相关申请
本申请要求2017年12月13日提交的美国临时申请号62/597,979的优先权和权益，其全部内容通过引用并入本文。
背景
癫痫是最常见的慢性神经病症之一，并影响全世界大约5000万人。癫痫患者具有显著增加的发病率，包括闭合性颅脑损伤、骨折、烧伤、牙齿损伤和软组织损伤。癫痫患者经常出现记忆、认知、抑郁和性功能的下降或恶化和其他生活方式的限制。与一般人群相比，癫痫患者也具有死亡率增加的风险。
虽然许多药理学试剂被批准用于治疗癫痫，但是许多患者不能用目前可得的选择进行充分治疗。据估计，近三分之一的癫痫患者具有顽固性或不受控制的发作或显著的不良副作用。
依佐加滨(ezogabine)或瑞替加滨，也称为n-[2-氨基-4-[(4-氟苯基)甲基氨基]苯基]氨基甲酸乙酯，是一种用作部分性癫痫治疗的抗惊厥药。依佐加滨主要作为钾通道开放剂，即通过激活脑中的kcnq2/3电压门控钾通道起作用。依佐加滨已获fda批准，并以potiga™和trobalt™销售。美国专利第5,384,330号和wo01/01970描述了依佐加滨及其用途。依佐加滨最常见的不良事件是中枢神经系统作用，特别是头晕和嗜睡。偶尔的排尿困难情况可能需要监测。最近，依佐加滨已与患者的皮肤变色和眼睛色素沉着变化相关。这些较严重的副作用已导致上市申请推迟以及在2017年其从市场去除。
因为使用依佐加滨所见到的有益活性，因此在开发治疗癫痫和由kcnq2/3钾通道开放而改善的其他病况的新化合物方面存在持续的兴趣。
申请概述
本申请涉及式a化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中在下文中详细公开式a化合物。
本申请还涉及药物组合物，其包含本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体。
本申请还涉及调节kcnq2/3钾通道的方法，包括给予需要其的个体治疗有效量的本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本申请还涉及用于调节kcnq2/3钾通道的本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本申请还涉及用于制备用于调节kcnq2/3钾通道的药物的本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本申请还涉及本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于调节kcnq2/3钾通道的药物中的用途。
本申请进一步涉及治疗或预防能够通过kcnq2/3钾通道开放而改善的疾病或病症的方法，其包括给予需要其的个体治疗有效量的本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本申请还涉及用于治疗或预防能够通过kcnq2/3钾通道开放而改善的疾病或病症的本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本申请还涉及用于制备用于治疗或预防能够通过kcnq2/3钾通道开放而改善的疾病或病症的药物的本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本申请还涉及本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗或预防能够通过kcnq2/3钾通道开放而改善的疾病或病症的药物中的用途。
本申请进一步涉及治疗或预防癫痫的方法，包括给予需要其的个体治疗有效量的本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本申请还涉及用于治疗或预防癫痫的本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本申请还涉及用于制备用于治疗或预防癫痫的药物的本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本申请还涉及本申请的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗或预防癫痫的药物中的用途。
除非另有定义，否则所有在本文中使用的技术和科学术语具有与本申请所属领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。在冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。在说明书中，单数形式也包括复数，除非上下文另有清楚规定。尽管与本文所述的那些相似或等同的方法和材料可用于本申请的实践或测试，但下文描述了合适的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用并入。不承认本文引用的参考文献是本申请的现有技术。此外，材料、方法和实施例仅是说明性的而不意图是限制性的。
根据以下详述和权利要求，本申请的其它特征和优点将变得明确。
发明详述
出于本申请的目的，将使用以下定义(除非另有明确说明)：
术语“本申请化合物(acompoundoftheapplication或compoundsoftheapplication)”是指本文公开的任何化合物，例如，本文所述的任一式的化合物，包括式a、ia、ib、iia、iib、iiia、iiib、iva或ivb，和/或本文明确公开的个体化合物。无论何时在本申请的上下文中使用该术语，理解为是指游离碱、氘标记的化合物及其相应的药学上可接受的盐或溶剂化物，条件是这在该情况下是可能的和/或适当的。
术语“药物的”或“药学上可接受的”当在本文中用作形容词时，是指对接受者基本无毒和基本无害。
“药物组合物”进一步是指载体、溶剂、赋形剂和盐必须与制剂中的活性成分(例如本申请化合物)相容。本领域普通技术人员可以理解的是，术语“药物制剂”和“药物组合物”通常可互换，并且它们因而都用于本申请的目的。
本申请的一些化合物可以以非溶剂化以及溶剂化形式(例如水合物)存在。
“溶剂化物”是指含有化学计量或非化学计量量的溶剂的溶剂加合形式。一些化合物倾向于以结晶固态捕获固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水，那么形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，形成的溶剂化物是醇化物。水合物通过一个或多个水分子与物质之一的结合形成，其中水保留其作为h2o的分子状态，此类结合能够形成一种或多种水合物。在水合物中，水分子经由分子间力(特别是氢桥)通过次化合价来连接。固体水合物以化学计量比含有水作为所谓的结晶水，其中水分子就其键合状态而言并不一定等价。水合物的实例为倍半水合物、单水合物、二水合物或三水合物。同样合适的是本申请化合物的盐的水合物。
生理学上可接受的，即药学上相容的或药学上可接受的盐可以是本申请化合物与无机或有机酸的盐。优选与无机酸的盐，例如与盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸的盐，或与有机羧酸或磺酸的盐，例如与乙酸、三氟乙酸、丙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸的盐。可以提及的其他药学上相容的盐为与常见碱的盐，诸如例如，碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)或铵盐，其衍生于氨或有机胺，诸如例如，二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、普鲁卡因、二苄胺、n-甲基吗啉、二氢枞胺(dihydroabietylamine)或甲基哌啶。代表性的盐包括以下：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐、海巴胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、n-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、pamottle(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
本申请化合物可以含有一个或多个不对称中心，并由此可以以外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和个体非对映异构体的形式存在。其它不对称中心可以依赖于分子上各种取代基的性质而存在。各个这样的不对称中心将独立地产生两种光学异构体。混合物形式和作为纯或部分纯化的化合物的所有可能的光学异构体和非对映异构体都意图包括在本申请的范围内。本申请意在涵盖这些化合物的所有这样的异构体形式。
如本领域已知的那样利用本文公开的方法的适当改变可实现这些非对映异构体的独立合成或它们的色谱分离。它们的绝对立体化学可通过结晶产物或在必要时用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生的结晶中间体的x射线晶体学来确定。
在本说明书中，在一些情况下为了方便起见化合物的结构式表示某种异构体，但本申请包括所有异构体，例如几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、立体异构体、互变异构体等。
“异构现象”是指具有相同的分子式但在其原子的键合顺序上或在其原子的空间排列上不同的化合物。在其原子的空间排列上不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此不互为镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，并且彼此是不可重叠的镜像的立体异构体被称为“对映异构体”或有时被称为光学异构体。含有等量的相反手性的个体对映异构形式的混合物被称为“外消旋混合物”。
“手性异构体”是指具有至少一个手性中心的化合物。具有多于一个手性中心的化合物可以作为个体非对映异构体或作为称为“非对映异构混合物”的非对映异构体的混合物存在。当存在一个手性中心时，立体异构体可以由该手性中心的绝对构型(r或s)表征。绝对构型是指连接到手性中心上的取代基的空间排列。讨论中的连接到手性中心上的取代基按照cahn-ingold-prelog顺序规则(cahn等人,angew.chem.inter.edit.1966,5,385；errata511；cahn等人,angew.chem.1966,78,413；cahn和ingold,j.chem.soc.1951(london),612；cahn等人,experientia1956,12,81；cahn,j.chem.educ.1964,41,116)进行排序。
“几何异构体”是指由于围绕双键旋转受阻而存在的非对映异构体。这些构型的名称以前缀顺式和反式或z和e区分，这表明根据cahn-ingold-prelog规则，基团位于分子中双键的同侧或对侧。
此外，本申请中讨论的结构和其它化合物包括其所有的阻转(atropic)异构体。"阻转异构体"是一类立体异构体，其中两种异构体的原子空间排列不同。阻转异构体的存在是由于大基团围绕中心键旋转受阻引起的受限制的旋转。这种阻转异构体典型地作为混合物存在，然而，由于近来色谱技术的发展；已经可以在选定的情况下分离两种阻转异构体的混合物。
“互变异构体”是两种或更多种结构异构体之一，其以平衡存在并且易于从一种异构形式转化为另一种异构形式。这种转化导致伴随着相邻共轭双键的变换的氢原子的形式迁移。互变异构体作为不断变化中的互变异构集(set)的混合物存在。在固体形式中，通常一种互变异构体占优势。在可互变异构化的溶液中，将达到互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比例取决于几种因素，包括温度、溶剂和ph。通过互变异构化可互相转化的互变异构体的概念被称为互变异构现象。
在可能的各种类型的互变异构现象中，通常观察到两种。在酮-烯醇互变异构现象中，发生电子和氢原子的同时迁移。由于糖链分子中的醛基(-cho)与同一分子中的一个羟基(-oh)反应，形成环状(环形的)形式，如葡萄糖所显示的，而产生环-链互变异构现象。常见的互变异构对为：酮-烯醇、酰胺-腈、内酰胺-内酰亚胺、杂环中(例如，在核碱基如鸟嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶中)的酰胺-亚胺酸互变异构现象、胺-烯胺和烯胺-烯胺。在一个实例中，
应理解，本申请化合物可描绘为不同的互变异构体。还应当理解，当化合物具有互变异构形式时，所有互变异构形式都意图包括在本申请的范围内，并且化合物的命名不排除任何互变异构体形式。
如果需要的话，可以分离化合物的外消旋混合物，从而分离出个体对映异构体。该分离可通过本领域中公知的方法来进行，如使化合物的外消旋混合物与对映异构纯的化合物接触以形成非对映异构混合物，接着通过例如分级结晶或色谱的标准方法分离个体非对映异构体。非对映异构混合物通常是通过使化合物的外消旋混合物与对映异构纯的酸或碱接触而形成的非对映异构盐的混合物。然后通过裂解所加入的手性残基，可以将非对映异构衍生物转化为纯的对映异构体。也可通过本领域中公知的色谱方法使用手性固定相来直接分离化合物的外消旋混合物。
本申请还包括本申请化合物的一种或多种代谢物。
本申请还包括氘标记的本文描述的每个式的化合物或具体公开的个体化合物，其中氢原子被氘原子替换。氘标记的化合物包含氘的丰度显著大于氘的天然丰度(例如，0.015%)的氘原子。
如本文所用，术语“氘富集因子”是指氘丰度和氘的天然丰度之间的比率。在一方面，本申请化合物的氘富集因子对于各氘原子而言为至少3500(在各氘原子上为52.5%氘掺入)、至少4000(60%氘掺入)、至少4500(67.5%氘掺入)、至少5000(75%氘)、至少5500(82.5%氘掺入)、至少6000(90%氘掺入)、至少6333.3(95%氘掺入)、至少6466.7(97%氘掺入)、至少6600(99%氘掺入)或至少6633.3(99.5%氘掺入)。
可以采用多种本领域公认的技术的任一种来制备氘标记的化合物。例如，氘标记的本文描述的每个式的化合物或表1中列出的化合物通常可以通过用容易获得的氘标记试剂替代非氘标记试剂来实施本文所述的程序来制备。
含有上述氘原子(一个或多个)的本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在本申请的范围内。此外，用氘即2h进行替代可以提供由更大的代谢稳定性所导致的某些治疗上的优势，例如，体内半衰期增加和/或剂量需要减少。
如本文所用，术语“治疗(treat、treating或treatment)”在本文中是指在当前具有病况的患者中以任何可感知的程度减少疾病、病症或病况的症状、标志物和/或任何负面影响。术语“治疗”包括减轻疾病、病症或病况的症状，例如减轻癫痫症状。在一些实施方案中，可以将治疗给予仅表现出病况的早期征兆的个体，目的在于降低发展所述疾病、病症和/或病况的风险。
如本文所用，术语“预防(prevent、prevention或preventing)”是指部分或完全预防或延迟疾病、病症和/或病况的一种或多种症状或特征的发作的任何方法。可以将预防给予未表现出疾病、病症和/或病况的征兆的个体。
如本文所用，“个体”是指人类或动物(在动物的情况下，更通常为哺乳动物)。在一个实施方案中，所述个体为人类。在一个实施方案中，所述个体为雄性。在一个实施方案中，所述个体为雌性。
如本文所用，术语“氟化衍生物”是具有与初始化合物相同的化学结构的衍生化合物，除了至少一个原子被氟原子或含有至少一个氟原子的一组原子替换之外。
本申请要解决的问题是鉴定用于治疗和/或预防癫痫和/或由kcnq2/3钾通道开放而改善的其他疾病或病症的新化合物。尽管可获得用于癫痫和相关病症的药物，但由于各种原因，这些药物通常不适合许多患者。许多癫痫药物与不良反应有关。例如，据信许多可用的癫痫药物如果在怀孕的头三个月服用，会显著增加出生缺陷的风险。其他不良副作用包括尿潴留，神经精神症状，包括幻觉和精神病，头晕和嗜睡，qt延长作用以及增加自杀行为和想法的风险。一些癫痫药物需要给予高剂量，因为广泛代谢成无活性或效力较低的代谢物。本申请提供了如下解决方案：新的氟化的4-(取代的氨基)苯基氨基甲酸酯化合物，其用于治疗癫痫和由kcnq2/3钾通道开放而改善的其他疾病或病症。本文所述的化合物具有提供改善的效力、选择性、组织渗透、半衰期和/或代谢稳定性的优点。
本申请的化合物
本申请涉及式a的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
x1和x9各自独立地是甲基或乙基；
x4是h、c1-c4烷基、c2-c6烯基或c2-c6炔基；
x5是苯基-(cx8x8)m，其中苯基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氘、f、sf5、c1-c4烷基、被一个或多个f取代的c1-c4烷基、c1-c4烷氧基和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基；或
x4和x5与它们所连接的氮原子一起形成包含1或2个选自n、o和s的杂原子的5-至7-元杂环，其中杂环任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氘、f、sf5、c1-c4烷基、被一个或多个f取代的c1-c4烷基、c1-c4烷氧基和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基，或与杂环上的相邻碳原子连接的两个取代基与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的苯基：氘、f、sf5、c1-c4烷基、被一个或多个f取代的c1-c4烷基、c1-c4烷氧基和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基；
每个x8独立地是h、氘、f、c1-c4烷基或被一个或多个f取代的c1-c4烷基；和
m是1、2或3。
在一个实施方案中，式a的化合物具有ia：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x4、x5、x8和m各自如上文式a中所定义。
在一个实施方案中，式a的化合物具有ib：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x4、x5、x8和m各自如上文式a中所定义。
对于式a、ia或ib的化合物，x1、x4、x5、x8、x9和m可各自在适用时选自下文描述的基团，并且本文对于x1、x4、x5、x8、x9和m中任一个描述的任何基团可在适用时与本文对于x1、x4、x5、x8、x9和m中剩余的一个或多个描述的任何基团组合。
在一个实施方案中，x1和x9各自是甲基。
在一个实施方案中，x1和x9各自是乙基。
在一个实施方案中，x1和x9之一是甲基，并且另一个是乙基。
在一个实施方案中，x4是h。
在一个实施方案中，x4是c1-c4烷基、c2-c6烯基或c2-c6炔基。
在一个实施方案中，x4选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
在一个实施方案中，x4选自乙烯基、丙烯基(例如，1-丙烯基或2-丙烯基)、丁烯基(例如，1-丁烯基、2-丁烯基或3-丁烯基)、戊烯基(例如，1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基或4-戊烯基)和己烯基(例如，1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基或5-己烯基)。在一个实施方案中，x4是1-丙烯基或2-丙烯基。
在一个实施方案中，x4选自乙炔基、丙炔基(例如，1-丙炔基或2-丙炔基)、丁炔基(例如，1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基)、戊炔基(例如，1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基或4-戊炔基)和己炔基(例如，1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基或5-己炔基)。在一个实施方案中，x4是1-丙炔基或2-丙炔基。
在一个实施方案中，x5是苯基-(cx8x8)、苯基-(cx8x8)2或苯基-(cx8x8)3，其中苯基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氘、f、sf5、c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)、c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)、c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)、c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。
在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、sf5、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f、ocf3、ochf2、och2f、och2cf3、och2chf2和och2ch2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f、ocf3、ochf2、och2f、och2cf3、och2chf2和och2ch2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的基团取代：f、cf3、chf2、ch2f、ocf3、ochf2和och2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、cf3和ocf3。
在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f和被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、sf5、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2和ch2ch2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2和ch2ch2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的基团取代：f、cf3、chf2和ch2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f和cf3。
在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、sf5、ocf3、ochf2、och2f、och2cf3、och2chf2和och2ch2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、ocf3、ochf2、och2f、och2cf3、och2chf2和och2ch2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的基团取代：f、cf3、chf2、ch2f、ocf3、ochf2和och2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f和ocf3。
在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)和c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：ch3、ch2ch3、och3和och2ch3。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：ch3和ch2ch3。在一个实施方案中，苯基被一个或多个ch3取代。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：och3和och2ch3。在一个实施方案中，苯基被一个或多个och3取代。
在一个实施方案中，取代基在苯环上在对位连接。在一个实施方案中，取代基在苯环上在间位连接。在一个实施方案中，取代基在苯环上在邻位连接。
在一个实施方案中，x5是2-氟-苄基。在一个实施方案中，x5是3-氟-苄基。在一个实施方案中，x5是4-氟-苄基。在一个实施方案中，x5是2-氟-苄基。在一个实施方案中，x5是3-氟-苄基。在一个实施方案中，x5是2-三氟甲基-苄基。在一个实施方案中，x5是3-三氟甲基-苄基。在一个实施方案中，x5是4-三氟甲基-苄基。在一个实施方案中，x5是2-三氟甲氧基-苄基。在一个实施方案中，x5是3-三氟甲氧基-苄基。在一个实施方案中，x5是4-三氟甲氧基-苄基。
在一个实施方案中，每个x8是h。在一个实施方案中，至少一个x8是氘、f、c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)或被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，至少一个x8是氘。在一个实施方案中，至少一个x8是f、c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)或被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，至少一个x8是c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)或被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，至少一个x8是f或被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，至少一个x8是c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)。在一个实施方案中，至少一个x8是被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，至少一个x8是f。
在一个实施方案中，x4和x5与它们所连接的氮原子一起形成包含1或2个选自n、o和s的杂原子的5-至7-元杂环(例如，吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、二噁烷基、吗啉基、氧杂氮杂环己烷基、硫杂氮杂环己烷基或氧杂硫杂环己烷基)。在一个实施方案中，x4和x5与它们所连接的氮原子一起形成包含1个选自n、o和s的杂原子的5-至7-元杂环。在一个实施方案中，x4和x5与它们所连接的氮原子一起形成包含1个选自n、o和s的杂原子的5-或6-元杂环。在一个实施方案中，x4和x5与它们所连接的氮原子一起形成包含1个选自n和o的杂原子的5-或6-元杂环。在一个实施方案中，x4和x5与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基或哌啶基环。
在一个实施方案中，x4和x5与它们所连接的氮原子一起形成任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的5-至7-元杂环：氘、f、sf5、c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)、c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，杂环被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)、c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，杂环被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)、c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，杂环被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，杂环被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、sf5、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f、ocf3、ochf2、och2f、och2cf3、och2chf2和och2ch2f。在一个实施方案中，杂环被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f、ocf3、ochf2、och2f、och2cf3、och2chf2和och2ch2f。在一个实施方案中，杂环被一个或多个独立地选自以下的基团取代：f、cf3、chf2、ch2f、ocf3、ochf2和och2f。在一个实施方案中，杂环被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、cf3和ocf3。在一个实施方案中，杂环被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f和被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，杂环被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、sf5、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2和ch2ch2f。在一个实施方案中，杂环被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2和ch2ch2f。在一个实施方案中，杂环被一个或多个独立地选自以下的基团取代：f、cf3、chf2和ch2f。在一个实施方案中，杂环被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f和cf3。在一个实施方案中，杂环被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，杂环被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、sf5、ocf3、ochf2、och2f、och2cf3、och2chf2和och2ch2f。在一个实施方案中，杂环被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、ocf3、ochf2、och2f、och2cf3、och2chf2和och2ch2f。在一个实施方案中，杂环被一个或多个独立地选自以下的基团取代：f、cf3、chf2、ch2f、ocf3、ochf2和och2f。在一个实施方案中，杂环被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f和ocf3。在一个实施方案中，杂环被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)和c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)。在一个实施方案中，杂环被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：ch3、ch2ch3、och3和och2ch3。在一个实施方案中，杂环被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：ch3和ch2ch3。在一个实施方案中，杂环被一个或多个ch3取代。在一个实施方案中，杂环被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：och3和och2ch3。在一个实施方案中，杂环被一个或多个och3取代。
在一个实施方案中，x4和x5与它们所连接的氮原子一起形成被两个或更多个取代基取代的5-至7-元杂环，其中与杂环上的相邻碳原子连接的两个取代基与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的苯基：氘、f、sf5、c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)、c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)、c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)、c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、sf5、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f、ocf3、ochf2、och2f、och2cf3、och2chf2和och2ch2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f、ocf3、ochf2、och2f、och2cf3、och2chf2和och2ch2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的基团取代：f、cf3、chf2、ch2f、ocf3、ochf2和och2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、cf3和ocf3。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f和被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、sf5、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2和ch2ch2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2和ch2ch2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的基团取代：f、cf3、chf2和ch2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f和cf3。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、sf5、ocf3、ochf2、och2f、och2cf3、och2chf2和och2ch2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、ocf3、ochf2、och2f、och2cf3、och2chf2和och2ch2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的基团取代：f、cf3、chf2、ch2f、ocf3、ochf2和och2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f和ocf3。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)和c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：ch3、ch2ch3、och3和och2ch3。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：ch3和ch2ch3。在一个实施方案中，苯基被一个或多个ch3取代。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：och3和och2ch3。在一个实施方案中，苯基被一个或多个och3取代。
在一个实施方案中，x4和x5与它们所连接的氮原子一起形成选自
在一个实施方案中，m是1。在一个实施方案中，m是2。在一个实施方案中，m是3。
上文对于x1、x4、x5、x8、x9和m中任一个描述的任一个取代基可与上文对于x1、x4、x5、x8、x9和m中剩余的一个或多个描述的任一个取代基组合。
(1a)在一个实施方案中，x4是c1-c4烷基和x5是苯基-(cx8x8)m。在一个实施方案中，苯基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氘、f、sf5、c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)、c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)、c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)、c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、sf5、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f、ocf3、ochf2、och2f、och2cf3、och2chf2和och2ch2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f、ocf3、ochf2、och2f、och2cf3、och2chf2和och2ch2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的基团取代：f、cf3、chf2、ch2f、ocf3、ochf2和och2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、cf3和ocf3。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f和被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、sf5、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2和ch2ch2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2和ch2ch2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的基团取代：f、cf3、chf2和ch2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f和cf3。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、sf5、ocf3、ochf2、och2f、och2cf3、och2chf2和och2ch2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、ocf3、ochf2、och2f、och2cf3、och2chf2和och2ch2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的基团取代：f、cf3、chf2、ch2f、ocf3、ochf2和och2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f和ocf3。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)和c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：ch3、ch2ch3、och3和och2ch3。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：ch3和ch2ch3。在一个实施方案中，苯基被一个或多个ch3取代。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：och3和och2ch3。在一个实施方案中，苯基被一个或多个och3取代。
(1b)在一个实施方案中，x4是c2-c6烯基和x5是苯基-(cx8x8)m。在一个实施方案中，苯基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氘、f、sf5、c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)、c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)、c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)、c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、sf5、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f、ocf3、ochf2、och2f、och2cf3、och2chf2和och2ch2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f、ocf3、ochf2、och2f、och2cf3、och2chf2和och2ch2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的基团取代：f、cf3、chf2、ch2f、ocf3、ochf2和och2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、cf3和ocf3。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f和被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、sf5、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2和ch2ch2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2和ch2ch2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的基团取代：f、cf3、chf2和ch2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f和cf3。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、sf5、ocf3、ochf2、och2f、och2cf3、och2chf2和och2ch2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、ocf3、ochf2、och2f、och2cf3、och2chf2和och2ch2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的基团取代：f、cf3、chf2、ch2f、ocf3、ochf2和och2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f和ocf3。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)和c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：ch3、ch2ch3、och3和och2ch3。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：ch3和ch2ch3。在一个实施方案中，苯基被一个或多个ch3取代。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：och3和och2ch3。在一个实施方案中，苯基被一个或多个och3取代。
(1c)在一个实施方案中，x4是c2-c6炔基和x5是苯基-(cx8x8)m。在一个实施方案中，苯基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氘、f、sf5、c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)、c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)、c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)、c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、sf5、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f、ocf3、ochf2、och2f、och2cf3、och2chf2和och2ch2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f、ocf3、ochf2、och2f、och2cf3、och2chf2和och2ch2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的基团取代：f、cf3、chf2、ch2f、ocf3、ochf2和och2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、cf3和ocf3。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f和被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、sf5、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2和ch2ch2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2和ch2ch2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的基团取代：f、cf3、chf2和ch2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f和cf3。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、sf5、ocf3、ochf2、och2f、och2cf3、och2chf2和och2ch2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、ocf3、ochf2、och2f、och2cf3、och2chf2和och2ch2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的基团取代：f、cf3、chf2、ch2f、ocf3、ochf2和och2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f和ocf3。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)和c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：ch3、ch2ch3、och3和och2ch3。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：ch3和ch2ch3。在一个实施方案中，苯基被一个或多个ch3取代。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：och3和och2ch3。在一个实施方案中，苯基被一个或多个och3取代。
(1d)在一个实施方案中，x4和x5与它们所连接的氮原子一起形成包含1-2个选自n、o和s的杂原子的5-至7-元杂环，其任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氘、f、sf5、c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)、c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，杂环被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)、c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，杂环被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)、c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，杂环被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，杂环被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、sf5、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f、ocf3、ochf2、och2f、och2cf3、och2chf2和och2ch2f。在一个实施方案中，杂环被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f、ocf3、ochf2、och2f、och2cf3、och2chf2和och2ch2f。在一个实施方案中，杂环被一个或多个独立地选自以下的基团取代：f、cf3、chf2、ch2f、ocf3、ochf2和och2f。在一个实施方案中，杂环被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、cf3和ocf3。在一个实施方案中，杂环被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f和被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，杂环被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、sf5、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2和ch2ch2f。在一个实施方案中，杂环被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2和ch2ch2f。在一个实施方案中，杂环被一个或多个独立地选自以下的基团取代：f、cf3、chf2和ch2f。在一个实施方案中，杂环被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f和cf3。在一个实施方案中，杂环被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，杂环被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、sf5、ocf3、ochf2、och2f、och2cf3、och2chf2和och2ch2f。在一个实施方案中，杂环被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、ocf3、ochf2、och2f、och2cf3、och2chf2和och2ch2f。在一个实施方案中，杂环被一个或多个独立地选自以下的基团取代：f、cf3、chf2、ch2f、ocf3、ochf2和och2f。在一个实施方案中，杂环被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f和ocf3。
在一个实施方案中，杂环被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)和c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)。在一个实施方案中，杂环被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：ch3、ch2ch3、och3和och2ch3。在一个实施方案中，杂环被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：ch3和ch2ch3。在一个实施方案中，杂环被一个或多个ch3取代。在一个实施方案中，杂环被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：och3和och2ch3。在一个实施方案中，杂环被一个或多个och3取代。
(1e)在一个实施方案中，x4和x5与它们所连接的氮原子一起形成被两个或更多个取代基取代的5-至7-元杂环，其中与杂环上的相邻碳原子连接的两个取代基与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的苯基：氘、f、sf5、c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)、c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)、c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)、c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、sf5、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f、ocf3、ochf2、och2f、och2cf3、och2chf2和och2ch2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f、ocf3、ochf2、och2f、och2cf3、och2chf2和och2ch2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的基团取代：f、cf3、chf2、ch2f、ocf3、ochf2和och2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、cf3和ocf3。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f和被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、sf5、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2和ch2ch2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2和ch2ch2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的基团取代：f、cf3、chf2和ch2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f和cf3。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、sf5、ocf3、ochf2、och2f、och2cf3、och2chf2和och2ch2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f、ocf3、ochf2、och2f、och2cf3、och2chf2和och2ch2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的基团取代：f、cf3、chf2、ch2f、ocf3、ochf2和och2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f和ocf3。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)和c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：ch3、ch2ch3、och3和och2ch3。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：ch3和ch2ch3。在一个实施方案中，苯基被一个或多个ch3取代。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：och3和och2ch3。在一个实施方案中，苯基被一个或多个och3取代。
(2a)在一个实施方案中，m是1。
(2b)在一个实施方案中，m是2。
(2c)在一个实施方案中，m是3。
(3a)在一个实施方案中，每个x8是h。
(3b)在一个实施方案中，至少一个x8是氘。
(3c)在一个实施方案中，至少一个x8是c1-c4烷基、被一个或多个f取代的c1-c4烷基或f。
(4a)在一个实施方案中，x1是甲基和x9是甲基。
(4b)在一个实施方案中，x1是甲基和x9是乙基。
(4c)在一个实施方案中，x1是乙基和x9是乙基。
(a1a)在一个实施方案中，x4和x5各自如(1a)中所定义，以及m如(2a)-(2c)的任一个中所定义。在进一步的实施方案中，m如(2a)中所定义。
(a1b)在一个实施方案中，x4和x5各自如(1b)中所定义，以及m如(2a)-(2c)的任一个中所定义。在进一步的实施方案中，m如(2a)中所定义。
(a1c)在一个实施方案中，x4和x5各自如(1c)中所定义，以及m如(2a)-(2c)的任一个中所定义。在进一步的实施方案中，m如(2a)中所定义。
(a1d)在一个实施方案中，x4和x5各自如(1d)中所定义，以及m如(2a)-(2c)的任一个中所定义。在进一步的实施方案中，m如(2a)中所定义。
(a1e)在一个实施方案中，x4和x5各自如(1e)中所定义，以及m如(2a)-(2c)的任一个中所定义。在进一步的实施方案中，m如(2a)中所定义。
(b1a)在一个实施方案中，x4、x5和m各自如(a1a)-(a1e)的任一个中所定义，以及x8如(3a)中所定义。
(b1b)在一个实施方案中，x4、x5和m各自如(a1a)-(a1e)的任一个中所定义，以及x8如(3b)中所定义。
(b1c)在一个实施方案中，x4、x5和m各自如(a1a)-(a1e)的任一个中所定义，以及x8如(3c)中所定义。
(c1a)在一个实施方案中，x4、x5、x8和m各自如(b1a)-(b1c)的任一个中所定义，以及x1和x9如(4a)中所定义。
(c1b)在一个实施方案中，x4、x5、x8和m各自如(b1a)-(b1c)的任一个中所定义，以及x1和x9如(4b)中所定义。
(c1c)在一个实施方案中，x4、x5、x8和m各自如(b1a)-(b1c)的任一个中所定义，以及x1和x9如(4c)中所定义。
在一个实施方案中，式a的化合物具有iia或iib：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
x4和m各自如上文式a中所定义；
t1是1、2、3、4或5；和
每个z1独立地是氘、f、sf5、c1-c4烷基、被一个或多个f取代的c1-c4烷基、c1-c4烷氧基或被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基。
对于式iia或iib的化合物，t1和z1可各自在适用时选自下文描述的基团，并且本文对于t1和z1中任一个描述的任何基团可在适用时与本文对于t1和z1的剩余者描述的任何基团组合。
在一个实施方案中，t1是1、2或3。在一个实施方案中，t1是1或2。在一个实施方案中，t1是1。在一个实施方案中，t1是2。在一个实施方案中，t1是3。在一个实施方案中，t1是4。在一个实施方案中，t1是5。
在一个实施方案中，至少一个z1选自氘、f、sf5、c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)、c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，至少一个z1选自f、c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)、c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，至少一个z1选自c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)、c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，至少一个z1选自f、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，至少一个z1选自f、sf5、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f、ocf3、ochf2、och2f、och2cf3、och2chf2和och2ch2f。在一个实施方案中，至少一个z1选自f、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f、ocf3、ochf2、och2f、och2cf3、och2chf2和och2ch2f。在一个实施方案中，至少一个z1选自f、cf3、chf2、ch2f、ocf3、ochf2和och2f。在一个实施方案中，至少一个z1选自f、cf3和ocf3。在一个实施方案中，至少一个z1选自f和被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，至少一个z1选自f、sf5、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2和ch2ch2f。在一个实施方案中，至少一个z1选自f、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2和ch2ch2f。在一个实施方案中，至少一个z1选自f、cf3、chf2和ch2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f和cf3。在一个实施方案中，至少一个z1选自f和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，至少一个z1选自f、sf5、ocf3、ochf2、och2f、och2cf3、och2chf2和och2ch2f。在一个实施方案中，至少一个z1选自f、ocf3、ochf2、och2f、och2cf3、och2chf2和och2ch2f。在一个实施方案中，至少一个z1选自f、cf3、chf2、ch2f、ocf3、ochf2和och2f。在一个实施方案中，至少一个z1选自f和ocf3。在一个实施方案中，至少一个z1是f。在一个实施方案中，至少一个z1是cf3。在一个实施方案中，至少一个z1是ocf3。在一个实施方案中，至少一个z1选自c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)和c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)。在一个实施方案中，至少一个z1选自ch3、ch2ch3、och3和och2ch3。在一个实施方案中，至少一个z1选自ch3和ch2ch3。在一个实施方案中，至少一个z1是ch3。在一个实施方案中，至少一个z1选自och3和och2ch3。在一个实施方案中，至少一个z1是och3。
对于式iia或iib的化合物，x4和m可各自选自上文式a中描述的任何取代基，和上文对于x4和m中任一个描述的任何取代基可与上文对于x4和m中剩余的一个或多个描述的任何取代基组合，并且可进一步与对于t1和z1中任一个描述的任何取代基组合。
在一个实施方案中，t1是1，和z1是f、cf3或ocf3。在一个实施方案中，t1是1，和z1是f。在一个实施方案中，t1是1，和z1是cf3。在一个实施方案中，t1是1，和z1是ocf3。
在一个实施方案中，t1是1，z1是f、cf3或ocf3，和m是1。在一个实施方案中，t1是1，z1是f，和m是1。在一个实施方案中，t1是1，z1是cf3，和m是1。在一个实施方案中，t1是1，z1是ocf3，和m是1。
在一个实施方案中，t1是1，z1是f、cf3或ocf3，m是1，和x4是h。在一个实施方案中，t1是1，z1是f，m是1，和x4是h。在一个实施方案中，t1是1，z1是cf3，m是1，和x4是h。在一个实施方案中，t1是1，z1是ocf3，m是1，和x4是h。
在一个实施方案中，t1是1，和z1是ch3或och3。在一个实施方案中，t1是1，和z1是ch3。在一个实施方案中，t1是1，和z1是och3。
在一个实施方案中，t1是1，和z1是ch3或och3，和m是1。在一个实施方案中，t1是1，和z1是ch3，和m是1。在一个实施方案中，t1是1，和z1是och3，和m是1。
在一个实施方案中，t1是1，和z1是ch3或och3，m是1，和x4是h。在一个实施方案中，t1是1，和z1是ch3，m是1，和x4是h。在一个实施方案中，t1是1，和z1是och3，m是1，和x4是h。
在一个实施方案中，式a的化合物具有iiia或iiib：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
q是1、2或3；
t2是1、2、3或4；和
每个z2独立地是氘、f、sf5、c1-c4烷基、被一个或多个f取代的c1-c4烷基、c1-c4烷氧基或被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基。
对于式iiia或iiib的化合物，q、t2和z2可各自在适用时选自下文描述的基团，并且本文对于q、t2和z2中任一个描述的任何基团可在适用时与本文对于q、t2和z2的剩余者描述的任何基团组合。
在一个实施方案中，q是1。在一个实施方案中，q是2。在一个实施方案中，q是3。
在一个实施方案中，t2是1。在一个实施方案中，t2是2。在一个实施方案中，t2是3。在一个实施方案中，t2是4。
在一个实施方案中，至少一个z2选自氘、f、sf5、c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)、c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，至少一个z2选自f、c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)、c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，至少一个z2选自c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)、c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，至少一个z2选自f、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，至少一个z2选自f、sf5、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f、ocf3、ochf2、och2f、och2cf3、och2chf2和och2ch2f。在一个实施方案中，至少一个z2选自f、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f、ocf3、ochf2、och2f、och2cf3、och2chf2和och2ch2f。在一个实施方案中，至少一个z2选自f、cf3、chf2、ch2f、ocf3、ochf2和och2f。在一个实施方案中，至少一个z2选自f、cf3和ocf3。在一个实施方案中，至少一个z2选自f和被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，至少一个z2选自f、sf5、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2和ch2ch2f。在一个实施方案中，至少一个z2选自f、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2和ch2ch2f。在一个实施方案中，至少一个z2选自f、cf3、chf2和ch2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f和cf3。在一个实施方案中，至少一个z2选自f和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，至少一个z2选自f、sf5、ocf3、ochf2、och2f、och2cf3、och2chf2和och2ch2f。在一个实施方案中，至少一个z2选自f、ocf3、ochf2、och2f、och2cf3、och2chf2和och2ch2f。在一个实施方案中，至少一个z2选自f、cf3、chf2、ch2f、ocf3、ochf2和och2f。在一个实施方案中，至少一个z2选自f和ocf3。在一个实施方案中，至少一个z2是f。在一个实施方案中，至少一个z2是cf3。在一个实施方案中，至少一个z2是ocf3。在一个实施方案中，至少一个z2选自c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)和c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)。在一个实施方案中，至少一个z2选自ch3、ch2ch3、och3和och2ch3。在一个实施方案中，至少一个z2选自ch3和ch2ch3。在一个实施方案中，至少一个z2是ch3。在一个实施方案中，至少一个z2选自och3和och2ch3。在一个实施方案中，至少一个z2是och3。
在一个实施方案中，式a的化合物具有iva或ivb：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
r是1、2或3；
t3是1、2、3或4；和
每个z3独立地是氘、f、sf5、c1-c4烷基、被一个或多个f取代的c1-c4烷基、c1-c4烷氧基或被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基。
对于式iva或ivb的化合物，r、t3和z3可各自在适用时选自下文描述的基团，并且本文对于q、t2和z3中任一个描述的任何基团可在适用时与本文对于q、t2和z3的剩余者描述的任何基团组合。
在一个实施方案中，r是1。在一个实施方案中，r是2。在一个实施方案中，r是3。
在一个实施方案中，t3是1。在一个实施方案中，t3是2。在一个实施方案中，t3是3。在一个实施方案中，t3是4。
在一个实施方案中，至少一个z3选自氘、f、sf5、c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)、c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，至少一个z3选自f、c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)、c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，至少一个z3选自c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)、c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，至少一个z3选自f、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，至少一个z3选自f、sf5、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f、ocf3、ochf2、och2f、och2cf3、och2chf2和och2ch2f。在一个实施方案中，至少一个z3选自f、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f、ocf3、ochf2、och2f、och2cf3、och2chf2和och2ch2f。在一个实施方案中，至少一个z3选自f、cf3、chf2、ch2f、ocf3、ochf2和och2f。在一个实施方案中，至少一个z3选自f、cf3和ocf3。在一个实施方案中，至少一个z3选自f和被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，至少一个z3选自f、sf5、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2和ch2ch2f。在一个实施方案中，至少一个z3选自f、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2和ch2ch2f。在一个实施方案中，至少一个z3选自f、cf3、chf2和ch2f。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：f和cf3。在一个实施方案中，至少一个z3选自f和被一个或多个f取代的c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其各自被一个或多个f取代)。在一个实施方案中，至少一个z3选自f、sf5、ocf3、ochf2、och2f、och2cf3、och2chf2和och2ch2f。在一个实施方案中，至少一个z3选自f、ocf3、ochf2、och2f、och2cf3、och2chf2和och2ch2f。在一个实施方案中，至少一个z3选自f、cf3、chf2、ch2f、ocf3、ochf2和och2f。在一个实施方案中，至少一个z3选自f和ocf3。在一个实施方案中，至少一个z3是f。在一个实施方案中，至少一个z3是ch3。在一个实施方案中，至少一个z3是cf3。在一个实施方案中，至少一个z3是och3。在一个实施方案中，至少一个z3是ocf3。在一个实施方案中，至少一个z3选自c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)和c1-c4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)。在一个实施方案中，至少一个z3选自ch3、ch2ch3、och3和och2ch3。在一个实施方案中，至少一个z3选自ch3和ch2ch3。在一个实施方案中，至少一个z3是ch3。在一个实施方案中，至少一个z3选自och3和och2ch3。在一个实施方案中，至少一个z3是och3。
在一个实施方案中，本申请的化合物选自表1中的化合物。
表1
在一个实施方案中，本申请的化合物是药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本申请的化合物是溶剂化物。在一个实施方案中，本申请的化合物是水合物。
“选择性kcnq2/3通道调节剂”或“选择性kcnq2/3通道开放剂”可例如通过比较化合物调节kcnq2/3钾通道(例如，打开kcnq2/3钾通道)的能力与其调节其它钾通道(例如，打开其它钾通道)的能力来鉴定。例如，可测定一种物质调节kcnq2/3钾通道、kcnq3/5钾通道、kcnq4钾通道和/或其它钾通道(例如，打开kcnq2/3钾通道、kcnq3/5钾通道、kcnq4钾通道和/或其它钾通道)的能力。在一些实施方案中，选择性可通过测量化合物的ec50或ic50来鉴定。
在一些实施方案中，与其它钾通道相比，一种或多种本申请的化合物更加选择性地调节kcnq2/3钾通道。在一些实施方案中，一种或多种本申请的化合物调节kcnq2/3钾通道(例如，打开kcnq2/3钾通道)的选择性比其它钾通道(例如，kcnq3/5钾通道和/或kcnq4钾通道)高约10%、约20%、约30%、约40%、约50%、约60%、约70%、约80%、约90%或约99%。在一些实施方案中，一种或多种本申请的化合物调节kcnq2/3钾通道(例如，打开kcnq2/3钾通道)的选择性比其它钾通道(例如，kcnq3/5钾通道和/或kcnq4钾通道)高约10%、约20%、约30%、约40%或约50%。在一些实施方案中，一种或多种本申请的化合物调节kcnq2/3钾通道(例如，打开kcnq2/3钾通道)的选择性比其它钾通道(例如，kcnq3/5钾通道和/或kcnq4钾通道)高约20%、约30%、约40%、约50%或约60%。在一些实施方案中，一种或多种本申请的化合物调节kcnq2/3钾通道(例如，打开kcnq2/3钾通道)的选择性比其它钾通道(例如，kcnq3/5钾通道和/或kcnq4钾通道)高约30%、约40%、约50%、约60%或约70%。在一些实施方案中，一种或多种本申请的化合物调节kcnq2/3钾通道(例如，打开kcnq2/3钾通道)的选择性比其它钾通道(例如，kcnq3/5钾通道和/或kcnq4钾通道)高约40%、约50%、约60%、约70%或约80%。在一些实施方案中，一种或多种本申请的化合物调节kcnq2/3钾通道(例如，打开kcnq2/3钾通道)的选择性比其它钾通道(例如，kcnq3/5钾通道和/或kcnq4钾通道)高约50%、约60%、约70%、约80%或约90%。在一些实施方案中，一种或多种本申请的化合物调节kcnq2/3钾通道(例如，打开kcnq2/3钾通道)的选择性比其它钾通道(例如，kcnq3/5钾通道和/或kcnq4钾通道)高约60%、约70%、约80%、约90%或约99%。
在一些实施方案中，一种或多种本申请的化合物调节kcnq2/3钾通道(例如，打开kcnq2/3钾通道)的选择性比其它钾通道(例如，kcnq3/5钾通道和/或kcnq4钾通道)高约10%至约99%。在一些实施方案中，一种或多种本申请的化合物调节kcnq2/3钾通道(例如，打开kcnq2/3钾通道)的选择性比其它钾通道(例如，kcnq3/5钾通道和/或kcnq4钾通道)高约10%至约30%。在一些实施方案中，一种或多种本申请的化合物调节kcnq2/3钾通道(例如，打开kcnq2/3钾通道)的选择性比其它钾通道(例如，kcnq3/5钾通道和/或kcnq4钾通道)高约20%至约40%。在一些实施方案中，一种或多种本申请的化合物调节kcnq2/3钾通道(例如，打开kcnq2/3钾通道)的选择性比其它钾通道(例如，kcnq3/5钾通道和/或kcnq4钾通道)高约30%至约50%。在一些实施方案中，一种或多种本申请的化合物调节kcnq2/3钾通道(例如，打开kcnq2/3钾通道)的选择性比其它钾通道(例如，kcnq3/5钾通道和/或kcnq4钾通道)高约40%至约60%。在一些实施方案中，一种或多种本申请的化合物调节kcnq2/3钾通道(例如，打开kcnq2/3钾通道)的选择性比其它钾通道(例如，kcnq3/5钾通道和/或kcnq4钾通道)高约50%至约70%。在一些实施方案中，一种或多种本申请的化合物调节kcnq2/3钾通道(例如，打开kcnq2/3钾通道)的选择性比其它钾通道(例如，kcnq3/5钾通道和/或kcnq4钾通道)高约60%至约80%。在一些实施方案中，一种或多种本申请的化合物调节kcnq2/3钾通道(例如，打开kcnq2/3钾通道)的选择性比其它钾通道(例如，kcnq3/5钾通道和/或kcnq4钾通道)高约70%至约90%。在一些实施方案中，一种或多种本申请的化合物调节kcnq2/3钾通道(例如，打开kcnq2/3钾通道)的选择性比其它钾通道(例如，kcnq3/5钾通道和/或kcnq4钾通道)高约80%至约99%。
如本文使用的，“选择性”、“选择性kcnq2/3通道调节剂”、“选择性kcnq2/3通道开放剂”或“选择性kcnq2/3化合物”是指化合物，例如本申请的化合物，其比其它钾通道(例如，kcnq3/5钾通道和/或kcnq4钾通道)更大程度地有效调节kcnq2/3钾通道(例如，打开kcnq2/3钾通道)。
在一些实施方案中，本申请的化合物是kcnq2/3通道调节剂，其调节kcnq2/3钾通道(例如，打开kcnq2/3钾通道)的选择性是其它钾通道(例如，kcnq3/5钾通道和/或kcnq4钾通道)的至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍。
本申请涉及包含本申请的一种化合物作为活性成分的药物组合物。在一个实施方案中，本申请提供药物组合物，其包含本文公开的至少一种化合物(例如，式a、ia、ib、iia、iib、iiia、iiib、iva或ivb的化合物)，或其药学上可接受的盐或溶剂化物和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。在一个实施方案中，本申请提供药物组合物，其包含至少一种表1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本申请涉及合成本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法。可以使用本领域已知的各种方法合成本申请化合物，例如美国专利第8,916,133号中描述的那些，其内容整体通过引用并入。以下方案和描述描绘了制备本申请化合物的一般途径。例如，本申请化合物可以按照方案1-2中概述的步骤合成，方案1-2包括组装中间体1a-1e和2a-2f的不同顺序。起始材料是商购的或通过报道的文献中已知的程序或如所示制备。
方案1
使用中间体1a-1e制备本申请的代表性化合物的通用方式在方案1中概述。在碱(例如，三乙胺(et3n))的存在下在溶剂(例如，二甲基亚砜(dmso))中和任选地在升高的温度下1a亲核加成至氟化物1b提供中间体1c。在溶剂(例如，四氢呋喃(thf))中和任选地在升高的温度下用碱(例如，氢化钠(nah))和烷基三苯基鏻盐(例如，甲基三苯基溴化鏻(mepph3br))将1c甲基化提供中间体1d。在溶剂(例如，甲醇(meoh)和水(h2o))中和任选地在升高的温度下使用金属催化剂(例如，锌(zn))和氯化铵(nh4cl)将1d还原提供中间体1e。在碱(例如，二异丙基乙基胺(dipea))的存在下在溶剂(例如，二氯甲烷(dcm))中和任选地在升高的温度下用叔丁基乙酰氯将1e乙酰化提供式ia的化合物。
方案2
使用中间体2a-2f制备本申请的代表性化合物的通用方式在方案2中概述。在碱(例如，三乙胺(et3n))的存在下在溶剂(例如，二甲基亚砜(dmso))中和任选地在升高的温度下2a亲核加成至氟化物2b提供中间体2c。在溶剂(例如，四氢呋喃(thf))中和任选地在升高的温度下用碱(例如，氢化钠(nah))和烷基三苯基鏻盐(例如，甲基三苯基溴化鏻(mepph3br))将2c甲基化提供中间体2d。在溶剂(例如，甲醇(meoh)和水(h2o))中和任选地在升高的温度下使用金属催化剂(例如，锌(zn))和氯化铵(nh4cl)将2d还原提供中间体2e。在碱(例如，二异丙基乙基胺(dipea))的存在下在溶剂(例如，二氯甲烷(dcm))中和任选地在升高的温度下用叔丁基乙酰氯将2e乙酰化提供中间体2f。在酸(例如，盐酸(hcl))的存在下在溶剂(例如，二氯甲烷(dcm)和水(h2o))中和任选地在升高的温度下将2f脱保护提供式iaa的化合物。
本申请还包括氘标记的化合物，其中一个或多个氢原子被氘原子替换，该氘原子在该位置的氘丰度显著大于氘的天然丰度，氘的天然丰度为0.015％。
可以采用多种本领域公认的技术的任一种来制备氘标记的化合物。例如，可以制备氘标记的本文所述任一式的化合物和本申请表1中列出的化合物。
在一个方面，本申请的氘标记的化合物是药学上可接受的盐。在一个方面，本申请的氘标记的化合物是溶剂化物。在一个方面，本申请的氘标记的化合物是水合物。
本申请涉及包含一种本申请的氘标记的化合物作为活性成分的药物组合物。在一方面，本申请提供了包含至少一种本文所述的任一式的氘标记化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
本申请涉及合成本申请的氘标记化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法。本申请的氘标记化合物可以使用多种本领域公认的技术的任一种制备，例如美国专利第8,916,133号中描述的那些，其内容整体通过引用并入。例如，氘标记的化合物可以通过以氘标记的化合物1开始和/或用容易获得的氘标记的试剂替代非氘标记的试剂来制备。
下面的方案和描述描绘了掺入氘标记以产生本申请的氘标记化合物的一般途径。
方案1a
方案1a概述了本申请的氘标记化合物的制备。制备开始于化合物a(来自本文所述的方案1a)。在步骤1中，还原化合物a的硝基，然后通过形成含有一个或多个氘的氨基甲酸酯引入氘标记。例如，可以用锌粉和氯化铵在甲醇中还原化合物a的硝基，并且可以使用氯甲酸乙酯-d5形成氨基甲酸酯以提供氘标记的化合物。
在一些实施方案中，临时保护基团可用于防止其他反应性官能团(例如胺、硫醇、醇、酚和羧酸)参与或干扰氟化反应。代表性的胺保护基团包括，例如，叔丁氧基羰基和三苯甲基(在酸性条件下除去)、fmoc(通过使用仲胺如哌啶除去)和苄氧基羰基(通过强酸或通过催化氢解除去)。三苯甲基也可用于保护硫醇、酚和醇。在某些实施方案中，羧酸保护基团包括，例如，叔丁基酯(通过弱酸除去)、苄基酯(通常通过催化氢解除去)和烷基酯如甲酯或乙酯(通常通过弱碱除去)。所有保护基团可以在合成结束时使用上述针对单个保护基团的条件除去，最终产物可以通过本领域普通技术人员显而易见的技术并结合本文所述的教导纯化。
生物测定
评估kcnq2/3通道激活活性
可以通过使用本领域已知的各种方法评估本申请化合物的生物活性。例如，本申请化合物的kcnq2/3通道激活活性可通过下述体外测定来评价。
使用膜片钳系统评价本申请化合物对克隆的kcnq2/3钾通道(例如，由人类kcnq2/3基因编码)的体外作用。在不同浓度(例如，0.01、0.1、1、10和100μm)下测试本申请化合物达一定的暴露持续时间(例如，5分钟)。建立每个记录的基线。在媒介物之后施用单一测试化合物浓度达一定的暴露持续时间。每个记录以超大剂量的利诺吡啶处理结束。通过使用漏减响应，使用以下等式计算％激活：
最大电休克发作测试(mes)
在mes测试中，测试了不同剂量的测试化合物阻止通过用麻醉剂/电解质溶液液滴填装的角膜电极递送的电刺激诱导的发作的能力。约束小鼠并在角膜刺激后立即释放，其允许观察整个发作事件。测试动物的最大发作包括四个不同的阶段，包括强直期的后腿屈肌部分(阶段i)，强直期的后腿伸肌部分(阶段ii)，间歇性的全身阵挛(阶段iii)，和肌肉松弛(阶段iv)，然后发作终止(woodbury和davenport，1952；racine等人，1972)。测试测试化合物消除后肢强直伸肌部分的能力，其表明化合物抑制mes诱导的发作扩展的能力。预先给予(i.p)化合物并在不同时间点测试在电刺激后后肢强直伸肌部分的消除。
部分性发作的角膜点燃小鼠模型
在角膜点燃发作模型中，采用通过用盐水中的盐酸丁卡因填装的角膜电极递送的刺激电点燃小鼠，每天两次，直至诱导5次连续阶段v发作。根据racine分级(racine等人，1972)，包括口腔和面部阵挛(阶段i)，阶段i加点头(阶段ii)，阶段ii加前肢阵挛(阶段iii)，阶段iii加后肢直立(阶段iv)和阶段iv加重复后肢直立和跌倒(阶段v)，当小鼠显示至少5次连续阶段v发作时，它们被认为是点燃的(racine等人，1972)。在点燃获得完成时，允许小鼠在任何药物测试之前有3天无刺激期。在实验当天，向完全点燃的小鼠预先给予(i.p)增加剂量的测试化合物，并用角膜点燃刺激进行攻击。基于racine评分(racine等人，1972)，将小鼠评分为被阻止(癫痫评分<3)或未被阻止(癫痫评分≥4)。
药物组合物
本申请涉及包含本申请化合物作为活性成分的药物组合物。在一个实施方案中，本申请提供了包含至少一种本文所述的各式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在一个实施方案中，本申请提供了包含至少一种选自表1的化合物的药物组合物。
如本文所用，术语“组合物”意在包括含有指定量的指定组分的产品，以及直接或间接地由指定量的指定组分的组合得到的任何产品。
本申请化合物可以配制用于以例如片剂、胶囊剂(其各自包括缓释或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂和乳剂的形式经口给药。本申请化合物还可以配制用于静脉内(推注或输注)、腹膜内、局部、皮下、肌内或透皮(例如贴剂)给药，均使用制药领域普通技术人员公知的形式。
本申请的制剂可以为包含水性媒介物的水溶液的形式。水性媒介物组分可以包含水和至少一种药学上可接受的赋形剂。合适的可接受的赋形剂包括选自溶解度增强剂、螯合剂、防腐剂、张度剂、粘度/助悬剂、缓冲剂和ph调节剂及其混合物的那些。
可以使用任何合适的溶解度增强剂。溶解度增强剂的实例包括环糊精，例如选自以下的那些：羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、随机甲基化-β-环糊精、乙基化-β-环糊精、三乙酰基-β-环糊精、全乙酰化-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、2-羟基-3-(三甲基铵基)丙基-β-环糊精、葡糖基-β-环糊精、硫酸化β-环糊精(s-β-cd)、麦芽糖基-β-环糊精、β-环糊精磺丁基醚、支链-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、随机甲基化-γ-环糊精和三甲基-γ-环糊精及其混合物。
可以使用任何合适的螯合剂。合适的螯合剂的实例包括选自以下的那些：乙二胺四乙酸及其金属盐、依地酸二钠、依地酸三钠和依地酸四钠及其混合物。
可以使用任何合适的防腐剂。防腐剂的实例包括选自以下的那些：季铵盐如卤化苯甲烃铵(优选苯扎氯铵)、葡萄糖酸氯己定、苄索氯铵、氯化十六烷基吡啶、苄基溴、硝酸苯汞、乙酸苯汞、新癸酸苯汞、硫柳汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠、对羟基苯甲酸乙酯、丙氨基丙基双胍，和对羟基苯甲酸丁酯，和山梨酸及其混合物。
水性媒介物也可包含调节张度(渗透压)的张度剂。张度剂可以选自二醇(如丙二醇、二乙二醇、三乙二醇)、甘油、右旋糖、丙三醇、甘露醇、氯化钾和氯化钠及其混合物。
水性媒介物也可含有粘度/助悬剂。合适的粘度/助悬剂包括选自以下的那些：纤维素衍生物，如甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙二醇(如聚乙二醇300、聚乙二醇400)、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素，和交联丙烯酸聚合物(卡波姆)，如与聚烯基醚或二乙烯二醇交联的丙烯酸的聚合物(carbopol—如carbopol934、carbopol934p、carbopol971、carbopol974和carbopol974p)，及其混合物。
为了将制剂调节至可接受的ph(通常为大约5.0至大约9.0、更优选大约5.5至大约8.5、尤其是大约6.0至大约8.5、大约7.0至大约8.5、大约7.2至大约7.7、大约7.1至大约7.9或大约7.5至大约8.0的ph范围)，该制剂可以含有ph调节剂。ph调节剂通常是无机酸或金属氢氧化物碱，选自氢氧化钾、氢氧化钠和盐酸及其混合物，并且优选氢氧化钠和/或盐酸。加入这些酸性和/或碱性ph调节剂以将制剂调节至目标可接受ph范围。因此使用酸和碱二者可能是不必要的—取决于制剂，添加酸或碱之一可能就足以使混合物达到所需ph范围。
水性媒介物还可以含有缓冲剂以稳定ph。当使用时，缓冲剂选自磷酸盐缓冲剂(如磷酸二氢钠和磷酸氢二钠)、硼酸盐缓冲剂(如硼酸或其盐，包括四硼酸二钠)、柠檬酸盐缓冲剂(如柠檬酸或其盐，包括柠檬酸钠)和ε-氨基己酸及其混合物。
制剂可进一步包含润湿剂。合适类别的润湿剂包括选自以下的那些：聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆)、蓖麻油的聚乙氧基化醚、聚氧乙烯化脱水山梨醇酯(聚山梨酯)、氧乙基化辛基酚的聚合物(tyloxapol)、聚乙二醇40硬脂酸酯、脂肪酸二醇酯、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酯和聚氧乙烯脂肪酯及其混合物。
经口组合物一般包含惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载体。它们可以封入明胶胶囊中或压缩成片剂。为了经口治疗给药的目的，活性化合物可以与赋形剂一起掺入，且以片剂、锭剂或胶囊剂的形式使用。经口组合物还可以使用流体载体进行制备用于作为漱口剂使用，其中在流态载体中的化合物经口应用且漱口(swished)并吐出或吞咽。可以包括药学上相容的粘合剂和/或佐剂材料作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可含有下列任何成分，或类似性质的化合物：粘合剂，如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖；崩解剂如海藻酸、primogel或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁或sterotes；助流剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或调味剂如薄荷、水杨酸甲酯或橙子调味剂。
使用方法
本申请涉及使用本申请化合物的方法。本申请化合物具有有用的药理活性谱，因此特别适用于预防和/或治疗疾病或病症。
本申请提供治疗或预防疾病或病症的方法，包括给予需要其的个体治疗有效量的本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本申请还提供了本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于给予个体以治疗或预防疾病或病症的药物中的用途。本申请还提供了用于治疗或预防疾病或病症的本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，所述疾病或病症是可通过kcnq2/3钾通道开放而改善的病况。在一个实施方案中，所述疾病或病症选自癫痫、神经传递病症、cns病症、神经变性疾病(例如，阿尔茨海默病、als、运动神经元疾病、帕金森病、黄斑变性或青光眼)、认知病症(例如退行性痴呆(包括老年性痴呆、阿尔茨海默病、皮克氏病、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森病和克-雅氏病)；血管性痴呆(包括多发梗塞性痴呆)；与颅内占位性病变、创伤、感染或相关病况(包括hiv感染)、新陈代谢、毒素、缺氧或维生素缺乏相关的痴呆；与衰老相关的轻度认知损害，特别是年龄相关记忆丧失或学习缺陷)、双相障碍(如i型或ii型双相障碍)、单相抑郁、焦虑、偏头痛、共济失调、肌纤维颤搐(myokimia)、耳鸣、功能性肠病(如非溃疡性消化不良、非心脏性胸痛或肠易激综合征)、癌症、炎性疾病、眼部疾病(如视网膜炎、视网膜病、葡萄膜炎或眼组织急性损伤)、哮喘、过敏性鼻炎、呼吸窘迫综合征、胃肠道病况(如炎性肠病、克罗恩氏病、胃炎、肠易激综合征或溃疡性结肠炎)和例如下述疾病中的炎症：血管疾病、偏头痛、结节性动脉周围炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、霍奇金病、硬皮病、i型糖尿病、重症肌无力、多发性硬化症、结节病、肾病综合征、白塞氏综合征、多发性肌炎、牙龈炎、结膜炎和心肌缺血。
在一个实施方案中，本申请提供了在需要其的个体中产生抗癫痫、肌肉松弛、退热、外周镇痛和/或抗惊厥作用的方法，包括给予个体有效量的本申请化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本申请还提供了本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于给予个体以产生抗癫痫、肌肉松弛、退热、外周镇痛和/或抗惊厥作用。本申请还提供了用于产生抗癫痫、肌肉松弛、退热、外周镇痛和/或抗惊厥作用的本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，本申请提供了可用作抗惊厥药的化合物。因此它们可用于治疗或预防癫痫。本申请化合物可用于改善患有癫痫的宿主(通常是人类)的病况。它们可用于减轻宿主中的癫痫症状。“癫痫”意在包括以下发作：简单部分性发作、复杂部分性发作、继发性全身性发作、全身性发作，包括失神发作、肌阵挛发作、阵挛性发作、强直性发作、强直阵挛性发作和失张力性发作。部分性癫痫发作(partial-onsetseizure)是成人患者中最常见的发作类型。对于部分性发作，存在局灶性癫痫区(发作的发生部位)，并且发作活动最初限于一个半球。部分性发作可进一步细分为简单部分(无意识障碍)、复杂部分(简单的部分发作伴随意识障碍或简单的部分发作之后出现意识障碍)和继发性全身(即简单或复杂的部分性发作，发展为全身性强直-阵挛性发作)。根据发作来源的解剖学部位，简单部分性发作可能具有运动、体觉或特殊的感觉，自主或精神上的征兆或症状。
在一个实施方案中，本申请提供了治疗患有或易患癫痫的个体的方法，包括给予个体有效量的本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本申请还提供了本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于给予患有或易患癫痫的个体以治疗癫痫。本申请还提供了用于治疗患有或易患癫痫的个体的本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，本申请提供了用于辅助治疗患有部分性癫痫发作的成人的方法，包括给予个体有效量的本申请化合物或其药学上可接受的盐。本申请还提供了本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于辅助治疗患有部分性癫痫发作的成人的药物中的用途。本申请还提供了用于辅助治疗患有部分性癫痫发作的成人的本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，本申请提供治疗或预防癫痫的方法，其包括给予需要其的个体治疗有效量的本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本申请还提供了本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于给予个体以治疗或预防癫痫的药物中的用途。本申请还提供了用于治疗或预防癫痫的本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，本申请化合物与一种或多种抗癫痫药物(aed)组合给药。存在不同类型的aed。例如，窄谱的aed包括苯妥英(dilantin)、苯巴比妥、卡马西平(tegretol)、奥卡西平(trileptal)、加巴喷丁(neurontin)、普加巴林(lyrica)、拉科酰胺(vimpat)和氨己烯酸(sabril)。广谱aed包括丙戊酸(depakote)、拉莫三嗪(lamictal)、托吡酯(topamax)、唑尼沙胺(zonegran)、左乙拉西坦(keppra)、氯硝西泮(klonopin)和卢非酰胺(banzel)。在一个实施方案中，aed是任何aed。在一个实施方案中，aed是窄谱aed。在一个实施方案中，aed是广谱aed。
在一个实施方案中，本申请提供了可用作镇痛药的化合物。因此，该化合物可用于治疗或预防疼痛。它们可用于改善患有疼痛的宿主(通常是人类)的病况。它们可用于减轻宿主的疼痛。因此，该化合物可用作超前镇痛药以治疗急性疼痛，例如肌肉骨骼疼痛、术后疼痛和手术疼痛，慢性疼痛，例如慢性炎性疼痛(例如，类风湿性关节炎和骨关节炎)、神经性疼痛(例如，疱疹后神经痛、三叉神经痛和交感神经维持性疼痛)和与癌症和纤维肌痛相关的疼痛。该化合物还可用于治疗或预防与偏头痛相关的疼痛。该化合物还可用于治疗病况如风湿热的疼痛(慢性和急性二者)、发热和炎症；与流感或其他病毒感染如普通感冒有关的症状；下背部和颈部疼痛；头痛；牙痛；扭伤和劳损；肌炎；神经痛；滑膜炎；关节炎，包括类风湿性关节炎；退行性关节疾病，包括骨关节炎；痛风和强直性脊柱炎；腱炎；滑囊炎；皮肤相关病况，如牛皮癣、湿疹、烧伤和皮炎；损伤，例如运动损伤以及手术和牙科操作引起的损伤。
在一个实施方案中，本申请提供了在需要其的个体中产生镇痛作用的方法，包括给予个体有效量的本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本申请还提供了本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于给予个体以产生镇痛作用的药物中的用途。本申请还提供了用于产生镇痛作用的本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个实施方案中，镇痛作用是神经保护作用。在一个实施方案中，镇痛作用是中枢作用的镇痛作用。
在一个实施方案中，本申请提供了治疗或预防需要其的个体的神经传递病症、cns病症、神经变性疾病(例如，阿尔茨海默病、als、运动神经元疾病、帕金森病、黄斑变性和青光眼)、认知病症、双相障碍(例如，i型或ii型双相障碍)、单相抑郁或焦虑的方法，包括给予个体有效量的本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本申请还提供了本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于给予个体以治疗或预防神经传递病症、cns病症、神经变性疾病(例如，阿尔茨海默病、als、运动神经元疾病、帕金森病、黄斑变性和青光眼)、认知病症、双相障碍(例如，i型或ii型双相障碍)、单相抑郁或焦虑。本申请还提供了用于治疗或预防神经传递病症、cns病症、神经变性疾病(例如，阿尔茨海默病、als、运动神经元疾病、帕金森病、黄斑变性和青光眼)、认知病症、双相障碍(例如，i型或ii型双相障碍)、单相抑郁或焦虑的本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，本申请提供了治疗或预防需要其的个体的偏头痛、共济失调、肌纤维颤搐、耳鸣和功能性肠病(例如，非溃疡性消化不良、非心脏性胸痛或肠易激综合征)的方法，包括给予个体有效量的本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本申请还提供了本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于给予个体以治疗或预防偏头痛、共济失调、肌纤维颤搐、耳鸣和功能性肠病(例如，非溃疡性消化不良、非心脏性胸痛或肠易激综合征)的药物中的用途。本申请还提供了用于治疗或预防偏头痛、共济失调、肌纤维颤搐、耳鸣和功能性肠病(例如，非溃疡性消化不良、非心脏性胸痛或肠易激综合征)的本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，本申请提供了可用于治疗cns病症的化合物，所述cns病症例如双相障碍，或者称为躁郁症。因此，所述化合物可用于改善患有双相障碍的人类患者的病况。它们可用于减轻宿主中双相障碍的症状。该化合物还可用于治疗单相抑郁、共济失调、肌纤维颤搐和焦虑。
在一个实施方案中，本申请提供了可用于治疗神经变性疾病的化合物，所述神经变性疾病例如阿尔茨海默病、als、运动神经元疾病、帕金森病、黄斑变性和青光眼。本申请化合物还可用于神经保护和治疗中风、心脏停搏、肺部转流术(pulmonarybypass)、创伤性脑损伤、脊髓损伤等后的神经变性。在一个实施方案中，本申请化合物还可用于治疗耳鸣。
在一个实施方案中，本申请提供了可用于治疗功能性肠病的化合物，所述功能性肠病包括非溃疡性消化不良、非心脏性胸痛，特别是肠易激综合征。肠易激综合征是一种胃肠道病症，其特征在于存在腹痛和改变的排便习惯而没有任何器质性疾病的迹象。因此，所述化合物可用于减轻与肠易激综合征相关的疼痛。因此可以改善患有肠易激综合征的人类患者的病况。
在一个实施方案中，本申请提供了预防或降低需要其的个体对依赖性诱导剂的依赖性，或预防或降低需要其的个体对依赖性诱导剂的耐受性或逆耐受性(reversetolerance)的方法，包括给予个体有效量的本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本申请还提供了本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于给予个体以预防或降低对依赖性诱导剂的依赖性，或预防或降低对依赖性诱导剂的耐受性或逆耐受性。本申请还提供了用于预防或降低对依赖性诱导剂的依赖性，或预防或降低对依赖性诱导剂的耐受性或逆耐受性的本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。依赖性诱导剂的实例包括阿片类药物(例如吗啡)、cns抑制剂(例如乙醇)、精神兴奋剂(例如可卡因)和尼古丁。
在一个实施方案中，本申请提供了治疗或预防需要其的个体的癌症、炎性疾病或眼部疾病的方法，包括给予个体有效量的本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本申请还提供了本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于给予个体以治疗或预防癌症、炎性疾病或眼部疾病的药物中的用途。本申请还提供了用于治疗或预防癌症、炎性疾病或眼部疾病的本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，本申请提供了抑制细胞和肿瘤性转化和转移性肿瘤生长的化合物，并且其因此可用于治疗某些癌性疾病，例如结肠癌。
在一个实施方案中，本申请提供了抑制炎性过程的化合物，并且其因此可用于治疗哮喘、过敏性鼻炎和呼吸窘迫综合征；胃肠道病况，如炎性肠病、克罗恩氏病、胃炎、肠易激综合征和溃疡性结肠炎；和例如下述疾病中的炎症：血管疾病、偏头痛、结节性动脉周围炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、霍奇金病、硬皮病、i型糖尿病、重症肌无力、多发性硬化症、结节病、肾病综合征、白塞氏综合征、多发性肌炎、牙龈炎、结膜炎和心肌缺血。
在一个实施方案中，本申请提供了可用于治疗眼部疾病例如视网膜炎、视网膜病、葡萄膜炎和眼组织急性损伤的化合物。
在一个实施方案中，本申请提供了可用于治疗认知病症的化合物，所述认知病症例如痴呆，特别是退行性痴呆(包括老年性痴呆、阿尔茨海默病、皮克氏病、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森病和克-雅氏病)和血管性痴呆(包括多发梗塞性痴呆)，以及与颅内占位性病变、创伤、感染和相关病况(包括hiv感染)、新陈代谢、毒素、缺氧和维生素缺乏相关的痴呆；与衰老相关的轻度认知损害，特别是年龄相关记忆丧失；和学习缺陷。
在一个实施方案中，本申请提供了在需要其的个体中产生抗焦虑作用的方法，包括给予个体有效量的本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个实施方案中，本申请提供了治疗焦虑及其相关的心理和身体症状的方法。已经证明抗焦虑药可用于治疗焦虑症。本申请还提供了本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于给予个体以产生抗焦虑作用的药物中的用途。本申请还提供了用于产生抗焦虑作用的本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，本申请提供了用于治疗的化合物。在一个实施方案中，本申请提供了用于预防的化合物。在一个实施方案中，本申请提供了用于减轻已建立的症状的化合物。
给药可以例如是片剂、胶囊剂、丸剂、包衣片剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、粉剂、撒布粉(dustingpowder)、气溶胶形式或液体形式。可以例如考虑的液体应用形式是：油或醇或水溶液以及混悬剂和乳剂。在一个实施方案中，本申请提供的应用形式是含有30至60mg活性物质的片剂或含有0.1至5重量％活性物质的溶液。
在一个实施方案中，本申请化合物用于人类医学。在一个实施方案中，本申请化合物用于兽医。在一个实施方案中，本申请化合物用于农业。在一个实施方案中，本申请化合物单独使用或与其他药理学活性物质混合使用。
以下实施例是说明性的，不应以任何方式解释以限制本申请的范围。
实施例
实施例1：化合物1的合成
6-氟-2-(2,3,5,6-四氟-4-硝基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
在空气下，在0℃下向1,2,3,4,5-五氟-6-硝基-苯(2.13g，10.0mmol，1.00当量)/dmso(5ml)加入6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.51g，10.0mmol，1.00当量)和et3n(1.67ml，12.0mmol，1.20当量)。在23℃下搅拌30分钟后，反应混合物用etoac(30ml)稀释，用水(3×30ml)和盐水(30ml)洗涤并干燥(mgso4)。滤出液在真空中浓缩，和残余物用et2o研磨，得到2.40g的标题化合物(70%收率)。
nmr光谱学：1hnmr(400mhz,cdcl3,23ºc,δ):7.04(dd,j=7.8,5.4hz,1h),6.96–6.87(m,2h),4.59(s,2h),3.67(t,j=6.0hz,2h),3.02(d,j=6.0hz,2h)。
2-(2,6-二氟-3,5-二甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉
在氮气下，在23℃下向甲基三苯基溴化鏻(24.9g，69.7mmol，10.0当量)/thf(350ml)加入nah(1.67g，69.7mmol，10.0当量)。在60℃下搅拌24小时后，将反应混合物冷却至23℃并加入6-氟-2-(2,3,5,6-四氟-4-硝基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(2.40g，6.97mmol，1.00当量)。在60℃下搅拌48小时后，将反应混合物冷却至23℃并滴加水(500ml)。分离各相并且水相用etoac(2×300ml)萃取。合并的有机相用盐水(300ml)洗涤和干燥(mgso4)。滤出液在真空中浓缩，和残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用己烷/etoac洗脱，得到1.80g的标题化合物(77%收率)。
nmr光谱学：1hnmr(400mhz,cdcl3,23ºc,δ):7.01(dd,j=7.8,5.4hz,1h),6.92–6.85(m,2h),4.39(s,2h),3.49(t,j=6.0hz,2h),2.90(d,j=6.0hz,2h),2.19(s,6h)。
3,5-二氟-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-2,6-二甲基苯胺
在空气下，在23℃下向2-(2,6-二氟-3,5-二甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.90g，5.65mmol，1.00当量)/meoh(57ml)加入锌粉(1.85g，28.3mmol，5.00当量)和nh4cl(1.51g，28.3mmol，5.00当量)/h2o(10ml)。在23℃下搅拌1.5小时后，反应混合物通过硅藻土垫过滤。滤出液在真空中浓缩并将h2o(100ml)和etoac(100ml)加入残余物。分离各相和水相用etoac(2×100ml)萃取。合并的有机相用盐水(200ml)洗涤和干燥(mgso4)。滤出液在真空中浓缩以得到粗苯胺，其无需进一步纯化而用于下一步骤。
n-(3,5-二氟-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(化合物1)
在氮气下，在0℃下向上文得到的3,5-二氟-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-2,6-二甲基苯胺/mecn(6ml)加入dipea(1.48ml，8.48mmol，1.50当量)和叔丁基乙酰氯(1.18ml，8.48mmol，1.50当量)。在23℃下搅拌1小时后，反应混合物在真空中浓缩和残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用己烷/etoac洗脱，得到1.00g的标题化合物(经2个步骤，44%收率)。
nmr光谱学：1hnmr(400mhz,cdcl3,23ºc,δ):6.98(dd,j=7.8,5.4hz,1h),6.90–6.80(m,2h),6.64(s,1h),4.30(s,2h),3.43(t,j=6.0hz,2h),2.95(d,j=6.0hz,2h),2.30(s,2h),2.10(s,6h),1.16(s,9h)。
实施例2：化合物2的合成
2,3,5,6-四氟-n-(4-氟苄基)-4-硝基苯胺
在空气下，在0℃下向1,2,3,4,5-五氟-6-硝基-苯(2.13g，10.0mmol，1.00当量)/dmso(5ml)加入4-氟苄胺(1.25g，10.0mmol，1.00当量)和et3n(1.67ml，12.0mmol，1.20当量)。在23℃下搅拌30分钟后，反应混合物用etoac(30ml)稀释，用水(3×30ml)和盐水(30ml)洗涤并干燥(mgso4)。滤出液在真空中浓缩和残余物在硅胶上通过色谱纯化，用己烷/etoac洗脱，得到1.85g的标题化合物(58%收率)。
nmr光谱学：1hnmr(400mhz,cdcl3,23ºc,δ):7.30(dd,j=8.4,5.4hz,2h),7.08(dd,j=8.4,8.4hz,2h),4.66(s,2h)。
4-氟苄基(2,3,5,6-四氟-4-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下，在23℃下向2,3,5,6-四氟-n-(4-氟苄基)-4-硝基苯胺(1.85g，5.81mmol，1.00当量)/thf(35ml)加入dmap(71mg，0.58mmol，10mol%)、nah(153mg，6.39mmol，1.10当量)和boc2o(1.47ml，6.39mmol，1.10当量)。在60℃下搅拌1.5小时后，将反应混合物冷却至23℃并滴加水(20ml)。分离各相和水相用etoac(2×20ml)萃取。合并的有机相用盐水(20ml)洗涤和干燥(mgso4)。滤出液在真空中浓缩和残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用己烷/etoac洗脱，得到1.50g的标题化合物(62%收率)。
nmr光谱学：1hnmr(400mhz,cdcl3,23ºc,δ):7.20(dd,j=8.4,5.4hz,2h),6.98(dd,j=8.4,8.4hz,2h),4.81(s,2h),1.44(brs,9h)。
叔丁基(2,6-二氟-3,5-二甲基-4-硝基苯基)(4-氟苄基)氨基甲酸酯
在氮气下，在23℃下向甲基三苯基溴化鏻(12.8g，35.9mmol，10.0当量)/thf(250ml)加入nah(862mg，35.9mmol，10.0当量)。在60℃下搅拌24小时后，将反应混合物冷却至23℃并加入4-氟苄基(2,3,5,6-四氟-4-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.50g，3.59mmol，1.00当量)。在60℃下搅拌48小时后，将反应混合物冷却至23℃并滴加水(300ml)。分离各相和水相用etoac(2×200ml)萃取。合并的有机相用盐水(300ml)洗涤和干燥(mgso4)。滤出液在真空中浓缩和残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用己烷/etoac洗脱，得到1.06g的标题化合物(72%收率)。
nmr光谱学：1hnmr(400mhz,cdcl3,23ºc,δ):7.22–7.18(m,2h),7.02–6.89(m,2h),4.73(s,2h,主要异构体),4.67(s,2h,次要异构体),2.14(brs,6h),1.50(s,9h,次要异构体),1.39(s,9h,主要异构体)。*在nmr时标中观察到旋转异构体的混合物，这使进一步的结构分析复杂化。
(4-氨基-2,6-二氟-3,5-二甲基苯基)(4-氟苄基)氨基甲酸叔丁酯
在空气下，在23℃下向2-(2,6-二氟-3,5-二甲基-4-硝基苯基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.06g，2.58mmol，1.00当量)/meoh(26ml)加入锌粉(844mg，12.9mmol，5.00当量)和nh4cl(690mg，12.9mmol，5.00当量)/h2o(5ml)。在23℃下搅拌1.5小时后，反应混合物通过硅藻土垫过滤。滤出液在真空中浓缩并将h2o(100ml)和etoac(100ml)加入残余物。分离各相和水相用etoac(2×100ml)萃取。合并的有机相用盐水(200ml)洗涤和干燥(mgso4)。滤出液在真空中浓缩，得到粗苯胺，其无需进一步纯化而用于下一步骤。
(4-(3,3-二甲基丁酰氨基)-2,6-二氟-3,5-二甲基苯基)(4-氟苄基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下，在0℃下向上文获得的(4-氨基-2,6-二氟-3,5-二甲基苯基)(4-氟苄基)氨基甲酸叔丁酯/mecn(4ml)加入dipea(0.674ml，3.87mmol，1.50当量)和叔丁基乙酰氯(0.538ml，3.87mmol，1.50当量)。在23℃搅拌1小时后，反应混合物在真空中浓缩，得到粗酰化产物，其无需进一步纯化而用于下一步骤。
n-(3,5-二氟-4-((4-氟苄基)氨基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(化合物2)
在氮气下，在23℃下向上文获得的(4-(3,3-二甲基丁酰氨基)-2,6-二氟-3,5-二甲基苯基)(4-氟苄基)氨基甲酸叔丁酯/dcm(13ml)加入hcl(2.0m，在et2o中，12.9ml，25.8mmol，10.0当量)。在23℃下搅拌3小时后，将nahco3(aq)(20ml)加入反应混合物。分离各相和水相用etoac(2×20ml)萃取。合并的有机相用盐水(20ml)洗涤和干燥(mgso4)。滤出液在真空中浓缩和残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用己烷/etoac洗脱，得到670mg的标题化合物(经3个步骤，69%收率)。
nmr光谱学：1hnmr(300mhz,甲醇-d4,23ºc,δ):7.31(dd,j=8.4,5.4hz,2h),6.98(dd,j=8.4,8.4hz,2h),4.40(s,2h),2.27(s,2h),2.02(brs,6h),1.10(s,9h)。
实施例3：化合物3的合成
使用相应市售可得的4-甲氧基哌啶代替6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉，化合物3以与化合物1类似的方式合成。
实施例4：化合物4的合成
使用相应市售可得的乙基三苯基溴化鏻代替甲基三苯基溴化鏻，化合物4以与化合物1类似的方式合成。
实施例5：化合物5的合成
使用相应市售可得的乙基三苯基溴化鏻代替甲基三苯基溴化鏻，化合物5以与化合物2类似的方式合成。
实施例6：化合物6的合成
使用相应市售可得的乙基三苯基溴化鏻代替甲基三苯基溴化鏻，化合物6以与化合物3类似的方式合成。
实施例7：评估重组表达的人kv7.2/7.3通道激活能力
在syncropatch高通量电生理学平台上评估本申请化合物对重组表达的人kv7.2/7.3通道的体外作用。
细胞制备：在37℃，5％co2下，在ham’sf-12培养基(hyclone，cat＃sh30022.02)中培养稳定表达人kv7.2/7.3通道的cho细胞，所述培养基补充有10％胎牛血清，1xmem非必需氨基酸和400μg/mlg418。在syncropatch当天，将细胞在dpbs(hyclone，cat＃sh30028.03)中洗涤一次达约30秒。加入1ml的1×0.015％胰蛋白酶-edta(gibcocat＃25300-054)并旋转以覆盖烧瓶底部，并使其位于细胞上约4分钟(约90％的细胞通过轻轻敲击烧瓶被提起)。加入10ml冷培养基(ham’sf-12培养基(hyclone，cat＃sh30022.02)，补充有10％胎牛血清，1xmem非必需氨基酸和400μg/mlg418)以灭活胰蛋白酶。然后将细胞研磨直至达到单细胞悬浮液，并进行细胞计数。然后将细胞稀释至浓度为5×105/ml，并放置到10℃的syncropatch台面上的“细胞室(cellhotel)”中约1小时来恢复。在每个syncropatch测定开始时，通过板载移液器(onboardpipettor)将40μl细胞悬浮液分配到384孔syncropatch芯片(chip)的每个孔中。
测试溶液制备：将待测化合物溶解在dmso中以给出10mm储备溶液。通过在100％dmso中从10mm化合物储备溶液进行半对数连续稀释来产生八点剂量响应曲线。将浓度-响应曲线转移至测定板以给出两倍的最终化合物浓度，以导致在syncropatch上药物添加的两倍稀释。测定中的最终dmso浓度为0.3%。最终测定的测试浓度为30μm至0.01μm或1μm至0.0003μm。在每个测试组中包括阴性(0.3％dmso)和阳性(30μmml213)对照以评估药理学响应性。
评估规程：使用nanionsyncropatch自动膜片钳平台进行化合物的电生理学研究。使用如图1中所示的电压规程测定化合物对kv7通道的作用。
使用电压规程评价kv7通道，其中将细胞电压钳制在-110mv的保持电位。用一系列-110mv至+50mv的电压阶跃激活钾电流，间隔为10mv，连续电压阶跃之间为5.5秒。每个电压阶跃持续3秒，然后立即进行1秒电压阶跃至-120mv以产生向内“尾”电流，以通过绘制归一化峰值尾电流对激活电压阶跃的电位来构建激活(g-v)曲线。为了获得归一化值，将连续去极化脉冲的峰值电流振幅相对于在+50mv处产生的最大尾电流振幅归一化(tatulian等人，journalofneuroscience2001,21(15))。
数据分析：使用patchcontrol软件(nanion)在syncropatch平台上收集数据，并使用datacontrol软件(nanion)进行处理和分析。计算归一化的激活百分比，并使用boltzmann函数拟合激活曲线，以用pipelinepilot(accelrys)确定密封芯片的384孔中的每一个在给予化合物前和给予化合物后条件下的激活中点电压(g-v中点)。将给予化合物前和给予化合物后条件之间gv中点的差值(δv0.5)绘制为浓度的函数，并且用三参数逻辑斯谛方程{y=底部+(顶部-底部)/(1+10^(logec50-x))}拟合浓度-响应曲线以用于确定ec50(graphpadprism)。
评估结果：测试本申请的实施例化合物在异侧(heteromeric)kv7.2/7.3通道激活中点产生浓度依赖性超极化转变的能力。8种化合物产生可量化的激活超极化转变，这通过可以采用3参数逻辑斯谛方程拟合的中点的浓度依赖性转变确定。以单一拟合将这些数据与初始8点浓度-响应数据组合。每种化合物的效力和功效数据总结在表2中。
表2
a:<0.1μm，b:0.1至<1μm，c:1至<10μm，d:≥10μm。
i:<1，ii:1至<5，iii:5至<10，iv:10至<50，v:50至<100，vi:≥100。
等同物
本领域技术人员使用不超过常规的实验将认识到或能够确定本文具体描述的具体实施方案的许多等同物。这种等同物意在被包括在以下权利要求的范围内。