不添加测试化合物的孔的值定义为100％且不含细胞的孔的值定义为0％。计算将细胞生长抑制50％所需化合物(1)的浓度(即，ic50值)，并示于图11中。将p-gp易感性计算为过表达p-gp的mes-sa-dx5-rx1细胞的ic50值与mes-sa细胞的ic50值的比率。药理学测试实施例17.作为单一疗法在小鼠中的kpl-4异种移植物模型中的抗肿瘤作用；作为单一疗法在小鼠中的colo-704异种移植物模型中的抗肿瘤作用(图12)将已于含有10％fbs及青霉素-链霉素的dmem中培养的人类her-2阳性乳腺癌细胞系kpl-4用汉克斯平衡盐溶液调整至浓度为1×108个细胞/ml以制备细胞悬浮液。将该细胞悬浮液以100μl的体积接种至8周龄裸小鼠(cann.cg-foxn1nu/crlcrlj，雌性，charlesriverlaboratoriesjapaninc.)的右侧腹的皮下部分中。细胞接种(第1天)后11天，通过使用电子数字卡尺(digimatictm测径器，mitutoyocorporation)测量每一小鼠中肿瘤的最短直径和最长直径，以便根据以下计算公式来计算肿瘤的体积：肿瘤体积(mm3)＝最长直径(mm)×最短直径(mm)×最短直径(mm)/2相对肿瘤体积(rtv)＝肿瘤体积(第x天)/肿瘤体积(第1天)相对体重(rbw)＝体重(第x天)/体重(第1天)基于在第1天时所获得的肿瘤体积，将小鼠分组，使得肿瘤体积的平均值在各组之间实质上相等。该实验是在各自由6只小鼠组成的群组上进行。将测试化合物溶解于dmso中，并将溶液在使用之前储存于冰箱中。在即将给予之前，用盐水稀释原液。将于盐水中的测试化合物以20μg/kg、60μg/kg或180μg/kg一周一次静脉内给药持续2周(在第1天和第8天)。在60μg/kg和180μg/kg治疗组中观察到肿瘤消退，且以180μg/kg给予在第15天时完全根除所有小鼠中的异种移植物肿瘤。将已于含有10％fbs及青霉素-链霉素的rpmi-1640中培养的人类卵巢癌细胞系colo-704用汉克斯平衡盐溶液调整至浓度为1×108个细胞/ml以制备细胞悬浮液。将该细胞悬浮液以100μl的体积接种至5周龄裸小鼠(cann.cg-foxn1nu/crlcrlj，雌性，charlesriverlaboratoriesjapaninc.)的右侧腹的皮下部分中。细胞接种(第1天)后9天，通过使用电子数字卡尺(digimatictm测径器，mitutoyocorporation)测量每一小鼠中肿瘤的最短直径和最长直径，以便根据以下计算公式来计算肿瘤的体积：肿瘤体积(mm3)＝最长直径(mm)×最短直径(mm)×最短直径(mm)/2相对肿瘤体积(rtv)＝肿瘤体积(第x天)/肿瘤体积(第1天)相对体重(rbw)＝体重(第x天)/体重(第1天)基于在第1天时所获得的肿瘤体积，将小鼠分组，使得肿瘤体积的平均值在各组之间实质上相等。该实验是在各自由6只小鼠组成的群组上进行。将测试化合物溶解于dmso中，并将溶液在使用之前储存于冰箱中。在即将给予之前，用盐水稀释原液。将于盐水中的测试化合物以20μg/kg、60μg/kg或180μg/kg一周一次静脉内给药持续2周(在第1天和第8天)。化合物治疗在180μg/kg下诱导肿瘤消退且在60μg/kg下诱导肿瘤生长延迟。以180μg/kg给药在第22天时完全根除所有小鼠中的异种移植物肿瘤。药理学测试实施例18.对小鼠中的fadu皮下模型中的cd31阳性血管的效应(图13)将已于含有10％fbs和青霉素-链霉素(培养基)的rpmi-1640培养基中培养的人类头颈部鳞状细胞癌(scchn)细胞系fadu用培养基调整至浓度为5×107个细胞/ml以制备细胞悬浮液。将该细胞悬浮液以100μl的体积接种至6周龄裸小鼠(cann.cg-foxn1nu/crlcrlj，雌性，charlesriverlaboratoriesjapan,inc.)的右侧腹的皮下部分中。细胞接种后10天，将小鼠分组，使得肿瘤体积的平均值在各组之间实质上相等。该实验是在各自由6只小鼠组成的群组上进行。将每一测试化合物溶解于dmso中，并将溶液在使用之前储存于冰箱中。在即将给予之前，用盐水稀释原液。将于盐水中的测试化合物以20μg/kg、60μg/kg或180μg/kg静脉内给药。单次给药后5天，收集肿瘤样品并用ihc锌固定剂(bdpharmingen)在4℃固定24小时。将石蜡包埋的组织切片(3μm)，安装在带正电的载玻片上，并风干。根据制造商的方案，使用ventana自动染色仪型号discoverxt(rochediagnostics)对cd31进行免疫组织化学染色。将切片脱蜡，调理并用cc1(ventanamedicalsystems)恢复抗原。将载玻片用封阻剂a和封阻剂b(内源性生物素封阻试剂盒，rochediagnostics)封阻。以2μg/ml施加大鼠抗小鼠iggcd31抗体(dianovagmbh)。使切片与该抗体一起孵育6小时，之后与2.2μg/ml的生物素化抗大鼠igg抗体(jacksonimmunoresearchlaboratories)一起孵育32分钟。利用抗生蛋白链菌素-hrpd实施检测持续16分钟，之后与dabd和dabh2o2d(dabmap试剂盒，ventanamedicalsystems,inc.)一起孵育8分钟。将载玻片用苏木素ii(rochediagnostics)复染16min，之后与返蓝试剂一起孵育4分钟。使切片于梯度乙醇中脱水，于二甲苯更换液中脱脂并用(merckkgaa)覆盖。使用2自动化载玻片成像系统(perkinelmerinc.)扫描经免疫染色的载玻片。通过使用inform2软件(perkinelmerinc.)计数cd31阳性对象来量化整个肿瘤中的血管数量。通过使用inform2软件(perkinelmerinc.)评价苏木素染色面积来测量肿瘤区域的面积。由肿瘤区域的面积使血管数量归一化。以20μg/kg、60μg/kg和180μg/kg的剂量单次给予测试化合物使肿瘤血管数量增加。利用以下公式计算测试化合物给药组中的血管数量与非治疗组相比的比率：肿瘤血管比率＝测试化合物给药组的血管数量/非治疗组的血管数量)药理学测试实施例19.对小鼠中的fadu皮下模型中的α-sma阳性caf的效应(图14)将已于含有10％fbs及青霉素-链霉素(培养基)的rpmi-1640培养基中培养的人类头颈部鳞状细胞癌(scchn)细胞系fadu用培养基调整至浓度为5×107个细胞/ml以制备细胞悬浮液。将该细胞悬浮液以100μl的体积接种至6周龄裸小鼠(cann.cg-foxn1nu/crlcrlj，雌性，charlesriverlaboratoriesjapan,inc.)的右侧腹的皮下部分中。细胞接种后10天，将小鼠分组，使得肿瘤体积的平均值在各组之间实质上相等。该实验是在各自由5只小鼠组成的群组上进行。将每一测试化合物溶解于dmso中，并将溶液在使用之前储存于冰箱中。在即将给予之前，用盐水稀释原液。将于盐水中的测试化合物以20μg/kg、60μg/kg或180μg/kg静脉内给药。单次给药后2天或5天，收集肿瘤样品并用ihc锌固定剂(bdpharmingen)在4℃固定24小时。将石蜡包埋的组织切片(3μm)，安装在带正电的载玻片上，并风干。将切片脱蜡，调理并使用微波用1mmedta(ph6.0)恢复抗原。将切片用于tbs中的1％bsa封阻。以5μg/ml施加偶联有碱性磷酸酶的小鼠抗α-sm单克隆抗体(克隆1a4，sigma)。使切片与该抗体一起孵育2.5小时。利用坚牢红ii(fastredii)基质试剂盒(nichireibioscienceinc.)实施检测。用迈耶苏木素(mutopurechemicals)将切片复染50秒。使切片于梯度乙醇中脱水，于二甲苯更换液中脱脂并用dpx(merckkgaa)覆盖。使用vectra2自动化载玻片成像系统(perkinelmerinc.)扫描经免疫染色的载玻片。通过使用inform2软件(perkinelmerinc.)计数α-sma阳性对象来量化整个肿瘤中α-sma阳性区域的面积。通过使用inform2软件(perkinelmerinc.)评价苏木素染色面积来测量肿瘤区域的面积。由肿瘤区域的面积使α-sma-阳性区域的面积归一化。在第3天以60μg/kg和180μg/kg的剂量和在第6天以180μg/kg的剂量单次给药测试化合物可显著降低α-sma阳性面积。利用以下公式来计算测试化合物给药组的α-sma-阳性面积的抑制率：α-sma比率＝测试化合物给药组的α-sma面积/非治疗组的α-sma面积药理学测试实施例20.对小鼠中的fadu皮下模型中的腱糖蛋白-c和eda-纤连蛋白的效应(图15)将已于含有10％fbs及青霉素-链霉素(培养基)的rpmi-1640培养基中培养的人类头颈部鳞状细胞癌(scchn)细胞系fadu用培养基调整至浓度为5×107个细胞/ml以制备细胞悬浮液。将该细胞悬浮液以100μl的体积接种至6周龄裸小鼠(cann.cg-foxn1nu/crlcrlj，雌性，charlesriverlaboratoriesjapan,inc.)的右侧腹的皮下部分中。细胞接种后10天，将小鼠分组，使得肿瘤体积的平均值在各组之间实质上相等。该实验是在各自由5只小鼠组成的群组上进行。将化合物(1)溶解于dmso中，并将溶液在使用之前储存于冰箱中。将化合物(1)(180μg/kg)和西妥昔单抗(ctx，merckseronoco.ltd.)(10mg/kg)用盐水稀释，并在第1天静脉内注射。单次给药后5天，收集肿瘤样品并用ihc锌固定剂(bdpharmingen)在4℃固定24小时。将石蜡包埋的组织切片(3μm)，安装在带正电的载玻片上，并风干。将切片脱蜡，调理并使用微波用1mmedta(ph6.0)针对腱糖蛋白-c修复抗原。对于eda-纤连蛋白，抗原修复程序不是必需的。将切片与bloxall封阻溶液(vectorlabs)一起孵育10min以封阻内源性过氧化酶，且与小鼠抗小鼠ig封阻试剂(vectorlabs)一起孵育1小时，且然后与2.5％正常马血清一起孵育30分钟。对于腱糖蛋白-c的免疫组织化学染色，以5μg/ml施加小鼠抗腱糖蛋白-c单克隆抗体(克隆4c8ms，ibl)。将切片与该抗体一起在4℃孵育过夜。对于eda-纤连蛋白的免疫组织化学染色，以1.5μg/ml施加小鼠抗eda-纤连蛋白单克隆抗体(克隆ist-9,abcam)。使切片与该抗体一起在室温孵育1小时。利用小鼠抗小鼠immpresstm过氧化酶聚合物试剂盒(vectorlabs)实施检测。用迈耶苏木素(mutopurechemicals)将切片复染50秒。使切片于梯度乙醇中脱水，于二甲苯更换液中脱脂并用dpx(merckkgaa)覆盖。使用vectra2自动化载玻片成像系统(perkinelmerinc.)扫描经免疫染色的载玻片。与对照肿瘤相比，在经化合物(1)和ctx治疗的肿瘤中，腱糖蛋白-c和ed-a纤连蛋白二者的表达水平均降低。药理学测试实施例21.在小鼠中与西妥昔单抗组合在fadu皮下异种移植物模型中的抗肿瘤作用(图16)将已于含有10％fbs及青霉素-链霉素的rpmi-1640培养基中培养的人类头颈部鳞状细胞癌(scchn)细胞系fadu用汉克斯平衡盐溶液调整至浓度为5×107个细胞/ml以制备细胞悬浮液。将该细胞悬浮液以100μl的体积接种至无胸腺小鼠(cann.cg-foxn1nu/crlcrlj，雌性，7周龄，charlesriverjapaninc.)的右侧腹的皮下部分中。细胞接种(第1天)后10天，通过使用电子数字卡尺(mitutoyocorporation)测量每一小鼠中肿瘤的长度和宽度，以便根据以下计算公式来计算肿瘤的体积：肿瘤体积(mm3)＝最长直径(mm)×最短直径(mm)×最短直径(mm)/2相对肿瘤体积(rtv)＝肿瘤体积(第x天)/肿瘤体积(第1天)基于tv，将小鼠随机分组(第1天)。每一群组是由6只小鼠组成。将化合物(1)溶解于dmso中，并将溶液在使用之前储存于冰箱中。将化合物(1)(20μg/kg、60μg/kg或180μg/kg)和西妥昔单抗(ctx,merckseronoco.,ltd.)(10mg/kg)用盐水稀释，并在第1天静脉内注射。每一群组的rtv变化示于图16中。在180μg/kg和60μg/kg剂量下，化合物(1)与ctx的抗肿瘤效能强于ctx单一疗法，其中肿瘤消退。在20μg/kg的剂量下的化合物(1)与ctx组合的抗肿瘤效能趋向于强于ctx单一疗法。药理学测试实施例22.作为单一疗法在小鼠中的软组织肉瘤异种移植物模型中的抗肿瘤作用(图17)mes-sa将已于含有10％fbs及青霉素-链霉素的rpmi-1640中培养的人类子宫肉瘤细胞系mes-sa用汉克斯平衡盐溶液调整至浓度为2×108个细胞/ml以制备细胞悬浮液，且将该悬浮液与(thermofisherscientificinc.，编号a1413202)以1：1的比率混合以制备浓度为1×108个细胞/ml的细胞悬浮液。将该细胞悬浮液以100μl的体积接种至6周龄裸小鼠(cann.cg-foxn1nu/crlcrlj，雌性，charlesriverlaboratoriesjapaninc.)的右侧腹的皮下部分中。细胞接种(第1天)后6天，通过使用电子数字卡尺(digimatictm测径器，mitutoyocorporation)测量每一小鼠中肿瘤的最短直径和最长直径，以便根据以下计算公式来计算肿瘤的体积：肿瘤体积(mm3)＝最长直径(mm)×最短直径(mm)×最短直径(mm)/2相对肿瘤体积(rtv)＝肿瘤体积(第x天)/肿瘤体积(第1天)基于在第1天时所获得的肿瘤体积，将小鼠分组，使得肿瘤体积的平均值在各组之间实质上相等。该实验是在各自由6只小鼠组成的群组上进行。将测试化合物溶解于dmso中，并将溶液在使用之前储存于冰箱中。在即将给予之前，用盐水稀释原液。将于盐水中的测试化合物以180μg/kg一周一次静脉内给药持续2周(在第1天和第8天)。在治疗组中观察到肿瘤生长延迟的抗肿瘤活性。ht-1080将已于含有10％fbs、neaa及抗生素的e-mem中培养的人类纤维肉瘤细胞系ht-1080用培养基调整至浓度为3×107个细胞/ml以制备细胞悬浮液。将该细胞悬浮液以100μl的体积接种至无胸腺小鼠(cann.cg-foxn1nu/crlcrlj，雌性，6周龄，charlesriverjapaninc.)的右侧腹的皮下部分中。细胞接种(第1天)后6天，通过使用电子数字卡尺(mitutoyocorporation)测量每一小鼠中肿瘤的长度和宽度，以便根据以下计算公式来计算肿瘤的体积：肿瘤体积(mm3)＝最长直径(mm)×最短直径(mm)×最短直径(mm)/2相对肿瘤体积(rtv)＝肿瘤体积(第x天)/肿瘤体积(第1天)基于tv，将小鼠随机分组(第1天)。每一群组是由6只小鼠组成。将化合物(1)溶解于dmso中，并将溶液在使用之前储存于冰箱中。将化合物(1)(180μg/kg)用盐水稀释，并在第1天和第8天静脉内注射。每一群组的rtv的变化示于图17中。在治疗组中观察到肿瘤消退的抗肿瘤活性。ctg-2041将人类血管肉瘤ctg-2041的肿瘤片段皮下(s.c.)植入于雌性小鼠的左侧腹中。使用数字卡尺一周两次监测肿瘤生长，以便根据以下计算公式来计算肿瘤的体积：肿瘤体积(mm3)＝最长直径(mm)×最短直径(mm)×最短直径(mm)/2相对肿瘤体积(rtv)＝肿瘤体积(第x天)/肿瘤体积(第1天)当肿瘤体积达到约200mm3时，按肿瘤体积将动物匹配至治疗或对照组中，且在第1天开始给药。每一群组是由5只小鼠组成。将化合物(1)溶解于dmso中，并将溶液在使用之前储存于冰箱中。将化合物(1)(100μg/kg)稀释于盐水中，并在第1天和第8天静脉内注射。每一群组的rtv的变化示于图17中。在治疗组中观察到肿瘤消退的抗肿瘤活性。药理学测试实施例23.作为单一疗法在小鼠中的子宫内膜癌肉瘤异种移植物模型中的抗肿瘤作用(图18)hec-108将已于含有15％fbs及抗生素的e-mem中培养的人类子宫内膜癌细胞系hec-108用培养基调整至浓度为7.14×107个细胞/ml以制备细胞悬浮液。将该细胞悬浮液以150μl的体积接种至无胸腺小鼠(cann.cg-foxn1nu/crlcrlj，雌性，6周龄，charlesriverjapaninc.)的右侧腹的皮下部分中。细胞接种(第1天)后13天，通过使用电子数字卡尺(mitutoyocorporation)测量每一小鼠中肿瘤的长度和宽度，以便根据以下计算公式来计算肿瘤的体积：肿瘤体积(mm3)＝最长直径(mm)×最短直径(mm)×最短直径(mm)/2相对肿瘤体积(rtv)＝肿瘤体积(第x天)/肿瘤体积(第1天)基于tv，将小鼠随机分组(第1天)。每一群组是由6只小鼠组成。将化合物(1)溶解于dmso中，并将溶液在使用之前储存于冰箱中。将化合物(1)(180μg/kg)稀释于盐水中，并在第1天和第8天静脉内注射。每一群组的rtv的变化示于图18中。在治疗组中观察到肿瘤生长延迟的抗肿瘤活性。an3ca将已于含有10％fbs及青霉素-链霉素的e-mem中培养的人类子宫内膜癌细胞系an3ca用汉克斯平衡盐溶液调整至浓度为1.4×108个细胞/ml以制备细胞悬浮液，并将该悬浮液与(thermofisherscientificinc.，编号a1413202)以1：1的比率混合以制备浓度为7×107个细胞/ml的细胞悬浮液。将该细胞悬浮液以100μl的体积接种至6周龄裸小鼠(cann.cg-foxn1nu/crlcrlj，雌性，charlesriverlaboratoriesjapaninc.)的右侧腹的皮下部分中。细胞接种(第1天)后12天，通过使用电子数字卡尺(digimatictm测径器，mitutoyocorporation)测量每一小鼠中肿瘤的最短直径和最长直径，以便根据以下计算公式来计算肿瘤的体积：肿瘤体积(mm3)＝最长直径(mm)×最短直径(mm)×最短直径(mm)/2相对肿瘤体积(rtv)＝肿瘤体积(第x天)/肿瘤体积(第1天)基于在第1天时所获得的肿瘤体积，将小鼠分组，使得肿瘤体积的平均值在各组之间实质上相等。该实验是在各自由5只小鼠组成的群组上进行。将测试化合物溶解于dmso中，并将溶液在使用之前储存于冰箱中。在即将给予之前，用盐水稀释原液。将于盐水中的测试化合物以180μg/kg一周一次静脉内给药持续2周(在第1天和第8天)。在治疗组中观察到肿瘤消退的抗肿瘤活性。药理学测试实施例24.在nci-h23、hcc1954和mes-sa细胞系中的生长抑制nci-h23生长抑制测定在此分析中，测量化合物d-6(实施例26)、e-2、g-4、h-2、i-2、j-1、k-2、l-6、m-3和n-1在人类肺癌细胞系nci-h23中的生长抑制活性。于5％co2孵育器(37℃)中将nci-h23细胞维持在含有10％胎牛血清(fbs：sigma,172012)、青霉素和链霉素(wakopurechemicalindustries,ltd.,168-23191)的rpm-1640(wakopurechemicalindustries,ltd.,187-02021)培养基中。向96孔板(becton,dickinsonandcompany,353219)的每个孔中添加75μl用培养基调整至浓度为4×104个细胞/ml的nci-h23细胞悬浮液，并将所述细胞于5％co2孵育器(37℃)中孵育过夜。在第二天，向每个孔中添加25μl悬浮于培养基中的三倍稀释系列的每种化合物，并将所得物于5％co2孵育器(37℃)中孵育3天。然后，通过发光细胞活力测定(promega)利用envision2103多标记读数仪(perkin-elmer,wellesley,ma)确定细胞活力。含有细胞但不添加测试物质的孔的值定义为100％且不含细胞的孔的值定义为0％。计算将细胞生长抑制50％所需测试物质的浓度(即，ic50值)，并总结于表14中。hcc1954生长抑制测定在此分析中，测量化合物d-6(实施例26)、e-2、g-4、h-2、i-2、j-1、k-2、l-6、m-3和n-1在人类乳腺癌细胞系hcc1954中的生长抑制活性。于5％co2孵育器(37℃)中将hcc1954细胞维持在rpmi-1640培养基中，该培养基经修饰以包含2mml-谷氨酰胺、10mmhepes、1mm丙酮酸钠、4500mg/l葡萄糖和1500mg/l碳酸氢钠(atcc30-2001)，其中含有10％胎牛血清(fbs：sigma,172012)和青霉素和链霉素(wakopurechemicalindustries,ltd.,168-23191)。向96孔板(becton,dickinsonandcompany,353219)的每个孔中添加75μl用培养基调整至浓度为4×104个细胞/ml的hcc1954细胞悬浮液，并将所述细胞于5％co2孵育器(37℃)中孵育过夜。在第二天，向每个孔中添加25μl悬浮于培养基中的三倍稀释系列的每种化合物，并将所得物于5％co2孵育器(37℃)中孵育3天。然后，通过发光细胞活力测定(promega)利用envision2103多标记读数仪(perkin-elmer,wellesley,ma)确定细胞活力。含有细胞但不添加测试物质的孔的值定义为100％且不含细胞的孔的值定义为0％。计算将细胞生长抑制50％所需测试物质的浓度(即，ic50值)，并总结于表14中。mes-sa生长抑制测定在此分析中，测量化合物d-6(实施例26)、e-2、g-4、h-2、i-2、j-1、k-2、l-6、m-3和n-1在人类肺癌细胞系mes-sa中的生长抑制活性。于5％co2孵育器(37℃)中将mes-sa细胞维持在含有10％胎牛血清(fbs：sigma,172012)和青霉素和链霉素(wakopurechemicalindustries,ltd.,168-23191)的rpm-1640(wakopurechemicalindustries,ltd.,187-02021)培养基中。向96孔板(becton,dickinsonandcompany,353219)的每个孔中添加75μl用培养基调整至浓度为4×104个细胞/ml的mes-sa细胞悬浮液，并将所述细胞于5％co2孵育器(37℃)中孵育过夜。在第二天，向每个孔中添加25μl悬浮于培养基中的三倍稀释系列的每种化合物，并将所得物于5％co2孵育器(37℃)中孵育3天。然后，通过发光细胞活力测定(promega)利用envision2103多标记读数仪(perkin-elmer,wellesley,ma)确定细胞活力。含有细胞但不添加测试物质的孔的值定义为100％且不含细胞的孔的值定义为0％。计算将细胞生长抑制50％所需测试物质的浓度(即，ic50值)，并总结于表14中。表14药理学测试实施例25.使用体外培养系统降低α-sma阳性caf的分子机制与fadu细胞共培养后，在bj正常人类成纤维细胞中诱导α-sma的表达，并通过使用a83-01(有效的tgf-β-受体的有效选择性抑制剂)处理减弱了该表达(图19a)。这些结果表明，tgf-β在该系统中作为α-sma诱导的介体起主要作用。此外，免疫荧光分析表明，用化合物(1)处理会干扰bj细胞中tgf-β对α-sma的诱导，而没有生长抑制活性(图19a、图20a)。化合物(1)并未显著改变tgf-β诱导的smad2/3的磷酸化和核定位(图20d-20e)，但它确实减少了pi3k/akt/mtor途径的激活，而pi3k/akt/mtor途径在tgf-β诱导的α-sma表达中起重要作用(图19c和19f，图20b-20c)。此外，tgf-β处理增强了β-微管蛋白的表达和微管网络的形成，这可通过与bj细胞中的化合物(1)共同处理来减少(图19d)。在相同的实验条件下，bj细胞中用tgf-β的刺激通过化合物(1)处理减少后，粘着斑形成增强，其在酪氨酸-397处用抗磷酸化fak的抗体检测为点状结构(图19e)。许多信号复合物在粘着斑部位聚集，并且那些复合物发出多个下游信号，包括那些参与pi3k/akt/mtor途径的信号。参见例如sulzmaier等人.“fakincancer：mechanisticfindingsandclinicalapplications”,naturereviewscancer2014,14,598-610。实际上，用地法替尼(fak抑制剂)处理明显降低了bj细胞中α-sma表达水平以及tgf-β诱导的s6核糖体蛋白磷酸化水平(图19g-19h)。在其他正常人类成纤维细胞(tig3细胞)中也观察到了所有上述现象(图21a-21h)。药理学测试实施例26.膀胱癌细胞系生长抑制分析在此分析中，测量化合物(1)在人类膀胱癌细胞系rt4、rt112/84和um-uc-3中的生长抑制活性。于5％co2孵育器(37℃)中将rt4和rt112/84细胞维持在含有10％胎牛血清(fbs：sigmalifescience,172012-500ml)和青霉素和链霉素(fujifilmwakopurechemicalcorporation,168-23191)的rpm-1640(fujifilmwakopurechemicalcorporation,189-02025)培养基中。于5％co2孵育器(37℃)中将um-uc-3细胞维持在含有10％fbs、1mm丙酮酸钠(fujifilmwakopurechemicalcorporation,190-14881)和青霉素和链霉素的e-mem(fujifilmwakopurechemicalcorporation,051-07615)培养基中。向96孔板(corning,3904)的每个孔中添加90μl用培养基调整至浓度为5.55×103个细胞/ml(rt4或um-uc-3)或3.33×104个细胞/ml(rt112/84)的每种细胞悬浮液，并将所述细胞于5％co2孵育器(37℃)中孵育过夜。在第二天，向每个孔中添加10μl悬浮于培养基中的三倍稀释系列的化合物(1)，并将所得物于5％co2孵育器(37℃)中孵育3天。然后，通过2.0分析(promegacorporation,g9243)利用arvo-x4多模式读板器(perkin-elmer,wellesley,ma)确定细胞活力。不添加测试化合物的包含细胞的孔的值定义为100％，不包含细胞的孔的值定义为0％。计算将细胞生长抑制50％所需测试物质的浓度(即，ic50值)，并示于表15中。表15药理学测试实施例27.作为单一疗法在小鼠中的hs-sy-ii异种移植物模型中的抗肿瘤作用(图22)将已于含有10％fbs和青霉素-链霉素的dmem中培养的人类滑膜肉瘤细胞系hs-sy-ii用50％geltrex(thermofisherscientific)在汉克斯平衡盐溶液中调整至浓度为1×108个细胞/ml以制备细胞悬浮液。将该细胞悬浮液以100μl的体积接种至5周龄裸小鼠(cann.cg-foxn1nu/crlcrlj，雌性，charlesriverlaboratoriesjapaninc.)的右侧腹的皮下部分中。细胞接种(第1天)后30天，通过使用电子数字卡尺(digimatictm测径器，mitutoyocorporation)测量每一小鼠中肿瘤的最短直径和最长直径，以便根据以下计算公式来计算肿瘤的体积：肿瘤体积(mm3)＝最长直径(mm)×最短直径(mm)×最短直径(mm)/2相对肿瘤体积(rtv)＝肿瘤体积(第x天)/肿瘤体积(第1天)相对体重(rbw)＝体重(第x天)/体重(第1天)基于在第1天时所获得的肿瘤体积，将小鼠分组，使得肿瘤体积的平均值在各组之间实质上相等。该实验是在各自由6只小鼠组成的群组上进行。将化合物(1)溶解于dmso中，并将溶液在使用之前储存于冰箱中。在即将给予之前，用盐水稀释原液。将于盐水中的测试化合物以90μg/kg或180μg/kg一周一次静脉内给药持续2周(在第1天和第8天)。在90μg/kg治疗组中观察到肿瘤生长延迟，并且在180μg/kg治疗组中观察到肿瘤消退。药理学测试实施例28.作为单一疗法在小鼠中的hutu80异种移植物模型中的抗肿瘤作用(图23)将已于含有10％fbs和青霉素-链霉素的emem中培养的人类十二指肠细胞系hutu80在pbs中调整至浓度为3×107个细胞/ml以制备细胞悬浮液。将该细胞悬浮液以100μl的体积接种至7周龄裸小鼠(cann.cg-foxn1nu/crlcrlj，雌性，charlesriverlaboratoriesjapaninc.)的右侧腹的皮下部分中。细胞接种(第1天)后7天，通过使用电子数字卡尺(digimatictm测径器，mitutoyocorporation)测量每一小鼠中肿瘤的最短直径和最长直径，以便根据以下计算公式来计算肿瘤的体积：肿瘤体积(mm3)＝最长直径(mm)×最短直径(mm)×最短直径(mm)/2相对肿瘤体积(rtv)＝肿瘤体积(第x天)/肿瘤体积(第1天)相对体重(rbw)＝体重(第x天)/体重(第1天)基于在第1天时所获得的肿瘤体积，将小鼠分组，使得肿瘤体积的平均值在各组之间实质上相等。该实验是在各自由6只小鼠组成的群组上进行。将化合物(1)溶解于dmso中，并将溶液在使用之前储存于冰箱中。在即将给予之前，用盐水稀释原液。将于盐水中的测试化合物以45、90或180μg/kg一周一次静脉内给药持续2周(在第1天和第8天)。在45和90μg/kg治疗组中观察到肿瘤生长延迟，并且在180μg/kg治疗组中观察到肿瘤消退。化合物(1)的肿瘤消退(％)示于表16中。表16等效形式和范围在权利要求中，除非指示相反情形或自上下文中另外明显可见，否则诸如“一(a、an)”和“该(the)”等冠词可意指一个或一个以上。除非指示相反情形或自上下文中另外明显可见，否则若群组成员中的一个、一个以上或所有均存在于、用于给定产物或过程或以其它方式与给定产物或过程相关，则在群组的一个或多个成员之间包括“或”的权利要求或说明书被认为是满足要求的。本发明包括其中恰好一个群组成员存在于、用于给定产物或过程或以其它方式与给定产物或过程相关的实施方案。本发明包括其中一个以上或所有群组成员均存在于、用于给定产物或过程或以其它方式与给定产物或过程相关的实施方案。此外，本发明涵盖其中将来自所列一个或多个权利要求中的一种或多种限制、要素、条款和说明性术语引入至另一权利要求中的所有变化形式、组合和排列。举例而言，附属于另一权利要求的任一权利要求可经修饰以包括一种或多种在附属于同一基础权利要求的任何其它权利要求中所发现的限制。倘若以列表形式(例如，以马库什群组(markushgroup)格式)呈现要素，则也披露所述要素的每一亚组且可自该群组移除任何要素。应理解，通常，倘若称本发明或本发明的方面包含特定要素和/或特征，则本发明的某些实施方案或本发明的方面是由这些要素和/或特征组成或基本上由其组成。出于简单性目的，那些实施方案未在本文中以所述语言明确陈述。也应注意，术语“包含”及“含有”意欲为开放性的且容许包括其它要素或步骤。在给出范围的情形下，终点包括在内。此外，除非另有指示或自上下文及本领域技术人员的理解另外明显可见，否则表述为范围的值可设想在本发明的不同实施方案中在所陈述范围内的任何特定值或子范围直至该范围下限的单位的十分之一，除非上下文另外明确地指明。本领域技术人员仅使用常规实验即可识别或能够断定本文所阐述的特定实施方案的诸多等效形式。本文所阐述的本发明实施方案的范围并不意欲限于以上说明，而是如随附权利要求中所陈述。本领域技术人员应了解，可在不背离本发明的精神或范围的情形下做出各种变化及修改，如随附权利要求中所限定。当前第1页12当前第1页12