化学实体、组合物和方法与流程

本申请要求2009年7月15日提交的美国专利申请第12/503,776号的权益，该申请是2009年1月5日提交的国际申请第pct/us09/00038号和2009年1月5日提交的国际申请第pct/us09/00042号的部分继续申请，每一国际申请均要求2008年1月4日提交的美国临时申请第61/009,971号、2008年9月26日提交的美国临时申请第61/194,294号和2008年12月5日提交的美国临时申请第61/201,146号的权益。所有以上引用的专利申请均在此以引用方式全部并入本文以达到所有目的。发明背景细胞活性可通过刺激或抑制细胞内事件的外部信号来调节。使刺激信号或抑制信号传送到细胞内以及在细胞内传送以引起细胞内响应的过程被称为信号转导。在过去数十年中，信号转导事件的级联已被阐明并且发现其在各种生物响应中发挥核心作用。已发现信号转导途径中的各种组成部分的缺陷导致许多疾病，包括多种形式的癌症、炎性病症、代谢紊乱、血管和神经元疾病(gaestel等，currentmedicinalchemistry(2007)14:2214-2234)。激酶代表一类重要的信号传导分子。通常可将激酶分为蛋白激酶和脂质激酶，以及某些显示出双重特异性的激酶。蛋白激酶是磷酸化其它蛋白质和/或自身(即自磷酸化)的酶。根据蛋白激酶所使用的底物，通常可将蛋白激酶分为三大类：主要在酪氨酸残基上磷酸化底物的酪氨酸激酶(例如erb2、pdgf受体、egf受体、vegf受体、src、abl)、主要在丝氨酸和/或苏氨酸残基上磷酸化底物的丝氨酸/苏氨酸激酶(例如mtorc1、mtorc2、atm、atr、dna-pk、akt)以及在酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基上磷酸化底物的双重特异性激酶。脂质激酶是催化脂质磷酸化的酶。这些酶以及所得磷酸化脂质和脂质衍生的生物学活性有机分子在多种不同的生理过程(包括细胞增殖、迁移、粘附和分化)中发挥作用。某些脂质激酶是膜相关的，并且它们催化包含于细胞膜或与细胞膜相关的脂质的磷酸化。此类酶的实例包括磷酸肌醇激酶(诸如pi3-激酶、pi4-激酶)、二酰甘油激酶和鞘氨醇激酶。磷酸肌醇3-激酶(pi3k)信号传导途径是在人类癌症中最高度突变的系统之一。pi3k信号传导在许多其它人类疾病中也是关键因素。pi3k信号传导涉及许多疾病状态，包括过敏性接触性皮炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、牛皮癣、多发性硬化、哮喘、糖尿病并发症相关的病症和心血管系统的炎性并发症(诸如急性冠脉综合征)。pi3k是独特和保守的细胞内脂质激酶家族的成员，其磷酸化磷脂酰肌醇或磷酸肌醇上的3'-oh基团。pi3k家族包含15种具有不同底物特异性、表达模式和调节方式的激酶(katso等，2001)。i类pi3k(p110α、p110β、p110δ和p110γ)通常被酪氨酸激酶或g蛋白偶联受体活化以生成pip3，该pip3接合下游效应物，诸如akt/pdk1途径、mtor、tec家族激酶和rho家族gtp酶中的那些效应物。ii类和iii类pi3-k通过pi(3)p和pi(3,4)p2的合成在细胞内运输中发挥关键作用。pikk是控制细胞生长的蛋白激酶(mtorc1)或监视基因组完整性的蛋白激酶(atm、atr、dna-pk和hsmg-1)。具体地讲，在若干疾病和生物过程中涉及i类pi3k的δ同工型。pi3kδ主要在包括白细胞(诸如t细胞、树突细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞、b细胞和巨噬细胞)在内的造血细胞中表达。在哺乳动物免疫系统功能(诸如t细胞功能、b细胞活化、肥大细胞活化、树突细胞功能和嗜中性粒细胞活性)中不可或缺地涉及pi3kδ。由于pi3kδ在免疫系统功能中不可或缺的作用，pi3kδ也涉及若干与不希望的免疫反应相关的疾病，诸如过敏反应、炎性疾病、炎症介导的血管生成、类风湿性关节炎、自身免疫疾病(诸如狼疮、哮喘、肺气肿和其它呼吸道疾病)。在免疫系统功能中涉及的其它i类pi3k包括pi3kγ，其在白细胞信号传导中发挥作用并且涉及炎症、类风湿性关节炎和自身免疫疾病(诸如狼疮)。pi3k信号转导途径的下游介质包括akt和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin，mtor)。akt具有结合pip3而引起akt激酶活化的普列克底物蛋白同源(plckstrinhomology，ph)结构域。akt磷酸化许多底物并且是pi3k对多种细胞响应的核心下游效应物。akt的一个重要功能是通过tsc2的磷酸化和其它机制来增强mtor的活性。mtor是与pi3k家族的脂质激酶相关的丝氨酸-苏氨酸激酶。mtor涉及各种生物过程，包括细胞生长、细胞增殖、细胞运动性和存活。已在多种类型的癌症中报道了mtor途径的失调。mtor是一种多功能激酶，其整合生长因子和营养信号以调节蛋白质翻译、营养摄取、自体吞噬和线粒体功能。因此，激酶(特别是pi3k)是药物开发的主要目标。对于适于药物开发的pi3k抑制剂仍有需要。本发明致力于该需要并且还通过提供新型激酶抑制剂来提供相关的优点。发明概述在一个方面中，本发明提供以下式i化合物或其药学上可接受的盐，其中wd是杂环烷基、芳基或杂芳基；b是烷基或式ii的一部分；其中wc是芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，q是整数0、1、2、3或4；x不存在，或是-(ch(r9))z-，且z是整数1；y不存在，或是-n(r9)-；r1是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰氨基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤代、氰基或硝基；r2是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧基、氨基、卤代、氰基、羟基或硝基；r3是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、芳基或杂芳基；r5、r6、r7和r8独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、磺酰氨基、卤代、氰基、羟基或硝基；以及r9在每种情况下独立地是氢、烷基、环烷基或杂环烷基。在一些实施方案中，x不存在，或是-(ch(r9))z-，且z是整数1。在一些实施方案中，x不存在。在一些实施方案中，x是-(ch(r9))z-，且z是整数1。在一些实施方案中，x是-ch2-、-ch(ch2ch3)或-ch(ch3)-。在一些实施方案中，y不存在，或是-n(r9)-。在一些实施方案中，y不存在。在一些实施方案中，y是-n(r9)-。在一些实施方案中，y是-nh-、-n(ch3)或-n(ch2ch3)-。在一些实施方案中，x不存在，或是-(ch(r9))z-，z是整数1，且y不存在或是-n(r9)-。在某些实施方案中，x不存在且y是n(r9)-。在某些实施方案中，y不存在且x是-(ch(r9))z-，其中z是整数1。在某些实施方案中，x和y都存在。例如，在式i化合物的一些实施方案中，其中x和y都存在，那么y是-nh-(例如x是-(ch(r9))z-且y是-nh-)。在某些实施方案中，x是-ch2-、-ch(ch2ch3)或-ch(ch3)-，且y是-nh-。在式i化合物的其它实施方案中，其中x和y都存在，那么y是-n(ch3)-(例如x是-(ch(r9))z-且y是-n(ch3)-)。在某些实施方案中，x是-ch2-、-ch(ch2ch3)或-ch(ch3)-，且y是-n(ch3)-。在式i化合物的其它实施方案中，其中x和y都存在，那么y是-n(ch2ch3)-(例如x是-(ch(r9))z-且y是-n(ch2ch3)-)。在某些实施方案中，x是-ch2-、-ch(ch2ch3)或-ch(ch3)-，且y是-n(ch2ch3)-。在一些实施方案中，基团x-y是-ch2-n(ch3)、-ch2-n(ch2ch3)、-ch(ch2ch3)-nh-或-ch(ch3)-nh-。在一些实施方案中，wd是式iii(a)的吡唑并嘧啶，或是以下式iii(b)、式iii(c)或式iii(d)的嘌呤：其中式iii(d)的ra’是氢、卤代、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、氨基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基或杂环烷基；式iii(a)的r11是h、烷基、卤代、氨基、酰氨基、羟基或烷氧基；以及式iii(a)、式iii(c)或式iii(d)的r12是h、烷基、炔基、烯基、卤代、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基。在某些实施方案中，wd是式iii(a)的吡唑并嘧啶，其中r11是h、烷基、卤代、氨基、酰氨基、羟基或烷氧基，r12是氰基、氨基、羧酸或酰氨基。在一些实施方案中，式i化合物具有式iv结构：其中r11是h、烷基、卤代、氨基、酰氨基、羟基或烷氧基，r12是h、烷基、炔基、烯基、卤代、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基。在某些实施方案中，式i化合物具有式iv结构，其中r11是h、烷基、卤代、氨基、酰氨基、羟基或烷氧基，r12是氰基、氨基、羧酸或酰氨基。在式iv化合物的一些实施方案中，r11是氨基。在式iv化合物的某些实施方案中，r12是烷基、烯基、炔基、杂芳基、芳基或杂环烷基。在式iv化合物的一些实施方案中，r12是氰基、氨基、羧酸基、酰氨基、单环杂芳基或二环杂芳基。在式i化合物的一些实施方案中，所述化合物具有式v结构：在式v的一些实施方案中，nr9是-n(ch2ch3)ch2-或n(ch3)ch2-。在式i的一些实施方案中，所述化合物具有式vi结构：在式vi化合物的一些实施方案中，r3是-h、-ch3、-cl或-f，r5、r6、r7和r8独立地是氢。在式vi的一些实施方案中，b是式ii的一部分；其中wc是芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，q是整数0、1、2、3或4；在本发明的另一个方面中，提供具有式i-1结构的化合物和其药学上可接受的盐，其中：b是式ii的一部分；其中在b中的wc是芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，且q是整数0、1、2、3或4；x不存在，或是-(ch(r9))z-，且z是整数1；y不存在，或是-n(r9)-；当y不存在时，wd是：或当y存在时，wd是：r1是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰氨基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤代、氰基或硝基；r2是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧基、氨基、卤代、氰基、羟基或硝基；r3是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、芳基或杂芳基；r9在每种情况下独立地是氢、c1-c10烷基、环烷基或杂环烷基；以及r12是h、烷基、炔基、烯基、卤代、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基。在一些实施方案中，式i或式i-1化合物具有式iv-a结构：在式iv-a化合物的一些实施方案中，r12是取代的苯并噁唑。在一些实施方案中，式i或式i-1化合物具有式v-a结构：在一些实施方案中，式i或式i-1化合物具有式iv-a或式v-a结构：在一些实施方案中，式i或式i-1化合物具有式v-b结构：在一些实施方案中，式i或式i-1化合物具有式vi-a结构：在一些实施方案中，式i或式i-1化合物是其中b是式ii的一部分的化合物；其中wc是芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基；q是整数0或1；r1是氢、烷基或卤代；r2是烷基或卤代；且r3是氢、烷基或卤代。在一些实施方案中，当x和y都存在时则y是-nh-。在其它实施方案中，r3是-h、-ch3、-ch2ch3、-cf3、-cl或-f。在其它实施方案中，r3是甲基或氯代。在其它实施方案中，r3是卤代烷基。例如，r3是-cf3、-ch2f或-chf2。在式i或式i-1化合物的一些实施方案中，x是-(ch(r9))z-，其中r9是甲基，且z＝1；以及wd是在式i或式i-1化合物的其它实施方案中，所述化合物主要呈(s)立体化学构型。在本发明化合物进一步的实施方案中，所述化合物具有式v-a2结构：或其药学上可接受的盐，其中b是式ii的一部分：其中wc是芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基；q是整数0、1、2、3或4；r1是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰氨基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤代、氰基或硝基；r2是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧基、氨基、卤代、氰基、羟基或硝基；r3是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、芳基或杂芳基；以及r9在每种情况下独立地是氢、烷基或杂环烷基。在式v-a2的化合物的一些实施方案中，b是式ii的一部分：其中wc是芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基；q是整数0或1；r1是氢、烷基或卤代；r2是烷基或卤代；以及r3是氢、烷基或卤代。例如，wc是芳基(诸如苯基)。或者，wc是环丙基。任选地，wc由-ch3、-ch2ch3、-cf3、-cl或-f中的至少一种取代。在式v-a2的化合物的一些实施方案中，r3是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤代、氰基、羟基或硝基。例如，r3是-h、-ch3、-ch2ch3、-cf3、-cl或-f。在一些实施方案中，r3是-ch3或-cl。在其它实施方案中，r3是卤代烷基。例如，r3是-cf3、-ch2f或-chf2。在式v-a2的化合物的某些实施方案中，r9是-ch3。在其它实施方案中，r9是-ch2-ch3。在式v-a2的化合物的某些实施方案中，所述化合物具有式：或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，r2是-h。在式v-a2的化合物的一些实施方案中，所述化合物具有式：和其立体异构体以及药学上可接受的盐。在某些实施方案中，r1和r2独立地选自氢和卤代的组。在某些实施方案中，所述化合物具有式：或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，r1是-h，例如式：或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，q是1，且r2在间位，例如式：或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，r1是h，且r2是h，例如式：或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，下式的r1是h，q是1，且r2是卤代(例如氟代)：或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，r1是h，q是1，且r2是在间位的卤代(例如氟代)，例如式：或其药学上可接受的盐。在其它实施方案中，式v-a2的化合物具有式：在其它方面中，所述化合物具有式：或其药学上可接受的盐。在本发明的另一个方面中，提供一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和本文中提供的任何式(包括但不限于式i、i-1、iv、iv-a、v、v-a、v-a2、v-b、vi和vi-a)的一种或多种化合物。在一些实施方案中，所述组合物是液体、固体、半固体、凝胶或气溶胶形式。在本发明的另一个方面中，提供一种抑制磷脂酰肌醇-3激酶(pi3激酶)的方法，其包括：使所述pi3激酶与有效量的在本文中公开的一种或多种化合物接触。例如，所述接触步骤包括使用本文中提供的任何式(包括但不限于式i、i-1、iv、iv-a、v、v-a、v-a2、v-b、vi和vi-a)的一种或多种化合物。在一些实施方案中，所述接触步骤包括接触包含所述pi3激酶的细胞。在所述方法的一些实施方案中，所述抑制在患有与一种或多种类型的pi3激酶的功能失调相关的病症的受试者中发生。一些涉及一种或多种类型pi3激酶功能失调的示例性疾病选自由自身免疫疾病、类风湿性关节炎、呼吸道疾病、过敏反应和各种类型的癌症组成的组。如果需要，在所述方法中使用的化合物具有式iv结构，其中r11是氨基，且r12是取代的苯基。在所述方法的一些实施方案中，所述抑制在患有类风湿性关节炎或呼吸道疾病的受试者中发生，其中所述化合物具有式iv结构，且其中r11是氨基并且r12是二环杂芳基。在一些实施方案中，所述方法包括对受试者施用第二治疗剂。在另一个方面中，本发明提供一种治疗表现为不希望的免疫反应的疾病的方法。所述方法包括对有需要的受试者以有效改善所述不希望的免疫反应的量施用本文中公开的一种或多种化合物(包括式i、i-1、iv、iv-a、v、v-a、v-a2、v-b、vi和/或vi-a的化合物)的步骤。在一些实施方案中，所述一种或多种化合物抑制非t细胞依赖性b细胞活化，这通过对测试动物以小于约30mg/kgbid(每日两次)剂量施用时抗tnpigg3的生成减少至少约五倍来证明。在一些实施方案中，所治疗的疾病与受试者关节肿胀或疼痛有关。所述方法可有效改善一种或多种类风湿性关节炎症状，这通过17天治疗之后平均关节直径减小至少约10％和/或数天至数周治疗之后踝关节直径减小至少5-10％或更多(包括例如治疗7天之后踝关节直径减小至少5％)来证明。在另一个实施方案中，所述不希望的免疫反应是通过抗ii型胶原抗体生成的增加并且以小于约10mg/kg的ed50使用一种或多种主题化合物降低血清抗ii型胶原水平来证明。通过引用方式并入将本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请在此以引用方式并入本文，其程度如同明确地和单独地指出将各出版物、专利或专利申请以引用方式并入本文。附图简述在所附权利要求中具体地阐述了本发明的新的特征。通过参考以下阐述说明性实施方案(其中使用了本发明的原理)的详细说明及其附图，可更好地理解本发明的特征和优点，且附图中：图1示出用于测量体内tnp特异性抗体的非t细胞依赖性生成的示例性方案。图2示出口服施用时，与媒介物对照物相比，式iv化合物7和53引起的tnp特异性igg3对抗原的响应的降低倍数。图3示出式iv化合物53的每日两次口服施用在减少在大鼠的胶原诱发的发展性关节炎模型中踝关节直径随时间推移的增加上的剂量依赖性作用。也示出了来自非关节炎对照大鼠、施用阴性对照媒介物的关节炎对照大鼠和用甲氨蝶呤每日治疗两次的关节炎对照大鼠的结果。图4示出当在大鼠的胶原诱发的发展性关节炎模型中施用时，式iv化合物7和53在改善踝关节组织病理学上的剂量依赖性作用。也示出了来自施用阴性对照媒介物或甲氨蝶呤的关节炎对照大鼠的结果。图5示出当在大鼠的胶原诱发的发展性关节炎模型中施用时，式iv化合物7和53在改善膝关节组织病理学上的剂量依赖性作用。也示出了来自施用阴性对照媒介物或阳性对照甲氨蝶呤的关节炎对照大鼠的结果。图6示出当对胶原诱发的发展性关节炎大鼠模型施用时，式iv化合物7和53在降低体内抗ii型胶原抗体水平上的剂量依赖性作用。也示出了来自施用阴性对照媒介物或甲氨蝶呤的关节炎大鼠的结果。图7示出当在大鼠的胶原诱发的发展性关节炎模型中施用时，式iv化合物7在改善踝关节组织病理学上的剂量依赖性作用。也示出了来自关节炎媒介物对照大鼠和用甲氨蝶呤治疗的关节炎大鼠的结果。图8示出在大鼠的胶原诱发的已建立的关节炎模型中，每日施用的式iv化合物53在踝关节组织病理学上的剂量依赖性作用。也示出了来自关节炎媒介物对照大鼠和用依那西普(enbrel)治疗的关节炎大鼠的结果。图9示出在大鼠的胶原诱发的已建立的关节炎模型中，每日两次施用的式iv化合物53在踝关节组织病理学上的剂量依赖性作用。也示出了来自关节炎媒介物对照大鼠和用依那西普治疗的关节炎大鼠的结果。图10示出在佐剂诱发的关节炎模型中，式iv化合物53在平均爪(paw)体积增加上的剂量依赖性作用。图11示出在大鼠的佐剂诱发的关节炎模型中，式iv化合物53在大鼠平均体重随时间推移上的作用。图12示出在大鼠的胶原诱发的发展性关节炎模型中，式v-a2的化合物292(“cpd-a”)在减少踝关节直径随时间推移的增加上的作用。图13示出在大鼠的胶原诱发的已建立的关节炎模型中，式v-a2的化合物292(“cpd-a”)在踝关节组织病理学上的作用。图14示出在大鼠的佐剂诱发的关节炎模型中，式v-a2的化合物292(“cpd-a”)在减少大鼠踝关节直径随时间推移的增加上的作用。图15示出在大鼠的lps诱发的肺炎模型中，式v-a2的化合物292(“cpd-a”)抑制lps诱发的总白细胞嗜中性粒细胞流入(influx)的作用。图16示出在大鼠的ova诱发的过敏性肺炎模型中，式v-a2的化合物292(“cpd-a”)抑制嗜酸性粒细胞流入(influx)的作用。图17示出在大鼠的胶原诱发的发展性关节炎模型中，式v-a2的化合物200(“cpd-b”)在减少踝关节直径随时间推移的增加上的作用。图18示出在大鼠的胶原诱发的发展性关节炎模型中，式v-a2的化合物270(“cpd-c”)在减少踝关节直径随时间推移的增加上的作用。图19示出在大鼠的胶原诱发的发展性关节炎模型中，式v-a2的化合物196(“cpd-d”)在减少踝关节直径随时间推移的增加上的作用。发明详述虽然已在本文中显示和描述了本发明的优选实施方案，但是对本领域技术人员显而易见的是，这些实施方案仅通过举例的方式提供。本领域技术人员将会想到大量的变化、改变和替换，这些都不脱离本发明。应理解，本文所述的本发明实施方案的各种替代方案均可用于实践本发明。意欲所附权利要求书限定了本发明的范围并且由此覆盖了在这些权利要求范围内的方法和结构以及其等同形式。除非另外定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域技术人员通常理解相同的含义。本文中提及的所有专利和出版物均以引用方式并入本文。除非上下文另外明确地规定，否则在本说明书和权利要求书中使用的单数形式“一个(种)(a、an)”和“所述(the)”包括复数个提及对象。如本文所用，“药剂”或“生物活性剂”是指生物学、药学或化学的化合物或其它部分。非限制性实例包括简单或复杂的有机或无机分子、肽、蛋白质、寡核苷酸、抗体、抗体衍生物、抗体片段、维生素衍生物、糖类、毒素或化学治疗化合物。可以合成多种化合物，例如小分子和寡聚物(例如寡肽和寡核苷酸)，以及基于各种核心结构的合成有机化合物。此外，各种天然来源可提供用于筛选的化合物(诸如植物或动物提取物等)。本领域技术人员可容易地认识到，对本发明的药剂的结构特征没有限制。如本文所用，术语“激动剂”是指具有引发或增强靶蛋白生物功能能力的化合物，其无论是通过抑制靶蛋白的活性还是抑制靶蛋白的表达。因此，术语“激动剂”是在靶多肽的生物学作用的范围中定义的。虽然本文中优选的激动剂特异性地与靶相互作用(例如结合)，但是在该定义中也明确地包括通过与信号转导途径(其中所述靶多肽是所述途径的成员)的其它成员相互作用而引发或增强靶多肽生物活性的化合物。术语“拮抗剂”和“抑制剂”可互换使用，并且它们是指具有抑制靶蛋白生物功能能力的化合物，其无论是通过抑制靶蛋白的活性还是抑制靶蛋白的表达。因此，术语“拮抗剂”和“抑制剂”是在靶蛋白的生物学作用范围中定义的。虽然本文中优选的拮抗剂特异性地与靶相互作用(例如结合)，但是在该定义中也明确地包括通过与信号转导途径(其中所述靶蛋白是所述途径的成员)的其它成员相互作用而抑制靶蛋白生物活性的化合物。拮抗剂抑制的生物活性优选与肿瘤的发展、生长或扩散有关，或者与自身免疫病中表现的不希望的免疫反应有关。“抗癌剂”、“抗肿瘤剂”或“化学治疗剂”是指在肿瘤病状的治疗有用的任何药剂。抗癌剂的一个类别包括化学治疗剂。“化学治疗”表示通过各种方法(包括静脉内、口服、肌内、腹膜内、膀胱内、皮下、经皮、含服或吸入施用或以栓剂形式施用)对癌症患者施用一种或多种化学治疗药物和/或其它药剂。术语“细胞增殖”是指细胞数目由于分裂而改变的现象。该术语也包括细胞生长，通过细胞生长使得细胞形态发生与增殖信号一致的改变(例如尺寸增加)。如本文所用，术语“共同施用”、“组合施用”及其语法上的等同形式包括对动物施用两种或两种以上药剂，以便两种或更多种药剂和/或其代谢物同时存在于所述动物中。共同施用包括以分开的组合物同时施用、以分开的组合物于不同的时间施用或以两种或更多种药剂存在于其中的组合物施用。术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以实现预期应用(包括但不限于如以下定义的疾病治疗)的本文所述的化合物的量。治疗有效量可依预期的应用(体外或体内)或所治疗的受试者和疾病病状(例如受试者的体重和年龄、疾病病状的严重程度、施用方式等)而变化，其可由本领域一般技术人员容易地确定。所述术语也适用于可在靶细胞中诱发特定相应(例如血小板粘附的减少和/或细胞迁移)的剂量。具体的剂量将会依选择的特定化合物、遵循的给药方案、是否是与其它化合物组合施用、施用时机、所施用的组织和运载其的物理递送系统而变化。如本文所用，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”或“减轻”或“改善”在本文中可互换使用。这些术语指获得有益或希望的结果(包括但不限于治疗益处和/或预防益处)的途径。治疗益处表示所治疗的基本病症的根除或改善。此外，治疗益处是通过与所述基本病症相关的一种或多种生理症状的根除或改善以致在所述患者中观察到改善而实现，尽管所述患者仍可能被所述基本病症困扰。对于预防益处，可对有发展成特定疾病风险的患者或对报告疾病的一种或多种生理症状的患者(即使可能还未作出该疾病的诊断)施用所述组合物。如本文所用，术语“治疗效果”包括如上所述的治疗益处和/或预防益处。预防效果包括延缓或消除疾病或病症的出现，延缓或消除疾病或病症的症状发作，减缓、终止或逆转疾病或病症的进展，或其任何组合。术语“药学上可接受的盐”是指衍生自本领域熟知的各种有机和无机抗衡离子的盐。药学上可接受的酸加成盐可用无机酸和有机酸形成。可衍生出盐的无机酸包括(例如)盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可衍生出盐的有机酸包括(例如)乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可用无机和有机碱形成。可衍生出盐的无机碱包括(例如)钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。可衍生出盐的有机碱包括(例如)伯、仲和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺和碱性离子交换树脂等，具体来说诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在某些实施方案中，所述药学上可接受的碱加成盐选自铵、钾、钠、钙和镁盐。“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣剂、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。此类介质和药剂用于药物活性物质的用途在本领域是熟知的。除非一些常规介质或药剂与活性成分不相容，否则涵盖其在本发明的治疗组合物中的用途。也可将补充性活性成分并入所述组合物中。“信号转导”是在此期间将刺激信号或抑制信号传送到细胞中以及在细胞内传送以引起细胞内响应的过程。信号转导途径的调节剂是指对定位至同一特定信号转导途径的一种或多种细胞蛋白质的活性进行调节的化合物。调节剂可增强(激动剂)或抑制(拮抗剂)信号传导分子的活性。术语“选择性抑制”或“有选择地抑制”当用于生物活性剂时是指与非靶信号传导活性相比，药剂通过直接或间接与靶相互作用有选择地降低靶信号传导活性的能力。如本文所用，术语“b-all”是指b细胞急性成淋巴细胞性白血病。“受试者”是指动物，诸如哺乳动物(例如人类)。本文所述的方法可对人类治疗和兽医应用都有用。在一些实施方案中，所述患者是哺乳动物，在一些实施方案中，所述患者是人类。“放射治疗”是指使用从业者已知的常规方法和组合物使患者暴露于辐射发射体(radiationemitters)，诸如发射α粒子的放射性核素(例如锕和钍放射性核素)、低线性能量转移(let)辐射发射体(即β发射体)、转换电子发射体(例如锶-89和钐-153-edtmp)或高能辐射(包括但不限于x射线、γ射线和中子)。“前药”意在表示可在生理条件下或通过溶剂分解转化成本文所述的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指药学上可接受的生物活性化合物的前体。当对受试者施用时，前药可以是无活性的，但是在体内例如通过水解可将其转化成活性化合物。前药化合物通常提供在哺乳动物生物体中的溶解性、组织相容性或延缓释放的优点(参见，例如bundgard,h.,designofprodrugs(1985),7-9,21-24页(elsevier,amsterdam))。前药的论述在higuchi,t.等人的“pro-drugsasnoveldeliverysystems”a.c.s.symposiumseries，第14卷和edwardb.roche编著的bioreversiblecarriersindrugdesign，americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress,1987中提供，这两者都以引用方式全部并入本文。术语“前药”还旨在包括任何共价结合的载体，当对哺乳动物受试者施用该前药时，所述前药在体内释放活性化合物。如本文所述，活性化合物的前药可通过修饰存在于所述活性化合物的官能团以在常规操作中或在体内裂解成母体活性化合物的方式来制备。前药包括其中羟基、氨基或巯基与任何(当对哺乳动物受试者施用所述活性化合物的前药时)分别裂解形成游离羟基、游离氨基或游离巯基的基团结合的化合物。前药的实例包括(但不限于)在活性化合物中的醇的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物或在活性化合物中的胺官能团的乙酰胺、甲酰胺和苯甲酰胺衍生物等。术语“体内”指在受试者身体内发生的事件。术语“体外”指在受试者身体外发生的事件。例如，体外测定包括在受试者体外进行的任何测定。体外测定包括基于细胞的测定，其中使用活细胞或死细胞。体外测定也包括其中不使用完整细胞的无细胞测定。除非另外说明，否则本文所述的结构也旨在包括这样的化合物，其不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集的原子。例如，具有本发明结构的化合物(其中的氢被氘或氚替代，或其中的碳原子被富集13c或14c的碳替代)在本发明的范围之内。本发明化合物也可在组成该化合物的一个或多个原子处包含非天然比例的原子同位素。例如，所述化合物可用放射性同位素(诸如氚(3h)、碘-125(125i)或碳-14(14c))放射性标记。本发明化合物所有同位素变体(无论是否有放射性)均包括在本发明的范围之内。当在本文中使用关于物理性质(诸如分子量或化学性质，诸如化学式)的范围时，旨在包括范围的所有组合和亚组合以及其中的具体实施方案。术语“约”在用来指数值或数值范围时表示所指的数值或数值范围是在实验变异性以内(或在统计实验误差以内)的近似值，并且因此所述数值或数值范围可(例如)在所规定的数值或数值范围的1％和15％之间变化。术语“包含(comprising)”(和相关术语，诸如“包含(comprise)”或“包含(comprises)”或“具有”或“包括”)包括(例如)“由所述特征组成”或“大体上由所述特征组成”的任何物质成分、组合物、方法或工艺等的实施方案的那些实施方案。以下缩写和术语贯穿全文具有所指明的含义：pi3-k＝磷酸肌醇3-激酶；pi＝磷脂酰肌醇；pdk＝磷酸肌醇依赖性激酶；dna-pk＝脱氧核糖核酸依赖性蛋白激酶；pten＝在10号染色体上缺失的磷酸酶和张力蛋白同系物(phosphataseandtensinhomologdeletedonchromosometen)；pikk＝磷酸肌醇激酶样激酶；aids＝获得性免疫缺陷综合征；hiv＝人类免疫缺陷病毒；mei＝碘甲烷；pocl3＝三氯氧化磷；kcns＝异硫氰酸钾；tlc＝薄层色谱法；meoh＝甲醇；以及chcl3＝氯仿。本文中使用的缩写具有其在化学和生物学领域中的常规含义。“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的不含不饱和度的具有1至10个碳原子的直链或支链的烃链基团(例如c1-c10烷基)。每当在本文中出现时，数值范围(诸如“1至10”)是指在给定范围中的每个整数；例如“1至10个碳原子”表示所述烷基可由1个碳原子组成、由2个碳原子组成、由3个碳原子组成等，并且包括最多由10个碳原子组成，尽管本定义也包括术语“烷基”未指定数值范围的情况。在一些实施方案中，其是c1-c4烷基。典型的烷基包括(但决不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。所述烷基通过单键连接到分子的其余部分，例如甲基(me)、乙基(et)、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。除非另外在说明书中明确地指明，否则烷基可任选地被一种或多种取代基取代，所述取代基独立地是：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ora、-sra、-oc(o)-ra、-n(ra)2、-c(o)ra、-c(o)ora、-oc(o)n(ra)2、-c(o)n(ra)2、-n(ra)c(o)ora、-n(ra)c(o)ra、-n(ra)c(o)n(ra)2、n(ra)c(nra)n(ra)2、-n(ra)s(o)tra(其中t是1或2)、-s(o)tora(其中t是1或2)、-s(o)tn(ra)2(其中t是1或2)或po3(ra)2，其中每个ra独立地是氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。“烷基芳基”是指-(烷基)芳基，其中芳基和烷基如本文中所公开并且其分别任选地被一个或多个被描述为适于芳基和烷基的取代基的取代基所取代。“烷基杂芳基”是指-(烷基)杂芳基，其中杂芳基和烷基如本文中所公开并且其分别任选地被一个或多个被描述为适于芳基和烷基的取代基的取代基所取代。“烷基杂环烷基”是指-(烷基)杂环烷基，其中烷基和杂环烷基如本文中所公开并且其分别任选地被一个或多个被描述为适于杂环烷基和烷基的取代基的取代基所取代。“烯烃”部分是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的基团，并且“炔烃”部分是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的基团。烷基部分(无论是饱和或不饱和的)可以是支链的、直链的或环状的。“烯基”是指仅由碳和氢原子组成的含至少一个双键的具有2至10个碳原子的直链或支链烃链基团(即c2-c10烯基)。每当在本文中出现时，数值范围(诸如“2至10”)是指在给定范围中的每个整数；例如“2至10个碳原子”表示所述烯基可由2个碳原子组成、由3个碳原子组成等，并且包括最多由10个碳原子组成。在某些实施方案中，烯基包括2至8个碳原子。在其它实施方案中，烯基包括2至5个碳原子(例如c2-c5烯基)。所述烯基通过单键连接到分子的其余部分，例如乙烯基(ethenyl)(即乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非另外在说明书中明确地指明，否则烯基可任选地被一种或多种取代基取代，所述取代基独立地是：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ora、-sra、-oc(o)-ra、-n(ra)2、-c(o)ra、-c(o)ora、-oc(o)n(ra)2、-c(o)n(ra)2、-n(ra)c(o)ora、-n(ra)c(o)ra、-n(ra)c(o)n(ra)2、n(ra)c(nra)n(ra)2、-n(ra)s(o)tra(其中t是1或2)、-s(o)tora(其中t是1或2)、-s(o)tn(ra)2(其中t是1或2)或po3(ra)2，其中每个ra独立地是氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。“烯基-环烷基”是指-(烯基)环烷基，其中烯基和环烷基如本文中所公开并且其分别任选地被一个或多个被描述为适于烯基和环烷基的取代基的取代基取代。“炔基”是指仅由碳和氢原子组成的含至少一个三键的具有2至10个碳原子的直链或支链的烃链基团(即c2-c10炔基)。每当在本文中出现时，数值范围(诸如“2至10”)是指在给定范围中的每个整数；例如“2至10个碳原子”表示所述炔基可由2个碳原子组成、由3个碳原子组成等，并且包括最多由10个碳原子组成。在某些实施方案中，炔基包括2至8个碳原子。在其它实施方案中，炔基具有2至5个碳原子(例如c2-c5炔基)。所述炔基通过单键连接到分子的其余部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非另外在说明书中明确地指明，否则炔基可任选地被一种或多种取代基取代，所述取代基独立地是：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ora、-sra、-oc(o)-ra、-n(ra)2、-c(o)ra、-c(o)ora、-oc(o)n(ra)2、-c(o)n(ra)2、-n(ra)c(o)ora、-n(ra)c(o)ra、-n(ra)c(o)n(ra)2、n(ra)c(nra)n(ra)2、-n(ra)s(o)tra(其中t是1或2)、-s(o)tora(其中t是1或2)、-s(o)tn(ra)2(其中t是1或2)或po3(ra)2，其中每个ra独立地是氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。“炔基-环烷基”是指-(炔基)环烷基，其中炔基和环烷基如本文中所公开并且其分别任选地被一个或多个描述为炔基和环烷基的适当取代基的取代基取代。“甲醛基团(carboxaldehyde)”是指-(c＝o)h基团。“羧基”是指-(c＝o)oh基团。“氰基”是指-cn基团。“环烷基”是指仅含碳和氢并且可以是饱和或部分不饱和的单环或多环基团。环烷基包括具有3至10个环原子的基团(即c2-c10环烷基)。每当在本文中出现时，数值范围(诸如“3至10”)是指在给定范围中的每个整数；例如“3至10个碳原子”表示所述环烷基可由3个碳原子组成等，并且包括最多由10个碳原子组成。在一些实施方案中，环烷基是c3-c8环烷基。在一些实施方案中，环烷基是c3-c5环烷基。环烷基的说明性实例包括(但不限于)以下部分：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、降冰片基等。除非另外在说明书中明确地指明，否则环烷基可任选地被一种或多种取代基取代，所述取代基独立地是：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ora、-sra、-oc(o)-ra、-n(ra)2、-c(o)ra、-c(o)ora、-oc(o)n(ra)2、-c(o)n(ra)2、-n(ra)c(o)ora、-n(ra)c(o)ra、-n(ra)c(o)n(ra)2、n(ra)c(nra)n(ra)2、-n(ra)s(o)tra(其中t是1或2)、-s(o)tora(其中t是1或2)、-s(o)tn(ra)2(其中t是1或2)或po3(ra)2，其中每个ra独立地是氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。“环烷基-烯基”是指-(环烷基)烯基，其中环烷基和杂环烷基如本文中所公开并且其分别任选地被一个或多个被描述为适于杂环烷基和环烷基的取代基的取代基取代。“环烷基-杂环烷基”是指-(环烷基)杂环烷基，其中环烷基和杂环烷基如本文中所公开并且其分别任选地被一个或多个被描述为适于杂环烷基和环烷基的取代基的取代基取代。“环烷基-杂芳基”是指-(环烷基)杂芳基，其中环烷基和杂环烷基如本文中所公开并且其分别任选地被一个或多个被描述为适于杂环烷基和环烷基的取代基的取代基取代。术语“烷氧基”是指基团-o-烷基，其包括通过氧连接到母体结构的1至8个碳原子的直链、支链、环状结构及其组合。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基氧基、环己基氧基等。“低级烷氧基”指含1至6个碳的烷氧基。在一些实施方案中，c1-c4烷基是既包括直链烷基又包括支链烷基的具有1至4个碳原子的烷基。术语“取代的烷氧基”是指其中的烷基部分被取代的烷氧基(即-o-(取代的烷基))。除非另外在说明书中明确地指明，否则烷氧基的烷基部分任选地被一种或多种取代基取代，所述取代基独立地是：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ora、sra、-oc(o)-ra、-n(ra)2、-c(o)ra、-c(o)ora、-oc(o)n(ra)2、-c(o)n(ra)2、-n(ra)c(o)ora、-n(ra)c(o)ra、-n(ra)c(o)n(ra)2、n(ra)c(nra)n(ra)2、-n(ra)s(o)tra(其中t是1或2)、-s(o)tora(其中t是1或2)、-s(o)tn(ra)2(其中t是1或2)或po3(ra)2，其中每个ra独立地是氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。术语“烷氧基羰基”是指通过羰基碳连接的式(烷氧基)(c＝o)-的基团，其中所述烷氧基具有规定数目的碳原子。因此c1-c6烷氧基羰基是指通过其中的氧连接到羰基连接体的具有1至6个碳原子的烷氧基。“低级烷氧基羰基”是指其中所述烷氧基是低级烷氧基的烷氧基羰基。在一些实施方案中，c1-c4烷氧基是既包括直链烷氧基又包括支链烷氧基的具有1至4个碳原子的烷氧基。术语“取代的烷氧基羰基”是指基团(取代的烷基)-o-c(o)-，其中所述基团通过羰基官能团连接到母体结构。除非另外在说明书中明确地指明，否则烷氧基羰基的烷基部分任选地被一种或多种取代基取代，所述取代基独立地是：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ora、sra、-oc(o)-ra、-n(ra)2、-c(o)ra、-c(o)ora、-oc(o)n(ra)2、-c(o)n(ra)2、-n(ra)c(o)ora、-n(ra)c(o)ra、-n(ra)c(o)n(ra)2、n(ra)c(nra)n(ra)2、-n(ra)s(o)tra(其中t是1或2)、-s(o)tora(其中t是1或2)、-s(o)tn(ra)2(其中t是1或2)或po3(ra)2，其中每个ra独立地是氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。“酰基”是指基团(烷基)-c(o)-、(芳基)-c(o)-、(杂芳基)-c(o)-、(杂烷基)-c(o)-和(杂环烷基)-c(o)-，其中所述基团通过羰基官能团连接到母体结构。在一些实施方案中，酰基是c1-c10酰基，其是指酰氧基的烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基部分的链原子或环原子加上酰基的羰基碳的总数，即三个其它环原子或链原子加上羰基。如果r基团是杂芳基或杂环烷基，那么杂环原子或杂链原子对链原子或环原子的总数有贡献。除非另外在说明书中明确地指明，否则酰氧基的“r”任选地被一种或多种取代基取代，所述取代基独立地是：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ora、sra、-oc(o)-ra、-n(ra)2、-c(o)ra、-c(o)ora、-oc(o)n(ra)2、-c(o)n(ra)2、-n(ra)c(o)ora、-n(ra)c(o)ra、-n(ra)c(o)n(ra)2、n(ra)c(nra)n(ra)2、-n(ra)s(o)tra(其中t是1或2)、-s(o)tora(其中t是1或2)、-s(o)tn(ra)2(其中t是1或2)或po3(ra)2，其中每个ra独立地是氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。“酰氧基”是指r(c＝o)o-基团，其中“r”是如本文中所述的烷基、芳基、杂芳基、杂烷基或杂环烷基。在一些实施方案中，酰氧基是c1-c4酰氧基基团，其是指酰氧基的烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基部分的链原子或环原子加上酰基的羰基碳的总数，即三个其它环原子或链原子加上羰基。如果r基团是杂芳基或杂环烷基，那么杂环原子或杂链原子对链原子或环原子的总数有贡献。除非另外在说明书中明确地指明，否则酰氧基的“r”任选地被一种或多种取代基取代，所述取代基独立地是：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ora、-sra、-oc(o)-ra、-n(ra)2、-c(o)ra、-c(o)ora、-oc(o)n(ra)2、-c(o)n(ra)2、-n(ra)c(o)ora、-n(ra)c(o)ra、-n(ra)c(o)n(ra)2、n(ra)c(nra)n(ra)2、-n(ra)s(o)tra(其中t是1或2)、-s(o)tora(其中t是1或2)、-s(o)tn(ra)2(其中t是1或2)或po3(ra)2，其中每个ra独立地是氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。“氨基”或“胺”是指-n(ra)2基团，除非另外在说明书中明确地指明，否则其中每个ra独立地是氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。当-n(ra)2基团具有两个非氢的ra时，所述两个ra可与氮原子结合以形成4-、5-、6-或7-元环。例如，-n(ra)2旨在包括(但不限于)1-吡咯烷基和4-吗啉基。除非另外在说明书中明确地指明，否则氨基可任选地被一种或多种取代基取代，所述取代基独立地是：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ora、-sra、-oc(o)-ra、-n(ra)2、-c(o)ra、-c(o)ora、-oc(o)n(ra)2、-c(o)n(ra)2、-n(ra)c(o)ora、-n(ra)c(o)ra、-n(ra)c(o)n(ra)2、n(ra)c(nra)n(ra)2、-n(ra)s(o)tra(其中t是1或2)、-s(o)tora(其中t是1或2)、-s(o)tn(ra)2(其中t是1或2)或po3(ra)2，其中每个ra独立地是氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基，并且每个这些部分均可如本文中定义的任选地被取代。术语“取代的氨基”也指如上所述的每个-nhrd和nrdrd基团的n-氧化物。n-氧化物可通过用(例如)过氧化氢或间氯过氧苯甲酸处理相应的氨基来制备。本领域技术人员熟悉进行n-氧化的反应条件。“酰胺”或“酰氨基”指具有式-c(o)n(r)2或-nhc(o)r的化学部分，其中r选自由氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳连接)和杂脂环基(通过环碳连接)组成的组，这些部分的每个本身可任选地被取代。在一些实施方案中，其是c1-c4酰氨基或酰胺基团，其在所述基团的碳的总数中包括酰胺羰基。酰胺的-n(r)2的r2可任选地与其连接的氮结合在一起以形成4-、5-、6-或7-元环。除非另外在说明书中明确地指明，否则酰氨基任选独立地被一个或多个如本文中所述的烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基取代基所取代。酰胺可以是连接到式(i)化合物的氨基酸或肽分子，由此形成前药。本文中所述的化合物的任何胺、羟基或羧基侧链均可被酰胺化。制备此类酰胺的方法和特定基团是本领域技术人员已知的并且可在文献来源中容易地得到，诸如greene和wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis，增刊第3版,johnwiley&sons,newyork,n.y.,1999，该文献在此以引用方式整体并入本文。“芳族基团”或“芳基”是指具有6至10个环原子的芳族基团(例如c6-c10芳族基团或c6-c10芳基)，其具有至少一个具有共轭π电子体系的碳环(例如苯基、芴基和萘基)。由取代的苯衍生物形成并且在环原子处具有自由价的二价基团被称为取代的亚苯基。由名称以“-基”结尾的一价多环烃基通过从具有自由价的碳原子除去一个氢原子衍生的二价基团通过对相应的一价基团的名称添加"-亚基"来命名，例如具有两个连接点的萘基被称为亚萘基。当在本文中出现时，数值范围(诸如“6至10”)是指在给定范围中的每个整数；例如“6至10个环原子”表示所述芳基可由6个环原子组成、由7个环原子组成等，并且包括最多由10个环原子组成。所述术语包括单环基团或稠环多环(即共用相邻环原子对的环)基团。除非另外在说明书中明确地指明，否则芳基部分任选地被一种或多种取代基取代，所述取代基独立地是：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ora、-sra、-oc(o)-ra、-n(ra)2、-c(o)ra、-c(o)ora、-oc(o)n(ra)2、-c(o)n(ra)2、-n(ra)c(o)ora、-n(ra)c(o)ra、-n(ra)c(o)n(ra)2、n(ra)c(nra)n(ra)2、-n(ra)s(o)tra(其中t是1或2)、-s(o)tora(其中t是1或2)、-s(o)tn(ra)2(其中t是1或2)或po3(ra)2，其中每个ra独立地是氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。“芳烷基”或“芳基烷基”是指(芳基)烷基，其中芳基和烷基如本文中所公开并且其分别任选地被一个或多个被描述为适于芳基和烷基的取代基的取代基取代。“酯基”是指式-coor的化学基团，其中r选自由烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳连接)和杂脂环基(通过环碳连接)组成的组。本文所述的化合物的任何胺、羟基或羧基侧链均可被酯化。制备此类酯的方法和特定基团是本领域技术人员已知的并且可在文献来源中容易地得到，诸如greene和wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis，增刊第3版,johnwiley&sons,newyork,n.y.,1999，在此以引用方式整体并入本文。除非另外在说明书中明确地指明，否则酯基可任选地被一种或多种取代基取代，所述取代基独立地是：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ora、-sra、-oc(o)-ra、-n(ra)2、-c(o)ra、-c(o)ora、-oc(o)n(ra)2、-c(o)n(ra)2、-n(ra)c(o)ora、-n(ra)c(o)ra、-n(ra)c(o)n(ra)2、n(ra)c(nra)n(ra)2、-n(ra)s(o)tra(其中t是1或2)、-s(o)tora(其中t是1或2)、-s(o)tn(ra)2(其中t是1或2)或po3(ra)2，其中每个ra独立地是氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。“氟代烷基”是指被一个或多个氟代基团(如上定义)取代的烷基(如上定义)，例如三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。所述氟代烷基的烷基部分可任选地如以上对于烷基定义的那样被取代。“卤代”、“卤化物”或可选择的“卤(halogen)”表示氟代、氯代、溴代或碘代。术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代炔基”和“卤代烷氧基”包括被一种或多种卤代基团或其组合取代的烷基、烯基、炔基和烷氧基结构。例如，术语“氟代烷基”和“氟代烷氧基”分别包括其中所述卤代是氟的卤代烷基和卤代烷氧基。“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”包括任选地取代的烷基、烯基和炔基并且其具有一种或多种选自非碳原子的骨架链原子(例如氧、氮、硫、磷或其组合)。可给定指总链长的数值范围(例如c1-c4杂烷基)，在该实例中是4个原子长。例如，-ch2och2ch3基团称为“c4”杂烷基，其在原子链长描述中包括杂原子中心。与分子的其余部分的连接可通过在所述杂烷基链中的杂原子或碳原子。杂烷基可被一种或多种取代基取代，所述取代基独立地是：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、-ora、-sra、-oc(o)-ra、-n(ra)2、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)n(ra)2、-n(ra)c(o)ora、-n(ra)c(o)ra、-n(ra)s(o)tra(其中t是1或2)、-s(o)tora(其中t是1或2)、-s(o)tn(ra)2(其中t是1或2)或po3(ra)2，其中每个ra独立地是氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。“杂烷基芳基”指-(杂烷基)芳基，其中杂烷基和芳基如本文中所公开并且其分别任选地被一个或多个被描述为适于杂烷基和芳基的取代基的取代基取代。“杂烷基杂芳基”是指-(杂烷基)杂芳基，其中杂烷基和杂芳基如本文中所公开并且其分别任选地被一个或多个被描述为适于杂烷基和杂芳基的取代基的取代基取代。“杂烷基杂环烷基”是指-(杂烷基)杂环烷基，其中杂烷基和杂芳基如本文中所公开并且其分别任选地被一个或多个被描述为适于杂烷基和杂环烷基的取代基的取代基取代。“杂烷基环烷基”是指-(杂烷基)环烷基，其中杂烷基和环烷基如本文中所公开并且其分别任选地被一个或多个被描述为适于杂烷基和环烷基的取代基的取代基取代。“杂芳基”或可选择的“杂芳族基团”指5-至18-元芳族基团(例如c5-c13杂芳基)，其包含一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子，并且其可以是单环、二环、三环或四环体系。每当在本文中出现时，数值范围(诸如“5至18”)是指在给定范围中的每个整数；例如“5至18个环原子”表示所述杂芳基可由5个环原子组成、由6个环原子组成等，并且包括最多由18个环原子组成。由名称以“-基”结尾的一价杂芳基通过从具有自由价的原子除去一个氢原子衍生的二价基团通过对相应的一价基团的名称添加"-亚基"来命名，例如具有两个连接点的吡啶基称为亚吡啶基。含n的“杂芳族基团”或“杂芳基”部分是指其中所述环的骨架原子中的至少一个是氮原子的芳族基团。多环杂芳基可以是稠合或非稠合的。在杂芳基中的杂原子可任选地被氧化。一个或多个氮原子(如果存在)可任选地被季铵化。杂芳基通过所述环的任何原子连接到分子的其余部分。杂芳基的实例包括(但不限于)氮杂卓基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂卓基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基(benzonaphthofuranyl)、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己二烯基(benzodioxinyl)、苯并噁唑基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并呋吖基、苯并噻唑基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5h-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5h-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋吖基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、5,8-亚甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧代氮杂卓基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1h-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5h-环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻喃基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和噻吩基(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))。除非另外在说明书中明确地指明，否则杂芳基部分任选地被一种或多种取代基取代，所述取代基独立地是：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、-ora、-sra、-oc(o)-ra、-n(ra)2、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)n(ra)2、-n(ra)c(o)ora、-n(ra)c(o)ra、-n(ra)s(o)tra(其中t是1或2)、-s(o)tora(其中t是1或2)、-s(o)tn(ra)2(其中t是1或2)或po3(ra)2，其中每个ra独立地是氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。取代的杂芳基也包括被一个或多个氧化物(-o-)取代基取代的环体系，诸如吡啶基n-氧化物。“杂芳烷基”是指具有连接到亚烷基部分(如本文所述)的芳基部分(如本文所述)的部分，其中通过亚烷基与分子的其余部分连接。“杂环烷基”是指稳定的3-至18-元非芳族环基团，其包含2至12个碳原子和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子。每当在本文中出现时，数值范围(诸如“3至18”)是指在给定范围中的每个整数；例如“3至18个环原子”表示所述杂环烷基可由3个环原子组成、由4个环原子组成等，并且包括最多由18个环原子组成。在一些实施方案中，杂环烷基是c5-c10杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基是c4-c10杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基是c3-c10杂环烷基。除非另外在说明书中明确地指明，否则杂环烷基是单环、二环、三环或四环体系，其可包括稠合或桥连的环体系。在杂环烷基中的杂原子可任选地被氧化。一个或多个氮原子(如果存在)可任选地被季铵化。杂环烷基是部分饱和或完全饱和。杂环烷基可通过所述环的任何原子连接到分子的其余部分。此类杂环烷基的实例包括(但不限于)二氧杂环戊烷基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非另外在说明书中明确地指明，否则杂环烷基部分任选地被一种或多种取代基取代，所述取代基独立地是：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、-ora、-sra、-oc(o)-ra、-n(ra)2、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)n(ra)2、-n(ra)c(o)ora、-n(ra)c(o)ra、-n(ra)s(o)tra(其中t是1或2)、-s(o)tora(其中t是1或2)、-s(o)tn(ra)2(其中t是1或2)或po3(ra)2，其中每个ra独立地是氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基。“杂环烷基”也包括二环体系，其中一个非芳族环(通常具有3至7个环原子)除了包含1-3个杂原子(独立地选自氧、硫和氮以及包含至少一个上述杂原子的组合)之外还包含至少2个碳原子；另一个环(通常具有3至7个环原子)任选地包含1-3个杂原子(独立地选自氧、硫和氮)并且不是芳族的。“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。“立体异构体”是仅原子在空间中的排列方式不同的异构体，即具有不同的立体化学构型。“对映异构体”是彼此为不能重叠镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1:1的混合物是“外消旋”混合物。术语“(±)”用来在适当的情况下时表示外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子的立体异构体，但其彼此不为镜像。绝对立体化学按照cahn-ingold-prelogr-s体系规定。当化合物是纯的对映异构体时，每个手性碳处的立体化学可通过r或s表示。未知绝对构型的拆分化合物可根据其使波长为钠d线的平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)来指定(+)或(-)。本文所述的某些化合物包含一个或多个不对称中心，因此可生成对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，可以根据绝对立体化学将其定义为(r)-或(s)-。本发明化学实体、药物组合物和方法旨在包括所有此类可能的异构体(包括外消旋混合物、光学纯形式和介于其间的混合物)。具有光学活性的(r)-异构体和(s)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。当本文所述的化合物含有烯烃双键或其它几何不对称中心时，除非另外规定，否则旨在所述化合物既包括e几何异构体又包括z几何异构体。如本文所用，“对映体纯度”指一种特定对映异构体相对于另一种对映异构体存在的相对量(表示为百分比)。例如，如果化合物(其可能具有(r)-异构构型或(s)-异构构型)是作为外消旋混合物存在，那么对于(r)-异构体或(s)-异构体的对映体纯度是约50％。如果该化合物具有比另一种占优势的的异构形式(例如80％(s)-和20％(r)-)，那么所述化合物对于(s)-异构形式的对映体纯度是80％。化合物的对映体纯度可用本领域已知的若干方法测定，其包括但不限于使用手性载体的色谱法、偏振光旋转的偏振测量、使用手性位移试剂(包括但不限于包括手性复合物或pirkle醇的镧系手性位移试剂)的核磁共振波谱法，或使用手性化合物(诸如mosher酸)将化合物衍生化接着使用色谱法或核磁共振波谱法。“部分”是指分子的特定片段或官能团。通常认为化学部分是嵌入或附着于分子上的化学实体。“硝基”是指-no2基团。“氧杂”是指-o-基团。“氧代”是指＝o基团。“互变异构体”是通过互变异构相互转化的在结构上不同的异构体。“互变异构”是一种异构化形式，且包括质子移变互变异构或质子移动互变异构，其被认为是酸-碱化学的子集。“质子移变互变异构”或“质子移动互变异构”涉及伴有键级变化的质子迁移，通常为单键与相邻双键的互变。在可能发生互变异构的情况下(例如在溶液中)，可达到互变异构体的化学平衡。互变异构的一个实例是酮-烯醇互变异构。酮-烯醇互变异构的一个具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的相互转化。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1h)-酮互变异构体的相互转化。术语“对映体富集的”、“对映体纯的”和“非外消旋的”在本文中可互换使用，是指其中一种对映异构体的重量百分数大于在所述外消旋组合物的对照混合物中的一种对映异构体的量(例如大于1:1，以重量计)的组合物。例如，(s)-对映异构体的对映体富集的制剂表示所述化合物相对于(r)-对映异构体具有大于50重量％(更优选大于至少75重量％，并且更优选大于至少80重量％)的(s)-对映异构体的制剂。在一些实施方案中，所述富集可远大于80重量％，规定的“大体上对映体富集的”、“大体上对映体纯的”或“大体上非外消旋的”制剂是指相对于其它对映异构体具有至少85重量％(更优选至少90重量％，并且更优选至少95重量％)的一种对映异构体的组合物的制剂。在优选实施方案中，每单位质量的所述对映体富集的组合物比该组合物的外消旋混合物对于治疗应用具有更高的效价。可通过本领域技术人员已知的方法(包括手性高压液相色谱法(hplc)以及手性盐类的形成和结晶)从混合物中分离对映异构体；或通过不对称合成制备优选的对映异构体。参见，例如jacques等人，enantiomers,racematesandresolutions(wileyinterscience,newyork,1981)；wilen,s.h.等，tetrahedron33:2725(1977)；eliel,e.l.stereochemistryofcarboncompounds(mcgraw-hill,ny,1962)；和wilen,s.h.tablesofresolvingagentsandopticalresolutionsp.268(e.l.eliel编著，univ.ofnotredamepress,notredame,in1972)。本发明化合物也可在组成该化合物的一个或多个原子处包含非天然比例的原子同位素。例如，所述化合物可用放射性同位素(诸如氚(3h)、碘-125(125i)或碳-14(14c))放射性标记。本发明化合物所有同位素变体(无论是否有放射性)均包括在本发明的范围之内，。“离去基团或原子”是指在反应条件下可从起始原料中裂解从而促进特定位点的反应的任何基团或原子。除非另外规定，否则此类基团的适当的实例是卤代原子、甲磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基和甲苯磺酰氧基。“保护基”具有在有机合成中按照惯例与其相关的含义，即选择性地阻断多官能化合物中的一个或多个反应位点，以致化学反应可选择性地在另一个未保护的反应位点进行的基团并且所述基团在选择性反应完成之后可容易地被除去。各种保护基在例如t.h.greene和p.g.m.wuts的protectivegroupsinorganicsynthesis，第三版，johnwiley&sons,newyork(1999)中公开。例如，羟基保护形式是用羟基保护基保护存在于化合物中的至少一个羟基。同样，可类似地保护胺类和其它反应性基团。“溶剂化物”是指与一个或多个药学上可接受的溶剂分子物理缔合的化合物(例如选自式i的化合物或其药学上可接受的盐)。应理解，“式i化合物”包括式i化合物和所述化合物的溶剂化物及其混合物。“取代”是指所提及的基团可被一个或多个其它基团取代，这些基团分别并且独立地选自酰基、烷基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、糖基、碳酸酯基、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤代、羰基、酯、硫代羰基、异氰酸基、氰硫基、异氰硫基、硝基、氧代、全卤代烷基、全氟代烷基、磷酸酯基、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、胺磺酰基(sulfonamidyl)、磺酰氧基(sulfoxyl)、磺酸酯基、脲基和氨基(包括单取代的氨基和二取代的氨基)及其保护的衍生物。二取代的氨基包括与氨基的氮一起形成环的那些二取代的氨基(诸如吗啉基)。取代基本身可被取代，例如环烷基取代基可在一个或多个环碳上具有卤代取代等。可以形成以上取代基的保护性衍生物的保护基是本领域技术人员已知的并且可在以上诸如greene和wuts的参考文献中得到。“硫基(sulfanyl)”是指以下基团：-s-(任选地取代的烷基)、-s-(任选地取代的芳基)、-s-(任选地取代的杂芳基)和-s-(任选地取代的杂环烷基)。“亚磺酰基”是指以下基团：-s(o)-h、-s(o)-(任选地取代的烷基)、-s(o)-(任选地取代的氨基)、-s(o)-(任选地取代的芳基)、-s(o)-(任选地取代的杂芳基)和-s(o)-(任选地取代的杂环烷基)。“磺酰基”是指以下基团：-s(o2)-h、-s(o2)-(任选地取代的烷基)、-s(o2)-(任选地取代的氨基)、-s(o2)-(任选地取代的芳基)、-s(o2)-(任选地取代的杂芳基)和-s(o2)-(任选地取代的杂环烷基)。“胺磺酰基”或“磺酰氨基”是指-s(＝o)2-nrr基团，其中每个r独立地选自由氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳连接)和杂脂环基(通过环碳连接)组成的组。在-s(＝o)2-nrr基团的-nrr中的r基团可与其连接的氮结合在一起以形成4-、5-、6-或7-元环。在一些实施方案中，其是c1-c10磺酰氨基，其中在磺酰氨基中的每个r总共包含1个碳、2个碳、3个碳或4个碳。磺酰氨基可分别任选地被一个或多个被描述为烷基、环烷基、芳基、杂芳基的取代基取代。“磺酰氧基”是指-s(＝o)2oh基团。“磺酸酯基”是指-s(＝o)2-or基团，其中r选自由烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳连接)和杂脂环基(通过环碳连接)组成的组。磺酸酯基可分别任选地被一个或多个被描述为烷基、环烷基、芳基、杂芳基的取代基取代。在通过常规化学式(从左至右书写)规定取代基团的情况下，其同样涵盖从右到左书写结构得到的化学上相同的取代基，例如-ch2o-等同于-och2-。本发明化合物也包括这些化合物的结晶形式和无定形形式，包括(例如)所述化合物的多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、未溶剂化多晶型物(包括脱水物)、构象多晶型物和无定形形式，以及它们的混合物。“结晶形式”、“多晶型物”和“新的形式”在本文中可互换使用，并且旨在包括所述化合物的所有结晶形式和无定形形式，包括(例如)多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、未溶剂化多晶型物(包括脱水物)、构象多晶型物和无定形形式，以及它们的混合物，除非涉及特定的结晶形式或无定形形式。化学实体包括(但不限于)式i、i-1、iv、iv-a、v、v-a、v-a2、v-b、vi或vi-a的化合物及其所有药学上可接受的形式。本文中列举的化合物的药学上可接受的形式包括药学上可接受的盐、螯合物、非共价络合物、前药及其混合物。在某些实施方案中，本文所述的化合物是以药学上可接受的盐的形式。因此，术语“化学实体(chemicalentity)”和“化学实体(chemicalentities)”也包括药学上可接受的盐、螯合物、非共价络合物、前药和混合物。此外，如果式i化合物是作为酸加成盐获得，那么游离碱可通过碱化所述酸加成盐的溶液获得。相反地，如果所述产物是游离碱，那么可根据用于从碱性化合物制备酸加成盐的常规方法通过将所述游离碱溶解在适当的有机溶剂中并且用酸处理所述溶液制得加成盐(特别是药学上可接受的加成盐)。本领域技术人员将会认识到可用来制备无毒性的药学上可接受的加成盐的各种合成方法学。在一个方面中，本发明提供式i化合物：或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中wd是杂环烷基、芳基或杂芳基；b是烷基、氨基、杂烷基或式ii的一部分；其中wc是芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，以及q是整数0、1、2、3或4；x不存在，或是-(ch(r9))z-，且z是整数1、2、3或4；y不存在，或是-o-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、-n(r9)-、-c(＝o)-(chr9)z-、-c(＝o)-、-n(r9)-c(＝o)-或-n(r9)-c(＝o)nh-、-n(r9)c(r9)2-或-c(＝o)-(chr9)z-；r1是氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基或碳酸酯基；r2是烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基或碳酸酯基；r3是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、芳基或杂芳基；r5、r6、r7和r8独立地是氢、c1-c4烷基、c2-c5烯基、c2-c5炔基、c3-c5环烷基、c1-c4杂烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4酰氨基、氨基、酰基、c1-c4酰氧基、c1-c4磺酰氨基、卤代、氰基、羟基或硝基；以及r9在每种情况下独立地是氢、c1-c10烷基、c3-c7环烷基、杂环烷基或c2-c10杂环烷基。在一些实施方案中，b是未取代或取代的烷基，包括但不限于-(ch2)2-nrara，其中每个ra独立地是氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基，或nrara结合在一起以形成环部分，其包括但不限于哌啶基、哌嗪基和吗啉基。在一些实施方案中，b是未取代或取代的氨基。在一些实施方案中，b是未取代或取代的杂烷基。在一些实施方案中，b是式ii的一部分，且其中wc是选自由以下组成的组的一员：未取代或取代的芳基、取代的苯基、未取代或取代的杂芳基(包括但不限于吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-5-基或吡嗪-2-基)、未取代或取代的单环杂芳基、未取代或取代的二环杂芳基、包含两个作为环原子的杂原子的杂芳基、未取代或取代的含一个氮环原子的杂芳基、含两个氮环原子的杂芳基、含一个氮和一个硫作为环原子的杂芳基、未取代或取代的杂环烷基(包括但不限于吗啉基、四氢吡喃基、哌嗪基和哌啶基)、未取代或取代的环烷基(包括但不限于环戊基和环己基)。在一些实施方案中，b是以下部分之一：-ch3-ch2ch3-ch(ch3)2在一些实施方案中，b由一个或多个烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤代、氰基、羟基或硝基取代，其中每个烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基或磺酰氨基本身可被取代。在一些实施方案中，r1是选自由以下组成的组的一员：氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的杂烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的环烷基或未取代或取代的杂环烷基。在一些实施方案中，r1是未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳烷基、未取代或取代的杂芳基或未取代或取代的杂芳烷基。在一些实施方案中，r1是未取代或取代的烷氧基、未取代或取代的酰氨基、未取代或取代的氨基。在一些实施方案中，r1是未取代或取代的酰基、未取代或取代的酰氧基、未取代或取代的烷氧基羰基或未取代或取代的磺酰氨基。在一些实施方案中，r1是包括-cl、-f、-i和-br的卤代。在一些实施方案中，r1选自由氰基、羟基、硝基、未取代或取代的磷酸酯基、未取代或取代的脲基和碳酸酯基组成的组。在一些实施方案中，当r1是烷基时，r1是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基或庚基。在一些实施方案中，当r1是烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基或羟基时，r1可被磷酸酯基、或未取代的脲基、或取代的脲基、或碳酸基或碳酸酯基取代。在一些实施方案中，当r1是烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰氨基时，r1可被一个或多个烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤代、氰基、羟基或硝基取代，其中每个烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰氨基本身可被取代。在一些实施方案中，r2是选自由以下组成的组的一员：未取代或取代的烷基、未取代或取代的杂烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的环烷基和未取代或取代的杂环烷基。在一些实施方案中，r2是未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳烷基、未取代或取代的杂芳基或未取代或取代的杂芳烷基。在一些实施方案中，r2是未取代或取代的烷氧基、未取代或取代的酰氨基、未取代或取代的氨基。在一些实施方案中，r2是未取代或取代的酰基、未取代或取代的酰氧基、未取代或取代的烷氧基羰基或未取代或取代的磺酰氨基。在一些实施方案中，r2是卤代，所述卤代是-i、-f、-cl或-br。在一些实施方案中，r2选自由氰基、羟基、硝基、碳酸基和碳酸酯基组成的组。在一些实施方案中，r2是未取代或取代的磷酸酯基。在基些实施方案中，r2是未取代或取代的脲基。在一些实施方案中，当r2是烷基时，r2是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基或庚基。在一些实施方案中，当r2是烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基或羟基时，其可被磷酸酯基取代、或被脲基取代、或被碳酸酯基取代。在一些实施方案中，当r2是烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰氨基时，其可被一个或多个烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤代、氰基、羟基或硝基取代，其中每个烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰氨基本身可被取代。在一些实施方案中，q是整数0。在一些实施方案中，q是整数1。在一些实施方案中，q是整数2。在一些实施方案中，q是整数3。在一些实施方案中，q是整数4。在式i化合物的一些实施方案中，r3是选自由以下组成的组的一员：氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基和未取代或取代的炔基。在一些实施方案中，r3是未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的环烷基或未取代或取代的杂环烷基。在一些实施方案中，r3是未取代或取代的烷氧基、未取代或取代的酰氨基、未取代或取代的氨基。在一些实施方案中，r3是未取代或取代的酰基、未取代或取代的酰氧基、未取代或取代的烷氧基羰基或未取代或取代的磺酰氨基。在某些实施方案中，r3是卤代，所述卤代是-i、-f、-cl或-br。在一些实施方案中，r3选自由氰基、羟基和硝基组成的组。在某些实施方案中，当r3是烷基时，r3是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基或庚基。在某些实施方案中，r3是-cf3、-ch2f或-chf2。在一些实施方案中，当r3是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰氨基时，其可被一个或多个烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤代、氰基、羟基或硝基取代，其中各烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰氨基本身可被取代。在式i化合物的一些实施方案中，r5是氢、未取代或取代的烷基(包括但不限于未取代或取代的c1-c4烷基)。在一些实施方案中，r5是未取代或取代的烯基，包括但不限于未取代或取代的c2-c5烯基。在一些实施方案中，r5是未取代或取代的炔基，包括但不限于未取代或取代的c2-c5炔基。在一些实施方案中，r5是未取代或取代的环烷基，包括但不限于未取代或取代的c3-c5环烷基。在一些实施方案中，r5是未取代或取代的杂环烷基。在一些实施方案中，r5是未取代或取代的杂烷基，包括但不限于未取代或取代的c1-c4杂烷基。在一些实施方案中，r5是未取代或取代的烷氧基，包括但不限于未取代或取代的c1-c4烷氧基。在一些实施方案中，r5是未取代或取代的酰氨基，包括但不限于未取代或取代的c1-c4酰氨基。在一些实施方案中，r5是未取代或取代的氨基。在一些实施方案中，r5是未取代或取代的酰基、未取代或取代的酰氧基、未取代或取代的c1-c4酰氧基、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的磺酰氨基或未取代或取代的c1-c4磺酰氨基。在一些实施方案中，r5是卤代，所述卤代是-i、-f、-cl或-br。在一些实施方案中，r5选自由氰基、羟基和硝基组成的组。在一些其它实施方案中，r5是-ch3、-ch2ch3、正丙基、异丙基、-och3、-och2ch3或-cf3。在一些实施方案中，当r5是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、酰基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰氨基时，r5任选地被一个或多个烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤代、氰基、羟基或硝基取代，其中每个烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰氨基本身可被取代。在式i化合物的一些实施方案中，r6是氢、未取代或取代的烷基(包括但不限于未取代或取代的c1-c4烷基)。在一些实施方案中，r6是未取代或取代的烯基，包括但不限于未取代或取代的c2-c5烯基。在一些实施方案中，r6是未取代或取代的炔基，包括但不限于未取代或取代的c2-c5炔基。在一些实施方案中，r6是未取代或取代的环烷基，包括但不限于未取代或取代的c3-c5环烷基。在一些实施方案中，r6是未取代或取代的杂环烷基。在一些实施方案中，r6是未取代或取代的杂烷基，包括但不限于未取代或取代的c1-c4杂烷基。在一些实施方案中，r6是未取代或取代的烷氧基，包括但不限于未取代或取代的c1-c4烷氧基。在一些实施方案中，r6是未取代或取代的酰氨基，包括但不限于未取代或取代的c1-c4酰氨基。在一些实施方案中，r6是未取代或取代的氨基。在一些实施方案中，r6是未取代或取代的酰基、未取代或取代的酰氧基、未取代或取代的c1-c4酰氧基、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的磺酰氨基或未取代或取代的c1-c4磺酰氨基。在一些实施方案中，r6是卤代，所述卤代是-i、-f、-cl或-br。在一些实施方案中，r6选自由氰基、羟基和硝基组成的组。在一些其它实施方案中，r6是-ch3、-ch2ch3、正丙基、异丙基、-och3、-och2ch3或-cf3。在一些实施方案中，当r6是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、酰基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰氨基时，r6任选地被一个或多个烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤代、氰基、羟基或硝基取代，其中每个烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰氨基本身可被取代。在式i化合物的一些实施方案中，r7是氢、未取代或取代的烷基(包括但不限于未取代或取代的c1-c4烷基)。在一些实施方案中，r7是未取代或取代的烯基，包括但不限于未取代或取代的c2-c5烯基。在一些实施方案中，r7是未取代或取代的炔基，包括但不限于未取代或取代的c2-c5炔基。在一些实施方案中，r7是未取代或取代的环烷基，包括但不限于未取代或取代的c3-c5环烷基。在一些实施方案中，r7是未取代或取代的杂环烷基。在一些实施方案中，r7是未取代或取代的杂烷基，包括但不限于未取代或取代的c1-c4杂烷基。在一些实施方案中，r7是未取代或取代的烷氧基，包括但不限于未取代或取代的c1-c4烷氧基。在一些实施方案中，r7是未取代或取代的酰氨基，包括但不限于未取代或取代的c1-c4酰氨基。在一些实施方案中，r7是未取代或取代的氨基。在一些实施方案中，r7是未取代或取代的酰基、未取代或取代的酰氧基、未取代或取代的c1-c4酰氧基、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的磺酰氨基或未取代或取代的c1-c4磺酰氨基。在一些实施方案中，r7是卤代，所述卤代是-i、-f、-cl或-br。在一些实施方案中，r7选自由氰基、羟基和硝基组成的组。在一些其它实施方案中，r7是-ch3、-ch2ch3、正丙基、异丙基、-och3、-och2ch3或-cf3。在一些实施方案中，当r7是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、酰基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰氨基时，r7任选地被一个或多个烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤代、氰基、羟基或硝基取代，其中每个烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰氨基本身可被取代。在式i化合物的一些实施方案中，r8是氢、未取代或取代的烷基(包括但不限于未取代或取代的c1-c4烷基)。在一些实施方案中，r8是未取代或取代的烯基，包括但不限于未取代或取代的c2-c5烯基。在一些实施方案中，r8是未取代或取代的炔基，包括但不限于未取代或取代的c2-c5炔基。在一些实施方案中，r8是未取代或取代的环烷基，包括但不限于未取代或取代的c3-c5环烷基。在一些实施方案中，r8是未取代或取代的杂环烷基。在一些实施方案中，r8是未取代或取代的杂烷基，包括但不限于未取代或取代的c1-c4杂烷基。在一些实施方案中，r8是未取代或取代的烷氧基，包括但不限于未取代或取代的c1-c4烷氧基。在一些实施方案中，r8是未取代或取代的酰氨基，包括但不限于未取代或取代的c1-c4酰氨基。在一些实施方案中，r8是未取代或取代的氨基。在一些实施方案中，r8是未取代或取代的酰基、未取代或取代的酰氧基、未取代或取代的c1-c4酰氧基、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的磺酰氨基或未取代或取代的c1-c4磺酰氨基。在一些实施方案中，r8是卤代，所述卤代是-i、-f、-cl或-br。在一些实施方案中，r8选自由氰基、羟基和硝基组成的组。在一些其它实施方案中，r8是-ch3、-ch2ch3、正丙基、异丙基、-och3、-och2ch3或-cf3。在一些实施方案中，当r8是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、酰基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰氨基时，r8任选地被一个或多个烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤代、氰基、羟基或硝基取代，其中每个烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰氨基本身可被取代。在式i化合物的一些实施方案中，r5、r6、r7和r8是h并且所述化合物具有式i-1的结构：在式i化合物的一些实施方案中，x不存在。在一些实施方案中，x是-(ch(r9))z，且z是整数1、2、3或4。在一些实施方案中，r9是未取代或取代的烷基，包括但不限于未取代或取代的c1-c10烷基。在一些实施方案中，r9是未取代或取代的环烷基，包括但不限于未取代或取代的c3-c7环烷基。在一些实施方案中，r9是乙基、甲基或氢。在一些实施方案中，r9是未取代或取代的杂环烷基，包括但不限于未取代或取代的c2-c10杂烷基。在一些实施方案中，r9是未取代或取代的杂烷基，包括但不限于未取代或取代的c2-c10杂烷基。本发明也提供式i化合物，其中r9是氢并且x是-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch(ch3)-或-ch(ch2ch3)-。在其它实施方案中，x是-(ch(r9))z，r9不是氢，且z是整数1。当x是-ch(r9)-并且r9不是氢时，则所述化合物就碳x而言可采用(s)-立体化学构型或(r)-立体化学构型。在一些实施方案中，所述化合物就碳x而言是(s)-异构体和(r)异构体的外消旋混合物。在其它实施方案中，本发明提供式i化合物的混合物，其中所述混合物的个别的化合物主要以(s)-异构构型或(r)-异构构型存在。例如，所述化合物混合物在x碳具有大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％或更高的(s)-对映体纯度。在其它实施方案中，所述化合物混合物具有大于约55％至约99.5％、大于约60％至约99.5％、大于约65％至约99.5％、大于约70％至约99.5％、大于约75％至约99.5％、大于约80％至约99.5％、大于约85％至约99.5％、大于约90％至约99.5％、大于约95％至约99.5％、大于约96％至约99.5％、大于约97％至约99.5％、大于约98％至大于约99.5％、大于约99％至约99.5％或更高的(s)-对映体纯度。在其它实施方案中，所述化合物混合物在x碳具有大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％或更高的(r)-对映体纯度。在一些其它实施方案中，所述化合物混合物具有大于约55％至约99.5％、大于约60％至约99.5％、大于约65％至约99.5％、大于约70％至约99.5％、大于约75％至约99.5％、大于约80％至约99.5％、大于约85％至约99.5％、大于约90％至约99.5％、大于约95％至约99.5％、大于约96％至约99.5％、大于约97％至约99.5％、大于约98％至大于约99.5％、大于约99％至约99.5％或更高的(r)-对映体纯度。在其它实施方案中，所述化合物混合物包含除其立体化学取向外相同的化学实体，即(s)-异构体或(r)-异构体。例如，在式i化合物中，当x是-ch(r9)-并且r9不是氢时，则-ch(r9)-对于每个相同的化学实体是(s)-立体化学取向或(r)-立体化学取向。在一些实施方案中，式i的相同化学实体的混合物是在由x表示的碳上的(s)-异构体和(r)-异构体的外消旋混合物。在另一个实施方案中，所述相同化学实体(除其立体化学取向外)的混合物主要包含(s)-异构体或主要包含(r)-异构体。例如，在相同化学实体的混合物中的(s)-异构体相对于(r)-异构体以约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％或更高存在。在一些实施方案中，在相同化学实体的混合物中的(s)-异构体以大于约55％至约99.5％、大于约60％至约99.5％、大于约65％至约99.5％、大于约70％至约99.5％、大于约75％至约99.5％、大于约80％至约99.5％、大于约85％至约99.5％、大于约90％至约99.5％、大于约95％至约99.5％、大于约96％至约99.5％、大于约97％至约99.5％、大于约98％至大于约99.5％、大于约99％至约99.5％或更高存在。在另一个实施方案中，在相同化学实体(除其立体化学取向外)的混合物中的(r)-异构体相对于(s)-异构体以约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％或更高存在。在一些实施方案中，在相同化学实体(除其立体化学取向外)的混合物中的(r)-异构体以大于约55％至约99.5％、大于约60％至约99.5％、大于约65％至约99.5％、大于约70％至约99.5％、大于约75％至约99.5％、大于约80％至约99.5％、大于约85％至约99.5％、大于约90％至约99.5％、大于约95％至约99.5％、大于约96％至约99.5％、大于约97％至约99.5％、大于约98％至大于约99.5％、大于约99％至约99.5％或更高的(r)-对映体纯度存在。在一些实施方案中，式i化合物，x是-ch(r9)-，r9是甲基或乙基，且所述化合物是(s)-异构体。在式i化合物的一些实施方案中，y不存在。在一些实施方案中，y是-o-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、-c(＝o)-、-n(r9)(c＝o)-、-n(r9)(c＝o)nh-、-n(r9)c(r9)2-(诸如-n(r9)ch2-，特别是-n(ch3)ch2-、n(ch(ch3)2)ch2-或n(ch2ch3)ch2-)、-n(r9)-、-n(ch3)-、-n(ch2ch3)-或-n(ch(ch3)2)-。在一些实施方案中，y是-c(＝o)-(chr9)z-，且z是整数1、2、3或4。在一些实施方案中，x和y至少一个存在。在式i化合物的一些实施方案中，-xy-是-ch2-、-ch2-n(ch3)、-ch2-n(ch2ch3)、-ch(ch3)-nh-、(s)-ch(ch3)-nh-或(r)-ch(ch3)-nh-。在其它实施方案中，x-y是-n(ch3)ch2-、n(ch2ch3)ch2-、-n(ch(ch3)2)ch2-或-nhch2-。本发明提供式i的其它化合物，其中当x-y是x是-(ch(r9))zn(r9)-，z是整数1、2、3或4并且-n(r9)-不是-nh-时，则-xy-不与嘌呤基连接。在一些实施方案中，在本文中公开的化学式(包括但不限于i、i-1、iv、iv-a、v、v-a、v-a2、v-b、vi和vi-a)中的wd是选自由以下组成的组的一员：未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的芳基和未取代或取代的杂芳基。在各种实施方案中，wd是未取代或取代的单环杂芳基(包括但不限于嘧啶基、吡咯基、吡嗪基、三嗪基或哒嗪基)或未取代或取代的二环杂芳基。在一些实施方案中，wd是下式的单环杂芳基：其中ra’是氢、卤代、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、未取代或取代的氨基、未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂烷基或未取代或取代的杂环烷基；以及r12是h、未取代或取代的烷基、未取代或取代的氰基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的烯基、卤代、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的氨基、羧酸基、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的酰氨基、未取代或取代的酰基或未取代或取代的磺酰氨基。本发明提供单环杂芳基wd，包括但不限于下式之一：在一些实施方案中，在本文中公开的化学式(包括但不限于i、i-1、iv、iv-a、v、v-a、v-a2、v-b、vi和vi-a)中的wd是具有至少一个杂原子的二环杂芳基，例如具有至少一个氮环原子的二环杂芳基。在一些实施方案中，wd是具有至少两个杂原子的二环杂芳基，例如具有至少两个氮环原子的二环杂芳基。在一些实施方案中，wd是在与xy连接的环中具有两个杂原子的二环杂芳基。在一些实施方案中，wd是在与xy连接的环中具有两个氮环原子的二环杂芳基。在一些实施方案中，wd是具有四个杂原子的二环杂芳基，例如具有四个氮环原子的二环杂芳基。在一些实施方案中，wd是未取代或取代的4-氨基-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、未取代或取代的7-氨基-2-甲基-2h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基、未取代或取代的6-甲烯基-9h-嘌呤-6-基或未取代或取代的6-氨基-9h-嘌呤-9-基。在一些实施方案中，wd是以下之一：其中ra’是氢、卤代、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、未取代或取代的氨基、未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂烷基或未取代或取代的杂环烷基；r11是氢、未取代或取代的烷基、卤代(包括-i、-f、-cl或br)、未取代或取代的氨基、未取代或取代的酰氨基、羟基、或未取代或取代的烷氧基、磷酸酯基、未取代或取代的脲基或碳酸酯基；以及r12是h、未取代或取代的烷基、未取代或取代的氰基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的烯基、卤代、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的氨基、羧酸基、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的酰氨基、未取代或取代的酰基或未取代或取代的磺酰氨基。在式i化合物的wd的一些实施方案中，当ra’是烷基、炔基、环烷基、杂烷基或杂环烷基时，其被磷酸酯基、脲基或碳酸酯基取代。在式i化合物的wd的一些实施方案中，当r11是烷基、氨基、酰氨基、羟基或烷氧基时，其被磷酸酯基、脲基或碳酸酯基取代。在式i化合物的一些实施方案中，-x-y-wd是以下部分之一：在式i化合物的一些实施方案中，r12是由以下组成的组的一员：氢、氰基、卤代、未取代或取代的烷基、未取代或取代的炔基和未取代或取代的烯基。在一些实施方案中，r12是未取代或取代的芳基。在一些实施方案中，r12是未取代或取代的杂芳基，其包括但不限于具有5元环的杂芳基、具有六元环的杂芳基、具有至少一个氮环原子的杂芳基、具有两个氮环原子的杂芳基、单环杂芳基和双环杂芳基。在一些实施方案中，r12是未取代或取代的杂环烷基，其包括但不限于具有一个氮环原子的杂环烷基、具有一个氧环原子的杂环烷基，r12是具有一个硫环原子的杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、饱和杂环烷基、不饱和杂环烷基、具有连接到所述杂环烷基环的不饱和部分的杂环烷基、被氧取代的杂环烷基和被两个氧取代的杂环烷基。在一些实施方案中，r12是未取代或取代的环烷基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、被一个氧取代的环烷基、具有连接到所述环烷基环的不饱和部分的环烷基。在一些实施方案中，r12是未取代或取代的酰氨基、羧酸基、未取代或取代的酰氧基、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的酰基或未取代或取代的磺酰氨基。在一些实施方案中，当r12是烷基、炔基、烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基时，其被磷酸酯基取代。在一些实施方案中，当r12是烷基、炔基、烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基时，其被脲基取代。在一些实施方案中，当r12是烷基、炔基、烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基时，其被碳酸酯基取代。在一些实施方案中，当r12是烷基、炔基、烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、烷氧基羰基、酰氨基、酰氧基、酰基或磺酰氨基时，其被一个或多个烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤代、氰基、羟基或硝基取代，其中每个烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰氨基本身可被取代。在式i化合物的一些实施方案中，wd的r12是以下部分之一：-cn、-br、-cl、-i、-h、-me、-et、-i-pr、在式i化合物的一些实施方案中，wd是式iii的吡唑并嘧啶：其中r11是h、烷基、卤代、氨基、酰氨基、羟基或烷氧基，且r12是h、烷基、炔基、烯基、卤代、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基。在一些实施方案中，r11是氨基，r12是h、烷基、炔基、烯基、卤代、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基。在一些实施方案中，r11是氨基，且r12是烷基、卤代、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基。在一些实施方案中，r11是氨基，且r12是单环杂芳基。在一些实施方案中，r11是氨基，且r12是二环杂芳基。在一些实施方案中，r11是氨基，且r12是氰基、氨基、羧酸基、酰氧基、烷氧基羰基或酰氨基。在本发明的一些实施方案中，式i化合物是具有式iv结构的化合物：在式iv化合物的一些实施方案中，r11是h、烷基、卤代、氨基、酰氨基、羟基或烷氧基，且r12是h、烷基、炔基、烯基、卤代、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基。在另一个实施方案中，r11是氨基，且r12是烷基、烯基、杂芳基、芳基或杂环烷基。在一些实施方案中，r11是氨基，且r12是氰基、氨基、羧酸基、烷氧基羰基或酰氨基。在一些实施方案中，式iv化合物是式iv-a化合物：本发明也提供具有以下任何化学式的结构的式i化合物：v、v-a1、v-a2、v-b、vi、vi-a、vii-a1、vii-a2、viii-a1、viii-a2、ix-a1、ix-a2、x-a1、x-a2、xi-a1、xi-a2、xii-a、xii-a1、xii-a2、xiii-a、xiii-a1、xiii-a2、xiv-a、xiv-a1、xiv-a2、xv-a、xv-a1、xv-a2、xvi-a、xvi-a1、xvi-a2、xvii-a、xvii-a1、xvii-a2、xviii-a、xviii-a1或xviii-a2：对式i化合物公开的任何元素和它们的取代基均可任意组合使用。在一个方面中，对于式i化合物，r3是h、ch3、cf3、cl或f；且b是式ii的一部分：其中wc是芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基；r1是h、-f、-cl、-cn、-ch3、异丙基、-cf3、-och3、硝基或磷酸酯基；r2是卤代、羟基、氰基或硝基；q是整数0、1、2、3或4；r5、r6、r7和r8是h；x不存在，或是(ch2)z；z是1；y不存在或是-n(r9)-；r9是氢、c1-c10烷基、c3-c7环烷基或c2-c10杂烷基；x和y至少一个存在；且wd是吡唑并嘧啶或嘌呤。在一些实施方案中，当x和y存在并且wd是嘌呤时，则-n(r9)-是-nh-。在另一个方面中，对于式i化合物，r3是h、ch3、cf3、cl或f；b是式ii的一部分，其是芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，r1是h、-f、-cl、-cn、-ch3、异丙基、-cf3、-och3、硝基或磷酸酯基；r2是卤代、羟基、氰基或硝基；q是0、1或2；r5、r6、r7和r8是h；x不存在或(ch2)z；z是1；y不存在或是-n(r9)-；r9是氢、甲基或乙基；x和y至少一个存在；wd是：r11是氨基；r12是h、烷基、炔基、烯基、卤代、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基。在一些实施方案中，当x和y存在并且wd是嘌呤时，则-n(r9)-是-nh-。在另一个方面中，对于式i化合物，r3是h、ch3、cf3、cl或f；b是式ii的一部分，其是芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，r1是h、-f、-cl、-cn、-ch3、异丙基、-cf3、-och3、硝基或磷酸酯基；r2是卤代、羟基、氰基或硝基；q是0、1或2；x是(ch2)z；z是1；r5、r6、r7和r8是h；y不存在，wd是：r11是氨基；且r12是h、烷基、炔基、烯基、卤代、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基。在另一个方面中，r3是h、ch3、cf3、cl或f；b是芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，r1是h、-f、-cl、-cn、-ch3、异丙基、-cf3、-och3、硝基或磷酸酯基；r2是卤代、羟基、氰基或硝基；q是0、1或2；r5、r6、r7和r8是h；x是(ch2)z；z是1；x是(ch2)z；z是1；y是-n(r9)-；r9是氢、甲基或乙基；且wd是在一些实施方案中，y是-nh-。在另一个方面中，对于式i化合物，r3是芳基、杂芳基、h、ch3、cf3、cl或f；b是烷基或式ii的一部分；其中wc是芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，q是整数0、1、2、3或4；r1是h、-f、-cl、-cn、-ch3、异丙基、-cf3、-och3、硝基或磷酸酯基；r2是卤代、羟基、氰基、硝基或磷酸酯基；q是0、1或2；r5、r6、r7和r8是h；x不存在，或是(ch(r9))z；z是整数1、2、3或4；y是不存在、-n(r9)-或-n(r9)ch(r9)-；r9是氢、烷基、环烷基或杂烷基；x和y至少一个存在；wd是吡唑并嘧啶或嘌呤。在一些实施方案中，当x存在，y是-n(r9)-并且wd是嘌呤时，则y是-nh-。在另一个方面中，对于式i化合物，r3是芳基、杂芳基、h、ch3、cf3、cl或f；b是烷基或式ii的一部分，其是芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，r1是h、-f、-cl、-cn、-ch3、异丙基、-cf3、-och3、硝基或磷酸酯基；r2是卤代、羟基、氰基、硝基或磷酸酯基；q是0、1或2；r5、r6、r7和r8是h；x不存在，或是(ch(r9))z；z是整数1、2、3或4；y是不存在、-n(r9)-或-n(r9)ch(r9)-；r9是氢、甲基或乙基；x和y至少一个存在；wd是：r11是氨基；且r12是h、烷基、炔基、烯基、卤代、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、氰基、氨基、羧酸基、烷氧基羰基或酰氨基。在一些实施方案中，当x存在，y是-n(r9)-并且wd是嘌呤时，则y是-nh-。在另一个方面中，对于式i化合物，r3是h、ch3、cf3、cl或f；b是烷基或式ii的一部分，其是芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，r1是h、-f、-cl、-cn、-ch3、异丙基、-cf3、-och3、硝基或磷酸酯基；r2是卤代、羟基、氰基、硝基或磷酸酯基；q是0、1或2；r5、r6、r7和r8是h；x是(ch(r9))z；z是整数1；y不存在；r9是氢、甲基或乙基；wd是：r11是氨基；且r12是h、烷基、炔基、烯基、卤代、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、氰基、氨基、羧酸基、烷氧基羰基或酰氨基。在另一个方面中，对于式i化合物，r3是芳基、杂芳基、h、ch3、cf3、cl或f；b是式ii的一部分，其是芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，r1是h、-f、-cl、-cn、-ch3、异丙基、-cf3、-och3、硝基或磷酸酯基；r2是卤代、羟基、氰基、硝基或磷酸酯基；q是0、1或2；r5、r6、r7和r8是h；x不存在或是(ch(r9))z；z是整数1；y是不存在、-n(r9)-或-n(r9)ch(r9)-；r9是氢、甲基或乙基；x和y至少一个存在；wd是：在一些实施方案中，当x存在，y是-n(r9)-并且wd是嘌呤时，则y是-nh-。在另一个方面中，对于式i化合物，r3是芳基、杂芳基、h、ch3、cf3、cl或f；b是式ii的一部分，其是芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，r1是h、-f、-cl、-cn、-ch3、异丙基、-cf3、-och3、硝基或磷酸酯基；r2是卤代、羟基、氰基、硝基或磷酸酯基；q是0、1或2；r5、r6、r7和r8是h；x不存在；y是-n(r9)ch(r9)-；r9是氢、甲基或乙基；wd是：在另一个方面中，对于式i化合物，r3是芳基、杂芳基、h、ch3、cf3、cl或f；b是烷基或式ii的一部分，其是芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，r1是h、-f、-cl、-cn、-ch3、异丙基、-cf3、-och3、硝基或磷酸酯基；r2是卤代、羟基、氰基、硝基或磷酸酯基；q是0、1或2；r5、r6、r7和r8是h；x不存在，或是(ch(r9))z；z是整数1、2、3或4；y是不存在、-n(r9)-或-n(r9)ch(r9)-；r9是氢、甲基或乙基；x和y至少一个存在；wd是：ra’是氢、卤代或氨基；且r12是h、烷基、炔基、烯基、卤代、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、氰基、氨基、羧酸基、烷氧基羰基或酰氨基。在一些实施方案中，当x存在，y是-n(r9)-并且wd是嘌呤时，则y是-nh-。本发明公开的其它示例性化合物具有式iv-a的亚结构。本发明的一些具有式iv-a的结构的说明性化合物包括其中r3是-h、-cl、-f或-ch3并与在表1中所述的任何b部分和如在表2中所述的任何r12组合的那些说明性化合物。式iv-a化合物包括r3、b和r12的任何组合。式iv-a的另外的示例性化合物在表4中示出。表1.式i化合物的说明性b部分。表2.式i化合物的说明性r12。本发明的其它说明性化合物具有式v-a、v-a1或v-a2(其中b是在表1中所述部分)与r3(其是-h、-cl、-f或ch3)和r9(其是-h、-ch3或-ch2ch3)组合的结构。式v-a、v-a1或v-a2化合物包括r3、b和r9的任意组合。在某些实施方案中，式v-a2的化合物是：或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，r1是-h，例如式：或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，q是1并且r2如在下式中规定：或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，r1是h且r2是h，例如式：或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，下式的r1是h，q是1且r2是卤代(例如氟代)：或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，r1是h，q是1且r2是在间位的卤代(例如氟代)，例如式：或其药学上可接受的盐。在式va-2的一些实施方案中，r3是卤代烷基。例如，r3是-cf3、-ch2f或-chf2。本发明的其它说明性化合物具有式v-b(其中b是在表1中所述部分)与r3(其是-h、-cl、-f或ch3)和r9(其是-h、-ch3或-ch2ch3)组合的结构。式v-b化合物包括r3、b和r9的任意组合。本发明的一些其它说明性化合物具有式vi-a(其中b是在表1中所述部分)与r3(其是-h、-cl、-f或ch3)和r9(其是-h、-ch3或-ch2ch3)组合的结构。式vi-a化合物包括r3、b和r9的任意组合。本发明的进一步说明性化合物具有式vii-a1、vii-a2、viii-a1、viii-a2、ix-a1、ix-a2、x-a1、x-a2、xi-a1、xi-a2、xii-a、xii-a1、xii-a2、xiii-a、xiii-a1、xiii-a2、xiv-a、xiv-a1或xiv-a2，其中b是在表1中所述部分、在表2中所述的任一个r12与r3(其是-h、-cl、-f或ch3)、r9(其是-h、-ch3或-ch2ch3)和ra’(其是-h、-cl、-f或-nh2)组合的结构。式vii-a1、vii-a2、viii-a1、viii-a2、ix-a1、ix-a2、x-a1、x-a2、xi-a1、xi-a2、xii-a、xii-a1、xii-a2、xiii-a、xiii-a1、xiii-a2、xiv-a、xiv-a1或xiv-a2的化合物：包括ra、r3、b、r9和r12的任意组合。本发明的另外的示例性化合物包括但不限于以下：或其立体异构体和药学上可接受的盐。本文所述的化学实体可按照本文中的一种或多种说明性方案和/或本领域熟知的技术合成。除非相反地规定，否则本文所述的反应在大气压下、通常在-10℃至200℃的温度范围内进行。此外，除非另外规定，否则反应时间和条件是近似的，例如在约大气压、在约-10℃至约110℃的温度范围内、经约1至约24小时的时间段进行；进行整夜的反应平均为约16小时的时间段。术语“溶剂”、“有机溶剂”和“惰性溶剂”各自表示在结合所述溶剂描述的反应条件下溶剂是惰性的，包括(例如)苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“thf”)、二甲基甲酰胺(“dmf”)、氯仿、二氯甲烷(methylenechloride)(或二氯甲烷(dichloromethane))、乙醚、甲醇、n-甲基吡咯烷酮(“nmp”)、吡啶等。除非相反地规定，否则本文所述的反应中使用的溶剂是惰性的有机溶剂。除非相反地规定，否则对于每克限量试剂，1cc(或ml)溶剂构成1体积当量。本文所述的化学实体和中间体的离析(isolation)和纯化(如果希望)可通过任何适当的分离或纯化方法(诸如过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法或厚层色谱法或这些方法的组合)实现。适当的分离(separation)和离析方法的具体说明可通过参考下文的实施例获得。然而，也可使用其它等同的分离或离析方法。当希望时，本发明化合物的(r)-异构体和(s)-异构体(如果存在)可通过本领域技术人员已知的方法拆分，例如通过形成可分离的非对映异构体的盐类或复合物(例如通过结晶)；借助于形成可分离的非对映异构体的衍生物(例如通过结晶、气相-液相色谱法或液相色谱法)；选择性地使一种对映异构体与对映异构体特异性试剂反应(例如酶催氧化或还原)，接着分离改性和未改性的对映异构体；或在手性环境中(例如在手性载体(诸如具有结合手性配体的二氧化硅)上或在手性溶剂存在下)的气相-液相色谱法或液相色谱法。此外，可通过使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成或通过不对称转化将一种对映异构体转化成另一种对映异构体来合成特定的对映异构体。本文所述的化合物可任选地与药学上可接受的酸接触以形成相应的酸加成盐。许多任选地取代的起始化合物和其它试剂可商购(例如从aldrichchemicalcompany(milwaukee，wi))，或可由本领域技术人员使用常用的合成方法容易地制备。本发明化合物通常可通过普遍熟知的合成方法的适当组合来合成。基于本公开，用于合成这些化学实体的技术对于相关领域技术人员而言是显而易见并且容易得到的。本发明化合物通常可通过本领域已知的合成方法的适当组合来合成。提供以下论述是为了说明可用于制备本发明化合物的各种方法的某些方法，并不旨在限制可用于制备本发明化合物的反应或反应顺序的范围。反应方案1参见方案1的步骤1，将式101化合物(其中x是n或cr7)(例如)通过与式102化合物进行heck偶联，接着在甲醇中进行酸催化环化的两步法转化成式103化合物。分离产物(式103化合物)。参见方案1的步骤2，将式103化合物(例如)通过与适当取代的苯胺反应转化成式404化合物。分离产物(式104化合物)。参见方案1的步骤3，将式104化合物(例如)通过用氢化铝锂还原转化成式105化合物。分离产物(式105化合物)。参见方案1的步骤4，将式105化合物(例如)通过与亚硫酰氯反应转化成式106化合物。分离产物(式106化合物)。参见方案1的步骤5，将式106化合物(例如)通过使用碱(诸如碳酸钾)与吡唑并嘧啶的烷基化转化成式107化合物。分离产物(式107化合物)。参见方案1的步骤6，将式107化合物(例如)通过铃木反应(suzukireaction)转化成式108化合物。分离产物(式108化合物)并且任选地纯化。反应方案2：参见方案2的步骤1，将式201化合物(其中x是n或cr7)(例如)用适于引入酰基氯的试剂(例如草酰氯)转化成式202化合物。任选地分离产物(式202化合物)。参见方案2的步骤2，将式202化合物(例如)与例如芳基胺反应转化成式503化合物。分离产物(式203化合物)。参见方案2的步骤3，将式203化合物(例如)经由stille偶联使用适当的乙烯基-锡烷转化成式204化合物。分离产物(式204化合物)。参见方案2的步骤4，将式204化合物经由与氯乙酸乙酯和氢化钠碱反应转化成叔酰胺(式205化合物)。分离式205化合物。参见方案2的步骤5，将式205化合物氧化成醛(使用(例如)四氧化锇和高碘酸钠)。分离产物(式206化合物)。参见方案2的步骤6，将式206化合物(例如)通过在乙醇中与碱(诸如碳酸铯)的醛醇缩合反应转化成式104化合物。分离产物(式104化合物)。参见方案2的步骤7，将式104化合物经由用(例如)氢化铝锂还原成伯醇来制备式105化合物，将其分离。参见方案2的步骤8，将式105化合物经由与四溴化碳和三苯基膦反应转化成式207化合物。分离式207化合物。该化合物在本发明化合物的合成中可以是重要的中间体。反应方案3：参见方案3的步骤9，如在反应方案2中所述合成式207化合物(其中x是n或cr7)并且在碱(例如叔丁醇钾)存在下经由与式208化合物偶联转化成式107化合物。分离式107化合物。参见方案3的步骤10，在偶联催化剂和碱(例如醋酸钯、三苯基膦和碳酸钠)存在下，将式107化合物经由与(例如)芳基硼酸偶联转化成式108化合物。分离式108化合物。反应方案4a：反应方案4b：参见反应方案4a(其示出一类嘌呤基取代的异喹啉酮的合成)的步骤1，在钯催化剂、碘化亚铜和三乙胺(tea)存在下，使碘代酯401与式400-a的炔反应以将炔偶联到化合物401的芳基核上，从而制备式402化合物。任选地分离式402化合物。参见反应方案4的步骤2，将式402化合物用氢氧化钾碱处理以获得羧酸(式403化合物，如果将反应产物酸化)或其盐。任选地分离式403化合物。参见反应方案4的步骤3，将式403化合物用双(乙腈)二氯化钯(ii)和tea处理以实现分子内环合，从而制备式404化合物。将式404化合物分离。参见反应方案4的步骤4，将式404化合物与伯胺反应以制备式405化合物。任选地分离式405化合物。参见反应方案4的步骤5，将式405化合物用盐酸处理，除去在氮上的保护基，从而获得式406化合物。任选地分离式406化合物。参见反应方案4的步骤6，将式406化合物与式407化合物反应以制备式408化合物。分离式408化合物。在反应方案4b中，嘌呤基取代的异喹啉酮(其中r9是甲基并且ra是氢)的一个子集的合成是使用反应方案4a所述的合成转化来说明。反应方案5：参见反应方案5的步骤1，在钯偶联催化剂、碘化亚铜和tea存在下，使碘代酯401与炔501反应以获得式502化合物。任选地分离式502化合物。参见反应方案5的步骤2，将式502化合物用氢氧化钾碱处理以获得式503化合物的羧酸盐或游离酸。参见反应方案5的步骤3，将式503化合物用双(乙腈)二氯化钯(ii)和tea处理以实现分子内环合，从而制备式504化合物。任选地分离式504化合物。参见反应方案5的步骤4，将式504化合物用伯胺处理以制备式505化合物。分离式505化合物。反应方案6a：反应方案6b：参见反应方案6a(其示出一类嘌呤基取代的异喹啉酮的合成)的步骤1，在钯偶联催化剂、碘化亚铜和tea存在下，使碘代酯401与炔601反应以获得式602化合物。任选地分离式602化合物。参见反应方案6的步骤2，将式602化合物用氢氧化钾碱处理以获得式603化合物的羧酸盐或游离酸。参见反应方案6的步骤3，将式603化合物用双(乙腈)二氯化钯(ii)和tea处理以实现分子内环合，从而制备式604化合物。任选地分离式604化合物。参见反应方案6的步骤4，将式604化合物用伯胺处理以制备式605化合物。分离式605化合物。参见反应方案6的步骤5，将式605化合物用酸处理以除去thp保护基，从而获得式606化合物。分离式606化合物。在反应方案6b中，嘌呤基取代的异喹啉酮(其中r9是甲基并且ra是氢)的合成是使用反应方案6a所述的合成转化来说明。反应方案7a：反应方案7b：参见反应方案7a(其示出嘌呤基或吡唑并嘧啶基取代的异喹啉酮(在式i中由b表示的位置包含烷基胺取代基)的合成)的步骤1，通过各种合成路线(包括方案1或2的变型，其中(例如)在将式103化合物转化成式104化合物的步骤中使用了苄胺)合成式701化合物，。胺的苄基保护基可通过标准的去保护化学过程除去以制备701化合物。将式103化合物转化成式701化合物的另一个实例是用氨处理式103化合物，从而制备式701化合物。通过用若干含2-碳的合成子将酰胺氮烷基化，其可被去保护、氧化以及再保护为相应的缩酮(即式702化合物)来使式701化合物转化成式702化合物。参见反应方案7的步骤2-1，将式702化合物通过以下方法转化：例如使酯部分还原胺化以引入式703化合物的嘌呤基部分，或二者择一地，进行烷基化以同样引入嘌呤基部分并且获得式703化合物。参见反应方案7的步骤3-1，将式703化合物用酸处理以除去缩酮保护基，从而制备式704化合物。分离式704化合物。参见反应方案7的步骤4-1，将式704化合物用胺还原胺化以制备式705化合物。分离式705化合物。参见反应方案7的步骤2-2，将式702化合物通过方案2的步骤7和8以及方案3的步骤9转化，从而引入式706化合物的吡唑并嘧啶部分。分离式706化合物。参见反应方案7的步骤3-2，将式706化合物用酸处理以除去缩酮保护基，从而制备式707化合物。分离式707化合物。参见反应方案7的步骤4-2，将式707化合物用胺还原胺化以制备式708化合物。分离式708化合物。在反应方案7b中，使用方案7a所述的步骤来示出化合物(其中r9是甲基并且ra是氢)的合成。反应方案8：参见反应方案8的步骤1，根据方案7所述或任何其它众所周知的化学过程合成式701化合物。通过用若干含2-碳的合成子将酰胺氮烷基化(其可被去保护)并且转化成如式801化合物所示的烷氧基保护的种类，可将其分离)使式701化合物转化。参见反应方案8的步骤2，将式801化合物经由在方案7的步骤2-1中所述的化学过程转化以引入嘌呤基部分，并且通过去保护、活化和用胺胺化将所得化合物转化以制备式802化合物，将其分离。参见反应方案8的步骤3，将式801化合物经由在方案7的步骤2-2中所述的化学过程转化以引入吡唑并嘧啶部分，并且通过去保护、活化和用胺胺化将所得化合物转化以制备式803化合物，将其分离。反应方案9：参见反应方案9的步骤1，将式901化合物用胺处理以制备式902化合物。分离式902化合物。参见反应方案9的步骤2，将式902化合物用三氯氧化磷处理以生成式903化合物。分离式903化合物。参见反应方案9的步骤3，将式903化合物与式904的氨基嘌呤反应以获得式905化合物。分离式905化合物。参见反应方案9的步骤4，将式905化合物用盐酸处理以除去在嘌呤部分的氮上的保护基，从而制备式906化合物。分离906化合物。反应方案10：参见反应方案10的步骤1，利用(例如)heck反应与随后的环化将式1001化合物用插烯酯1002处理，从而制备式1003化合物。分离式1003化合物。参见反应方案10的步骤2，将式1003化合物与4-氨基-n-boc哌啶反应以制备式1004化合物。分离式1004化合物。式1004化合物可用作本发明化合物的合成的中间体。反应方案11：参见反应方案11的步骤1，在碘化亚铜和钯/碳催化剂存在下，将式1101化合物用(例如)式1102的炔基醇处理，从而制备式1103化合物。分离式1103化合物。参见反应方案11的步骤1，将式1102化合物与4-氨基-n-boc哌啶反应以制备式1103化合物。分离式1103化合物。式1103化合物可用作本发明化合物的合成的中间体。反应方案12：方案12示出了另一种合成式i化合物的途径。参见步骤1，将式1201化合物用氯化剂(诸如草酰氯)处理以制备式1202的酰基氯。在步骤2中，在碱(诸如三乙胺)存在下，将式1202化合物与式r'nh2化合物反应，以制备式1203化合物。在一些实施方案中，用来转化化合物1201的氯化剂是亚硫酰氯，例如在甲苯中的亚硫酰氯。当使用亚硫酰氯时，步骤1和2可组合形成一锅法反应(one-potreaction)。在步骤3中，将式1203化合物用正丁基锂处理，随后与草酸二烷基酯(诸如草酸二乙酯)反应以制备式1204化合物。在步骤4中，将式1204化合物在酸性溶液(例如在甲醇中的盐酸)中回流以制备式1205化合物。在步骤5中，将式1205化合物用还原剂(诸如氢化铝锂)处理以制备式1206化合物。在步骤6中，在于乙腈中的二甲基甲酰胺存在下，将式1206化合物与溴化剂(诸如三溴化磷)反应以制备式1207的溴代化合物。在步骤7中，在于二甲基甲酰胺中的碱(诸如叔丁醇钾)存在下，将式1207化合物与杂芳基化合物(例如3-碘代-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺)反应以制备式1208化合物。反应方案13：方案13示出了一种用于合成具有xy连接体(其中x主要是或只是(s)-c(ch3)h-并且y是-nh-)的式i化合物的途径。wd是单环杂芳基或二环杂芳基，包括但不限于嘌呤基、嘧啶基、吡咯并嘧啶基或吡唑并嘧啶基。参见方案13的步骤1，在三乙胺存在下，使用羟基苯并三唑(hobt)和1-乙基-3-(3'-二甲基氨丙基)碳二亚胺(edci)将式1301化合物(s-异构体)偶联到n,o-二甲基羟胺，从而制备式1302化合物。在步骤2中，在-78℃下，将式1203化合物(可如方案12中所述合成)于氩气氛下在thf和六甲基磷酰胺中用正丁基锂去质子化。添加式1302化合物并且使反应混合物升温至-50℃，通过添加水来淬灭反应物并且分离式1303化合物。在一些实施方案中，弱的亲核有机镁类(诸如iprmgcl)可在其加成到二价负离子之前被用于生成化合物1302的镁负离子。在步骤3中，将式1303化合物用在甲醇中的盐酸回流处理，且随后通过添加碳酸钠溶液将反应混合物碱化到ph为约7至约8，从而制备式1304化合物。式1304化合物可能由于先前的反应步骤而部分地差向异构化。可通过制备酒石酸盐(将式1304化合物溶解在甲醇中并且添加d-酒石酸)来分离高光学纯的1304。将所得反应混合物回流一小时，随后在室温下搅拌16小时，并且使式1304化合物的盐分离，其中(s)-异构体的光学纯度大于90％。在用于下一个合成步骤之前将式1304化合物的游离胺再生。在碱(诸如二异丙基乙胺或氨)存在下，将式1304化合物(大体上是(s)-对映异构体)被偶联到式1305化合物的氯取代的杂芳基wd(1305化合物，其包括但不限于6-氯代-9(四氢-2h-吡喃-2-基)-9h-嘌呤、2,4,5,-三氯嘧啶、4-氯代-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶和4-氯代-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶)，以制备式1306化合物，且其中式1306化合物是(s)-异构体。r3-卤代类似物(例如氯取代的异喹啉酮类似物)的合成。相同的反应方案13适于生成具有式的化合物，其中r3是氯代。本文中公开的化合物可使用本文中公开的反应方案、其变型或本领域已知的其它合成方法来合成。在一些实施方案中，本发明化合物显示一种或多种在本文中公开的功能特性。例如，一种或多种主题化合物特异性地与pi3激酶结合。在一些实施方案中，主题化合物对于p110α、p110β、p110γ或p110δ的ic50为小于约1um、小于约100nm、小于约50nm、小于约10nm、小于约1nm、小于约0.5nm、小于约100pm或小于约50pm。在一些实施方案中，一种或多种主题化合物可有选择地抑制i型或i类磷脂酰肌醇3-激酶(pi3-激酶)的一个或多个成员，在体外激酶测定中测量的ic50值为约100nm、50nm、10nm、5nm、100pm、10pm或1pm或更小。另外，就碳x而言具有(s)-对映异构体构型的化学式的化合物比相应的就碳x而言具有(r)-对映异构体构型的化合物对一种或多种靶pi3-激酶显示更高的效价。例如，就碳x而言具有(s)-对映异构体构型的本发明化合物具有的pi3-激酶ic50值可比具有(r)-构型的相应化合物的pi3-激酶ic50值低1、2、3或4个数量级。在一些实施方案中，本发明化合物是就碳x而言处于(s)-构型的式v-a2的化合物，其具有的pi3-激酶ic50值比具有(r)-构型的相应化合物的pi3-激酶ic50值低1、2、3或4个数量级。例如，本发明化合物是就碳x而言处于(s)-构型的式v-a2的化合物，其具有的pi3-激酶ic50值比具有(r)-构型的相应化合物的pi3-激酶ic50值低4个数量级。在一些实施方案中，本发明化合物是式v-a2的化合物，其中r3是c1-c3烷基并且b是苯基，且其中所述化合物就碳x而言处于(s)-构型并且具有的pi3-激酶ic50值比具有(r)-构型的相应化合物的pi3-激酶ic50值低至少3个数量级。在其它实施方案中，本发明化合物是式v-a2的化合物，其中r3是卤代并且b是苯基，且其中所述化合物就碳x而言处于(s)-构型并且具有的pi3-激酶ic50值比具有(r)-构型的相应化合物的pi3-激酶ic50值低至少3个数量级。在另一些其它实施方案中，本发明化合物是式v-a2的化合物，其中r3是c1-c3烷基并且b是环烷基，且其中所述化合物就碳x而言处于(s)-构型并且具有的pi3-激酶ic50值比具有(r)-构型的相应化合物的pi3-激酶ic50值低至少3个数量级。在一些实施方案中，一种或多种主题化合物可有选择地抑制由pi3-激酶α、pi3-激酶β、pi3-激酶γ和pi3-激酶δ组成的i型或i类磷脂酰肌醇3-激酶(pi3-激酶)的一个或两个成员。在一些方面中，一些主题化合物与所有其它i型pi3-激酶相比有选择地抑制pi3-激酶δ。在其它方面中，一些主题化合物与其余的i型pi3-激酶相比有选择地抑制pi3-激酶δ和pi3-激酶γ。在其它方面中，一些主题化合物与其余的i型pi3-激酶相比有选择地抑制pi3-激酶α和pi3-激酶β。在另一些其它方面中，一些主题化合物与其余的i型pi3-激酶相比有选择地抑制pi3-激酶δ和pi3-激酶α。在另一些其它方面中，一些主题化合物与其余的i型pi3-激酶相比有选择地抑制pi3-激酶δ和pi3-激酶β，或与其余的i型pi3-激酶相比有选择地抑制pi3-激酶δ和pi3-激酶α，或与其余的i型pi3-激酶相比有选择地抑制pi3-激酶α和pi3-激酶γ，或与其余的i型pi3-激酶相比有选择地抑制pi3-激酶γ和pi3-激酶β。在一些实施方案中，一种或多种主题化合物与其余的i型pi3-激酶相比有选择地抑制pi3-激酶δ和pi3-激酶γ。在一些方面中，本发明化合物对pi3-激酶δ显示的ic50比对pi3-激酶γ显示的ic50低小于100、90、80、70、60、50、40、30、20、10或5倍。在其它方面中，本发明化合物对pi3-激酶δ显示的ic50比对pi3-激酶γ显示的ic50高小于100、90、80、70、60、50、40、30、20、10或5倍。在一些实施方案中，本发明化合物对pi3-激酶δ显示的ic50比对pi3-激酶γ显示的ic50低小于10倍。在其它实施方案中，本发明化合物对pi3-激酶δ显示的ic50比对pi3-激酶γ显示的ic50高小于10倍。例如，本发明化合物对pi3-激酶δ显示的ic50比对pi3-激酶γ显示的ic50高或低小于5倍。在一些方面中，主题化合物对pi3-激酶δ具有的ic50比对pi3-激酶γ具有的ic50低小于20、10、5或2倍。例如，主题化合物对pi3-激酶δ具有的ic50比对pi3-激酶γ具有的ic50低小于5倍。在另一个方面中，有选择地抑制i型pi3-激酶的一个或多个成员的抑制剂，或有选择地抑制一种或多种i型pi3-激酶介导的信号传导路径的抑制剂，二者择一地可被理解为指一种化合物对于给定的i型pi3-激酶比所述抑制剂对于其余的其它i型pi3-激酶显示至少10倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍、至少1000倍、至少10,100倍或更低的50％抑制浓度(ic50)。在一些实施方案中，一种或多种主题化合物以大于30nm的ic50值抑制p110α、p110β、dnapk或mtor，以及以小于1μm的ic50值抑制p110δ和/或p110γ。在一些实施方案中，所述化合物另外对p110δ和/或p110γ显示的选择性抑制是相对于p110α、p110β、dnapk和/或mtor至少3、10、100、1000或更高倍数。例如，主题化合物对p110δ或p110γ显示的选择性抑制是相对于p110α、p110β、dnapk和/或mtor的至少3倍。对p110δ或p110γ显示的选择性抑制是相对于p110α、p110β、dnapk和/或mtor的至少3倍的示例性化合物包括(但不限于)表4的化合物328、329、330、331、332、333、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、352、354、357和361。药物组合物本发明提供包含一种或多种本发明化合物的药物组合物。在一些实施方案中，本发明提供用于治疗与哺乳动物中不希望的、过度活跃、不良或有害的免疫反应相关的疾病或病症的药物组合物。此类不希望的免疫反应可能与例如哮喘，肺气肿、支气管炎、牛皮癣、变态反应、过敏反应、自身免疫疾病、类风湿性关节炎、移植物抗宿主病和红斑狼疮有关或引起这些疾病。本发明的药物组合物可用来治疗其它呼吸道疾病，包括但不限于侵害肺叶、胸膜腔、支气管、气管、上呼吸道或用于呼吸的神经和肌肉的疾病。在一些实施方案中，本发明提供用于治疗诸如过度增殖性病症(包括但不限于癌症，诸如急性骨髓性白血病、胸腺癌、脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、眼癌、视网膜母细胞瘤、眼内黑色素瘤、口腔癌和口咽癌、膀胱癌、胃癌(gastriccancer)、胃癌(stomachcancer)、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、头部癌症、颈癌、肾癌(renalcancer)、肾癌(kidneycancer)、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠癌、食道癌、睾丸癌、妇科癌症、甲状腺癌、cns癌症、pns癌症、aids相关癌症(例如淋巴瘤和卡波西肉瘤(kaposi'ssarcoma))或病毒诱发的癌症)的药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物用于治疗非癌性过度增殖性病症，诸如皮肤良性增生(例如牛皮癣)、再狭窄良性增生或前列腺良性增生(例如良性前列腺肥大(bph))。本发明也提供用于治疗哺乳动物中的肝病(包括糖尿病)、胰腺炎或肾病(包括增生性肾小球肾炎和糖尿病诱发的肾病)或疼痛的组合物。本发明还提供用于预防哺乳动物中的胚细胞植入的组合物。本发明也涉及用于治疗与哺乳动物中的血管发生或血管生成相关的疾病的组合物，所述疾病可表现为肿瘤血管生成、慢性炎性疾病(诸如类风湿性关节炎)、炎性肠病、动脉粥样硬化、皮肤病(诸如牛皮癣、湿疹和硬皮病)、糖尿病、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤、卡波西肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮样癌。通常配制所述主题药物组合物以提供治疗有效量的作为活性成分的本发明化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。在希望的情况下，所述药物组合物包含其药学上可接受的盐和/或配位络合物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体(包括惰性固体稀释剂和填充剂)、稀释剂(包括无菌水溶液和各种有机溶剂)、渗透促进剂、增溶剂和佐剂。主题药物组合物可单独施用或与一种或多种其它药剂(通常也以药物组合物形式施用)组合施用。在希望的情况下，可将主题化合物和其它药剂混合成制剂或可将两种成分配制成单独的制剂以分别或同时组合使用。在一些实施方案中，在本发明药物组合物中提供的一种或多种化合物的浓度为小于100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％w/w、w/v或v/v。在一些实施方案中，本发明的一种或多种化合物的浓度为大于90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19.75％、19.50％、19.25％、19％、18.75％、18.50％、18.25％、18％、17.75％、17.50％、17.25％、17％、16.75％、16.50％、16.25％、16％、15.75％、15.50％、15.25％、15％、14.75％、14.50％、14.25％、14％、13.75％、13.50％、13.25％、13％、12.75％、12.50％、12.25％、12％、11.75％、11.50％、11.25％、11％、10.75％、10.50％、10.25％、10％、9.75％、9.50％、9.25％、9％、8.75％、8.50％、8.25％8％、7.75％、7.50％、7.25％、7％、6.75％、6.50％、6.25％、6％、5.75％、5.50％、5.25％、5％、4.75％、4.50％、4.25％、4％、3.75％、3.50％、3.25％、3％、2.75％、2.50％、2.25％、2％、1.75％、1.50％、125％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％w/w、w/v或v/v。在一些实施方案中，本发明的一种或多种化合物的浓度在以下范围内：大约0.0001％至大约50％、大约0.001％至大约40％、大约0.01％至大约30％、大约0.02％至大约29％、大约0.03％至大约28％、大约0.04％至大约27％、大约0.05％至大约26％、大约0.06％至大约25％、大约0.07％至大约24％、大约0.08％至大约23％、大约0.09％至大约22％、大约0.1％至大约21％、大约0.2％至大约20％、大约0.3％至大约19％、大约0.4％至大约18％、大约0.5％至大约17％、大约0.6％至大约16％、大约0.7％至大约15％、大约0.8％至大约14％、大约0.9％至大约12％、大约1％至大约10％w/w、w/v或v/v。在一些实施方案中，本发明的一种或多种化合物的浓度在以下范围内：大约0.001％至大约10％、大约0.01％至大约5％、大约0.02％至大约4.5％、大约0.03％至大约4％、大约0.04％至大约3.5％、大约0.05％至大约3％、大约0.06％至大约2.5％、大约0.07％至大约2％、大约0.08％至大约1.5％、大约0.09％至大约1％、大约0.1％至大约0.9％w/w、w/v或v/v。在一些实施方案中，本发明的一种或多种化合物的量等于或小于10g、9.5g、9.0g、8.5g、8.0g、7.5g、7.0g、6.5g、6.0g、5.5g、5.0g、4.5g、4.0g、3.5g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.07g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009g、0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007g、0.0006g、0.0005g、0.0004g、0.0003g、0.0002g或0.0001g。在一些实施方案中，本发明的一种或多种化合物的量大于0.0001g、0.0002g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0.0007g、0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.002g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.0045g、0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.0095g、0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、0.045g、0.05g、0.055g、0.06g、0.065g、0.07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.095g、0.1g、0.15g、0.2g、0.25g、0.3g、0.35g、0.4g、0.45g、0.5g、0.55g、0.6g、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、1g、1.5g、2g、2.5、3g、3.5、4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5g或10g。在一些实施方案中，本发明的一种或多种化合物的量在以下范围内：0.0001-10g、0.0005-9g、0.001-8g、0.005-7g、0.01-6g、0.05-5g、0.1-4g、0.5-4g或1-3g。根据本发明的化合物在宽剂量范围内是有效的。例如，在成年人的治疗中，每天0.01至1000mg、0.5至100mg、1至50mg的剂量，和每天5至40mg的剂量是可以使用的剂量的实例。一个示例性剂量是每天10至30mg。准确的剂量将取决于施用途径、化合物的施用形式、所治疗的受试者、所治疗的受试者的体重和主治医师的偏好和经验。以下描述的是非限制性示例性药物组合物和用于制备其的方法。用于口服施用的药物组合物在一些实施方案中，本发明提供用于口服施用的药物组合物，其包含本发明化合物和适于口服施用的药用赋形剂。在一些实施方案中，本发明提供用于口服施用的固体药物组合物，其包含：(i)有效量的本发明化合物；任选地(ii)有效量的第二药剂；以及(iii)适于口服施用的药用赋形剂。在一些实施方案中，所述组合物进一步包含：(iv)有效量的第三药剂。在一些实施方案中，所述药物组合物可以是适于口服使用的液体药物组合物。适于口服施用的本发明药物组合物可作为离散剂型(诸如胶囊剂、扁囊剂或片剂)、或液体剂或气溶胶喷雾剂(各自包含预定量的作为粉末或颗粒的活性成分)、或在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂、水包油乳剂或油包水液体乳剂存在。此类剂型可通过任何药剂学方法制备，但所有方法均包括使活性成分与载体结合的步骤，其组成一种或多种必要的成分。一般来讲，所述组合物是通过使活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者均匀和紧密地混合来制备，并且随后(如有需要)可将产物成形为希望的外观。例如，可通过压制或模制来制备片剂，任选地使用一种或多种辅助成分。压制片剂可通过在适当的机器中压制在自由流动形式的诸如粉末或颗粒中的活性成分(任选地与赋形剂混合，诸如(但不限于)粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂或分散剂)来制备。模制片剂可通过在适当的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物来制备。本发明进一步包括包含活性成分的无水药物组合物和剂型，这是因为水可促进一些化合物的降解。例如，在制药领域中可添加水(例如5％)作为模拟长期保存的方法，以测定特性(诸如贮存期限或制剂随时间推移的稳定性)。本发明的无水药物组合物和剂型可使用无水或含低水分的成分以及低水分或低湿度条件制备。如果预期在制造、包装和/或贮存期间大量接触水分和/或湿气，那么可以无水地制备含乳糖的本发明的药物组合物和剂型。可以制备和贮存无水药物组合物，以保持其无水性质。因此，可使用已知防止暴露于水的材料来包装无水组合物，以致其可包含于适当的处方试剂盒(formularykit)中。适当的包装的实例包含(但不限于)密封的箔片、塑料等、单位剂量容器、泡罩包装(blisterpack)和条带包装(strippack)。可按照常规制药混合技术将活性成分与药用载体混合在紧密的混合物中。所述载体可采取多种形式，这取决于希望施用的制剂形式。在用于口服剂型的组合物的制备中，任何常用的药用介质均可用作载体，就口服液体制剂(诸如混悬剂、溶液剂和酏剂)或气溶胶而言有(例如)水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等；或在不使用乳糖的一些实施方案中，就口服固体制剂而言有诸如淀粉、糖类、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂的载体。例如，对于固体口服制剂，适当的载体包括粉末、胶囊和片剂。如果希望，可通过标准的含水或不含水技术对片剂包衣。适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括(但不限于)玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、明胶、天然和合成胶质(诸如阿拉伯胶)、海藻酸钠、海藻酸、其它海藻酸盐、粉状的黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预糊化淀粉、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素以及其混合物。适用于本文中公开的药物组合物和剂型的填充剂的实例包括(但不限于)滑石、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂(dextrate)、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预糊化淀粉及其混合物。可在本发明组合物中使用崩解剂以提供当暴露于含水环境时崩解的片剂。过多的崩解剂可能产生可在瓶中崩解的片剂。崩解剂太少可能不足以发生崩解并且因此可能改变从所述剂型中释放活性成分的速率和程度。因此可使用足量的崩解剂(既不太少又不太多，以避免不利地改变活性成分的释放)来形成本文中公开的化合物的剂型。崩解剂的使用量可根据制剂类型和施用方式而变化，并且对一般技术人员而言是可以容易识别的。在药物组合物中可使用约0.5至约15重量％的崩解剂，或约1至约5重量％的崩解剂。可用来形成本发明的药物组合物和剂型的崩解剂包括(但不限于)琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾(polacrilinpotassium)、淀粉羟乙酸钠、马铃薯或木薯淀粉、其它淀粉、预糊化淀粉、其它淀粉、粘土、其它海藻胶、其它纤维素、胶质或其混合物。可用来形成本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括(但不限于)硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇类、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯(ethylaureate)、琼脂或其混合物。另外的润滑剂包括(例如)微细硅胶(syloidsilicagel)、合成二氧化硅的凝聚型气溶胶或其混合物。可任选地以小于药物组合物的约1重量％的量添加润滑剂。当希望口服施用含水混悬剂和/或酏剂时，可将其中的基本活性成分与各种增甜剂或调味剂、着色剂或染料和(如果想要)乳化剂和/或助悬剂以及稀释剂(如水、乙醇、丙二醇、甘油和其各种组合)混合。片剂可以是不包衣的，或通过已知技术包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收并且由此提供较长时间的持续作用。例如，可以使用延时材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂也可作为硬明胶胶囊存在，其中所述活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或作为软明胶胶囊存在，其中所述活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。可用来形成本发明的药物组合物和剂型的表面活性剂包括(但不限于)亲水性表面活性剂、亲脂性表面活性剂及其混合物。即，可使用亲水性表面活性剂的混合物，可使用亲脂性表面活性剂的混合物或可使用至少一种亲水性表面活性剂和至少一种亲脂性表面活性剂的混合物。适当的亲水性表面活性剂通常可具有至少10的hlb值，而适当的亲脂性表面活性剂通常可具有或者小于约10的hlb值。亲水亲油平衡值(“hlb”值)是用来表征非离子两亲化合物的相对亲水性和疏水性的经验参数。具有较低hlb值的表面活性剂是更亲脂或疏水的，且在油中具有更大的溶解度，而具有较高hlb值的表面活性剂是更亲水的，且在水溶液中具有更大的溶解度。通常认为亲水性表面活性剂是那些具有大于约10的hlb值的化合物以及阴离子、阳离子或两性离子化合物(hlb标度对这些化合物通常不适用)。类似地，亲脂性(即疏水性)表面活性剂是具有等于或小于约10的hlb值的化合物。然而，表面活性剂的hlb值仅是通常用于实现工业、制药和化妆品乳剂的粗略指导。亲水性表面活性剂可以是离子或非离子的。适当的离子型表面活性剂包括(但不限于)烷基铵盐；梭链孢酸盐；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油酯衍生物；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷脂及其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸盐；脂肪酸盐；多库酯钠(sodiumdocusate)；酰基乳酸酯(acylactylates)；单甘油酯和二甘油酯的单乙酰化酒石酸酯和二乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化的单甘油酯和二甘油酯；单甘油酯和二甘油酯的柠檬酸酯；以及其混合物。在上述的组之内，离子型表面活性剂包括(通过举例)：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂及其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸酯；单甘油酯和二甘油酯的单乙酰化酒石酸酯和二乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化的单甘油酯和二甘油酯；单甘油酯和二甘油酯的柠檬酸酯；以及其混合物。离子型表面活性剂可以是以下化合物的离子化形式：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰丝氨酸、peg-磷脂酰乙醇胺、pvp-磷脂酰乙醇胺、脂肪酸乳酰酯、硬脂酰-2-乳酸酯、硬脂酰乳酸酯、琥珀酸化的单甘油酯、单/二甘油酯的单/二乙酰化酒石酸酯、单/二甘油酯的柠檬酸酯、胆酰肌氨酸、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、月桂酸盐、肉豆蔻酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、蓖麻油酸盐、亚油酸盐、亚麻酸盐、硬脂酸盐、十二烷基硫酸盐、十四烷基硫酸盐(teracecylsulfate)、多库脂盐、十二烷酰肉碱、棕榈酰肉碱、肉豆蔻酰肉碱和盐类以及其混合物。亲水性非离子型表面活性剂可包括(但不限于)烷基葡糖苷；烷基麦芽糖苷；烷基葡糖硫苷；聚乙二醇甘油十二烷基酯(laurylmacrogolglyceride)；聚氧乙烯烷基醚(诸如聚乙二醇烷基醚)；聚氧乙烯烷基酚(诸如聚乙二醇烷基酚)；聚氧乙烯烷基酚脂肪酸酯(诸如聚乙二醇脂肪酸单酯和聚乙二醇脂肪酸二酯)；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(诸如聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯)；多元醇与由甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和固醇组成的组的至少一个成员的亲水性酯交换反应产物；聚氧乙烯固醇及其衍生物和类似物；聚氧乙烯化维生素及其衍生物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；及其混合物；聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯和多元醇与由甘油三酯、植物油和氢化植物油组成的组的至少一个成员的亲水性酯交换反应产物。所述多元醇可以是甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、丙二醇、季戊四醇或糖类。其它亲水性非离子型表面活性剂包括(不限于)peg-10月桂酸酯、peg-12月桂酸酯、peg-20月桂酸酯、、peg-32月桂酸酯、peg-32二月桂酸酯、peg-12油酸酯、peg-15油酸酯、peg-20油酸酯、peg-20二油酸脂、peg-32油酸酯、peg-200油酸酯、peg-400油酸酯、peg-15硬脂酸酯、peg-32二硬脂酸酯、peg-40硬脂酸酯、peg-100硬脂酸酯、peg-20二月桂酸酯、peg-25三油酸甘油酯、peg-32二油酸脂、peg-20甘油月桂酸酯、peg-30甘油月桂酸酯、peg-20甘油硬脂酸酯、peg-20甘油油酸酯、peg-30甘油油酸酯、peg-30甘油月桂酸酯、peg-40甘油月桂酸酯、peg-40棕榈仁油、peg-50氢化蓖麻油、peg-40蓖麻油、peg-35蓖麻油、peg-60蓖麻油、peg-40氢化蓖麻油、peg-60氢化蓖麻油、peg-60玉米油、peg-6癸酸/辛酸甘油酯、peg-8癸酸/辛酸甘油酯、聚甘油-10月桂酸酯、peg-30胆固醇、peg-25植物甾醇、peg-30大豆甾醇、peg-20三油酸酯、peg-40脱水山梨糖醇油酸酯、peg-80脱水山梨糖醇月桂酸酯、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯80、poe-9十二烷基醚、poe-23十二烷基醚、poe-10油烯基醚、poe-20油烯基醚、poe-20硬脂基醚、生育酚peg-100琥珀酸酯、peg-24胆固醇、聚甘油-10油酸酯、吐温(tween)40、吐温60、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、peg10-100壬基酚系列(nonylphenolseries)、peg15-100辛基酚系列(octylphenolseries)以及泊洛沙姆(poloxamers)。适当的亲脂性表面活性剂包括(仅通过举例的方式)：脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙酰化甘油脂肪酸酯；低级醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；脱水山梨糖醇脂肪酸酯；聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯；甾醇和甾醇衍生物；聚氧乙烯化甾醇和甾醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；单甘油酯和二甘油酯的乳酸衍生物；多元醇与由甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇组成的组的至少一个成员的疏水性酯交换反应产物；油溶性维生素/维生素衍生物；以及其混合物。在该组之内，优选的亲脂性表面活性剂包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯及其混合物，或是多元醇与由植物油、氢化植物油和甘油三酯组成的组的至少一个成员的疏水性酯交换反应产物。在一个实施方案中，所述组合物可包含增溶剂，以确保本发明化合物的良好的增溶和/或溶解以及使本发明化合物的沉淀最小化。这对于非口服使用的组合物(例如注射用组合物)是特别重要的。也可添加增溶剂以提高亲水性药物和/或其它成分(诸如表面活性剂)的溶解度或使组合物保持为稳定或均匀的溶液或混悬液。适当的增溶剂的实例包括(但不限于)以下：醇和多元醇，诸如乙醇、异丙醇、丁醇、苄醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇和其异构体、甘油、季戊四醇、山梨糖醇、甘露醇、二乙二醇单乙基醚(transcutol)、二甲基异山梨糖醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯基醇、羟丙基甲基纤维素和其它纤维素衍生物、环糊精和环糊精衍生物；具有约200至约6000的平均分子量的聚乙二醇醚，诸如四氢糠醇peg醚(四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol))或甲氧基peg；酰胺和其它含氮化合物，诸如2-吡咯烷酮、2-哌啶酮、ε-己内酰胺、n-烷基吡咯烷酮、n-羟烷基吡咯烷酮、n-烷基哌啶酮、n-烷基己内酰胺、二甲基乙酰胺和聚乙烯吡咯烷酮；酯，诸如丙酸乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、甘油三乙酸酯、单乙酸丙二醇酯、二乙酸丙二醇酯、ε-己内酯及其异构体、δ-戊内酯及其异构体、β-丁内酯及其异构体；以及其它本领域已知的增溶剂，诸如二甲基乙酰胺、二甲基异山梨糖醇、n-甲基吡咯烷酮、单辛精、二乙二醇单乙基醚和水。也可使用增溶剂的混合物。实例包括(但不限于)甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、n-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、聚乙二醇200-100、四氢呋喃聚乙二醇醚、二乙二醇单乙基醚、丙二醇和二甲基异山梨糖醇。特别优选的增溶剂包括山梨糖醇、甘油、甘油三乙酸酯、乙醇、peg-400、四氢呋喃聚乙二醇醚和丙二醇。不对可包含的增溶剂的量特别加以限制。给定增溶剂的量可限于生物学上可接受量，这可由所属领域技术人员容易地测定。在一些情况下，包含远超过生物学上可接受量的增溶剂的量可能是有利的，例如为了使药物的浓度最大化，在对患者提供组合物之前使用常规方法(诸如蒸馏或蒸发)除去过量的增溶剂。因此，(如果存在)增溶剂的重量比可以是基于药物和其它赋形剂总重量的10重量％、25重量％、50重量％、100重量％或最多约200重量％。如果想要，也可使用很少量的增溶剂，诸如5％、2％、1％或更少。典型地，增溶剂可以约1重量％至约100重量％的量存在，更典型地以约5重量％至约25重量％存在。所述组合物可进一步包含一种或多种药学上可接受的添加剂和赋形剂。此类添加剂和赋形剂包括(不限于)防粘剂(detackifiers)、消泡剂、缓冲剂、聚合物、抗氧化剂、防腐剂、螯合剂、粘度调节剂、张力调节剂(tonicifier)、调味剂、着色剂、增味剂、遮光剂、助悬剂、粘合剂、填充剂、增塑剂、润滑剂以及其混合物。此外，可将酸或碱并入到所述组合物中，以便于加工，增强稳定性或出于其它原因。药学上可接受的碱的实例包括氨基酸、氨基酸酯、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化铝、碳酸钙、氢氧化镁、硅酸镁铝、合成硅酸铝、合成二水方解石(hydrocalcite)、氢氧化镁铝、二异丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三异丙醇胺、三甲胺、三(羟甲基)氨基甲烷(tris)等。药学上可接受的酸的盐的碱也是适当的，这些酸诸如有乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷基磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、氢醌磺酸(hydroquinosulfonicacid)、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。也可使用多元酸的盐，诸如磷酸钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。当所述碱是盐时，阳离子可以是任何适当以及药学上可接受的阳离子，诸如铵、碱金属、碱土金属等。实例可包括(但不限于)钠、钾、锂、镁、钙和铵。适当的酸是药学上可接受的有机或无机酸。适当的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸等。适当的有机酸的实例包括乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷基磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。注射用药物组合物在一些实施方案中，本发明提供了包含本发明化合物和适于注射的药用赋形剂的注射用药物组合物。在所述组合物中的成分和用量如本文中所述。本发明的新型组合物的通过注射施用的结合形式包括水性或油性混悬剂或乳剂(使用芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油)，以及酏剂、甘露醇、右旋糖或无菌水溶液和类似的药用媒介物。在盐水中的水溶液通常也用于注射。也可使用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(及其适当的混合物)、环糊精衍生物和植物油。适当的流动性可以(例如)通过使用用于保持就混悬液而言需要的粒径的包衣(诸如卵磷脂)以及通过使用表面活性剂来保持。对微生物活动的阻止可通过各种抗菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸硫柳汞等)来实现。通过将在适当的溶剂中的所需量的本发明化合物与如上列举的各种其它成分(根据需要)合并，接着过滤灭菌来制备无菌注射液。通常，通过将各种灭菌活性成分合并到包含基本分散介质和来自以上列举的所需其它成分的无菌媒介物中来制备混悬液。就用于制备无菌注射液的无菌粉末而言，某些可取的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其从先前无菌过滤的溶液中得到所述活性成分的粉末以及任何另外希望的成分。用于局部(例如经皮)递送的药物组合物在一些实施方案中，本发明提供用于经皮递送的药物组合物，其包含本发明化合物和适于经皮递送的药用赋形剂。本发明组合物可配制成适于局部(local/topical)施用的呈固体、半固体或液体形式的制剂，诸如凝胶剂(gels)、水溶性凝胶剂(jellies)、乳膏剂、洗剂、混悬剂、泡沫剂、粉末、膏剂(slurries)、软膏剂、溶液剂、油剂、糊剂、栓剂、喷雾剂、乳剂、盐水溶液剂、基于二甲亚砜(dmso)的溶液剂。一般来讲，具有较高密度的载体能够提供延长暴露于活性成分的区域。相比之下，溶液制剂可提供活性成分对选定区域更直接的暴露。所述药物组合物也可包含适当的固态或凝胶态载体或赋形剂，其是增加治疗分子穿透皮肤角质层通透性屏障的渗透，或促进穿透皮肤角质层通透性屏障递送治疗分子的化合物。局部制剂领域的技术人员已知许多这些穿透增强分子。此类载体和赋形剂的实例包括(但不限于)保湿剂(例如尿素)、二醇类(例如丙二醇)、醇类(例如乙醇)、脂肪酸(例如油酸)、表面活性剂(例如豆蔻酸异丙酯和十二烷基硫酸钠)、吡咯烷酮、单月桂酸甘油酯、亚砜、萜(例如薄荷醇)、胺、酰胺、烷烃、烷醇、水、碳酸钙、磷酸钙、各种糖类、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物(诸如聚乙二醇)。在本发明方法中使用的另一种示例性制剂使用经皮递送装置(“贴片(patch)”)。此类经皮贴片可用于连续或不连读地以控制量输注本发明化合物(与其它药剂一起或不与其它药剂一起)。用于递送药剂的经皮贴片的构造和使用在本领域是熟知的。参见，例如美国专利第5,023,252号、第4,992,445号和第5,001,139号。可构造用于连续地、脉冲地或按需递送药用药剂的此类贴片。用于吸入的药物组合物用于吸入或吹入的组合物包含在药学上可接受的、含水或有机溶剂或其混合物中的溶液和混悬剂，以及粉剂。所述液体或固体组合物可包含如上所述的适当的药学上可接受的赋形剂。所述组合物优选通过口或鼻呼吸途径施用，用于局部或全身作用。在优选的药学上可接受的溶剂中的组合物可通过使用惰性气体喷雾。可从喷雾装置、或可连接到面罩(facemasktent)的喷雾装置或间歇性正压呼吸机上直接吸入喷雾溶液。溶液剂、混悬剂或粉剂组合物可以从以适当的方式递送所述制剂的装置中施用(优选经口或鼻给药)。其它药物组合物也可通过本文所述的组合物和适于舌下、含服、直肠、骨内、眼内、鼻内、硬膜外或脊柱内施用的一种或多种药学上可接受的赋形剂制备药物组合物。用于制备此类药物组合物的方法是本领域熟知的。参见，例如anderson,philipo.；knoben,jamese.；troutman,williamg编著，handbookofclinicaldrugdata，第十版，mcgraw-hill,2002；pratt和taylor编著，principlesofdrugaction，第三版，churchilllivingston,newyork,1990；katzung，编著，basicandclinicalpharmacology，第九版，mcgrawhill,20037ybg；goodman和gilman编著，thepharmacologicalbasisoftherapeutics，第十版，mcgrawhill，2001；remingtonspharmaceuticalsciences，第二十版，lippincottwilliams&wilkins.,2000；martindale,theextrapharmacopoeia，第三十二版(thepharmaceuticalpress,london,1999)；所有这些均以引用方式整体并入本文。本发明的化合物或药物组合物的施用可通过能够将化合物递送到作用位点的任何方法来实现。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、动脉内、皮下、肌内、血管内、腹腔内或输注)、局部(例如经皮施用)、直肠施用、经由通过导管或支架的局部递送或通过吸入。也可通过脂肪内(intraadiposally)或鞘内施用化合物。化合物的施用量将取决于所治疗的哺乳动物、病症或病状的严重程度、施用速率、化合物的性质和处方医师的判断。然而，有效剂量为约0.001至约100mg/kg体重/日范围内，优选约1至约35mg/kg/日，以单一剂量或分开的剂量施用。对于70kg的人，这将相当于约0.05至7g/日，优选为约0.05至约2.5g/日。在有些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能是足够的，而在其它情况下可能使用不引起任何不良副作用的更大的剂量，例如通过将该较大的剂量分成数个小剂量贯穿整天施用。在一些实施方案中，本发明化合物是以单一剂量施用。典型地，通过注射(例如静脉注射)施用以快速引入所述药剂，。然而，可以酌情地使用其它途径。本发明化合物的单一剂量也可用于治疗急性病状。在一些实施方案中，本发明化合物是以多剂量施用。给药方案可为约每天一次、两次、三次、四次、五次、六次或六次以上。给药方案可为约每月一次、每两周一次、每周一次或每隔一天一次。在另一个实施方案中，本发明化合物和另一种药剂一起施用，约每天一次至约每天六次。在另一个实施方案中，本发明化合物和药剂的持续施用小于约7天。在另一个实施方案中，所述持续施用大于约6天、10天、14天、28天、两个月、六个月或一年。在一些情况下，只要是必要的，就实现持续投药并保持。只要是必要的，就可持续施用本发明药剂。在一些实施方案中，本发明药剂施用大于1、2、3、4、5、6、7、14或28天。在一些实施方案中，本发明药剂施用小于28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在一些实施方案中，本发明药剂在进行的基础上长期地施用，例如用于治疗慢性作用。可通过施用具有类似效用的药剂的任何已接受的方式以单一剂量或多剂量来施用有效量的本发明化合物，这些施用方式包括直肠给药、含服给药、鼻内和经皮途径给药、动脉内注射给药、静脉内给药、腹腔内给药、肠胃外给药、肌内给药、皮下给药、口服给药、局部给药或作为吸入剂给药。本发明组合物也可经由浸渍或涂覆的装置(诸如支架，或例如插入动脉的圆柱形聚合物)递送。该施用方法可以(例如)有助于预防或改善在操作诸如气囊血管成形术之后的再狭窄。不受理论束缚，本发明化合物可减缓或抑制促进再狭窄的平滑肌细胞在动脉壁中的迁移和增殖。本发明化合物可通过(例如)从支架的支柱、从支架移植物、从移植物或从支架的盖或套的局部递送来施用。在一些实施方案中，将本发明化合物与基质混合。该基质可为聚合物基质，并且可用来将化合物结合至支架。适于该用途的聚合物基质包括(例如)基于内酯的聚酯或共聚酯，诸如聚丙交酯、聚己内酯乙交酯、聚原酸酯、聚酐、聚氨基酸、多糖、聚磷腈、聚(醚-酯)共聚物(例如peo-plla)；聚二甲基硅氧烷、聚(乙烯-乙酸乙烯酯)、基于丙烯酸酯的聚合物或共聚物(例如聚甲基甲基丙烯酸羟乙酯、聚乙烯基吡咯烷酮)、氟化聚合物(诸如聚四氟乙烯和纤维素酯)。适当的基质可为非降解的或可随时间推移而降解，从而释放出一种或多种化合物。本发明化合物可通过各种方法涂覆于支架的表面，诸如浸渍/旋涂、喷涂、浸涂和/或刷涂。所述化合物可在溶剂中应用并且使溶剂蒸发，从而在支架上形成化合物层。或者，所述化合物可位于支架或移植物的主体中，例如在微孔道或微孔中。当植入时，所述化合物从支架的主体扩散出来以接触动脉壁。此类支架可通过将制造成包含此类微孔或微孔道的支架浸入本发明化合物在适当的溶剂中的溶液中，接着蒸发溶剂来制备。在支架表面上的过量药物可经由另外的简单溶剂洗涤除去。在另外的其它实施方案中，可将本发明化合物共价连接至支架或移植物。可使用在体内降解的共价连接体，从而导致本发明化合物的释放。任何生物不稳定的键都可用于该目的，诸如酯、酰胺或酐连接键。此外，本发明化合物可从在血管成形术期间使用的气囊血管内施用。也可经由心包或经由血管外膜施用本发明制剂来血管外给药所述化合物，以降低再狭窄。可如描述使用的多种支架装置在(例如)以下参考文献中公开，所有这些参考文献均以引用方式并入本文：美国专利第5451233号；美国专利第5040548号；美国专利第5061273号；美国专利第5496346号；美国专利第5292331号；美国专利第5674278号；美国专利第3657744号；美国专利第4739762号；美国专利第5195984号；美国专利第5292331号；美国专利第5674278号；美国专利第5879382号；美国专利第6344053号。本发明化合物可以多种剂量施用。在本领域已知的是，由于个体间化合物药代动力学的差异，给药方案个体化对于最佳治疗而言是必需的。本发明化合物的给药方案可根据本文公开的内容通过常规实验来确定。当本发明化合物在包含一种或多种药剂的组合物中施用，并且所述药剂具有比本发明化合物更短的半衰期时，可以相应地调节所述药剂和本发明化合物的单位剂量形式。主题药物组合物可以是(例如)适于口服给药的形式(作为片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、缓释剂、溶液剂、混悬剂)，适于胃肠外注射的形式(作为无菌的溶液剂、混悬剂或乳剂)，适于局部给药的形式(作为软膏剂或乳膏剂)或适于直肠给药的形式(作为栓剂)。所述药物组合物可以是适于精确剂量的单次给药的单位剂型。所述药物组合物将包含常规的药用载体或赋形剂以及作为活性成分的根据本发明的化合物。此外，其可包含其它药物或药用的药剂、载体、佐剂等。示例性胃肠外给药形式包括活性化合物在无菌水溶液(例如丙二醇水溶液或右旋糖水溶液)中的溶液剂或混悬剂。若希望，对此类剂型可以适当地缓冲。本发明化合物的活性可通过以下操作以及在以下实施例中描述的操作来测定。激酶的活性通过以下方法评价：在激酶存在下，测量来自γ-33p-atp的γ-33p-磷酸基在n-末端his标记底物上的掺入，该底物在大肠杆菌(e.coli)中表达并通过常规的方法纯化。该试验在96-孔聚丙烯板中进行。孵育混合物(100，μl)包含25mmhepes、ph7.4、10mmmgcl2、5mmβ-磷酸甘油、100μm原钒酸钠、5mmdtt、5nm激酶和1μm底物。抑制剂悬浮在dmso中，并且所有反应(包括对照)在1％dmso的最终浓度进行。通过添加10μmatp(0.5μciγ-33p-atp/孔)引发反应并且在环境温度孵育45分钟。添加等体积的25％tca以终止反应并沉淀蛋白质。将沉淀的蛋白质截留在玻璃纤维b过滤板上，并使用tomtecmachiii收集器洗掉过量的标记atp。将板风干，然后添加30μl/孔的packardmicroscint20，并使用packardtopcount对板进行计数。本发明也提供试剂盒。所述试剂盒包含在适当包装中的本文中描述的本发明的一种或多种化合物，并且可包括使用说明、临床研究讨论、副作用列表等书面材料。此类试剂盒也可包括信息，诸如科学文献参考、包装说明书材料、临床试验结果和/或这些类似信息的总结，其指出或证实所述组合物的活性和/或优点，和/或其描述给药方案、施用、副作用、药物相互作用或其它对医疗保健供应者有用的其它信息。该信息可以基于各种研究的结果，例如使用涉及体内模型的实验动物的研究和基于人类的临床试验的研究。所述试剂盒可进一步包含另一种药剂。在一些实施方案中，本发明化合物和所述药剂是作为在试剂盒内的单独容器中的单独的组合物来提供。在一些实施方案中，本发明化合物和所述药剂是作为在试剂盒的容器内的单一组合物来提供。适当的包装和附加用品(例如用于液体制剂的量杯、使对空气暴露最小化的箔片包装等)在本领域是已知的并且可以包含在所述试剂盒中。可将本文中描述的试剂盒提供、销售和/或推销给保健供应商，包括医师、护士、药剂师、处方师等。在一些实施方案中，也可将试剂盒直接销售给消费者。方法本发明也提供使用本发明的化合物或药物组合物治疗疾病病状的方法，所述病状包括但不限于与一种或多种类型的pi3激酶功能失调相关的病状。由p110δ激酶活性介导的病状和病症的详细描述阐述在sadu等人的wo01/81346中，该专利在此以引用方式整体并入本文以达到所有目的。本文中提供的治疗方法包括对受试者施用治疗有效量的本发明化合物。在一个实施方案中，本发明提供一种治疗炎症病症的方法，所述病症包括哺乳动物中的自身免疫疾病。所述方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。自身免疫疾病的实例包括(但不限于)急性播散性脑脊髓炎(adem)、阿狄森氏病(addison’sdisease)、抗磷脂抗体综合征(aps)、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、腹部疾病、克罗恩氏病(crohn’sdisease)、糖尿病(1型)、古德帕斯彻氏综合征(goodpasture’ssyndrome)、格雷夫斯氏病(graves’disease)、吉-巴综合征(guillain-barrésyndrome，gbs)、桥本氏病(hashimoto’sdisease)、红斑狼疮、多发性硬化、重症肌无力、斜视眼阵挛-肌阵挛综合征(opsoclonusmyoclonussyndrome，oms)、视神经炎、萎缩性甲状腺炎(ord'sthyroiditis)、天疱疮、多关节炎、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、类风湿性关节炎、莱特尔氏综合征(reiter’ssyndrome)、高安动脉炎(takayasu’sarteritis)、颞动脉炎(亦称“巨细胞动脉炎”)、温抗体型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿病、普秃、恰加斯氏病(chagas’disease)、慢性疲劳综合征、自主神经机能异常、子宫内膜异位、化脓性汗腺炎、间质性膀胱炎、神经性肌强直、结节病、硬皮病、溃疡性结肠炎、白癜风和外阴痛。其它病症包括骨质吸收障碍和血栓形成。在一些实施方案中，治疗炎性或自身免疫疾病的方法包括对受试者(例如哺乳动物)施用治疗有效量的与所有其它i型pi3激酶相比有选择地抑制pi3k-δ和/或pi3k-γ的一种或多种本发明化合物。pi3k-δ和/或pi3k-γ的这种选择性抑制对于本文中描述的任何疾病或病症的治疗可能是有利的。例如，pi3k-δ的选择性抑制可抑制与炎性疾病、自体免疫疾病或涉及不希望的免疫反应的疾病(包括但不限于哮喘、肺气肿、过敏反应、皮炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、红斑狼疮或移植物抗宿主病)相关的炎性反应。pi3k-δ的选择性抑制可进一步提供炎性或不希望的免疫反应的减少而不伴随着减少细菌、病毒和/或真菌感染的能力降低。与仅有选择地抑制pi3k-δ或pi3k-γ的抑制剂能够提供的相比，选择性抑制pi3k-δ和pi3k-γ两者可有利于更大程度地抑制受试者中的炎性反应。在一个方面中，一种或多种主题方法可有效使体内抗原特异性抗体的生成降低约2倍、3倍、4倍、5倍、7.5倍、10倍、25倍、50倍、100倍、250倍、500倍、750倍或约1000倍或以上。在另一个方面中，一种或多种主题方法可有效使体内抗原特异性igg3和/或iggm的生成降低约2倍、3倍、4倍、5倍、7.5倍、10倍、25倍、50倍、100倍、250倍、500倍、750倍或约1000倍或以上。在一个方面中，一种或多种主题方法可有效改善与类风湿性关节炎相关的症状，包括但不限于降低关节肿胀、降低血清抗胶原水平和/或降低关节病变(诸如骨质吸收、软骨损伤、关节翳和/或炎症)。在另一个方面中，主题方法可有效使踝关节炎症减少至少约2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、50％、60％或约75％至90％。在另一个方面中，主题方法可有效使膝关节炎症减少至少约2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、50％、60％或约75％至90％或以上。在另一个方面中，主题方法可有效使血清抗-ii型胶原水平降低至少约10％、12％、15％、20％、24％、25％、30％、35％、50％、60％、75％、80％、86％、87％或约90％或以上。在另一个方面中，主题方法可有效使踝关节组织病理学得分降低至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、75％、80％、90％或以上。在另一个方面中，主题方法可有效使膝关节组织病理学得分降低至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、75％、80％、90％或以上。在其它实施方案中，本发明提供使用所述化合物或药物组合物治疗呼吸道疾病的方法，所述呼吸道疾病包括但不限于侵害肺叶、胸膜腔、支气管、气管、上呼吸道或用于呼吸的神经和肌肉的疾病。例如，提供治疗阻塞性肺病的方法。慢性阻塞性肺病(copd)是特征为气流阻塞或受限的一组呼吸道疾病的概括性术语。在该概括性术语中包括的病状是：慢性支气管炎、肺气肿和支气管扩张。在另一个实施方案中，本文中描述的化合物用于治疗哮喘。此外，本文中描述的化合物或药物组合物也可用于治疗内毒素血症和败血症。在一个实施方案中，本文中描述的化合物或药物组合物用于治疗类风湿性关节炎(ra)。在另外的另一个实施方案中，本文中描述的化合物或药物组合物用于治疗接触性或特应性皮炎。接触性皮炎包括刺激性皮炎、光毒性皮炎、过敏性皮炎、光敏性皮炎(photoallergicdermatitis)、接触性荨麻疹、全身接触型皮炎等。当皮肤对某些物质敏感时，在所述皮肤上使用太多物质可能产生刺激性皮炎。特应性皮炎(有时称湿疹)是一种皮炎，特应性皮肤病。本发明也涉及治疗哺乳动物中的过度增殖性病症的方法，所述方法包括对哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。在一些实施方案中，所述方法涉及癌症的治疗，诸如急性骨髓性白血病、胸腺癌、脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、眼癌、视网膜母细胞瘤、眼内黑色素瘤、口腔和口咽癌、膀胱癌、胃癌(gastriccancer)、胃癌(stomachcancer)、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、头部癌症、颈癌、肾癌(renalcancer)、肾癌(kidneycancer)、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠癌、食道癌、睾丸癌、妇科癌症、甲状腺癌、cns癌症、pns癌症、aids相关癌症(例如淋巴瘤和卡波西肉瘤(kaposi’ssarcoma))或病毒诱导的癌症。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗非癌性过度增殖性病症，诸如皮肤良性增生(例如牛皮癣)、再狭窄良性增生或前列腺良性增生(例如良性前列腺肥大(bph))。本发明也涉及治疗哺乳动物中的涉及血管发生或血管生成的疾病的方法，所述方法包括对哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。在一些实施方案中，所述方法用于治疗选自由以下组成的组的疾病：肿瘤血管生成、慢性炎性疾病(诸如类风湿性关节炎)、动脉粥样硬化、炎性肠病、皮肤病(诸如牛皮癣、湿疹和硬皮病)、糖尿病、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤、卡波西肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮样癌。根据本发明的方法，可用本发明化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物治疗的患者包括(例如)已被诊断患有以下疾病的患者：牛皮癣；再狭窄；动脉粥样硬化；bph；乳腺癌，诸如在乳腺中的导管组织中的导管癌、髓样癌、胶样癌、管状癌和炎性乳腺癌；卵巢癌，包括上皮性卵巢肿瘤(诸如卵巢中的腺癌和从卵巢转移到腹腔中的腺癌)；子宫癌；子宫颈癌，诸如子宫颈上皮中的腺癌(包括鳞状细胞癌和腺癌)；前列腺癌，诸如选自以下的前列腺癌：腺癌或已转移到骨中的腺癌；胰腺癌，诸如胰管组织中的上皮样癌和胰管中的腺癌；膀胱癌，诸如膀胱中的移行细胞癌、尿路上皮癌(移行细胞癌)、沿膀胱排列的膀胱上皮细胞(theurothelialcellsthatlinethebladder)的肿瘤、鳞状细胞癌、腺癌和小细胞癌；白血病，诸如急性骨髓性白血病(aml)、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、毛细胞性白血病、脊髓发育不良、骨髓增殖性疾病、急性骨髓性白血病(aml)、慢性髓细胞性白血病(cml)、肥大细胞增生病、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、多发性骨髓瘤(mm)和骨髓增生异常综合征(mds)；骨癌；肺癌，诸如非小细胞肺癌(nsclc，其分为鳞状细胞癌、腺癌和大细胞未分化癌)和小细胞肺癌；皮肤癌，诸如基底细胞癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌和光化性角化病(其为有时发展成鳞状细胞癌的皮肤病)；眼视网膜母细胞瘤；皮肤或眼内(眼)黑色素瘤；原发性肝癌(在肝脏中开始的癌症)；肾癌；甲状腺癌，诸如乳突甲状腺癌、囊泡甲状腺癌、髓样甲状腺癌和退行性甲状腺癌；与aids相关的淋巴瘤，诸如弥漫性大b细胞淋巴瘤、b细胞免疫母细胞性淋巴瘤和小无裂细胞淋巴瘤；卡波西肉瘤；病毒诱导的癌症，包括乙型肝炎病毒(hbv)、丙型肝炎病毒(hcv)和肝细胞癌；1型人类亲淋巴病毒(htlv-1)和成人t细胞白血病/淋巴瘤；和人乳头状瘤病毒(hpv)和子宫颈癌；中枢神经系统癌症(cns)，诸如原发性脑瘤(其包括神经胶质瘤(星形细胞瘤、退行性星形细胞瘤或多形性胶质母细胞瘤)、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、脑膜瘤、淋巴瘤、许旺氏细胞瘤(schwannoma)和髓母细胞瘤)；周围神经系统(pns)癌症，诸如听神经瘤和恶性外周神经鞘肿瘤(mpnst)，包括纤维神经瘤和许旺氏细胞瘤、恶性纤维细胞瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性脑膜瘤、恶性间皮瘤和恶性混合型米勒瘤(malignantmixedmülleriantumor)；口腔和口咽癌症，诸如下咽癌、喉癌、鼻咽癌和口咽癌；胃癌，诸如淋巴瘤、胃间质瘤和类癌瘤；睾丸癌，诸如生殖细胞瘤(gct，其包括精原细胞瘤和非精原细胞瘤)和性腺间质瘤(其包括间质细胞瘤和睾丸支持细胞瘤)；胸腺癌，诸如胸腺瘤、胸腺癌、霍奇金病(hodgkindisease)、非霍奇金淋巴瘤类癌或类癌瘤；直肠癌；和结肠癌。根据本发明的方法，可以用本发明化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物治疗的患者包括(例如)已被诊断患有以下病状的患者，包括(但不限于)：听神经瘤、腺癌、肾上腺癌、肛门癌、血管肉瘤(例如淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、血管内皮瘤)、良性单克隆丙种球蛋白病、胆癌(例如胆管癌)、膀胱癌、乳腺癌(例如乳房腺癌、乳房乳头状癌、乳腺癌、乳房髓样癌)、脑癌(例如脑膜瘤；神经胶质瘤，例如星形细胞瘤、少突神经胶质瘤；髓母细胞瘤)、支气管癌、子宫颈癌(例如子宫颈腺癌)、绒毛膜癌、脊索瘤、颅咽管瘤、结肠直肠癌(例如结肠癌、直肠癌、结肠直肠腺癌)、上皮癌、室管膜瘤、内皮肉瘤(例如卡波西肉瘤、多发性特发性出血性肉瘤)、子宫内膜癌、食道癌(例如食管腺癌、巴雷特腺癌(barrett’sadenocarcinoma))、尤文氏肉瘤(ewingsarcoma)、常见的嗜伊红细胞增多症、胃癌(例如胃腺癌)、胃肠道间质瘤(gist)、头和颈部癌症(例如头和颈部鳞状细胞癌)、口腔癌(例如口腔鳞状细胞癌(oscc))、重链病(例如α链疾病、γ链疾病、μ链疾病)、成血管细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、免疫细胞淀粉样变性、肾癌(例如肾母细胞瘤，又名韦氏肿瘤(wilms’tumor)、肾细胞癌)、肝癌(例如肝细胞癌(hcc)、恶性肝癌)、肺癌(例如支气管癌、小细胞肺癌(sclc)、非小细胞肺癌(nsclc)、肺腺癌)、白血病(例如急性淋巴细胞性白血病(all，其包括b系all和t系all)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、幼淋巴细胞白血病(pll)、毛细胞性白血病(hll)和瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(waldenstrom’smacroglobulinemia，wm)；外周t细胞淋巴瘤(ptcl)、成人t细胞白血病/淋巴瘤(atl)、皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)、大颗粒淋巴细胞白血病(lgf)、霍奇金氏病和reed-stemberg疾病；急性骨髓细胞性白血病(aml)、慢性髓细胞性白血病(cml)、慢性淋巴细胞性白血病(cll))、淋巴瘤(例如霍奇金淋巴瘤(hl)、非霍奇金淋巴瘤(nhl)、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、套细胞淋巴瘤(mcl))、平滑肌肉瘤(lms)、肥大细胞增生病(例如全身性肥大细胞增生病)、多发性骨髓瘤(mm)、骨髓增生异常综合征(mds)、间皮瘤、骨髓增生性疾病(mpd)(例如真性红细胞增多症(pv)、特发性血小板增多症(et)、特发性骨髓外化生(amm)，又名骨髓纤维化(mf)、慢性特发性骨髓纤维化、慢性髓细胞性白血病(cml)、慢性中性粒细胞白血病(cnl)、嗜酸性白细胞增多综合征(hes))、成神经细胞瘤、神经纤维瘤(例如1型或2型神经纤维瘤(nf)、神经鞘瘤病)、神经内分泌癌症(例如胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(gep-net)、类癌瘤)、骨肉瘤、卵巢癌(例如囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌)、女性外阴佩吉氏病(paget’sdisease)、阴茎佩吉氏病、乳头状腺癌、胰腺癌(例如胰腺腺癌、胰管内的乳头状黏液性肿瘤(ipmn))、松果体瘤、原始神经外胚叶肿瘤(pnt)、前列腺癌(例如前列腺腺癌)、横纹肌肉瘤、视网膜母细胞瘤、唾液腺癌、皮肤癌(例如鳞状细胞癌(scc)、角化棘皮瘤(ka)、黑色素瘤、基底细胞癌(bcc))、小肠癌(例如阑尾癌)、软组织肉瘤(例如恶性纤维组织细胞瘤(mfh)、脂肪肉瘤、恶性外周神经鞘肿瘤(mpnst)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤)、皮脂腺癌、汗腺癌、滑膜瘤、睾丸癌(例如精原细胞瘤、睾丸胚胎性癌)、甲状腺癌(例如甲状腺乳头状癌、乳头状甲状腺癌(ptc)、髓样甲状腺癌)和瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症。本发明也涉及治疗哺乳动物中的糖尿病的方法，所述方法包括对哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。此外，本文中描述的化合物可用来治疗痤疮。此外，本文中描述的化合物可用于治疗动脉硬化，包括动脉粥样硬化。动脉硬化是描述中等或大动脉的任何硬化的一般术语。动脉粥样硬化是具体地由粥样斑块导致的动脉硬化。此外，本文中描述的化合物可用于治疗肾小球肾炎。肾小球肾炎是原发性或继发性自身免疫性肾病，其特征为肾小球发炎。其可能无症状或伴有血尿和/或蛋白尿。有许多已识别的类型，分成急性、亚急性或慢性肾小球肾炎。原因为感染(细菌、病毒或寄生病原体)、自身免疫或副肿瘤性的。此外，本文中描述的化合物可用于治疗以下疾病：滑囊炎、狼疮、急性播散性脑脊髓炎(adem)、阿狄森氏病、抗磷脂抗体综合征(aps)、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、腹部疾病、克罗恩氏病、糖尿病(1型)、古德帕斯彻氏综合征、格雷夫斯氏病、吉-巴综合征(gbs)、桥本氏病、炎性肠病、红斑狼疮、重症肌无力、斜视眼阵挛-肌阵挛综合征(oms)、视神经炎、萎缩性甲状腺炎、骨关节炎、葡萄膜视网膜炎、天疱疮、多关节炎、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔氏综合征、高安动脉炎、颞动脉炎、温抗体型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿病、普秃、恰加斯氏病(chagas’disease)、慢性疲劳综合征、自主神经机能异常、子宫内膜异位、化脓性汗腺炎、间质性膀胱炎、神经性肌强直、结节病、硬皮病、溃疡性结肠炎、白癜风、外阴痛、阑尾炎、动脉炎、关节炎、眼睑炎、细支气管炎、支气管炎、子宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、绒毛膜羊膜炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮肌炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、牙龈炎、肝炎、汗腺炎、回肠炎、虹膜炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、脐炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口炎、滑膜炎、腱炎、扁桃体炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎。此外，本发明化合物可用于治疗以下疾病：常年性过敏性鼻炎(perennialallergicrhinitis)、肠系膜炎、腹膜炎、肢皮炎、皮血管炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、多形性红斑、擦烂红斑、斯-约综合征(stevensjohnsonsyndrome)、中毒性表皮坏死松解症、皮肤过敏、严重过敏反应/过敏症、过敏性肉芽肿、韦格纳肉芽肿病、过敏性结膜炎、脉络膜视网膜炎、结膜炎、感染性角膜结膜炎、角膜结膜炎、新生儿眼炎、沙眼、葡萄膜炎、眼炎症、睑结膜炎、乳腺炎、牙龈炎、冠周炎、咽炎、鼻咽炎、涎腺炎、肌肉骨胳系统炎症、成人史迪尔氏病(adultonsetstillsdisease)、白塞氏病(behcetsdisease)、滑囊炎、软骨钙质沉着病(chondrocalcinosis)、趾炎、费尔蒂综合征、痛风、传染性关节炎、莱姆病(lymedisease)、炎性骨关节炎、关节周炎、赖特综合征(reitersyndrome)、罗斯河病毒感染(rossrivervirusinfection)、急性呼吸窘迫综合征、急性支气管炎、急性鼻窦炎、过敏性鼻炎、哮喘、重症难治性哮喘、咽炎、胸膜炎、鼻咽炎、季节性过敏性鼻炎、鼻窦炎、哮喘持续状态、气管支气管炎、鼻炎、浆膜炎、脑膜炎、视神经脊髓炎、脊髓灰质炎病毒感染(poliovirusinfection)、奥尔波特综合征(alportsyndrome)、龟头炎、附睾炎、附睾睾丸炎、局灶性节段性肾小球硬化症、肾小球肾炎、iga肾病(伯格氏病(berger’sdisease)、睾丸炎、子宫旁炎、盆腔炎性疾病、前列腺炎、肾盂炎、膀胱肾盂肾炎、肾盂肾炎、韦格纳肉芽肿病、高尿酸血症、主动脉炎、动脉炎、乳糜性心包炎、心肌梗塞后综合征(dresslersyndrome)、动脉内膜炎、心内膜炎、颅外颞动脉炎、与hiv相关的动脉炎、颅内颞动脉炎、川崎氏病(kawasakidisease)、淋巴管静脉炎、蒙道尔病(mondordisease)、动脉周炎或心包炎。在其它方面中，本发明化合物用于治疗以下疾病：自身免疫性肝炎、空肠炎、肠系膜炎、粘膜炎、非酒精性脂肪肝炎、非病毒性肝炎、自身免疫性胰腺炎、肝周炎、腹膜炎、慢性肠炎(pouchitis)、直肠炎、假膜性结肠炎、直肠乙状结肠炎、输卵管腹膜炎、乙状结肠炎、脂肪肝炎、溃疡性结肠炎、churgstrauss综合征、溃疡性直肠炎、过敏性肠综合征、胃肠道炎症、急性小肠结肠炎、肛门炎、巴尔泽氏坏死(balsernecrosis)、胆囊炎、结肠炎、克罗恩病(crohnsdisease)、憩室炎、肠炎、小肠结肠炎、肠肝炎、嗜酸性食管炎、食管炎、胃炎、出血性肠炎、肝炎、肝炎病毒感染、肝胆管炎、肥厚性胃炎、回肠炎、回盲肠炎(ileocecitis)、结节病、炎性肠病、关节强硬性脊椎炎、类风湿性关节炎、青年类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣关节炎、狼疮(皮肤/全身性/肾炎)、aids、丙种球蛋白缺乏症、aids相关综合征(aidsrelatedcomplex)、布鲁顿氏病(brutonsdisease)、契-东综合征(chediakhigashisyndrome)、常见变异型免疫缺陷病、迪乔治综合征、丙种球蛋白异常血症、免疫球蛋白缺乏、乔布综合征(jobsyndrome)、内兹罗夫综合征(nezelofsyndrome)、吞噬细胞杀菌异常(phagocytebactericidaldisorder)、威斯科特-奥尔德里奇综合征(wiskottaldrichsyndrome)、无脾、象皮病、脾功能亢进、川崎氏病、淋巴结病、淋巴水肿、淋巴囊肿、诺内-米罗伊-梅基综合征、脾脏疾病、脾肿大、胸腺瘤、胸腺疾病、血管周炎、静脉炎、胸膜心包炎、多发性结节性动脉炎、血管炎、大动脉炎(takayasusarteritis)、颞动脉炎、血栓性脉管炎、闭塞性血栓血管炎、血栓性心内膜炎、血栓静脉炎或copd。本发明也涉及治疗哺乳动物中的心血管疾病的方法，所述方法包括对哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。心血管病状的实例包括(但不限于)动脉粥样硬化、再狭窄、血管闭塞和颈动脉阻塞性疾病。在另一个方面中，本发明提供干扰白细胞功能或干扰破骨细胞功能的方法。所述方法包括使白细胞或破骨细胞与功能干扰量的本发明化合物接触。在本发明的另一方面中，提供通过对受试者眼部施用一种或多种主题化合物或药物组合物来治疗眼病的方法。此外还提供经由滴眼剂、眼球内注射、玻璃体内注射、局部地或通过使用药物洗脱装置、微囊剂、植入物或微流体装置施用本发明化合物的方法。在一些情况下，本发明化合物是与提高所述化合物的眼内穿透性的载体或赋形剂一起施用，诸如具有胶体粒子(其具有由界面膜围绕的油核)的油和水乳剂。在一些情况下，所述胶体粒子包括至少一种阳离子试剂和至少一种非离子表面活性剂，诸如泊洛沙姆(poloxamer)、泰洛沙姆(tyloxapol)、聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脱水山梨糖醇酯或聚乙二醇硬脂酸酯(polyoxylstearate)。在一些情况下，所述阳离子试剂是烷基胺、叔烷基胺、季铵化合物、阳离子脂质、氨基醇、双胍盐、阳离子化合物或其混合物。在一些情况下，所述阳离子试剂是双胍盐，诸如氯己定、聚氨丙基双胍、苯乙双胍、烷基双胍或其混合物。在一些情况下，所述季铵化合物是苯扎卤铵(behenalkoniumhalide)、劳拉卤铵(lauralkoniumhalide)、西曲溴铵、十六烷基三甲基卤化铵、十四烷基三甲基卤化铵、十二烷基三甲基卤化铵、西曲卤铵、苄索卤铵、卤化二十二烷基二甲基苄基铵(behenalkoniumhalide)、卤化十六烷基二甲基苄基铵(cetalkoniumhalide)、卤化十六烷基二甲基乙基铵(cetethyldimoniumhalide)、卤化十六烷基吡啶鎓(cetylpyridiniumhalide)、卤化苄基十二烷基二甲铵(benzododeciniumhalide)、卤化氯烯丙基乌洛托品(chlorallylmethenaminehalide)、卤化十四烷基二甲基苄基铵(rnyristylalkoniumhalide)、卤化十八烷基二甲基苄基铵(stearalkoniumhalide)或其两种或两种以上的混合物。在一些情况下，阳离子试剂是苯扎氯铵、劳拉氯铵、溴化苄基十二烷基二甲铵、苄索氯铵、十六烷基三甲基溴化铵、十四烷基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵或其两种或两种以上的混合物。在一些情况下，所述油相是矿物油和轻质矿物油、中链甘油三酯(mct)、椰子油；氢化油，包括氢化棉籽油、氢化棕榈油、氢化蓖麻油或氢化大豆油；聚氧乙烯氢化蓖麻油衍生物，包括聚乙二醇-40氢化蓖麻油、聚乙二醇-60氢化蓖麻油或聚乙二醇-100氢化蓖麻油。此外，本发明提供通过用足以调节激酶活性的量的本发明化合物接触激酶来调节激酶活性的方法。调节可以是抑制或活化激酶活性。在一些实施方案中，本发明提供通过用足以抑制激酶活性的量的本发明化合物接触激酶来抑制激酶活性的方法。在一些实施方案中，本发明提供通过用足以抑制在溶液中的激酶活性的量的本发明化合物接触所述溶液来抑制在溶液中的激酶活性的方法。在一些实施方案中，本发明提供通过用足以抑制在细胞中的激酶活性的量的本发明化合物接触所述细胞来抑制在细胞中的激酶活性的方法。在一些实施方案中，本发明提供通过用足以抑制在组织中的激酶活性的量的本发明化合物接触所述组织来抑制在组织中的激酶活性的方法。在一些实施方案中，本发明提供通过用足以抑制在有机体中的激酶活性的量的本发明化合物接触所述有机体来抑制在有机体中的激酶活性的方法。在一些实施方案中，本发明提供通过用足以抑制在动物中的激酶活性的量的本发明化合物接触所述动物来抑制在动物中的激酶活性的方法。在一些实施方案中，本发明提供通过用足以抑制在哺乳动物中的激酶活性的量的本发明化合物接触所述哺乳动物来抑制在哺乳动物中的激酶活性的方法。在一些实施方案中，本发明提供通过用足以抑制在人类中的激酶活性的量的本发明化合物接触所述人类来抑制在人类中的激酶活性的方法。在一些实施方案中，用本发明化合物接触激酶之后的激酶活性％小于无所述接触步骤时的激酶活性的1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、95或99％。在一些实施方案中，所述激酶是脂质激酶或蛋白激酶。在一些实施方案中，所述激酶选自由以下组成的组：pi3激酶，包括不同的同工型，诸如pi3激酶α、pi3激酶β、pi3激酶γ、pi3激酶δ；dna-pk；mtor；abl、vegfr、ephrin受体b4(ephb4)；tek受体酪氨酸激酶(tie2)；与fms相关的酪氨酸激酶3(flt-3)；血小板源性生长因子受体(pdgfr)；ret；atm；atr；hsmg-1；hck；src；表皮生长因子受体(egfr)；kit；胰岛素受体(ir)和igfr。此外，本发明提供通过用足以调节pi3激酶活性的量的本发明化合物接触pi3激酶来调节pi3激酶活性的方法。调节可以是抑制或活化pi3激酶活性。在一些实施方案中，本发明提供通过用足以抑制pi3激酶活性的量的本发明化合物接触pi3激酶来抑制pi3激酶活性的方法。在一些实施方案中，本发明提供抑制pi3激酶活性的方法。该抑制可在溶液中、在表达一种或多种pi3激酶的细胞中、在包含表达一种或多种pi3激酶的细胞的组织中或在表达一种或多种pi3激酶的有机体中进行。在一些实施方案中，本发明提供通过用足以抑制在动物中的pi3激酶活性的量的本发明化合物接触所述动物来抑制在动物(包括哺乳动物，诸如人类)中的pi3激酶活性的方法。组合疗法本发明也提供用于组合疗法的方法，其中将已知调节其它路径或相同路径的其它组分或甚至重叠的靶酶组(overlappingsetsoftargetenzymes)的药剂与本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物组合使用。在一个方面中，该疗法包括但不限于主题化合物与化学治疗剂、治疗性抗体和放射治疗的组合，以提供协同或相加的治疗效果。在一个方面中，当与抑制ige的生成或活性的药剂组合施用时，本发明的化合物或药物组合物可呈现出协同或相加的效能。该组合可降低与使用一种或多种pi3kδ抑制剂相关的高水平ige的不希望的影响(如果该影响存在)。这对自身免疫和炎性病症(aiid)(诸如类风湿性关节炎)的治疗是特别有用的。此外，将本发明的pi3kδ或pi3kδ/γ抑制剂与mtor抑制剂组合施用也可通过增强pi3k路径的抑制显示协同作用。在一个独立但相关的方面中，本发明提供与pi3kδ相关的疾病的组合疗法，其包括施用pi3kδ抑制剂和抑制ige的生成或活性的药剂。其它示例性pi3kδ抑制剂是适用的，它们描述于例如美国专利第6,800,620号。该组合疗法对自身免疫和炎性疾病(aiid)(包括但不限于类风湿性关节炎)的治疗是特别有用的。抑制ige生成的药剂在本领域是已知的，它们包括但不限于以下一种或多种：tei-9874、2-(4-(6-环己基氧基-2-萘氧基)苯基乙酰胺)苯甲酸、雷帕霉素、雷帕霉素类似物(即rapalogs)、torc1抑制剂、torc2抑制剂和任何其它抑制mtorc1和mtorc2的化合物。抑制ige活性的药剂包括(例如)抗-ige抗体，诸如奥马珠单抗(omalizumab)和tnx-901。对于自身免疫疾病的治疗，可将主题化合物或药物组合物与常用处方药(包括但不限于和)组合使用。对于呼吸道疾病的治疗，可将主题化合物或药物组合物与常用处方药(包括但不限于和)组合施用。本发明化合物可与对减轻炎性病状的症状(诸如脑脊髓炎、哮喘和本文中描述的其它疾病)有效的其它药剂一起配制或施用。这些药剂包括非甾体抗炎药(nsaid)，例如乙酰水杨酸；布洛芬(ibuprofen)；萘普生(naproxen)；吲哚美辛(indomethacin)；萘丁美酮(nabumetone)；托美丁(tolmetin)等。皮质类甾醇用于减轻炎症和抑制免疫系统的活性。该类型最常用的处方药是泼尼松(prednisone)。氯喹(aralen)或羟氯奎(plaquenil)在一些患有狼疮的个体中也可能是非常有用的。它们最经常用于狼疮的皮肤和关节症状的处方。硫唑嘌呤(imuran)和环磷酰胺(cytoxan)抑制炎症并且倾向于抑制免疫系统。其它药剂(例如甲氨蝶呤和环孢菌素)用于控制狼疮的症状。抗凝血药用于防止血液快速凝固。它们的范围从防止血小板粘结的非常低剂量的阿司匹林到肝素/华法林钠。在狼疮的治疗中使用的其它化合物包括贝利单抗在另一个方面中，本发明也涉及用于抑制哺乳动物中的异常细胞生长的药物组合物，其包含与一定量的抗癌剂(例如生物治疗化学治疗剂)组合的一定量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。目前许多化学治疗剂是本领域已知的并且可与本发明化合物组合使用。其它癌症疗法也可与本发明化合物组合使用，这些疗法包括(但不限于)手术和外科治疗以及放射治疗。在一些实施方案中，所述化学治疗剂选自由以下组成的组：有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢药、嵌入抗生素(intercalatingantibiotics)、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、抗激素、血管生成抑制剂和抗雄激素。非限制性实例是化学治疗剂、细胞毒素剂和非肽小分子，诸如格列卫(gleevec，甲磺酸伊马替尼)、万珂(velcade，硼替佐米)、康士得(casodex，比卡鲁胺)、易瑞沙(iressa，吉非替尼)和阿霉素(adriamycin)以及大量化学治疗剂。化学治疗剂的非限制性实例包括烷化剂，诸如噻替派(thiotepa)和环磷酰胺(cytoxantm)；烷基磺酸盐，诸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶类，诸如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌、meturedopa和uredopa；亚乙基亚胺和甲基蜜胺，包括六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲蜜胺；氮芥，诸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、环磷酰胺(cholophosphamide)、雌氮芥、异环磷酰胺、氮芥、氧氮芥盐酸盐、美法仑(melphalan)、新氮芥、苯芥胆甾醇、泼尼氮芥、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，诸如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀；抗生素，诸如阿克拉霉素、放线菌素、氨茴霉素(authramycin)、偶氮丝氨酸、博莱霉素、放线菌素c、卡里奇霉素、卡柔比星(carabicin)、洋红霉素、嗜癌菌素、casodextm、色霉素、更生霉素、柔红霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-l-正亮氨酸、多柔比星、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素、霉酚酸、诺拉霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑菌素、链佐星、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、左柔比星；抗代谢药，诸如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-fu)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、双去氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷；雄激素，诸如卡普睾酮、屈他雄酮丙酸酯、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺素药，诸如氨格鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛斯坦(trilostane)；叶酸补充剂，诸如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基酮戊酸；安吖啶；bestrabucil；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺；秋水仙胺；地吖醌；依氟鸟氨酸(elfomithine)；依利醋铵；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明(lonidamine)；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；二胺硝吖啶；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥；吡柔比星；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；psk.rtm；雷佐生(razoxane)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺；替奴佐酸；三亚胺醌；2,2',2"-三氯三乙胺；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(“ara-c”)；环磷酰胺；噻替派；紫杉烷，例如紫杉醇(taxoltm，bristol-myerssquibboncology，princeton，n.j.)和多西他赛(taxoteretm，rhone-poulencrorer，antony，france)；视黄酸；埃斯培拉霉素；卡培他滨；以及任何上述化学治疗剂的药学上可接受的盐、酸或衍生物。也包括用于调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂作为适当的化学治疗细胞调节剂，诸如抗雌激素，包括例如他莫昔芬(nolvadextm)、雷洛昔芬、抑制芳香酶的4(5)-咪唑类、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬(keoxifene)、ly117018、奥那司酮和托瑞米芬(fareston)；以及抗雄激素，诸如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫代鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，诸如顺铂和卡铂；长春碱；铂；依托泊苷(vp-16)；异环磷酰胺；丝裂霉素c；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；诺维本；诺消灵；替尼泊苷；道诺霉素；氨基蝶呤；希罗达；伊班膦酸盐；喜树碱-11(cpt-11)；拓扑异构酶抑制剂rfs2000；二氟甲基鸟氨酸(dmfo)。在需要时，本发明的化合物或药物组合物可与常用的处方抗癌药(诸如和)组合使用。其它化学治疗剂包括(但不限于)抗雌激素(例如他莫昔芬、雷洛昔芬和甲地孕酮)、lhrh激动剂(例如goscrclin和亮丙瑞林)、抗雄激素(例如氟他胺和比卡鲁胺)、光动力疗法(例如维替泊芬(vertoporfin)(bpd-ma)、酞菁、光敏剂pc4和去甲氧基-竹红菌甲素(2ba-2-dmha))、氮芥(例如环磷酰胺、异环磷酰胺、曲磷胺、苯丁酸氮芥、雌氮芥和美法仑)、亚硝基脲(例如卡莫司汀(bcnu)和洛莫司汀(ccnu))、烷基磺酸酯(例如白消安和曲奥舒凡)、三氮烯(例如达卡巴嗪、替莫唑胺)、含铂化合物(例如顺铂、卡铂、奥沙利铂)、长春花生物碱(例如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨)、紫杉醇类毒素(例如紫杉醇或紫杉醇等价物，诸如纳米粒子白蛋白结合紫杉醇(abraxane)、二十二碳六烯酸结合紫杉醇(dha-紫杉醇，taxoprexin)、聚谷氨酸酯结合紫杉醇(pg-紫杉醇、聚谷氨酸紫杉醇(paclitaxelpoliglumex)、ct-2103、xyotax)、肿瘤活化前药(tap)ang1005(与三分子紫杉醇结合的angiopep-2)、紫杉醇-ec-1(与erbb2识别肽ec-1结合的紫杉醇)、和葡萄糖结合的紫杉醇(glucose-conjugatedpaclitaxel)，例如2'-紫杉醇甲基2-吡喃葡萄糖基琥珀酸酯；多西他赛、红豆杉醇)、表鬼臼毒素(epipodophyllins)(例如依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、拓扑替康、9-氨基喜树碱、开普拓伊立替康(camptoirinotecan)、伊立替康、克雷斯托、mytomycinc)、抗代谢药、dhfr抑制剂(例如甲氨蝶呤、二氯甲氨蝶呤、三甲曲沙、依达曲沙)、imp脱氢酶抑制剂(例如霉酚酸、噻唑羧胺核苷(tiazofurin)、利巴韦林和eicar)、核苷酸还原酶抑制剂(例如羟基脲和去铁胺)、尿嘧啶类似物(例如5-氟尿嘧啶(5-fu)、氟尿苷、去氧氟尿苷、雷替曲塞(ratitrexed)、替加氟尿嘧啶、卡培他滨)、胞嘧啶类似物(例如阿糖胞苷(arac)、阿糖胞苷和氟达拉滨)、嘌呤类似物(例如巯嘌呤和硫鸟嘌呤)、维生素d3类似物(例如eb1089、cb1093和kh1060)、异戊二烯化抑制剂(例如洛伐他汀)、多巴胺能神经毒素(例如1-甲基-4-苯基吡啶离子)、细胞周期抑制剂(例如星形孢菌素(staurosporine))、放线菌素(例如放线菌素d、更生霉素)、博莱霉素(例如博莱霉素a2、博莱霉素b2、培洛霉素)、蒽环霉素(例如柔红霉素、多柔比星、聚乙二醇化脂质体多柔比星、伊达比星、表柔比星、吡柔比星、左柔比星、米托蒽醌)、mdr抑制剂(例如维拉帕米)、ca2+atpase抑制剂(例如毒胡萝卜素)、伊马替尼、沙利度胺、来那度胺、酪氨酸激酶抑制剂(例如阿西替尼(ag013736)、伯舒替尼(ski-606)、西地尼布(recentintm、azd2171)、达沙替尼(bms-354825)、厄洛替尼吉非替尼伊马替尼(cgp57148b、sti-571)、拉帕替尼来他替尼(cep-701)、来那替尼(hki-272)、尼洛替尼司马沙尼(semaxinib，su5416)、舒尼替尼(su11248)、托西尼布(toceranib，)、凡德他尼(zd6474)、瓦他拉尼(ptk787、ptk/zk)、曲妥珠单抗贝伐珠单抗利妥昔单抗西妥昔单抗帕木单抗雷珠单抗尼洛替尼索拉非尼依维莫司阿仑珠单抗吉妥珠单抗奥唑米星西罗莫司脂化物enmd-2076、pci-32765、ac220、多韦替尼乳酸盐(tki258、chir-258)、bibw2992(tovoktm)、sgx523、pf-04217903、pf-02341066、pf-299804、bms-777607、abt-869、mp470、bibf1120ap24534、jnj-26483327、mgcd265、dcc-2036、bms-690154、cep-11981、替伏扎尼(tivozanib)(av-951)、osi-930、mm-121、xl-184、xl-647和/或xl228)、蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米(velcade))、mtor抑制剂(例如雷帕霉素、西罗莫司脂化物(cci-779)、依维莫司(rad-001)、雷达罗莫司(ridaforolimus)、ap23573(ariad)、azd8055(astrazeneca)、bez235(novartis)、bgt226(norvartis)、xl765(sanofiaventis)、pf-4691502(pfizer)、gdc0980(genetech)、sf1126(semafoe)和osi-027(osi))、奥利默森(oblimersen)、吉西他滨、洋红霉素、甲酰四氢叶酸、培美曲塞、环磷酰胺、达卡巴嗪、丙卡巴肼(procarbizine)、泼尼松龙、地塞米松、喜树碱(campathecin)、普卡霉素、天冬酰胺酶、氨基蝶呤、甲基叶酸、甲基丝裂霉素、美法仑、异长春碱、环氧长春碱、苯丁酸氮芥、曲贝替定、丙卡巴肼、discodermolide、洋红霉素、氨基蝶呤和六甲密胺。示例性生物治疗剂包括(但不限于)干扰素、细胞因子(例如肿瘤坏死因子、干扰素α、干扰素γ)、疫苗、造血生长因子、单克隆血清治疗、免疫促进剂和/或免疫调节剂(例如il-1、2、4、6或12)、免疫细胞生长因子(例如gm-csf)和抗体(例如herceptin(曲妥珠单抗)、t-dm1、avastin(贝伐珠单抗)、erbitux(西妥昔单抗)、vectibix(帕木单抗)、rituxan(利妥昔单抗)、bexxar(托西莫单抗))。本发明进一步涉及使用所述化合物或药物组合物与放射治疗组合抑制异常细胞生长或治疗哺乳动物中的过度增殖性病症的方法。施用放射治疗的技术在本领域是已知的，并且这些技术可在本文中描述的组合疗法中使用。本发明化合物在该组合疗法中的施用可如本文所述确定。放射治疗可通过几种方法中的一种或方法的组合施用，所述方法包括但不限于外线束治疗、内照射治疗、植入物放射疗法、立体定位放射外科手术、全身放射治疗、放射疗法和持久或暂时的间质近距放射疗法。如本文所用，术语“近距放射疗法”是指由嵌入身体中，在肿瘤或其它增殖性组织疾病位点处或附近的在空间上受限的放射性材料递送的放射治疗。所述术语意欲包括但不限于暴露于放射性同位素(例如at-211、i-131、i-125、y-90、re-186、re-188、sm-153、bi-212、p-32和lu的放射性同位素)。适于用作本发明的细胞调节剂的放射源包括固体和液体。作为非限制性实例，所述放射源可以是放射性核素，诸如i-125、i-131、yb-169、ir-192(作为固体源)、i-125(作为固体源)或放射光子、β粒子、γ射线或其它治疗射线的其它放射性核素。所述放射性材料也可为由放射性核素的任何溶液(例如i-125或i-131的溶液)制成的流体，或可以使用含固体放射性核素(诸如au-198、y-90)小粒子的适当的流体浆液制备放射性流体。此外，所述放射性核素可包含于凝胶或放射性微球体。不受任何理论限制，本发明化合物可使异常细胞对用来杀灭和/或抑制此类细胞生长的放射治疗更敏感。因此，本发明进一步涉及使哺乳动物中的异常细胞对放射治疗变得敏感的方法，所述方法包括对哺乳动物施用一定量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物，所述量可有效地使异常细胞对放射治疗变得敏感。在该方法中的所述化合物、盐或溶剂化物的量可根据用于确定本文中描述的此类化合物的有效量的方法测定。本发明的化合物或药物组合物可与一定量的选自抗血管生成剂、信号转导抑制剂和抗增殖剂的一种或多种物质组合使用。抗血管生成剂(诸如mmp-2(基质-金属蛋白酶2)抑制剂、mmp-9(基质-金属蛋白酶9)抑制剂和cox-11(环氧合酶11)抑制剂)可与本文中描述的本发明化合物和药物组合物组合使用。有用的cox-ii抑制剂的实例包括celebrextm(alecoxib)、伐地考昔和罗非昔布。有用的基质-金属蛋白酶抑制剂的实例描述于wo96/33172(1996年10月24日公开)、wo96/27583(1996年3月7日公开)、欧洲专利申请第97304971.1号(1997年7月8日提交)、欧洲专利申请第99308617.2号(1999年10月29日提交)、wo98/07697(1998年2月26日公开)、wo98/03516(1998年1月29日公开)、wo98/34918(1998年8月13日公开)、wo98/34915(1998年8月13日公开)、wo98/33768(1998年8月6日公开)、wo98/30566(1998年7月16日公开)、欧洲专利公开606,046(1994年7月13日公开)、欧洲专利公开931,788(1999年7月28日公开)、wo90/05719(1990年5月31日公开)、wo99/52910(1999年10月21日公开)、wo99/52889(1999年10月21日公开)、wo99/29667(1999年6月17日)、pct国际申请第pct/ib98/01113号(1998年7月21日提交)、欧洲专利申请第99302232.1号(1999年3月25日提交)、英国专利申请第9912961.1号(1999年6月3日提交)、美国临时申请第60/148,464号(1999年8月12日提交)、美国专利5,863,949(1999年1月26日公开)、美国专利5,861,510(1999年1月19日公开)和欧洲专利公开780,386(1997年6月25日公开)，所有这些都在此以引用方式整体并入本文。优选的mmp-2和mmp-9抑制剂是具有很少或没有抑制mmp-1的活性的那些。更优选的是相对于其它基质-金属蛋白酶(即map-1、mmp-3、mmp-4、mmp-5、mmp-6、mmp-7、mmp-8、mmp-10、mmp-11、mmp-12和mmp-13)有选择地抑制mmp-2和/或amp-9的那些。对本发明有用的mmp抑制剂的一些具体实例是ag-3340、ro32-3555和rs13-0830。本发明也涉及治疗哺乳动物中的心血管疾病的方法和药物组合物，所述药物组合物包含一定量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物或其同位素标记的衍生物，以及一定量的一种或多种用于治疗心血管疾病的治疗剂。用于心血管疾病应用的实例是抗血栓剂，例如前列腺环素和水杨酸盐类；溶栓剂，例如链激酶、尿激酶、组织纤溶酶原激活剂(tpa)和茴香酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物(apsac)；抗血小板剂，例如乙酰水杨酸(asa)和氯吡格雷；血管舒张剂，例如硝酸盐、钙通道阻断药；抗增殖剂，例如秋水仙碱和烷化剂；嵌入剂；生长调节因子，诸如白细胞介素、转化生长因子-β和血小板源性生长因子同源物；生长因子单克隆抗体；甾体和非甾体抗炎药；以及可调节血管弹性、功能、动脉硬化和干预后对血管或器官损伤的治愈响应的其它药剂。抗生素也可包括在本发明包括的组合物或包衣中。此外，包衣可用于实现在血管壁内集中性地治疗递送。通过将活性剂合并到可溶胀的聚合物中，可在所述聚合物溶胀时释放活性剂。本文中描述的化合物可与液体或固体组织屏障(亦称润滑剂)一起配制或施用。组织屏障的实例包括(但不限于)多糖、聚糖类、生物膜(seprafilm)、interceed和透明质酸。可与本文中描述的化合物组合施用的药物包括通过吸入有效递送的任何适当的药物，例如镇痛药(例如可待因、二氢吗啡、麦角胺、芬太尼或吗啡)；心绞痛制剂，例如地尔硫卓；抗过敏剂，例如色甘酸盐、酮替芬或奈多罗米；抗感染药，例如头孢菌素类、青霉素类、链霉素、磺胺类、四环素类或喷他脒；抗组胺药，例如美沙吡林；抗炎药，例如倍氯米松、氟尼缩松、布地缩松、替泼尼旦、曲安奈德或氟替卡松；镇咳药，例如那可汀；支气管扩张药，例如麻黄碱、肾上腺素、非诺特罗、福莫特罗、异丙肾上腺素、间羟异丙肾上腺素、苯肾上腺素、苯丙醇胺、吡布特罗、瑞普特罗、利米特罗、舒喘灵、沙美特罗、特布他林、异他林、妥洛特罗、奥西那林或(-)-4-氨基-3,5-二氯-α-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]氨基]甲基]苯甲醇；利尿剂，例如阿米洛利；抗胆碱能药，例如异丙托铵、阿托品或氧托品；激素类，例如可的松、氢化可的松或泼尼松龙；黄嘌呤类，例如氨茶碱、胆茶碱、赖氨酸茶碱或茶碱；以及治疗性蛋白质和肽，例如胰岛素或胰高血糖素。本领域技术人员清楚的是，在适当的情况下，所述药物可以以盐的形式(例如作为碱金属盐或胺盐或作为酸加成盐)或作为酯(例如低级烷基酯)或作为溶剂化物(例如水合物)使用，以使药物的活性和/或稳定性最佳化。可用于组合疗法的其它示例性治疗剂包括但不限于如上所述的药剂、放射治疗、激素拮抗剂、激素和它们的释放因子、甲状腺和抗甲状腺药、雌激素类和孕激素类、雄激素类、促肾上腺皮质激素；肾上腺皮质类固醇和它们的合成类似物；肾上腺皮质激素类的合成和作用的抑制剂、胰岛素、口服降血糖药和内分泌胰腺药理学、影响钙化和骨更新的药剂：钙、磷酸盐、甲状旁腺激素、维生素d、降钙素、维生素(诸如水溶性维生素、复合维生素b、抗坏血酸、脂溶性维生素、维生素a、k和e)、生长因子、细胞因子类、趋化因子类、毒蕈碱受体激动剂和拮抗剂；抗胆碱酯酶剂；作用于神经肌肉接头和/或自主神经节的药剂；儿茶酚胺类、拟交感神经药和肾上腺素能受体激动剂或拮抗剂；以及5-羟色胺(5-ht，血清素)受体激动剂和拮抗剂。治疗剂也可包括用于疼痛和炎症的药剂，诸如组胺和组胺拮抗剂、缓激肽和缓激肽拮抗剂、5-羟色胺(血清素)、由膜磷脂的选择性水解产物的生物转化生成的脂质物质、类花生酸类、前列腺素类、血栓烷类、白三烯类、阿司匹林、非甾体抗炎剂、止痛-解热剂、抑制前列腺素类和血栓烷类合成的药剂、可诱导环氧合酶的选择性抑制剂、可诱导环氧合酶-2的选择性抑制剂、自体有效物质、旁分泌激素、生长抑素、胃泌素、介导涉及体液和细胞免疫反应的相互作用的细胞因子、脂质衍生的自体有效物质、类花生酸类、β-肾上腺素能激动剂、异丙托铵、糖皮质激素类、甲基黄嘌呤、钠通道阻滞剂、阿片样受体激动剂、钙通道阻滞剂、膜稳定剂和白三烯抑制剂。本文中包括的另外的治疗剂包括利尿剂、加压素、影响水的肾保存的药剂、凝乳酶、血管紧张素、对治疗心肌缺血有用的药剂、抗高血压剂、血管紧张素转换酶抑制剂、β-肾上腺素能受体拮抗剂、用于治疗高胆固醇血症的药剂和用于治疗血脂异常的药剂。包括的其它治疗剂包括用于控制胃液酸度的药物、用于治疗消化性溃疡的药剂、用于治疗胃食管返流疾病的药剂、促胃肠动力药、止吐药、用于肠易激综合征的药剂、用于腹泻的药剂、用于便秘的药剂、用于炎性肠病的药剂、用于胆疾病的药剂、用于胰腺疾病的药剂。用于治疗原虫感染的治疗剂、用于治疗疟疾、阿米巴病、贾第虫病、滴虫病、锥虫病和/或利什曼病的药物，和/或用于蠕虫病的化学治疗的药物。其它治疗剂包括抗微生物剂、磺胺类、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑喹诺酮和用于泌尿道感染的药剂、青霉素类、头孢菌素类和其它β-内酰胺抗生素类、包含氨基糖苷的药剂、蛋白质合成抑制剂、用于肺结核、鸟分枝杆菌复合菌组疾病和麻风病的化学治疗的药物、抗真菌剂、抗病毒剂(包括非逆转录病毒药剂和抗逆转录病毒药剂)。可与主题化合物组合的治疗性抗体的实例包括但不限于抗受体酪氨酸激酶抗体(西妥昔单抗、帕木单抗、曲妥珠单抗)、抗cd20抗体(利妥昔单抗、托西莫单抗)和其它抗体(诸如阿仑珠单抗、贝伐珠单抗和吉妥珠单抗)。此外，本文中的方法包括用于免疫调节的治疗剂(诸如免疫调节剂、免疫抑制剂、耐受原和免疫促进剂)。此外，还包括作用于血液和血液形成器官的治疗剂、血液生成制剂、生长因子、矿物质和维生素、抗凝血药、溶血栓药和抗血小板药。可与主题化合物组合的其它治疗剂可见于goodman和gilman的“thepharmacologicalbasisoftherapeutics”，第十版，hardman、limbird和gilman编著，或physician’sdeskreference，这两者都在此以引用方式整体并入本文。取决于所治疗的病状，可将本文中描述的化合物与本文中公开的药剂或其它适当的药剂组合使用。因此，在一些实施方案中，本发明化合物将会与如上所述的其它药剂共同施用。当在组合疗法中使用时，本文中描述的化合物可与第二药剂同时或分开施用。该组合施用可包括在相同剂型中的两种药剂的同时施用，在分开的剂型中的同时施用和分开施用。即，本文中描述的化合物和任何上述药剂可一起配制在相同剂型中并且同时施用。或者，本发明化合物和任何上述药剂可同时施用，其中所述两种药剂都存在于分开的制剂中。在另一个替代方案中，本发明化合物可紧接着任何上述药剂施用，或反之亦然。在分开施用的方案中，本发明化合物和任何上述药剂可相隔几分钟，或几小时，或几天施用。以下提供的实施例和制备方法进一步说明和例示本发明化合物以及制备此类化合物的方法。应理解的是，本发明的范围决不受以下实施例和制备方法的范围所限制。在以下实施例中，除非另作说明，否则具有单一手性中心的分子作为外消旋混合物存在。除非另作说明，否则具有两个或两个以上手性中心的分子作为非对映异构体的外消旋混合物存在。单一对映异构体/非对映异构体可通过本领域技术人员已知的方法获得。实施例实施例1：3-((4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物1613)的合成(方法a)。方案14：3-((4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物1613)的合成。将2-氨基-6-甲基苯甲酸(1601)(106.5g，705mmol)在h2o(200ml)中的溶液冷却至0-5℃，缓慢添加浓hcl(250ml)。将溶液在0-5℃搅拌15分钟。在0-5℃下，逐滴添加亚硝酸钠(58.4g，6.85mol)在h2o(120ml)中的溶液，并将所得混合物搅拌30分钟。随后将上述溶液添加至ki(351g，2.11mol)在h2o(200ml)中的溶液，并将所得混合物在室温搅拌16小时。将溶液倾入冰水(2000ml)中并用乙酸乙酯(3×1000ml)萃取。将合并的有机层用naoh水溶液(15％，3×200ml)洗涤。将水层酸化至ph＝1，并用乙酸乙酯(3×1000ml)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并过滤。将滤液真空浓缩以提供期望的产物2-碘-6-甲基苯甲酸(1602)(145g，79％收率)，其为黄色固体。在室温下，向搅拌下的2-碘-6-甲基苯甲酸(1602)(105g，400mmol)、pd(oac)2(27g，120mmol)和pph3(63g，240mol)在thf(1000ml)中的混合物添加三丁基(乙烯基)锡(152g，480mmol)。将所得混合物加热回流过夜。使混合物冷却至室温，通过硅胶(10g)过滤，并随后在真空中浓缩。将残留物倾入冰水(1000ml)中并用乙酸乙酯(3×1000ml)萃取。将合并的有机层用naoh水溶液(15％，5×200ml)洗涤。将合并的水层酸化至ph＝1，用乙酸乙酯(3×1000ml)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供期望的产物2-甲基-6-乙烯基苯甲酸(1603)(61g，95％收率)，其为黄色固体。将2-甲基-6-乙烯基苯甲酸(1603)(56g，350mmol)和亚硫酰氯(208g，1750mmol)在甲苯(400ml)中的混合物在回流下搅拌2小时。将混合物在真空中浓缩以提供期望的产物2-甲基-6-乙烯基苯甲酰氯(1604)(63g，95％收率)，其为黄色油状物。获得的产物无需纯化直接用于下一步。将邻甲苯胺(45g，420mmol)和三乙胺(71g，70mmol)在ch2cl2(300ml)中的混合物在室温搅拌10分钟。向该混合物添加2-甲基-6-乙烯基苯甲酰氯(1604)(63g，35mmol)，并将所得混合物在室温搅拌30分钟。将溶液倾入水(300ml)中并用ch2cl2(3×200ml)萃取，经na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供粗产物。将粗产物悬浮在ipe(异丙醚)(300ml)中，在回流下搅拌30分钟，随后冷却至0-5℃。通过过滤收集沉淀物并进一步在真空中干燥以提供期望的产物2-甲基-n-邻甲苯基-6-乙烯基苯甲酰胺(1605)(81g，80％收率)，其为黄色固体。在室温下，向2-甲基-n-邻甲苯基-6-乙烯基苯甲酰胺(1605)(80g，320mmol)在dmf(250ml)中的溶液缓慢添加nah(在矿物油中的60％，25.6g，640mmol)，并将所得混合物在室温搅拌30分钟。向该混合物添加氯乙酸乙酯(78g，640mmol)，并将所得混合物在室温搅拌2小时。将溶液倾入水(500ml)中并用乙酸乙酯(3×200ml)萃取，经na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。将粗产物悬浮在meoh(160ml)中，在回流下搅拌10分钟，随后冷却至0-5℃。通过过滤收集沉淀物并进一步在真空中干燥，以提供期望的产物2-(2-甲基-n-邻甲苯基-6-乙烯基苯甲酰氨基)乙酸乙酯(1606)(67g，62％收率)，其为白色固体。在室温下，向搅拌下的2-(2-甲基-n-邻甲苯基-6-乙烯基苯甲酰氨基)乙酸乙酯(1606)(67g，200mmol)在1,4-二噁烷(300ml)和h2o(100ml)中的混合物添加四氧化锇(20mg)，并在室温搅拌30分钟。向该混合物添加高碘酸钠(86g，400mmol)并将所得混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物通过硅胶(10g)过滤，滤液用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩并进一步在真空中干燥残留物，以提供期望的产物2-(2-甲酰基-6-甲基-n-邻甲苯基苯甲酰氨基)乙酸乙酯(1607)(38g，57％收率)，其为黄色固体。在室温下，向搅拌下的2-(2-甲酰基-6-甲基-n-邻甲苯基苯甲酰氨基)乙酸乙酯(1607)(38g，112mmol)在etoh(200ml)和乙酸乙酯(100ml)中的溶液添加碳酸铯(22g，112mmol)。将所得混合物脱气并用氩气回填三次，并随后在50℃搅拌5小时。使混合物冷却至室温，通过硅胶(10g)过滤，并将滤液在真空中浓缩。将残留物倾入h2o(200ml)中，用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。将粗产物悬浮在ipe(120ml)中，加热回流10分钟，并随后冷却至0-5℃。通过过滤收集沉淀物并进一步在真空中干燥，以提供期望的产物8-甲基-1-氧代-2-邻甲苯基-1,2-二氧异喹啉-3-甲酸乙酯(1608)(28g，77％收率)，其为白色固体。在-78℃下，在氮气氛下，向搅拌下的氢化铝锂(8.28g，218mol)在无水thf(500ml)中的溶液经10分钟缓慢添加8-甲基-1-氧代-2-邻甲苯基-1,2-二氢异喹啉-3-甲酸乙酯(1608)(28g，87mmol)。使所得混合物升温至-30℃，搅拌30分钟，tlc显示反应完成。随后将混合物冷却至-78℃，并缓慢添加水(50ml)。使混合物升至室温，通过硅胶(10g)过滤，并在真空中浓缩滤液。将粗产物倾入h2o(200ml)中并用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。将粗产物悬浮在乙酸乙酯(30ml)中并搅拌10分钟。通过过滤收集固体并进一步在真空中干燥，以提供期望的产物3-(羟甲基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮(1609)(22g，92％收率)，其为白色固体。在0℃下，将pbr3(25.6g，95mmol)缓慢添加至搅拌下的dmf(11.5g，158mol)在乙腈(200ml)中的溶液，并将所得混合物在0℃搅拌30分钟。缓慢添加3-(羟甲基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1-(2h)-酮(1609)(22g，78.8mmol)。随后使反应混合物升至室温并搅拌30分钟。缓慢添加饱和的nahco3水溶液(50ml)并用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。将粗产物悬浮在ipe(50ml)中，并随后搅拌10分钟。通过过滤收集沉淀物并进一步在真空中干燥，以提供期望的产物3-(溴甲基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮(1610)(21g，80％收率)，其为白色固体。将3-碘-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(108)(10.8g，41.4mmol)和叔丁醇钾(4.4g，40mmol)溶于无水dmf(150ml)并在室温搅拌30分钟。添加3-(溴甲基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮(1610)(13.7g，40mmol)。将所得混合物在室温搅拌30分钟，倾入冰水(300ml)中并随后用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩至约100ml，通过过滤收集沉淀物以提供第一批期望的产物3-((4-氨基-3-碘代-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮(1611)(12g，60％收率)，其为白色固体。将浓缩在真空中浓缩并将残留物通过快速硅胶柱色谱法纯化(2-20％甲醇/dcm)，以提供第二批期望的产物3-((4-氨基-3-碘-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮(1611)(6g，30％收率)，其为白色固体。将3-((4-氨基-3-碘代-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮(1611)(13g，24.9mmol)和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯酚(1612)(6.6g，30mmol)溶于dmf-etoh-h2o(120ml，40ml，40ml)。依次添加pd(oac)2(1.684g，7.5mmol)、pph3(3.935g，15mmol)和na2co3(13.25g，125mmol)。将所得混合物脱气并用氩气回填三次，随后在100℃搅拌1小时。使混合物冷却至室温，通过硅胶(10g)过滤并在真空中浓缩。将残留物通过快速硅胶柱色谱法纯化(2-20％meoh/dcm)以提供产物(1613，表4的化合物13)(9g，76％收率)，其为淡黄色固体。随后将上述产物悬浮在etoh(100ml)中并加热回流30分钟。使混合物冷却至室温，并通过过滤收集固体。随后将固体悬浮在ea(100ml)中并搅拌过夜。通过过滤收集沉淀物并进一步在真空中干燥，以提供期望的产物3-((4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮(1613)(8.4g，69％收率)，其为白色固体。实施例2：3-((4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物1613)的合成(方法b)。方案15：描述经由方法b合成3-((4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物1613)将3-(3-甲氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1701)(964mg，4mmol)和叔丁醇钾(0.44g，4mmol)溶于无水dmf(150ml)并在室温搅拌30分钟。添加3-(溴甲基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮(1610)(1.37g，4.0mmol)。将所得混合物在室温搅拌30分钟，倾入冰水(300ml)中并随后用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(25ml)洗涤，经na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩并将残留物通过快速硅胶柱色谱法纯化(2-20％meoh/dcm)，以提供期望的产物3-((4-氨基-3-(3-甲氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮(1702)(1.4g，70％收率)，其为白色固体。在-78℃下，在氮气氛下，向3-((4-氨基-3-(3-甲氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮(1702)(100mg，0.2mmol)在ch2cl2(20ml)中的溶液添加bbr3(1ml)，并将所得混合物在-78℃搅拌3小时。使混合物升至室温，倾入冰水(200ml)中并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩并将残留物通过快速硅胶柱色谱法纯化(10-50％meoh/ch2cl2)，以提供期望的产物3-((4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮(1613)(87mg，91％收率)，其为白色固体。实施例3：(r)-3-((4-氨基-3-(3-羟基丁-1-炔基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物1802)的合成。方案16：描述(r)-3-((4-氨基-3-(3-羟基丁-1-炔基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物1802)的合成。将3-((4-氨基-3-碘代-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮(1611)(522mg，1mmol)和(r)-丁-3-炔-2-醇(84mg，1.2mmol)溶于无水thf(40ml)。将混合物脱气并用氮气回填三次。依次添加pd(pph3)2cl2(12mg，0.1mmol)、cui(47mg，0.25mmol)和(i-pr)2nh(505mg，5mmol)。将所得混合物脱气并用氩气回填三次，并随后在回流下搅拌4小时。使混合物冷却至室温，通过硅胶(10g)过滤并在真空中浓缩。将残留物通过快速硅胶柱色谱法纯化(2-20％meoh/dcm)以提供产物3(r)-3-((4-氨基-3-(3-羟基丁-1-炔基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮(1802，表4的化合物37)(324mg，70％收率)，其为淡黄色固体。实施例4：3-((6-氨基-9h-嘌呤-9-基)甲基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物1902)的合成。方案17：描述3-((6-氨基-9h-嘌呤-9-基)甲基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物1902)的合成。将9h-嘌呤-6-胺(1901)(540mg，4.0mmol)溶于无水dmf(20ml)。添加nah(在矿物油中的60％，160mg，4.0mmol)并将所得混合物在室温搅拌30分钟。添加3-(溴甲基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮(1610)(1.37g，4.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，倾入冰水(30ml)中并随后用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(25ml)洗涤，经na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩并将残留物通过快速硅胶柱色谱法纯化(2-20％meoh/dcm)以提供期望的产物3-((6-氨基-9h-嘌呤-9-基)甲基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮(1902，表4的化合物5)(1.1g，70％收率)，其为白色固体。实施例5：3-((4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-2-异丙基-8-甲基异喹啉-1(2h)-酮(化合物2009)的合成。方案18：描述3-((4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-2-异丙基-8-甲基异喹啉-1(2h)-酮(化合物2009)的合成。在室温下，向搅拌下的2-碘代-6-甲基苯甲酸(1602)(105g，400mmol)、pd(oac)2(27g，120mmol)和pph3(63g，240mol)在thf(1000ml)中的混合物添加三丁基(乙烯基)锡(152g，480mmol)。将所得混合物加热回流过夜。使混合物冷却至室温，通过硅胶(10g)过滤，并随后在真空中浓缩。将残留物倾入冰水(1000ml)中并用乙酸乙酯(3×1000ml)萃取。将合并的有机层用naoh水溶液(15％，5×200ml)洗涤。将合并的水层酸化至ph＝1，用乙酸乙酯(3×1000ml)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供期望的产物2-甲基-6-乙烯基苯甲酸(1603)(61g，95％收率)，其为黄色固体。将2-甲基-6-乙烯基苯甲酸(1603)(56g，350mmol)和亚硫酰氯(208g，1750mmol)在甲苯(400ml)中的混合物在回流下搅拌2小时。将混合物在真空中浓缩以提供期望的产物2-甲基-6-乙烯基苯甲酰氯(1604)(63g，95％收率)，其为黄色油状物。获得的产物无需纯化直接在下一步中使用。将丙-2-胺(2001)(59g，1.0mol)和氯乙酸乙酯(122g，1.0mol)溶于甲苯(200ml)并将混合物在回流下搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温，倾入冰水(500ml)中并用乙酸乙酯(3×250ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩并将残留物通过快速硅胶柱色谱法纯化(10-50％ea/pe)，以提供产物2-(异丙氨基)乙酸乙酯(2002)(70g，51％收率)，其为油状物。将2-(异丙氨基)乙酸乙酯(2002)(14.5g，100mmol)和三乙胺(200g，200mmol)溶于ch2cl2(300ml)并将混合物在室温搅拌10分钟。添加2-甲基-6-乙烯基苯甲酰氯(1604)(18g，100mmol)，并将所得混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物倾入水(300ml)中并用ch2cl2(3×200ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供粗产物。将粗产物悬浮在ipe(异丙醚)(300ml)中，在回流下搅拌30分钟，并随后冷却至0-5℃。通过过滤收集沉淀物并进一步在真空中干燥以提供期望的产物2-(n-异丙基-2-甲基-6-乙烯基苯甲酰氨基)乙酸乙酯，其为黄色固体。向搅拌下的2-(n-异丙基-2-甲基-6-乙烯基苯甲酰氨基)乙酸乙酯(2003)(14.0g，48.0mmol)在1,4-二噁烷(100ml)和h2o(30ml)中的溶液添加四氧化锇(20mg)并将所得混合物在室温搅拌30分钟。向该混合物添加高碘酸钠(22g，100mmol)并随后在室温搅拌16小时。将反应混合物通过硅胶(10g)过滤，滤液用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩并将残留物进一步在真空中干燥以提供期望的产物2-(2-甲酰基-n-异丙基-6-甲基苯甲酰氨基)乙酸乙酯(2004)(8.33g，57％收率)，其为黄色固体。在室温下，向搅拌下的2-(2-甲酰基-n-异丙基-6-甲基苯甲酰氨基)乙酸乙酯(2004)(8.3g，28.0mmol)在etoh(100ml)和乙酸乙酯(50ml)中的溶液添加碳酸铯(5.9g，30mmol)。将所得混合物脱气并用氩气回填三次，并随后在50℃搅拌5小时。使混合物冷却至室温，通过硅胶(10g)过滤，并将滤液在真空中浓缩。将残留物倾入h2o(200ml)中，用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。将粗产物悬浮在ipe(120ml)中，在回流下搅拌10分钟，并随后冷却至0-5℃。通过过滤收集沉淀物并进一步在真空中干燥以提供期望的产物2-异丙基-8-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-甲酸乙酯(2005)(5.35g，70％收率)，其为白色固体。在-78℃下，在氮气氛下，向搅拌下的氢化铝锂(2.88g，76mol)在无水thf(200ml)中的溶液经10分钟缓慢添加2-异丙基-8-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-甲酸乙酯(2005)(5.2g，19mmol)。使所得混合物升温至-30℃，搅拌30分钟，且tlc显示反应完成。随后将混合物冷却至-78℃，并缓慢添加水(50ml)。使混合物升至室温，通过硅胶(10g)过滤，并将滤液在真空中浓缩。将粗产物倾入h2o(200ml)中并用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。将粗产物悬浮在乙酸乙酯(30ml)中并搅拌10分钟。通过过滤收集固体并进一步在真空中干燥以提供期望的产物3-(羟甲基)-2-异丙基-8-甲基异喹啉-1(2h)-酮(2006)(3.51g，80％收率)，其为白色固体。向3-(羟甲基)-2-异丙基-8-甲基异喹啉-1(2h)-酮(2006)(1.61g，7.0mmol)在ch2cl2中的溶液添加pph3(3.67g，14.0mmol)并将混合物在室温搅拌30分钟。将混合物冷却至0℃，并分批添加cbr4(4.64g，14.0mmol)。将所得混合物从0℃至室温搅拌30分钟，并随后在真空中浓缩。将粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化(30-50％ea/pe)以提供期望的产物3-(溴甲基)-2-异丙基-8-甲基异喹啉-1(2h)-酮(2007)(1.65g，80％收率)，其为白色固体。将3-碘代-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(108)(1.3g，5mmol)和叔丁醇钾(0.55g，5mmol)在无水dmf(20ml)中的混合物在室温搅拌30分钟并随后添加3-(溴甲基)-2-异丙基-8-甲基异喹啉-1(2h)-酮(2007)(1.47g，5mmol)。将所得混合物在室温搅拌30分钟，倾入冰水(30ml)中并随后用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(25ml)洗涤，经na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩，并将残留物通过快速硅胶柱色谱法纯化(2-20％meoh/dcm)，以提供期望的产物3-((4-氨基-3-碘代-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-2-异丙基-8-甲基异喹啉-1(2h)-酮(2008)(1.66g，70％收率)，其为白色固体。向搅拌下的3-((4-氨基-3-碘代-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-2-异丙基-8-甲基异喹啉-1(2h)-酮(2008)(95mg，0.2mmol)和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯酚(66mg，0.3mmol)在dmf-etoh-h2o(3:1:1，20ml)中的混合物依次添加pd(oac)2(16mg，0.075mmol)、pph3(39.3mg0.15mmol)和na2co3(132mg，1.25mmol)。将所得混合物脱气并用氩气回填三次，随后在100℃搅拌1小时。使混合物冷却至室温，通过硅胶(10g)过滤并在真空中浓缩。将残留物通过快速硅胶柱色谱法纯化(2-20％meoh/dcm)以提供产物3-((4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-2-异丙基-8-甲基异喹啉-1(2h)-酮(2009，表4的化合物62)(53mg，61％收率)，其为淡黄色固体。实施例6：8-甲基-3-((甲基(9h-嘌呤-6-基)氨基)甲基)-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮的合成。方案19：描述8-甲基-3-((甲基(9h-嘌呤-6-基)氨基)甲基)-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物4004)的合成。将3-(溴甲基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮(342mg，1.0mmol)1610溶于甲胺溶液(100ml)并搅拌2小时。将混合物倾入冰水(200ml)中并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供期望的产物8-甲基-3-((甲氨基)甲基)-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮(4001)(250mg，86％收率)，其为黄色固体。获得的产物无需纯化直接在下一步中使用。将8-甲基-3-((甲氨基)甲基)-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮(233mg，0.8mmol)(4001)和6-氯代-9-(四氢-2h-吡喃-2-基)-9h-嘌呤(4002)(238mg，1.0mmol)溶于etoh(50ml)并将所得混合物在回流下搅拌2小时。使混合物冷却至室温，并在真空中浓缩。将残留物通过快速硅胶柱色谱法纯化(2-20％meoh/dcm)以提供产物8-甲基-3-((甲基(9-(四氢-2h-吡喃-2-基)-9h-嘌呤-6-基)氨基)甲基)-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮(4003)(200mg，51％收率)，其为淡黄色固体。将8-甲基-3-((甲基(9-(四氢-2h-吡喃-2-基)-9h-嘌呤-6-基)氨基)甲基)-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮(4003)(180mg，0.36mmol)溶于meoh(hcl)(50ml)并将混合物在室温搅拌2小时。向反应混合物添加nahco3水溶液并将ph值调节至9。将混合物过滤并将滤液在真空中浓缩以提供期望的产物8-甲基-3-((甲基(9h-嘌呤-6-基)氨基)甲基)-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮(4004，表4的化合物184)(80mg，54％收率)，其为黄色固体。实施例7:3-(1-(9h-嘌呤-6-基氨基)乙基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮的合成。方案20：描述3-(1-(9h-嘌呤-6-基氨基)乙基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物4106)的合成。向搅拌下的3-(羟甲基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮1609(2.79g，10mmol)在ch2cl2(200ml)中的溶液添加mno2(5g)并将所得混合物在回流下搅拌3小时。使混合物冷却至室温，并在真空中浓缩。将残留物通过快速硅胶柱色谱法纯化(10-50％ea/pe)以提供产物8-甲基-1-氧代-2-邻甲苯基-1,2-二氢异喹啉-3-甲醛4101(2.5g，90％收率)，其为白色固体。将8-甲基-1-氧代-2-邻甲苯基-1,2-二氢异喹啉-3-甲醛4101(2.4g，8.6mmol)溶于无水thf(280ml)并在氮气氛下冷却至-78℃。缓慢添加甲基溴化镁(2m，5ml，10mmol)，并将所得混合物在-78℃搅拌2小时。添加h2o(5ml)并随后将溶液倾入冰水(200ml)中并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩，并将残留产物通过快速硅胶柱色谱法纯化(10-50％ea/pe)以提供产物3-(1-羟乙基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮4102(1.8g，71％收率)，其为白色固体。向3-(1-羟乙基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮4102(1.6g，5.5mmol)在ch2cl2中的溶液添加pph3(2.88g，11.0mmol)并将所得混合物在室温搅拌30分钟。随后在0℃下向混合物分批添加cbr4(3.64g，11.0mmol)。使所得混合物升至室温，搅拌30分钟，并在真空中浓缩。将粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化(30-50％ea/pe)以提供期望的产物3-(1-溴乙基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮4103(1.8g，91％收率)，其为白色固体。向搅拌下的9-(四氢-2h-吡喃-2-基)-9h-嘌呤-6-胺4103(436mg，2mmol)在无水dmf(10ml)中的溶液添加nah(在矿物油中的60％，77mg，2mmol)并将混合物搅拌30分钟。添加3-(1-溴乙基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮4104(700mg，2mmol)。将混合物搅拌2小时，倾入冰水(200ml)中并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩并将残留物通过快速硅胶柱色谱法纯化(10-50％meoh/dcm)以提供产物8-甲基-3-(1-(9-(四氢-2h-吡喃-2-基)-9h-嘌呤-6-基氨基)乙基)-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮4105(500mg，51％收率)，其为白色固体。将8-甲基-3-(1-(9-(四氢-2h-吡喃-2-基)-9h-嘌呤-6-基氨基)乙基)-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮4105(180mg，0.36mmol)溶于meoh(hcl)(50ml)并搅拌2小时。向反应混合物添加nahco3水溶液并将ph值调节至9。随后将混合物过滤并将滤液在真空中浓缩以提供期望的产物3-(1-(9h-嘌呤-6-基氨基)乙基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮(4106，表4的化合物191)(80mg，54％收率)，其为黄色固体。实施例8:3-(4-氨基-1-((8-甲基-1-氧代-2-邻甲苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟苯基二氢磷酸酯的合成。方案21：描述3-(4-氨基-1-((8-甲基-1-氧代-2-邻甲苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟苯基二氢磷酸酯(化合物4303)的合成。在避光的圆底烧瓶(被铝箔遮盖)中，将3-((4-氨基-3-(3-氟代-5-羟基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮4301(250mg，0.5mmol)溶于无水thf(15ml)并在氩气氛下冷却至0℃。添加cbr4(498mg，1.5mmol)，接着添加亚磷酸二乙酯(129μl，1.0mmol)和三乙胺(417μl，1.5mmol)。将所得混合物从0℃至室温避光搅拌16小时。随后将混合物分配在乙酸乙酯和盐水之间。有机层经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化(用甲醇和二氯甲烷洗脱)，以提供期望的产物3-(4-氨基-1-((8-甲基-1-氧代-2-邻甲苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟苯基二乙基磷酸酯4302(200mg，62％收率)，其为白色固体。将3-(4-氨基-1-((8-甲基-1-氧代-2-邻甲苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟苯基二乙基磷酸酯4302(170mg，0.26mmol)溶于无水ch3cn(5ml)并在氩气氛下冷却至0℃。经由注射器缓慢添加tmsbr(0.34ml，2.64mmol)并将所得混合物从0℃至室温搅拌16小时。lc-ms显示剩余少量起始原料，添加额外量的tmsbr(0.1ml)并在室温搅拌5小时。lc-ms显示完全转化。将混合物在真空中浓缩，并将残留物溶于et2o(10ml)和h2o(0.5ml)并搅拌30分钟。将混合物在真空中浓缩以提供期望的产物3-(4-氨基-1-((8-甲基-1-氧代-2-邻甲苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-氟苯基二氢磷酸酯4303(140mg，91％收率)。实施例9:3-((4-氨基-3-碘代-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物1611)的合成。方案22：描述3-((4-氨基-3-碘-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物1611)的合成。将2,6-二甲基苯甲酸(化合物4401)(60g，400mmol)和草酰氯(101g，800mmol)在ch2cl2(400ml)中的混合物在室温搅拌2小时。将混合物在真空中浓缩以提供期望的产物2,6-二甲基苯甲酰氯(化合物4402)(64g，95％收率)，其为黄色油状物。获得的物料无需纯化直接在下一步中使用。将邻甲苯胺(45g，420mmol)和三乙胺(71g，700mmol)在ch2cl2(300ml)中的混合物在室温搅拌10分钟。向该混合物逐滴添加2,6-二甲基苯甲酰氯(化合物4402)(64g，400mmol)并将所得混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物倾入水(300ml)中，用ch2cl2(3×200ml)萃取，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供粗产物。将粗产物悬浮在异丙醚(300ml)中，搅拌回流30分钟并随后冷却至0-5℃。通过过滤收集固体并进一步在真空中干燥以提供期望的产物2,6-二甲基-n-邻甲苯基苯甲酰胺(化合物4403)(81g，80％收率)，其为黄色固体。在-78℃下，在氩气氛下，向搅拌下的2,6-二甲基-n-邻甲苯基苯甲酰胺(化合物4403)(23.9g，0.1mol，1当量)和hmpa(17.9g，0.1mol，1当量)在无水thf(250ml)中的溶液经1小时小心地添加正丁基锂(100ml，2.5m，0.25mol，2.5当量)，并在添加期间保持反应温度低于-60℃。将所得混合物在-78℃搅拌1小时，并随后快速添加草酸二乙酯(17.6g，0.12mol，1.2当量)(刚添加反应温度就上升至-20℃)。将混合物在-50℃搅拌10分钟，并随后用水(100ml)淬灭。通过过滤除去无机盐，并将滤液用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经mgso4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供粗产物，其为半固体油状物。将粗产物在异丙醚(100ml)中在室温打浆10分钟。通过过滤收集固体并进一步在真空中干燥以提供期望的产物3-(3-甲基-2-(邻甲苯基氨甲酰基)苯基)-2-氧代丙酸乙酯(化合物4404)(16.1g，47.4％收率)，其为白色固体。将3-(3-甲基-2-(邻甲苯基氨甲酰基)苯基)-2-氧代丙酸酯(化合物4404)(11.0g，32.4mmol，1当量)溶于hcl/meoh(10m，100ml，10ml/1g的4404)并在回流下搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩，并将残留物在乙酸乙酯(10ml)中在室温打浆30分钟。通过过滤收集固体并进一步在真空中干燥以提供期望的产物8-甲基-1-氧代-2-邻甲苯基-1,2-二氢异喹啉-3-甲酸乙酯(化合物4405)(7.52g，72.5％收率)，其为白色固体。在-78℃下，在氮气氛下，向搅拌下的氢化铝锂(8.28g，218mol)在无水thf(500ml)中的溶液经10分钟缓慢添加8-甲基-1-氧代-2-邻甲苯基-1,2-二氢异喹啉-3-甲酸乙酯(化合物4405)(28g，87mmol)。使所得混合物升温至-30℃，搅拌30分钟并通过薄层色谱法分析显示反应完成。随后将混合物冷却至-78℃，并缓慢添加水(50ml)。使混合物升至室温，通过硅胶(10g)过滤，并将滤液在真空中浓缩。将粗产物倾入h2o(200ml)中并用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。将粗产物悬浮在乙酸乙酯(30ml)中并搅拌10分钟。通过过滤收集固体并进一步在真空中干燥以提供期望的产物3-(羟甲基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物4406)(22g，92％收率)，其为白色固体。在0℃下，向搅拌下的dmf(11.5g，158mol)在乙腈(200ml)中的溶液缓慢添加三溴化磷(25.6g，95mmol)，并将所得混合物在0℃搅拌30分钟。缓慢添加3-(羟甲基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1-(2h)-酮(化合物4406)(22g，78.8mmol)。随后使反应混合物升至室温并搅拌30分钟。缓慢添加饱和的nahco3水溶液(50ml)并用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。将粗产物悬浮在异丙醚(50ml)中并随后搅拌10分钟。通过过滤收集沉淀物并进一步在真空中干燥以提供期望的产物3-(溴甲基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物4407)(21g，80％收率)，其为白色固体。将3-碘代-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(10.8g，41.4mmol)和叔丁醇钾(4.4g，40mmol)溶于无水dmf(150ml)并在室温搅拌30分钟。添加3-(溴甲基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物4407)(13.7g，40mmol)。将所得混合物在室温搅拌30分钟，倾入冰水(300ml)中并随后用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩至约100ml，通过过滤收集沉淀物以提供第一批期望的产物3-((4-氨基-3-碘代-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物1611)(12g，60％收率)，其为白色固体。将滤液在真空中浓缩并将残留物通过快速硅胶柱色谱法纯化(2-20％甲醇/dcm)以提供第二批期望的产物3-((4-氨基-3-碘代-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮(1611，表4的化合物6)(6g，30％收率)，其为白色固体。实施例10:3-((4-氨基-3-(氟甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物4504)的合成。方案23：描述3-((4-氨基-3-(氟甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物4504)的合成。在氩气氛下，向搅拌下的3-((4-氨基-3-碘代-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物1611)(1.50g，2.87mmol)和四(三苯基膦)钯(166mg，0.14mmol)在无水dmf(15ml)中的混合物添加三丁基乙烯基锡(1.26ml，4.31mmol)，并将所得混合物在80℃搅拌3小时。使反应混合物冷却至室温，并随后分配在水和乙酸乙酯之间。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩，并用最小量无水乙醚研磨残留物，并过滤以提供期望的产物3-((4-氨基-3-乙烯基-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物4501)(853mg，70％收率)，其为灰白色固体。在氩气氛下，向搅拌下的3-((4-氨基-3-乙烯基-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物4501)(853mg，2.0mmol)在1,4-二噁烷-h2o(3:1，30ml)中的溶液添加四氧化锇(在叔丁醇中的2.5wt％，252μl，0.020mmol)，并将所得混合物在室温搅拌30分钟。向该混合物添加高碘酸钠(863mg，4.0mmol)并将所得混合物搅拌3小时。将反应混合物分配在水和乙酸乙酯之间。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供期望的产物4-氨基-1-((8-甲基-1-氧代-2-邻甲苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醛，其为棕黄色/褐色固体(化合物4502)(716mg，84％收率)。在0℃下，在氩气氛下，向搅拌下的为棕黄色/褐色固体的4-氨基-1-((8-甲基-1-氧代-2-邻甲苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醛(化合物4502)(841mg，1.98mmol)在无水meoh(35ml)中的混合物分批添加nabh4(89mg，2.38mmol)。将混合物从0℃至室温搅拌2小时，并随后分配在水和乙酸乙酯之间。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供期望的产物3-((4-氨基-3-(羟甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物4503)(626mg，74％收率)，其为深褐色固体。在0℃下，在氩气氛下，向搅拌下的3-((4-氨基-3-(羟甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物4503)(50mg，0.12mmol)在无水dcm(2ml)中的悬浮液缓慢添加三氟化二乙氨基硫(dast，77μl，0.59mmol)，并将所得混合物从0℃至室温搅拌5小时。将反应物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩并将残留物通过制备型tlc板纯化(7％meoh/dcm)以提供期望的产物3-((4-氨基-3-(氟甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-8-甲基-2-邻甲苯基异喹啉-1(2h)-酮(4504，表4的化合物310)(10.3mg，20％收率)，其为白色固体。实施例11:4-氨基-1-((8-甲基-1-氧代-2-邻甲苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(化合物4602)的合成。方案24：描述4-氨基-1-((8-甲基-1-氧代-2-邻甲苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(化合物4602)的合成。向搅拌下的4-氨基-1-((8-甲基-1-氧代-2-邻甲苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醛(化合物4502)(400mg，0.94mmol)在叔丁醇(1.8ml)中的溶液依次添加nah2po4(3.90g，28.27mmol)在水(4.8ml)中的溶液、甲基-2-丁烯(1.0ml)和(逐滴)naclo2(767mg，6.78mmol)在水(4.8ml)中的溶液。在氩气氛下，将混合物在室温搅拌3小时。将该浅黄色溶液用hcl水溶液(2m，4ml)酸化至ph＝2并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩，并用无水乙醚和乙酸乙酯研磨残留物。通过过滤收集固体以提供期望的产物4-氨基-1-((8-甲基-1-氧代-2-邻甲苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸(化合物4601)(200mg，47％收率)，其为黄色固体。向搅拌下的4-氨基-1-((8-甲基-1-氧代-2-邻甲苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸(化合物4601)(150mg，0.34mmol)在无水dcm(10ml)中的溶液缓慢添加草酰氯(在dcm中的2.0m，0.22ml)，接着添加催化量的无水dmf(1滴)。将所得混合物在室温搅拌30分钟并随后在真空中浓缩。将残留物再溶于dcm(6ml)并添加过量的氢氧化铵(0.35ml)。将混合物在室温搅拌2小时，并随后分配在乙酸乙酯和水之间。将有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩，并将残留物通过快速硅胶柱色谱法纯化(用5％meoh/dcm洗脱)以提供期望的产物4-氨基-1-((8-甲基-1-氧代-2-邻甲苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(4602，表4的化合物298)(22mg，15％收率)，其为白色固体。实施例12:(s)-3-(1-(9h-嘌呤-6-基氨基)乙基)-8-甲基-2-苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物4704)的合成(方法a)。方案25：描述经由方法a合成(s)-3-(1-(9h-嘌呤-6-基氨基)乙基)-8-甲基-2-苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物4704)。在0℃下，向搅拌下的(s)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸(化合物4701)(189.1g，1mol，1当量)、三乙胺(404.8g，4mol，4当量)和hobt(135g，1.0mol，1当量)在无水二氯甲烷(1.8l)中的混合物经30分钟分批添加edci(384.3g，2mol，2当量)。将所得混合物在室温搅拌30分钟，并随后添加n,o-二甲基羟胺盐酸盐(107.3g，1.1mol，1.1当量)。将反应混合物在室温搅拌20小时，并随后用水(1l)淬灭。将有机层用水(2×1l)和盐水(500ml)洗涤，经无水mgso4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。将粗产物在石油醚(1l)中打浆并在室温搅拌10分钟。通过过滤收集固体并进一步在真空中干燥以提供期望的产物(s)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物4702)(218g，93.9％收率)，其为白色固体。在-78℃下，在氩气氛下，向搅拌下的2,6-二甲基-n-苯基苯甲酰胺(化合物4403，可如实施例9所述合成)(30g，0.13mol，1当量)和hmpa(26g，0.16mol，1.2当量)在无水thf(300ml)中的混合物经1小时小心地添加(逐滴)正丁基锂(2.5m，100ml，0.25mol，2.5当量)并在添加期间保持反应温度低于-60℃。将所得混合物在-78℃搅拌1小时。向该混合物快速添加(刚添加反应温度就上升至-50℃)1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物4702)(40g，0.173mol，1.3当量)。将混合物在-50℃搅拌10分钟，用水(300ml)淬灭并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。将合并的有机层用水(500ml×2)和盐水(50ml)洗涤，经无水mgso4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供粗产物，其为半固体油状物。将粗产物在ea中打浆并搅拌10分钟。通过过滤除去白色固体。将滤液在真空中浓缩，并将残留物在乙酸乙酯(30ml)和异丙醇(200ml)的混合物中在室温搅拌10分钟。通过过滤收集固体并进一步在真空中干燥以提供期望的产物4-(3-甲基-2-(苯基氨甲酰基)苯基)-3-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物4703)(9.23g，17.5％收率)，其为白色固体。将4-(3-甲基-2-(苯基氨甲酰基)苯基)-3-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物4703)(9.23g，23mmol)溶于hcl/meoh(100ml)并在回流下搅拌30分钟。使混合物冷却至室温，在真空中浓缩，并随后添加饱和的na2co3溶液以调节ph至7-8。通过过滤收集固体并进一步在真空中干燥以提供期望的产物3-(1-氨乙基)-8-甲基-2-苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物4704)(5.8g，90％收率，s:r异构体＝7:1)，其为白色固体。拆分异构体以提高对映体纯度：将3-(1-氨乙基)-8-甲基-2-苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物4704)(其中异构体的比例是s:r＝7:1)(5g，18mmol)溶于meoh(100ml)，添加(d)-酒石酸(2.7g，18mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，且使固体沉淀出。将所得混合物在回流下搅拌1小时，并随后在室温搅拌16小时。通过过滤收集固体并用甲醇(10ml)冲洗。随后将固体溶于h2o(15ml)中并添加饱和的nahco3(5ml)以调节ph至8。通过过滤收集固体，用水(5ml)冲洗，并随后在真空中干燥以提供对映体富集的产物(化合物4704)(2.7g，58％收率)，其中异构体的比例s:r>41:1。这是(s)-对映异构体大于约97.6％的对映体纯度。两个对映异构体的比例通过与(r)-(-)-α-甲氧基苯基乙酸偶合以及通过核磁共振波谱法检测所合成的非对应异构体来确认。实施例13:(s)-3-(1-氨乙基)-8-甲基-2-苯基异喹啉-1(2h)-酮(方法b)(化合物4704)的合成。方案26：描述经由方法b合成(s)-3-(1-氨乙基)-8-甲基-2-苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物4704)。在0℃下，向搅拌下的无水meoh(2l)经50分钟逐滴添加亚硫酰氯(320.8g，2.7mol，1.2当量)，并在添加期间保持反应温度低于25℃。使混合物升至室温并随后添加(s)-2-丙氨酸(化合物4801)(200g，2.24mol，1当量)。将所得混合物在室温搅拌20小时，并在真空中浓缩以提供期望的产物(s)-2-丙氨酸甲酯盐酸盐(化合物4802)，其为白色固体。在室温下，向搅拌下的上述获得的(s)-2-丙氨酸甲酯盐酸盐(化合物4802)在水(1.6l)中的溶液依次添加nahco3(566.2g，6.741mol，3当量)和二碳酸二叔丁酯(490.4g，2.247g，1当量)在thf(1.6l)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌20小时。通过过滤除去无机盐，并用乙酸乙酯(2×500ml)萃取滤液。将合并的有机层用盐水(500ml)洗涤，经无水mgso4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供期望的产物(s)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸甲酯(化合物4803)(448g，98.2％收率)，其为无色晶体。在-78℃下，在氩气氛下，向搅拌下的2,6-二甲基-n-苯基苯甲酰胺(化合物4403，可如实施例9所述合成)(30g，0.13mol，1当量)和hmpa(26g，0.16mol，1.2当量)在无水thf(300ml)中的溶液经1小时小心地添加正丁基锂(100ml，2.5m，0.25mol，2.5当量)并在添加期间保持反应温度低于-60℃。将所得混合物在-78℃搅拌1小时，并随后快速添加(在添加期间反应温度上升至-50℃)(s)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸甲酯(化合物4803)(35g，0.173mol，1.3当量)。将混合物在-50℃搅拌10分钟，用水(300ml)淬灭并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。将有机层用水(500ml×2)洗涤，经无水mgso4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供粗产物，其为半固体油状物。将粗产物在乙酸乙酯(500ml)中打浆并搅拌10分钟。通过过滤除去固体，并将滤液在真空中浓缩。将油状物残留物在乙酸乙酯(30ml)和异丙醇(200ml)的混合物中在室温搅拌10分钟。通过过滤收集固体并进一步在真空中干燥以提供期望的产物4-(3-甲基-2-(苯基氨甲酰基)苯基)-3-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物4703)(4.61g，9％收率)，其为白色固体。将4-(3-甲基-2-(苯基氨甲酰基)苯基)-3-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物4703)(4.61g，0.012mol)溶于hcl/meoh(50ml)并在回流下搅拌30分钟。将混合物在真空中浓缩并随后添加饱和的na2co3溶液以调节ph至约7-8。通过过滤收集所得固体并进一步在真空中干燥以提供期望的产物3-(1-氨乙基)-8-甲基-2-苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物4704)(2.9g，90％收率，其中异构体的比例是s:r＝5:1)，其为白色固体。实施例14a:(s)-3-(1-(9h-嘌呤-6-基氨基)乙基)-8-甲基-2-苯基异喹啉-1(2h)-酮(9)(化合物4902)的合成。方案27a：描述(s)-3-(1-(9h-嘌呤-6-基氨基)乙基)-8-甲基-2-苯基异喹啉-1(2h)-酮(9)(化合物4902)的合成。将3-(1-氨乙基)-8-甲基-2-苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物4704)(200mg，0.72mmol)、6-氯代-9-(四氢-2h-吡喃-2-基)-9h-嘌呤(344mg，1.44mmol)和dipea(279mg，2.16mmol)溶于正丁醇(20ml)，并将所得混合物在回流下搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩并通过快速硅胶柱色谱法纯化(用30％至50％hex/ea洗脱)以提供期望的产物8-甲基-2-苯基3-((1s)-1-(9-(四氢-2h-吡喃-2-基)-9h-嘌呤-6-基氨基)乙基)异喹啉-1(2h)-酮(化合物4901)(207mg，60％收率)，其为白色固体。将8-甲基-2-苯基-3-((1s)-1-(9-(四氢-2h-吡喃-2-基)-9h-嘌呤-6-基氨基)乙基)-异喹啉-1(2h)-酮(化合物4901)(200mg，0.42mmol)溶于hcl/etoh(3m，5ml)并将所得混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用饱和的nahco3水溶液淬灭并将ph调节至约7-8。将混合物用ch2cl2(50ml×3)萃取，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩，并将残留物从乙酸乙酯和己烷(1:1)中重结晶。通过过滤收集固体并在真空中干燥以提供期望的产物(s)-3-(1-(9h-嘌呤-6-基氨基)乙基)-8-甲基-2-苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物4902)(150mg，90％收率)，其为白色固体。实施例14b:(s)-3-(1-(9h-嘌呤-6-基氨基)乙基)-8-氯代-2-苯基异喹啉-1(2h)-酮(9)(化合物4904)的合成。方案27b：描述(s)-3-(1-(9h-嘌呤-6-基氨基)乙基)-8-氯代-2-苯基异喹啉-1(2h)-酮(9)(化合物4904)的合成。使用如实施例12和14a所述的合成转化可合成式4904化合物(表4的化合物292)，但使用2-氯代-6-甲基苯甲酸(化合物4903)代替2,6,二甲基苯甲酸(化合物4403)。通过类似方法，使用所述合成转化从2-氯代-6-甲基-间氟苯甲酸开始合成表4的化合物328。实施例15a:(s)-3-(1-(9h-嘌呤-6-基氨基)乙基)-2-环丙基-8-甲基异喹啉-1(2h)-酮(化合物5005)的合成。方案28a：描述(s)-3-(1-(9h-嘌呤-6-基氨基)乙基)-2-环丙基-8-甲基异喹啉-1(2h)-酮的合成。将环丙胺(24g，420mmol)和三乙胺(71g，700mmol)在ch2cl2(300ml)中的混合物在室温搅拌10分钟。向该混合物逐滴添加2,6-二甲基苯甲酰氯(化合物4402)(64g，400mmol)，并将所得混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物倾入水(300ml)中并用(3×200ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供粗产物。将粗产物悬浮在异丙醚(ipe)(300ml)中，在回流下搅拌30分钟并随后使其冷却至0-5℃。通过过滤收集沉淀物并进一步在真空中干燥以提供期望的产物n-环丙基-2,6-二甲基苯甲酰胺(化合物5001)(61g，80％收率)，其为黄色固体。在-78℃下，在氩气氛下，向搅拌下的n-环丙基-2,6-二甲基苯甲酰胺(化合物5001)(25g，0.13mol，1当量)和hmpa(26g，0.16mol，1.2当量)在无水thf(300ml)中的溶液经1小时小心地添加正丁基锂(2.5m，100ml，0.25mol，2.5当量)，并在添加期间保持温度低于-60℃。将所得混合物在-78℃搅拌1小时，并随后快速添加(在添加期间反应温度上升至-50℃)1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(40g，0.173mol，1.3当量)。将混合物在-50℃搅拌10分钟，用水(300ml)淬灭并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。将合并的有机层用水(500ml×2)和盐水(100ml)洗涤，经无水mgso4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供期望的产物4-(2-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-3-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物5002)(32g，70％收率)，其为黄色油状物。将4-(2-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-3-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物5002)(32g，88mmol)溶于hcl/meoh(300ml)并在室温搅拌16小时。将混合物在真空中浓缩，并随后添加饱和的na2co3水溶液以调节ph至约7-8。通过过滤收集所得固体并进一步在真空中干燥以提供期望的产物3-(1-氨乙基)-8-甲基-2-苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物5003)(17g，80％收率，s:r＝7:1)，其为白色固体。向搅拌下的3-(1-氨乙基)-2-环丙基-8-甲基异喹啉-1(2h)-酮(s:r＝7:1)(4.84g，20mmol)(化合物5003)在meoh(96.8ml)中的溶液添加(l)酒石酸(3.0g，20mmol)并将所得混合物在室温搅拌16小时。通过过滤收集沉淀物并用meoh(10ml)冲洗。将固体溶于h2o(15ml)中并添加饱和的nahco3(5ml)调节ph至约8。通过过滤收集所得固体，用水(5ml)冲洗，并在真空中干燥以提供期望的产物(化合物5003)(1.94g，40％收率)，其为单一对映异构体(s构型)。对映体纯度通过与(r)-(-)-α-甲氧基苯基乙酸偶合以及对所得非对映体混合物进行核磁共振波谱法确认。将(s)-3-(1-氨乙基)-2-环丙基-8-甲基异喹啉-1(2h)-酮(242mg，1mmol)(化合物5003)、6-氯代-9-(四氢-2h-吡喃-2-基)-9h-嘌呤(344mg，1.44mmol)和dipea(279mg，2.16mmol)溶于正丁醇(20ml)，并将所得混合物在回流下搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩并将残留物通过快速硅胶柱色谱法纯化(用30％至50％hex/ea洗脱)以提供期望的产物2-环丙基-8-甲基-3-((1s)-1-(9-(四氢-2h-吡喃-2-基)-9h-嘌呤-6-基氨基)乙基)异喹啉-1(2h)-酮(化合物5004)(288mg，65％收率)，其为白色固体。将2-环丙基-8-甲基-3-((1s)-1-(9-(四氢-2h-吡喃-2-基)-9h-嘌呤-6-基氨基)乙基)异喹啉-1(2h)-酮(化合物5004)(222mg，0.5mmol)溶于hcl/etoh(3m，5ml)并将所得混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用饱和的nahco3溶液中和至ph＝7-8，并随后用ch2cl2(50ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩并将残留物从乙酸乙酯和己烷(1:1)中重结晶。通过过滤收集固体并在真空中干燥以提供期望的产物(s)-3-(1-(9h-嘌呤-6-基氨基)乙基)-2-环丙基-8-甲基异喹啉-1(2h)-酮(5005，表4的化合物200)(150mg，83％收率)，其为白色固体。实施例15b：(s)-3-(1-(9h-嘌呤-6-基氨基)乙基)-2-环丙基-8-氯代-异喹啉-1(2h)-酮(化合物5011)的合成。方案28b：描述(s)-3-(1-(9h-嘌呤-6-基氨基)乙基)-2-环丙基-8-氯代-异喹啉-1(2h)-酮的合成：使用如实施例15a所述的合成转化可合成式5011化合物(表4的化合物270)，但使用2-氯代-6-甲基苯甲酰氯(化合物5006)代替2,6-二甲基苯甲酰氯(化合物4402)。实施例16:(s)-3-(1-(2-氨基-5-氯嘧啶-4-基氨基)乙基)-8-甲基-2-苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物5102)的合成。方案29：描述(s)-3-(1-(2-氨基-5-氯嘧啶-4-基氨基)乙基)-8-甲基-2-苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物5102)的合成。将3-(1-氨乙基)-8-甲基-2-苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物4704)(150mg，0.54mmol)、2,4,5-三氯嘧啶(119mg，0.65mmol)和三乙胺(137mg，1.35mmol)在正丁醇(10ml)中的混合物在回流下搅拌2小时。使混合物冷却至室温并随后在真空中浓缩。将残留物通过快速硅胶柱色谱法纯化(meoh:ch2cl2＝1:100)以提供期望的产物(s)-3-(1-(2,5-二氯嘧啶-4-基氨基)乙基)-8-甲基-2-苯基异喹啉-1(2h)-酮(2h)-酮(化合物5101)(170mg，74％收率)，其为白色固体。在150℃下，将(s)-3-(1-(2,5-二氯嘧啶-4-基氨基)乙基)-8-甲基-2-苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物5101)(85mg，0.20mmol)在氨水(15ml)中的混合物在密封管中搅拌16小时。使溶液冷却至室温并随后分配在水(30ml)和乙酸乙酯(3×30ml)之间。将合并的有机层用盐水(2×20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供期望的产物(s)-3-(1-(2-氨基-5-氯嘧啶-4-基氨基)乙基)-8-甲基-2-苯基异喹啉-1(2h)-酮(5102，表4的化合物249)(40mg，49.6％收率)，其为白色固体。实施例17:(s)-3-(1-(2-氟代-9h-嘌呤-6-基氨基)乙基)-8-甲基-2-苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物5204)的合成。方案30：描述(s)-3-(1-(2-氟代-9h-嘌呤-6-基氨基)乙基)-8-甲基-2-苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物5204)的合成。在氩气氛下，向搅拌下的6-氯代-2-氟代-9h-嘌呤(化合物5201)(2.07g，12.0mmol)和一水合对甲苯磺酸(34mg，0.18mmol)在乙酸乙酯(50ml)中的混合物添加3,4-二氢吡喃(3.03g，36.0mmol)并将所得混合物在回流下搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩并将残留物通过快速硅胶柱色谱法纯化(用10％hex/ea洗脱)以提供期望的产物6-氯代-2-氟代-9-(四氢-2h-吡喃-2-基)-9h-嘌呤(化合物5202)(1.82g，59％收率)，其为白色固体。将3-(1-氨乙基)-8-甲基-2-苯基异喹啉-1(2h)-酮(200mg，0.72mol)、6-氯代-2-氟代-9-(四氢-2h-吡喃-2-基)-9h-嘌呤(化合物5202)(369mg，1.44mmol)和dipea(279mg，2.16mmol)在密封管中溶于正丁醇(20ml)，并将所得混合物在120℃搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩并将残留物通过快速硅胶柱色谱法纯化(用30％至50％hex/ea洗脱)以提供期望的产物3-(1-(2-氟代-9-(四氢-2h-吡喃-2-基)-9h-嘌呤-基氨基)乙基)-8-甲基-2-苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物5203)(167mg，47％收率)，其为白色固体。将3-(1-(2-氟代-9-(四氢-2h-吡喃-2-基)-9h-嘌呤-6-基氨基)乙基)-8-甲基-2-苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物5203)(160mg，0.32mmol)溶于hcl/etoh(3m，5ml)并将所得混合物在室温搅拌1小时。将混合物用饱和的nahco3水溶液中和至ph＝7-8，并用ch2cl2(50ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩并将残留物从乙酸乙酯和己烷中重结晶。通过过滤收集固体并在真空中干燥以提供期望的产物3-(1-(2-氟代-9h-嘌呤-6-基氨基)乙基)-8-甲基-2-苯基异喹啉-1(2h)-酮(5204，表4的化合物245)(125mg，94％收率)，其为白色固体。实施例18:(s)-3-(1-(2-氯代-9h-嘌呤-6-基氨基)乙基)-8-甲基-2-苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物5304)的合成。方案31：描述(s)-3-(1-(2-氯代-9h-嘌呤-6-基氨基)乙基)-8-甲基-2-苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物5304)的合成。在氩气氛下，向搅拌下的2,6-二氯代-9h-嘌呤(化合物5301)(2.27g，12.0mmol)和一水合对甲苯磺酸(34mg，0.18mmol)在乙酸乙酯(50ml)中的混合物添加3,4-二氢吡喃(3.03g，36.0mmol)并将所得混合物在回流下搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩并将残留物通过快速硅胶柱色谱法纯化(用10％hex/ea洗脱)以提供期望的产物2,6-二氯代-9-(四氢-2h-吡喃-2-基)-9h-嘌呤(化合物5302)(2.04g，62％收率)，其为白色固体。将3-(1-氨乙基)-8-甲基-2-苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物4704)(200mg，0.72mmol)、2,6-二氯代-9-(四氢-2h-吡喃-2-基)-9h-嘌呤(化合物5302)(393mg，1.44mmol)和dipea(279mg，2.16mmol)在密封管中溶于正丁醇(20ml)，并将所得混合物在120℃搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩并将残留物通过快速硅胶柱色谱法纯化(用30％至50％hex/ea洗脱)以提供期望的产物3-(1-(2-氯代-9-(四氢-2h-吡喃-2-基)-9h-嘌呤-6-基氨基)乙基)-8-甲基-2-苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物5303)(172mg，46％收率)，其为白色固体。将3-(1-(2-氯代-9-(四氢-2h-吡喃-2-基)-9h-嘌呤-6-基氨基)乙基)-8-甲基-2-苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物5303)(172mg，0.33mmol)溶于hcl/etoh(3m，5ml)并将所得混合物在室温搅拌1小时。将混合物用饱和的nahco3水溶液中和至ph＝7-8，并随后用ch2cl2(50ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩并将残留物从乙酸乙酯和己烷中重结晶。通过过滤收集固体并在真空中干燥以提供期望的产物3-(1-(2-氯代-9h-嘌呤-6-基氨基)乙基)-8-甲基-2-苯基异喹啉-1(2h)-酮(5304，表4的化合物244)(128mg，90％收率)，其为白色固体。实施例19:(s)-3-(1-(2-氨基-9h-嘌呤-6-基氨基)乙基)-8-甲基-2-苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物5402)的合成。方案32：描述(s)-3-(1-(2-氨基-9h-嘌呤-6-基氨基)乙基)-8-甲基-2-苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物5402)的合成。将(s)-3-(1-氨乙基)-8-甲基-2-苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物4704)(100mg，0.36mmol)、2-氨基-6-氯嘌呤(化合物5401)(60.9mg，0.36mmol)和n,n-二异丙基乙胺(69μl，0.40mmol)在密封管中悬浮在正丁醇(4ml)中，并将所得混合物在100℃搅拌48小时并随后在120℃搅拌24小时。使混合物冷却至室温并在真空中浓缩以除去正丁醇。将残留物分配在乙酸乙酯和水之间。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。将残留物用无水乙醚研磨并进一步通过快速硅胶柱色谱法纯化(用0-8％meoh/dcm洗脱)以提供期望的产物(s)-3-(1-(2-氨基-9h-嘌呤-6-基氨基)乙基)-8-甲基-2-苯基异喹啉-1(2h)-酮，其为灰白色/黄色固体(5402，表4的化合物323)(28mg，20％)。实施例20:(s)-4-(1-(8-甲基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(化合物5506)的合成。方案33：描述(s)-4-(1-(8-甲基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(化合物5506)的合成。在氩气氛下，向搅拌下的4-氯代-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物5501)(3.99g，26.0mmol)在干燥ch2cl2(150ml)中的混合物添加n-溴琥珀酰亚胺(6.02g，33.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时，用甲醇(30ml)稀释，并随后在真空中浓缩以得到淡褐色固体。将残留物用h2o(150ml)研磨并随后从meoh(120ml)中重结晶。通过过滤收集固体并在真空中干燥以提供期望的产物5-溴代-4-氯代-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物5502)(4.0g，66％收率)，其为白色固体。在-78℃下，在氩气氛下，向搅拌下的5-溴代-4-氯代-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物5502)(2.33g，10.0mmol)在无水thf(100ml)中的溶液经10分钟逐滴添加正丁基锂(8.8ml，22.0mmol)在thf(50ml)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌1小时并随后经10分钟逐滴添加dmf(2.00g，11.0mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，并随后使其缓慢升至室温并在室温搅拌16小时。将混合物用h2o(50ml)稀释，并随后在真空中浓缩以除去thf。将所得浆液用饱和的nh4cl水溶液(50ml)处理，过滤，用乙酸乙酯(100ml)洗涤，并在真空中干燥以提供期望的产物4-氯代-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛(化合物5503)(1.17g，65％收率)，其为白色固体。向搅拌下的4-氯代-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛(化合物5503)(1.17g，6.47mmol)在etoh(25ml)中的混合物依次添加盐酸羟胺固体(0.54g，7.77mmol)和naoh(0.311g，7.77mmol)在h2o(4ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌30分钟，并用足量etoh(30ml)稀释并继续搅拌30分钟。通过过滤收集固体，用h2o(100ml)冲洗并在真空中干燥以提供期望的产物4-氯代-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟(化合物5504)(0.89g，70％收率)，其为异构体的混合物。向搅拌下的4-氯代-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟(化合物5504)(865mg，4.40mmol)在ch2cl2(20ml)中的混合物添加socl2(3.1ml，43.7mmol)并将所得混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩。将残留物用乙酸乙酯(20ml)、h2o(20ml)处理并随后用饱和的nahco3水溶液(50ml)处理以调节ph至约3-4。将混合物在室温搅拌15分钟并通过过滤收集固体。将滤液用乙酸乙酯(80ml×3)萃取，经na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供第二批产物。将合并的固体从乙酸乙酯和己烷(1：1，20ml)中重结晶。通过过滤收集固体并在真空中干燥以提供期望的产物4-氯代-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(化合物5505)(763mg，97％收率)。将(s)-3-(1-氨乙基)-8-甲基-2-苯基异喹啉-1(2h)-酮(化合物4704)(208mg，0.75mol)、4-氯代-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(化合物5505)(160mg，0.90mmol)和et3n(228mg，2.25mmol)在密封管中溶于正丁醇，并将所得混合物在150℃搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩，将残留物通过快速硅胶柱色谱法纯化(用50％hex/ea洗脱)以提供期望的产物(s)-4-(1-(8-甲基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(5506，表4的化合物264)(90mg，28％收率)，其为白色固体。实施例21：选定化合物的ic50值。表3：选定化合物的体外ic50数据。表4.具有在表3中描述的ic50结果的化合物的结构。实施例22：p110α/p85α、p110β/p85α、p110δ/p85α和p110γ的表达和抑制试验：i类pi3-k可购买(p110α/p85α、p110β/p85α、p110δ/p85α购自upstate，p110γ购自sigma)或如先前描述(knight等人，2004)表达。使用针对脂质激酶活性的标准tlc测定(如下所述)或高通量膜捕获试验来测量ic50值。通过制备含激酶、抑制剂(2％dmso最终浓度)、缓冲液(25mmhepes(ph7.4)、10mmmgcl2)和刚经超声处理的磷脂酰肌醇(100μg/ml)的反应混合物进行激酶反应。通过添加含10μciγ-32p-atp的atp至最终浓度为10或100μm引发反应并使其在室温进行5分钟。为了进行tlc分析，随后通过添加105μl1nhcl接着添加160μlchcl3:meoh(1:1)终止反应。对两相混合物进行涡旋，短暂离心，并使用预涂有chcl3的凝胶加载吸头(gelloadingpipettetip)将有机相转移到新的管中。将该萃取液在tlc板上点样并在正丁醇:1m乙酸的65:35溶液中展开3-4小时。随后将tlc板干燥，暴露于磷光成像屏(phosphorimagerscreen)(storm，amersham)并定量。对于每种化合物，以10-12个抑制剂浓度(代表最高测试浓度(通常为200μm)的两倍稀释)测量激酶活性。对于显示显著活性的化合物，将ic50重复测定2至4次，且这些独立测量值的平均值为报告值。用于测定pi3-k活性的其它商购试剂盒或系统是可得到的。商购试剂盒或系统可用于筛选pi3-k(包括但不限于pi3-激酶α、β、δ和γ)的抑制剂和/或激动剂。示例性系统是来自upstate的pi3-激酶(人类)htrftm分析系统。可按照制造商建议的步骤进行试验。简单地说，该试验是间接测量由pi3-k活性形成的pip3产物的时间分辨荧光试验(timeresolvedfretassay)。在微量滴定板(例如384孔微量滴定板)中进行激酶反应。总反应体积是大约20ul/孔。在第一步中，向每个孔中加入2ul在20％二甲亚砜溶液中的测试化合物，得到2％dmso最终浓度。接着向每个孔中添加大约14.5ul激酶/pip2混合物(在1×反应缓冲液中稀释)以使激酶最终浓度为0.25-0.3ug/ml并且pip2最终浓度为10um。将板密封并在室温孵育15分钟。为了引发反应，向每个孔中添加3.5ulatp(在1×反应缓冲液中稀释)以使atp最终浓度为10um。将板密封并在室温孵育1小时。通过向每个孔中添加5ul终止液并随后向每个孔中添加5ul检测混合物来终止反应。将板密封，在室温孵育1小时，并随后在适当的板读取器上读取。分析数据并使用graphpadprism5得到ic50。实施例23：abl的表达和抑制试验一种或多种本发明化合物对abl激酶的交叉活性或交叉活性的缺乏可根据本领域已知的任何步骤或以下公开的方法测量。例如，本文所述的化合物可对重组全长abl或abl(t315i)(upstate)在含25mmhepes(ph7.4)、10mmmgcl2、200μmatp(2.5μciγ-32p-atp)和0.5mg/mlbsa的试验中一式三份地测定。使用经过优化的abl肽底物eaiyaapfakkk作为磷酸受体(200μm)。通过点样到磷酸纤维素片上终止反应，所述磷酸纤维素片用0.5％磷酸洗涤(大约6次，每次5-10分钟)。将片干燥并通过磷光成像定量被转移的放射活性量。实施例24：hck的表达和抑制试验一种或多种本发明化合物对hck激酶的交叉活性或交叉活性的缺乏可根据本领域已知的任何步骤或以下公开的方法测量。本文所述的化合物可对重组全长hck在含25mmhepes(ph7.4)、10mmmgcl2、200μmatp(2.5μciγ-32p-atp)和0.5mg/mlbsa的试验中一式三份地测定。使用经过优化的src家族激酶肽底物eiygefkkk作为磷酸受体(200μm)。通过点样到磷酸纤维素片上终止反应，所述磷酸纤维素片用0.5％磷酸洗涤(大约6次，每次5-10分钟)。将片干燥并通过磷光成像定量被转移的放射活性量。实施例25：胰岛素受体(ir)的表达和抑制试验一种或多种本发明化合物对ir受体激酶的交叉活性或交叉活性的缺乏可根据本领域已知的任何步骤或以下公开的方法测量。本文中描述的化合物可对重组胰岛素受体激酶结构域(upstate)在含25mmhepes(ph7.4)、10mmmgcl2、10mmmncl2、200μmatp(2.5μciγ-32p-atp)和0.5mg/mlbsa的试验中一式三份地测定。使用polye-y(sigma；2mg/ml)作为底物。通过点样到硝化纤维素上终止反应，所述硝化纤维素用1mnacl/1％磷酸洗涤(大约6次，每次5-10分钟)。将片干燥并通过磷光成像定量被转移的放射活性量。实施例26：src的表达和抑制试验一种或多种本发明化合物对src激酶的交叉活性或交叉活性的缺乏可根据本领域已知的任何步骤或以下公开的方法测量。本文所述的化合物可对重组全长src或src(t338i)在含25mmhepes(ph7.4)、10mmmgcl2、200μmatp(2.5μciγ-32p-atp)和0.5mg/mlbsa的试验中一式三份地测定。使用优化的src家族激酶肽底物eiygefkkk作为磷酸受体(200μm)。通过点样到磷酸纤维素片上终止反应，所述磷酸纤维素片用0.5％磷酸洗涤(大约6次，每次5-10分钟)。将片干燥并通过磷光成像定量被转移的放射活性量。实施例27：dna-pk(dnak)的表达和抑制试验一种或多种本发明化合物对dnak激酶的交叉活性或交叉活性的缺乏可根据本领域已知的任何步骤测量。dna-pk可购自promega并使用dna-pk试验系统(promega)按照制造商的说明书测定。实施例28：mtor的表达和抑制试验一种或多种本发明化合物对mtor的交叉活性或交叉活性的缺乏可根据本领域已知的任何步骤或以下公开的方法测量。本文所述的化合物可对重组mtor(invitrogen)在含50mmhepes(ph7.5)、1mmegta、10mmmgcl2、2.5mm、0.01％tween、10μmatp(2.5μciμ-32p-atp)和3μg/mlbsa的试验中测试。使用大鼠重组phas-1/4ebp1(calbiochem；2mg/ml)作为底物。通过点样到硝化纤维素上终止反应，所述硝化纤维素用1mnacl/1％磷酸洗涤(大约6次，每次5-10分钟)。将片干燥并通过磷光成像定量被转移的放射活性量。用于测定mtor活性的其它试剂盒或系统是可商购的。例如，可使用invitrogen的lanthascreentm激酶试验来测试本文中公开的mtor抑制剂。该试验是测量由mtor激酶磷酸化的gfp标记的4ebp1的时间分辨荧光平台。在白色384孔微量滴定板中进行所述激酶反应。总反应体积是20ul/孔，反应缓冲液组成为50mmhepes(ph7.5)、0.01％聚山梨酸酯20、1mmegta、10mmmncl2和2mmdtt。在第一步中，向每个孔中加入2ul在20％二甲亚砜溶液中的测试化合物，得到2％dmso最终浓度。接着向每个孔中添加8ulmtor在反应缓冲液中的稀释液以使最终浓度为60ng/ml。为了引发反应，向每个孔中添加10ulatp/gfp-4ebp1混合物(在反应缓冲液中稀释)以使atp最终浓度为10um并且gfp-4ebp1最终浓度为0.5um。将板密封并在室温孵育1小时。通过向每个孔中添加10ultb-抗pt464ebp1抗体/edta混合物(在tr-fret缓冲液中稀释)以使抗体最终浓度为1.3nm并且edta最终浓度为6.7mm来终止反应。将板密封，在室温孵育1小时，并随后在用于lanthascreentmtr-fret的板读取器装置上读取。分析数据并使用graphpadprism5得到ic50。实施例29：血管内皮生长受体的表达和抑制试验一种或多种本发明化合物对vegf受体的交叉活性或交叉活性的缺乏可根据本领域已知的任何步骤或以下公开的方法测量。本文所述的化合物可对重组kdr受体激酶结构域(invitrogen)在含25mmhepes(ph7.4)、10mmmgcl2、0.1％bme、10μmatp(2.5μciμ-32p-atp)和3μg/mlbsa的试验中测试。使用polye-y(sigma；2mg/ml)作为底物。通过点样到硝化纤维素上终止反应，所述硝化纤维素用1mnacl/1％磷酸洗涤(大约6次，每次5-10分钟)。将片干燥并通过磷光成像定量被转移的放射活性量。实施例30：ephrin受体b4(ephb4)的表达和抑制试验一种或多种本发明化合物对ephb4的交叉活性或交叉活性的缺乏可根据本领域已知的任何步骤或以下公开的方法测量。本文所述的化合物可对重组ephrin受体b4激酶结构域(invitrogen)在含25mmhepes(ph7.4)、10mmmgcl2、0.1％bme、10μmatp(2.5μciμ-32p-atp)和3μg/mlbsa的试验中测试。使用polye-y(sigma；2mg/ml)作为底物。通过点样到硝化纤维素上终止反应，所述硝化纤维素用1mnacl/1％磷酸洗涤(大约6次，每次5-10分钟)。将片干燥并通过磷光成像定量被转移的放射活性量。实施例31：表皮生长因子受体(egfr)的表达和抑制试验一种或多种本发明化合物对egfr激酶的交叉活性或交叉活性的缺乏可根据本领域已知的任何步骤或以下公开的方法测量。本文所述的化合物可对重组egf受体激酶结构域(invitrogen)在含25mmhepes(ph7.4)、10mmmgcl2、0.1％bme、10μmatp(2.5μciμ-32p-atp)和3μg/mlbsa的试验中测试。使用polye-y(sigma；2mg/ml)作为底物。通过点样到硝化纤维素上终止反应，所述硝化纤维素用1mnacl/1％磷酸洗涤(大约6次，每次5-10分钟)。将片干燥并通过磷光成像定量被转移的放射活性量。实施例32：kit激酶的表达和抑制试验一种或多种本发明化合物对kit激酶的交叉活性或交叉活性的缺乏可根据本领域已知的任何步骤或以下公开的方法测量。本文所述的化合物可对重组kit激酶结构域(invitrogen)在含25mmhepes(ph7.4)、10mmmgcl2、1mmdtt、10mmmncl2、10μmatp(2.5μciμ-32p-atp)和3μg/mlbsa的试验中测试。使用polye-y(sigma；2mg/ml)作为底物。通过点样到硝化纤维素上终止反应，所述硝化纤维素用1mnacl/1％磷酸洗涤(大约6次，每次5-10分钟)。将片干燥并通过磷光成像定量被转移的放射活性量。实施例33：ret的表达和抑制试验一种或多种本发明化合物对ret激酶的交叉活性或交叉活性的缺乏可根据本领域已知的任何步骤或以下公开的方法测量。本文中描述的化合物可对重组ret激酶结构域(invitrogen)在含25mmhepes(ph7.4)、10mmmgcl2、2.5mmdtt、10μmatp(2.5μciμ-32p-atp)和3μg/mlbsa的试验中测试。使用优化的abl肽底物eaiyaapfakkk作为磷酸受体(200μm)。通过点样到磷酸纤维素片上终止反应，所述磷酸纤维素片用0.5％磷酸洗涤(大约6次，每次5-10分钟)。将片干燥并通过磷光成像定量被转移的放射活性量。实施例34：血小板源性生长因子受体(pdgfr)的表达和抑制试验一种或多种本发明化合物对pdgfr激酶的交叉活性或交叉活性的缺乏可根据本领域已知的任何步骤或以下公开的方法测量。本文所述的化合物可对重组pdg受体激酶结构域(invitrogen)在含25mmhepes(ph7.4)、10mmmgcl2、2.5mmdtt、10μmatp(2.5μciμ-32p-atp)和3μg/mlbsa的试验中测试。使用经过优化的abl肽底物eaiyaapfakkk作为磷酸受体(200μm)。通过点样到磷酸纤维素片上终止反应，所述磷酸纤维素片用0.5％磷酸洗涤(大约6次，每次5-10分钟)。将片干燥并通过磷光成像定量被转移的放射活性量。实施例35：fms相关酪氨酸激酶3(flt-3)的表达和抑制试验一种或多种本发明化合物对flt-3激酶的交叉活性或交叉活性的缺乏可根据本领域已知的任何步骤或以下公开的方法测量。本文所述的化合物可对重组flt-3激酶结构域(invitrogen)在含25mmhepes(ph7.4)、10mmmgcl2、2.5mmdtt、10μmatp(2.5μciμ-32p-atp)和3μg/mlbsa的试验中测试。使用经过优化的abl肽底物eaiyaapfakkk作为磷酸受体(200μm)。通过点样到磷酸纤维素片上终止反应，所述磷酸纤维素片用0.5％磷酸洗涤(大约6次，每次5-10分钟)。将片干燥并通过磷光成像定量被转移的放射活性量。实施例36：tek受体酪氨酸激酶(tie2)的表达和抑制试验一种或多种本发明化合物对tie2激酶的交叉活性或交叉活性的缺乏可根据本领域已知的任何步骤或以下公开的方法测量。本文所述的化合物可对重组tie2激酶结构域(invitrogen)在含25mmhepes(ph7.4)、10mmmgcl2、2mmdtt、10mmmncl2、10μmatp(2.5μciμ-32p-atp)和3μg/mlbsa的试验中测试。使用polye-y(sigma；2mg/ml)作为底物。通过点样到硝化纤维素上终止反应，所述硝化纤维素用1mnacl/1％磷酸洗涤(大约6次，每次5-10分钟)。将片干燥并通过磷光成像定量被转移的放射活性量。实施例37：b细胞活化和增殖试验根据本领域已知的标准步骤测定一种或多种主题化合物抑制b细胞活化和增殖的能力。例如，建立了测量活细胞代谢活力的体外细胞增殖试验。在96孔微量滴定板中使用alamarblue还原进行所述试验。balb/c脾b细胞经ficoll-paquetmplus梯度纯化，接着使用macsb细胞分离试剂盒(miletenyi)进行磁性细胞分离。将细胞以90ul和50,000个细胞/孔铺在b细胞培养基(rpmi+10％fbs+penn/strep+50umbme+5mmhepes)中。将本文中公开的化合物在b细胞培养基中稀释并以10ul体积添加。将板在37℃和5％co2(0.2％dmso最终浓度)的条件下孵育30分钟。随后添加50ulb细胞刺激混合物(stimulationcocktail)，所述混合物在b细胞培养基中含10ug/mllps或5ug/mlf(ab’)2驴抗小鼠igm和2ng/ml重组小鼠il4。将板在37℃和5％co2的条件下孵育72小时。向每个孔中添加体积为15ul的alamarblue试剂并将板在37℃和5％co2的条件下孵育5小时。在560ex/590em读取alamarblue荧光，并使用graphpadprism5计算ic50值或ec50值。实施例38：肿瘤细胞系增殖试验根据本领域已知的标准步骤测定一种或多种主题化合物抑制肿瘤细胞系增殖的能力。例如，可进行体外细胞增殖试验以测量活细胞的代谢活性。在96孔微量滴定板中使用alamarblue还原进行所述试验。人肿瘤细胞系得自atcc(例如mcf7、u-87mg、mda-mb-468、pc-3)，在t75烧瓶中生长至融合，用0.25％胰蛋白酶进行胰蛋白酶处理，用肿瘤细胞培养基(dmem+10％fbs)洗涤一次，并以90ul和5,000个细胞/孔铺在肿瘤细胞培养基中。将本文中公开的化合物在肿瘤细胞培养基中稀释并以10ul体积添加。将板在37℃和5％co2的条件下孵育72小时。向每个孔中添加体积为10ul的alamarblue试剂并将板在37℃和5％co2的条件下孵育3小时。在560ex/590em读取alamarblue荧光，并使用graphpadprism5计算ic50值。实施例39：体内抗肿瘤活性本文中描述的化合物可在人和鼠肿瘤模型组中进行评价。耐受紫杉醇的肿瘤模型1.临床源性卵巢癌模型。该肿瘤模型由卵巢癌患者的肿瘤活组织检查物建立。肿瘤活组织检查物取自患者。使用每2天×5方案对带有阶段肿瘤(stagedtumor)的裸小鼠施用本文所述的化合物。2.a2780tax人卵巢癌异种移植物(突变微管蛋白)。a2780tax是耐受紫杉醇的人卵巢癌模型。其来源于通过将细胞与紫杉醇和维拉帕米(一种mdr逆转剂)共同孵育的敏感性a2780母系(sensitiveparenta2780line)。已证明其耐受机制是与mdr无关的并且归因于编码β-微管蛋白的基因中的突变。可使用每2天×5方案对带有阶段肿瘤的裸小鼠施用本文所述的化合物。3.hct116/vm46人结肠癌异种移植物(多重耐药)hct116/vm46是从敏感性hct116母系发展的mdr耐受结肠癌。在体内(在裸小鼠中生长)，hct116/vm46一致地显示对紫杉醇的高耐受性。可使用每2天×5方案对带有阶段肿瘤的裸小鼠施用本文所述的化合物。5.m5076鼠肉瘤模型m5076是小鼠纤维肉瘤，其在体内固有地耐受紫杉醇。可使用每2天×5方案对带有阶段肿瘤的裸小鼠施用本文所述的化合物。在多重耐药的人结肠癌异种移植物hct/vm46或本领域已知的任何其它模型(包括本文所述的那些模型)中，一种或多种本发明化合物可与其它治疗剂在体内组合使用。实施例40：微粒体稳定性试验根据本领域已知的标准步骤测定一种或多种主题化合物的稳定性。例如，通过体外试验确定一种或多种主题化合物的稳定性。具体地讲，建立了体外微粒体稳定性试验，其测量一种或多种主题化合物与小鼠、大鼠或人的肝微粒体反应时的稳定性。微粒体与化合物的反应在1.5ml微量离心管(eppendorftube)中进行。每管含0.1μl的10.0mg/mlnadph；75μl20.0mg/ml小鼠、大鼠或人肝微粒体；0.4μl0.2m磷酸盐缓冲液和425μlddh2o。阴性对照(无nadph)管含75μl20.0mg/ml小鼠、大鼠或人肝微粒体；0.4μl0.2m磷酸盐缓冲液和525μlddh2o。通过添加1.0μl10.0mm测试化合物引发反应。在37℃下孵育反应管。当反应进行0、5、10、15、30和60分钟时，收集100μl样品到含300μl冷甲醇的新的微量离心管中。以15,000rpm离心样品以除去蛋白质。将离心样品的上清液转移到新的管中。与微粒体反应之后的稳定化合物在上清液中的浓度通过液相色谱/质谱(lc-ms)测量。实施例41：血浆稳定性试验根据本领域已知的标准步骤测定一种或多种主题化合物在血浆中的稳定性。参见，例如rapidcommun.massspectrom.,10:1019-1026。以下步骤是使用人血浆的hplc-ms/ms试验；也可用其它物种，包括猴、狗、大鼠和小鼠。在使用之前将冷冻的肝素化人血浆在冷水浴中解冻并且在4℃以2000rpm离心10分钟。将主题化合物从400μm储备液添加到预温热的血浆的等分试样中以得到400μl(或对于半衰期测定为800μl)的最终试验体积(含5μm测试化合物和0.5％dmso)。将反应物在37℃孵育(伴有摇振)0分钟和60分钟，或者在37℃孵育0、15、30、45和60分钟以确定半衰期。通过向200μl冰冷的乙腈中转移50μl孵育混合物并通过摇振混合5分钟终止反应。将样品在4℃以6000×g离心15分钟并将120μl上清液转移到干净的管中。随后将样品蒸干并呈送hplc-ms/ms分析。当需要时，将一种或多种对照或参照化合物(5μm)与测试化合物同时测试：一种化合物(丙氧卡因)具有低血浆稳定性，另一种化合物(丙胺太林)具有中等血浆稳定性。将样品重新溶解在乙腈/甲醇/水(1/1/2，v/v/v)中并经由(rp)hplc-ms/ms使用选择反应监测(srm)进行分析。hplc条件由具有自动进样器的二元lc泵、混合模块、c12、2×20mm柱和梯度程序组成。通过hplc-ms/ms记录对应于分析物的峰面积。将60分钟之后剩余的母体化合物相对于在零点时的剩余量的比值(表示为百分比)报告为血浆稳定性。在确定半衰期的情况下，半衰期是由剩余化合物(％)相对于时间的对数曲线的初始线性范围的斜率来估计(假设为一级动力学)。实施例42：化学稳定性根据本领域已知的标准步骤测定一种或多种主题化合物的化学稳定性。以下详述确定主题化合物化学稳定性的示例性步骤。用于化学稳定性试验的默认缓冲液是ph为7.4的磷酸盐缓冲盐水(pbs)；可使用其它适当的缓冲液。将主题化合物从100μm储备液添加到pbs的等分试样中(一式两份)以得到400μl的最终试验体积，其中含5μm测试化合物和1％dmso(制备700μl的总样品体积用于确定半衰期)。将反应物在37℃孵育(伴有振摇)0分钟和24小时；为了确定半衰期，将样品孵育0、2、4、6和24小时。通过立即向100μl乙腈添加100μl孵育混合物并涡旋5分钟来终止反应。随后将样品贮存在-20℃直到hplc-ms/ms分析。当需要时，对照化合物或参照化合物(诸如苯丁酸氮芥)(5μm)与相关主题化合物同时测试，这是因为该化合物经24小时被大量水解。经由(rp)hplc-ms/ms使用选择反应监测(srm)来分析样品。hplc条件由具有自动进样器的二元lc泵、混合模块、c12、2×20mm柱和梯度程序组成。通过hplc-ms/ms记录对应于分析物的峰面积。将24小时之后剩余的母体化合物相对于在零点时的剩余量的比值(表示为百分比)报告为化学稳定性。在确定半衰期的情况下，半衰期是由剩余化合物(％)相对于时间的对数曲线的初始线性范围的斜率来估计(假设为一级动力学)。实施例43：akt激酶试验通常使包含akt/mtor路径组分的细胞(包括但不限于l6成肌细胞、b-all细胞、b细胞、t细胞、白血病细胞、骨髓细胞、p190转导细胞、费城染色体阳性细胞(ph+)和小鼠胚胎成纤维细胞)在细胞生长培养基(诸如补充有胎牛血清和/或抗生素的dmem)中生长，并且生长至融合。为了比较本文中公开的一种或多种化合物对akt活化的作用，使所述细胞缺乏血清过夜并与本文中公开的一种或多种化合物或约0.1％dmso一起孵育大约1分钟至约1小时，之后用胰岛素(例如100nm)刺激约1分钟至约1小时。通过将细胞刮到冰冷的溶胞缓冲液中溶胞，所述溶胞缓冲液含去污剂(诸如十二烷基硫酸钠)和蛋白酶抑制剂(例如pmsf)。使细胞与溶胞缓冲液接触之后，将溶液用超声短暂处理，通过离心澄清，通过sds-page解析，转移到硝化纤维素或pvdf中并使用针对磷酸-akts473、磷酸-aktt308、akt和β-肌动蛋白的抗体(cellsignalingtechnologies)进行免疫印迹。结果显示本文公开的一种或多种化合物抑制akt在s473处的胰岛素刺激的磷酸化。此外，本文中公开的某些化合物还抑制akt在t308处的胰岛素刺激的磷酸化。此类化合物可比雷帕霉素更有效地抑制akt，并且可能表示为mtorc2的抑制剂或上游激酶(诸如pi3k或akt)的抑制剂。实施例44：血液中的激酶信号传导在血液细胞中使用phosflow法(methodsenzymol.2007；434:131-54)测量pi3k/akt/mtor信号传导。该方法的优点是其本质上是单细胞试验，因此可检测细胞异质性而非群体平均。这允许同时区分在通过其它标记定义的不同群体中的信号传导状态。phosflow也是高度定量的。为测试本文中公开的一种或者多种化合物的作用，用抗cd3刺激末分化的脾细胞或者外周血单核细胞，以引发t细胞受体信号传导。随后将细胞固定并染色表面标记和细胞内磷蛋白。预期的是，本文中公开的抑制剂抑制akt-s473和s6的抗cd3介导的磷酸化，而雷帕霉素在测试条件下抑制s6磷酸化并强化akt磷酸化。类似地，将全血的等分试样与媒介物(例如0.1％dmso)或各种浓度的激酶抑制剂一起孵育15分钟，随后加入刺激物以交联t细胞受体(tcr)(具有第二抗体的抗cd3)或b细胞受体(bcr)，其中使用抗κ轻链抗体(fab’2片段)。大约5和15分钟之后，将样品固定(例如用冷的4％多聚甲醛)并用于phosflow。使用表面染色以区分t细胞和b细胞，其中使用本领域已知的针对细胞表面标记的抗体。随后通过将固定的细胞与对这些蛋白质的磷酸化同工型具有特异性的标记抗体一起孵育来测量激酶底物(诸如akt和s6)的磷酸化水平。随后通过流式细胞仪分析细胞群体。实施例45：集落形成试验将刚用p190bcr-abl逆转录病毒转化的鼠骨髓细胞(本文中称为p190转导细胞)与在约30％血清中的重组人il-7一起在各种药物组合物的存在下铺在m3630甲基纤维素培养基中并保持约7天，并在显微镜下通过目测对形成的集落数目进行计数。或者，从初次诊断或复发的费城染色体阳性(ph+)和阴性(ph-)患者获得人外周血单核细胞。分离活细胞并富集cd19+cd34+b细胞前体。液体培养过夜后，将细胞铺在methocultgf+h4435(stemcelltechnologies)中，所述methocultgf+h4435补充有细胞因子(il-3、il-6、il-7、g-csf、gm-csf、cf、flt3配体和促红细胞生成素)以及各种浓度的已知化学治疗剂与本文中公开的任何化合物的组合。12-14天之后通过显微镜计数集落。该方法可用于测试叠加或协同活性的证据。实施例46：激酶抑制剂对白血病细胞的体内作用用γ源以两个剂量(间隔约4小时，每次大约5gy)致命性地辐射雌性受试小鼠。第二个辐射剂量之后约1小时，用约1×106个白血病细胞(例如ph+人或鼠细胞或p190转导骨髓细胞)静脉内注射小鼠。将这些细胞与约5x106辐射防护剂量的正常骨髓细胞(来自3-5周龄的供体小鼠)一起施用。向受试者提供在水中的抗生素并每天监测。在约14天之后使患病的小鼠安乐死并收集淋巴器官用于分析。在白血病细胞注射之后约10天开始激酶抑制剂治疗并每天持续治疗，直到小鼠患病或达到移植后约35天的最大值。通过口服灌胃施用抑制剂。大约在第10天(治疗前)和安乐死后(治疗后)收集外周血细胞，使其与标记抗hcd4抗体接触并通过流式细胞仪计数。该方法可用于证明，在测试条件下，与单独地用已知化学治疗剂(例如gleevec)治疗相比，本文中公开的一种或者多种化合物与已知化学治疗剂的组合的协同效应显著地减少白血病血细胞计数。实施例47：狼疮病模型小鼠的治疗缺乏对抗b细胞中的pi3k信号传导的抑制性受体fcγriib的小鼠以高外显率发展成狼疮。因为一些狼疮患者显示降低的fcγriib表达或者功能，所以fcγriib基因敲除小鼠(r2ko，jacksonlabs)被认为是人类疾病的有效模型(s.bolland和j.v.ravtech2000.immunilty12:277-285)。r2ko小鼠在约4-6月龄内发展成具有抗核抗体、肾小球肾炎和蛋白尿的狼疮样疾病。对于这些实验，使用雷帕霉素类似物rad001(可得自lclaboratories)作为基准化合物并口服给药。该化合物已在b6.sle1z.sle3z模型中显示改善狼疮症状(t.wu等人，j.clininvest.117:2186-2196)。将狼疮病模型小鼠(诸如r2ko、bxsb或mlr/lpr)在约2月龄时治疗，持续大约2个月。给予小鼠以下剂量：媒介物、rad001(约10mg/kg)或本文中公开的化合物(大约1mg/kg至约500mg/kg)。大约在整个测试期间获得血和尿样品，并测试抗核抗体(在血清稀释液中)或蛋白质浓度(在尿中)。也通过elisa测试血清的抗ssdna和抗dsdna抗体。使动物在第60天时安乐死并收集组织用于测量脾重和肾疾病。在用h&e染色的肾切片中评价肾小球肾炎。将其它动物在终止治疗后研究约两个月(使用相同的终点)。在本领域中建立的该模型可用于证明本文中公开的激酶抑制剂可抑制或者延迟在狼疮病模型小鼠中狼疮症状的发作。实施例48：鼠骨髓移植试验用γ射线源致命性地辐射雌性受试小鼠。在辐射剂量之后约1小时，用来自早期传代p190转导培养物(例如描述于cancergenetcytogenet.2005aug；161(1):51-6)的约1x106个白血病细胞注射小鼠。将这些细胞与约5x106辐射防护剂量的正常骨髓细胞(来自3-5周龄的供体小鼠)一起施用。向受试者提供在水中的抗生素并每天监测。在约14天后使患病的小鼠安乐死并收集淋巴器官用于流式细胞仪和/或者磁性富集。在大约第10天开始治疗并每天持续治疗，直到小鼠患病或达到移植后约35天的最大值之后。通过口服强饲法(口服)给药。在预实验中，确定了不具有治疗性但将白血病发作延迟约一周或更少的化学治疗剂的剂量；对照实验是媒介物治疗或用先前在该模型中显示出延迟但不治疗白血病生成的化学治疗剂(例如以约70mg/kg每日两次施用的伊马替尼)治疗。对于第一阶段，使用表达egfp的p190细胞，且死后分析限于通过流式细胞仪对白血病细胞在骨髓、脾和淋巴结(ln)中的百分数进行计数。在第二阶段中，使用表达人cd4无尾形式的的pl90细胞，且死后分析包括对来自脾的hcd4+细胞进行磁性分选，接着对关键信号传导终点进行免疫印迹分析：pakt-t308和s473；ps6和p4ebp-1。作为免疫印迹检测的对照，将分选的细胞在本文中公开的激酶抑制剂存在或者不存在的情况下孵育，随后进行溶胞。任选地，在无预先分选的情况下，使用“phosflow”来检测在hcd4门控细胞(hcd4-gatedcell)中的pakt-s473和ps6-s235/236。如果(例如)药物治疗小鼠在35天的时间点没有发展成临床白血病，那么这些信号传导研究是特别有用的。生成卡普兰-迈耶存活图(kaplan-meierplotsofsurvival)并根据本领域已知的方法进行统计分析。单独地以及累积地分析来自p190细胞的结果。在第10天即将开始治疗之前开始每周一次从所有小鼠获得外周血样品(100-200μ1)。血浆用于测量药物浓度，并如本文所述分析细胞的白血病标记(egfp或hcd4)和信号传导生物标记。本领域已知的该一般试验可用于证明有效治疗剂量的本文中公开的化合物可用于抑制白血病细胞的增殖。实施例49：tnp-ficoll非t细胞依赖性b细胞活化试验为测试本发明化合物在抑制非t细胞依赖性抗体生成中的作用，如本文所述使用tnp-ficollb细胞活化试验。将本发明化合物溶解在适当的媒介物(例如5％1-甲基-2-吡咯烷酮，85％聚乙二醇400，10％solutor)中。在tnp-ficoll治疗之前大约1小时，对4-10周龄小鼠口服施用化合物。为了研究所述化合物对b细胞活化的作用，将一群小鼠按照下表分组：在第七天最后一次施用化合物之后，通过在co2中保持2小时，使组1中的四只动物和组2至7中的八只动物安乐死。立即通过心脏穿刺收集血液，并在37℃保持1小时以凝块，接着在4℃孵育过夜以使凝块收缩。第二天，通过滗析并以3000rpm离心10分钟收集血清。随后将收集的血清在-80℃冷冻以用于将来的分析。通过elisa如本文所述分析血清样品的抗tnp抗体效价。将在磷酸缓冲盐水(pbs)中的tnp-bsa涂布到nuncmaxisorb微量滴定板上，100μ1/孔，浓度为10μg/ml。将maxisorb板在室温孵育1.5小时并除去溶液。向每孔添加200μ1/孔的阻断缓冲液(blockingbuffer)(例如在pbs中的1％bsa)并在室温孵育1小时。用200μ1/孔的pbs0.05％tween-20(洗涤缓冲液)将板洗涤一次。将来自每只小鼠的血清在阻断缓冲液中的1:2稀释液添加到微量滴定板的第一列(1)中的每个孔中。随后将列1的每个孔中的血清在阻断缓冲液中稀释3倍并添加到列2。将列2的每个孔中的血清在阻断缓冲液中稀释3倍并添加到列3。在微量滴定板的十二个列中重复该步骤。将微量滴定板在室温孵育1小时。从所述板除去血清并用洗涤缓冲液将板洗涤三次。将100μ1/孔的羊抗小鼠igg3-hrp(以1:250在阻断缓冲液中稀释)添加到每个孔中并在室温孵育1小时。从微量滴定板除去抗小鼠igg3-hrp，并用洗涤缓冲液将板洗涤6次。将hrp底物(200μlabts溶液+30％h2o2+10ml柠檬酸缓冲液)以100μl/孔添加到每个孔中，避光孵育2-20分钟并通过分光光度法测定在405nm处的抗tnpigg3的量。类似地，分别使用抗小鼠igm-hrp和抗小鼠ig-hrp测定抗tnpigm和总抗tnpab。如图2所示的结果进一步显示，在测试条件下，与媒介物对照小鼠相比，化合物#7和化合物#53以30mg/kg的剂量水平使igg3水平分别降低3.4倍和6.5倍。图2进一步显示，在测试条件下，与媒介物对照小鼠相比，化合物#53以60mg/kg的剂量水平使igg3水平降低29.9倍。实施例50：大鼠发展性ii型胶原诱发的关节炎试验为了研究本发明化合物对自身免疫疾病关节炎的作用，使用胶原诱发的发展性关节炎模型。在第0天对雌性lewis大鼠注射胶原。在0.01n乙酸中制备牛ii型胶原的4mg/ml溶液。通过手工混合乳化等体积的胶原和freund’s不完全佐剂，直到乳化材料的珠粒在水中保持其形式。在每个注射时间跨度，在背上的三个皮下位点对每个啮齿动物注射300μ1的混合物。在第0天开始口服施用化合物并持续到第16天，每天以12小时间隔用媒介物(5％nmp，85％peg400，10％solutol)或在媒介物中的本发明化合物或对照剂(例如甲氨蝶呤)进行。将大鼠在第0、3、6、9-17天称重，并在第9-17天进行踝关节的卡钳测量(calipermeasurement)。称量最终体重，随后在第17天使动物安乐死。在安乐死之后，抽血并除去后爪和膝关节。将血液经进一步处理用于药代动力学实验以及抗ii型胶原抗体elisa试验。将后爪称重，随后与膝关节一起保存在10％福尔马林中。随后处理所述爪和膝用于显微照相。也将肝、脾和胸腺称重。准备坐骨神经用于组织病理学。将膝关节和踝关节固定1-2天并脱钙4-5天。将踝关节沿纵向切成两半，将膝关节沿额面切成两半。随后将关节处理、包埋、切片并用甲苯胺蓝染色。根据下列标准对关节打分：膝关节和踝关节炎症0＝正常1＝炎性细胞在滑膜/关节周组织中的最小浸润2＝轻度浸润3＝带有中度水肿的中度浸润4＝带有显著水肿的显著浸润5＝带有严重水肿的严重浸润踝关节翳0＝正常1＝关节翳在软骨和软骨下骨中的最小浸润2＝轻度浸润(在边缘区感染小于1/4的胫骨或者跗骨)3＝中度浸润(在边缘区感染1/4-1/3的胫骨或者小跗骨)4＝显著浸润(在边缘区感染1/2-3/4的胫骨或者跗骨)5＝严重浸润(在边缘区感染大于3/4的胫骨或者跗骨，整个结构严重变形)膝关节翳0＝正常1＝关节翳在软骨和软骨下骨中最小浸润2＝轻度浸润(遍布胫骨或者股骨的表面或者软骨下面积的至多1/4)3＝中度浸润(遍布胫骨或者股骨的表面或者软骨下面积的大于1/4但小于1/2)4＝显著浸润(遍布胫骨或者股骨表面的1/2至3/4)5＝严重浸润(覆盖表面的大于3/4)软骨损伤(踝关节，着重于小跗骨)0＝正常1＝最小＝最小至轻度地损失甲苯胺蓝染色，并且无明显的软骨细胞损失或者胶原破坏2＝轻度＝轻度地损失甲苯胺蓝染色，并且具有病灶性的轻度(浅表的)软骨细胞损失和/或者胶原破坏3＝中度＝中度地损失甲苯胺蓝染色，并且具有多病灶性的中度(深达中层(middlezone))软骨细胞损失和/或者胶原破坏，感染至1/2-3/4深度的较小跗骨4＝显著＝显著地损失甲苯胺蓝染色，并且具有多病灶性的显著(深达深层(deepzone))软骨细胞损失和/或者胶原破坏，1个或者更多小跗骨具有全厚度的软骨损失5＝严重＝严重地扩散损失甲苯胺蓝染色，并且具有多病灶性的严重(深达潮痕(tidemark))软骨细胞损失和/或者胶原破坏软骨损伤(膝关节，着重于股骨踝)0＝正常1＝最小＝最小至中度地损失甲苯胺蓝染色，并且无明显的软骨细胞损失或者胶原破坏2＝轻度＝轻度地损失甲苯胺蓝染色，并且具有病灶性的轻度(浅表的)软骨细胞损失和/或者胶原破坏3＝中度＝中度地损失甲苯胺蓝染色，并且具有多病灶性的至扩散的中度(深达中层)软骨细胞损失和/或者胶原破坏4＝显著＝显著地损失甲苯胺蓝染色，并且具有多病灶性的至扩散的显著(深达深层)软骨细胞损失和/或者胶原破坏，或者完全或者接近完全损失的单股骨表面5＝严重＝严重地扩散损失甲苯胺蓝染色，并且在两个股骨和/或者胫骨上具有多病灶性的严重(深达潮痕)软骨细胞损失和/或者胶原破坏骨吸收(resorption)(踝关节)0＝正常1＝最小＝小面积的吸收，在低倍率上不明显，破骨细胞很少2＝轻度＝较大面积的吸收，在低倍率上不明显，破骨细胞较多，在边缘区胫骨或者跗骨的小于1/4被吸收3＝中度＝髓小梁(medullarytrabecular)和骨皮质明显吸收但在皮质中无全层缺损(fullthicknessdefects)，损失了一些髓小梁，在低倍率上损害明显，破骨细胞更多，在边缘区胫骨或者跗骨的1/4至1/3病变4＝显著＝在骨皮质中全层缺损，通常伴有剩余皮质表面外形的变形，显著地损失髓骨(medullarybone)，大量破骨细胞，在边缘区胫骨或者跗骨的1/2-3/4病变5＝严重＝在骨皮质中全层缺损，通常伴有剩余皮质表面外形的变形，显著地损失髓骨，大量破骨细胞，在边缘区胫骨或者跗骨的大于3/4病变，整个结构严重变形骨吸收(resorption)(膝关节)0＝正常1＝最小＝小面积的吸收，在低倍率上不明显，破骨细胞很少2＝轻度＝较大面积的吸收，有限地损失软骨下骨，涉及胫骨或者股骨表面(内侧(medial)或者外侧(lateral))的1/43＝中度＝明显地吸收软骨下骨，涉及胫骨或者股骨表面(内侧或者外侧)的大于1/4但小于1/24＝显著＝明显地吸收软骨下骨，涉及胫骨或者股骨表面(内侧或者外侧)的大于等于1/2但小于3/45＝严重＝由于涉及胫骨或者股骨表面(内侧或者外侧)的大于3/4的破坏，整个关节变形使用斯氏t检验或者其它适当方法(用后检验的anova(anovawithpost-test))评价体重/爪重、爪auc参数和组织病理学参数的统计分析，将显著性设定在5％的显著性水平。使用下列公式计算爪重抑制率百分数和auc：抑制率％＝a-b/a×100a＝疾病对照均值-正常均值b＝治疗均值-正常均值如图3所示的结果显示，在测试条件下，化合物#53以12小时的间隔在10、30和60mg/kg的剂量在大鼠的发展性ii型胶原诱发的关节炎模型中，对随时间推移的平均踝直径的作用。相对于单独的媒介物对照或者甲氨蝶呤对照，本发明化合物显著地减少了关节炎诱导的踝关节直径随时间推移的增加。如图4所示的结果显示，在测试条件下化合物#7和化合物#53对在如上所述类型的炎症、关节翳、软骨损伤和骨吸收的踝关节组织病理学的作用。结果显示在测试条件下一个或多个类型疾病被本发明化合物之一(即化合物#53)显著地减轻。图4进一步显示，在测试条件下，对于以60mg/kg施用的本发明化合物之一(即化合物#53)，在踝关节组织病理学的所有类型中存在统计学上的显著减轻。这表明，一种或多种本发明化合物可用于治疗和减轻关节炎疾病症状。如图5所示的结果显示，在测试条件下化合物#7和化合物#53对膝关节组织病理学的作用。结果显示膝关节组织病理学的剂量依赖性减轻。这表明，一种或多种本发明化合物可用于治疗和减轻关节炎疾病症状。如图6所示的结果显示，在测试条件下化合物#7和化合物#53对血清抗ii型胶原水平的作用。结果还显示，化合物#53以10、20和60mg/kg剂量水平显著地降低血清抗ii型胶原水平，这表明一种或多种本发明化合物不仅可以用于治疗和减轻关节炎疾病症状，而且也可以用于抑制自身免疫反应本身。如图7所示的结果显示，在测试条件下化合物#7以12小时间隔在10、30和60mg/kg的剂量对随时间推移的平均踝直径的作用。在测试条件下，相对于单独的媒介物对照或者甲氨蝶呤对照，所述化合物减少关节炎诱导的踝关节直径随时间推移的增加。实施例51：大鼠的已建立的ii型胶原诱发的关节炎试验为了检查本发明化合物在抑制大鼠中的10天建立的ii型胶原诱发的关节炎的炎症、软骨破坏和骨吸收中的剂量响应效能，将化合物每日一次或每日两次口服施用，持续6天。将雌性lewis大鼠麻醉并在第0天注射胶原，所述胶原注射如上所述制备和给药。在第6天，将动物麻醉并第二次注射胶原。在第9天进行正常(发病前)右踝关节和左踝关节的卡钳测量。在第10-11天，通常出现关节炎，并将大鼠随机分成治疗组。在踝关节肿胀已明显建立和存在双侧疾病的良好证据后进行随机分组。在选择用于该研究的动物之后，通过口服途径开始治疗。给予动物媒介物、对照物(依那西普)或化合物剂量，每日两次或者每日一次(分别为bid或者qd)。在第1-6天使用2.5ml/kg(bid)或5ml/kg(qd)体积的口服溶液剂给药。在关节炎建立后的第1-7天将大鼠称重并每天进行踝关节的卡钳测量。在第7天称量最终体重并使动物安乐死。如图8所示的结果显示，在测试条件下，对于每日一次剂量的化合物#53，平均踝关节直径随时间推移的增加显著减少。图9中的结果进一步显示，在测试条件下，对于每日两次剂量的化合物#53，平均踝关节直径随时间推移的增加显著减少。这表明本发明化合物可用于治疗自身免疫疾病(诸如关节炎)。实施例52：佐剂诱发的关节炎试验对大鼠进行鞘内导管插入对异氟烷麻醉的lewis大鼠(200-250g)植入鞘内(it)导管。在6天的恢复期之后，所有动物(除了表现感觉或运动异常的那些(少于总数的5％))都用于实验。对于it施用，通过导管注入10μl药物或盐水，接着注入10μl等渗盐水。佐剂关节炎和药物治疗在导管植入(n＝6/组)数天之后，在第0天，用0.1ml完全freund’s佐剂(cfa)在尾巴基部处对lewis大鼠进行免疫接种。通常在第8天开始药物(例如一种或多种本发明化合物或媒介物)治疗并每天持续，直到第20天。关节炎的临床体征通常在第10天开始，每隔一天通过水置换体积测量法(waterdisplacementplethysmometry)测定爪肿胀。如图10所示的结果(通过在指定的给药方案下爪体积的平均变化)显示在测量条件下，如在该佐剂诱发的关节炎模型体系所测量的，化合物#53剂量依赖性地减少了平均爪体积增加。这些结果表明一种或多种本发明化合物可用于治疗一种或多种本文所述的疾病或病症。如图11所示的结果显示，化合物#53在测试条件下没有显示毒性或其它不良反应，因为没有体重减轻。实施例53：啮齿动物药代动力学试验为了研究本发明化合物的药代动力学，将一群4-10周龄的小鼠按照下表分组：将本发明化合物溶解在适当的媒介物(例如5％1-甲基-2-吡咯烷酮，85％聚乙二醇400，10％solutor)中并每天以12小时间隔口服施用。在施用最后的化合物之后，将所有动物在co2中2小时实施安乐死。立即收集血液并保持在冰上以血浆分离。以5000rpm离心10分钟分离血浆。将收集的血浆冷冻以用于药代动力学检测。结果预期显示本发明化合物的药代动力学参数(诸如吸收、分布、代谢、排泄和毒性)。实施例54：basotest试验使用orpegenpharmabasotest试剂盒进行baseotest试验。将肝素化全血用测试化合物或溶剂在37℃预孵育20分钟。随后经20分钟，将血液用试验试剂盒刺激缓冲液孵育(以敏化用于响应的细胞)，接着用变应原(尘螨提取物或草提取物)孵育。通过在冰上孵育血液样品终止脱粒过程。随后用抗ige-pe标记细胞以检测嗜碱性粒细胞，并用抗gp53-fitc标记细胞以检测gp53(在活化的嗜碱粒细胞上表达的糖蛋白)。染色之后，通过添加溶解溶液使红血细胞溶解。将细胞洗涤，并通过流式细胞仪分析。当在该试验中测试时，化合物7和53以亚微摩尔范围的浓度抑制变应原诱导的嗜碱性粒细胞活化。实施例55：pi3kδ抑制剂和抑制ige生成或活性的药剂的组合使用当将本发明化合物与抑制ige生成或活性的药剂组合施用时，本发明化合物可提供协同或者相加效能。抑制ige生成的药剂包括(例如)以下一种或多种：tei-9874、2-(4-(6-环己基氧基-2-萘氧基)苯基乙酰氨基)苯甲酸、雷帕霉素、雷帕霉素类似物(即rapalogs)、torc1抑制剂、torc2抑制剂和抑制mtorc1和mtorc2的任何其它化合物。抑制ige活性的药物包括(例如)抗ige抗体(诸如奥马珠单抗和tnx-901)。能够抑制pi3kδ的一种或多种本发明化合物在治疗自身免疫和炎性病症(aiid)(例如类风湿性关节炎)中是有效的。如果任何所述化合物导致不希望的水平的ige生成，那么可选择将其与抑制ige生成或ige活性的药物组合施用。此外，将本发明的pi3kδ或pi3kδ/γ抑制剂与mtor抑制剂组合施用也可通过增强pi3k路径的抑制显示协同作用。各种体内和体外模型可用于建立该组合对aiid的治疗效果，包括但不限于(a)体外b细胞抗体生成试验、(b)体内tnp试验和(c)啮齿动物胶原诱发的关节炎模型。(a)b细胞试验使小鼠安乐死，将脾除去并通过尼龙网分散以产生单细胞悬浮液。洗涤脾细胞(在通过渗压休克除去红细胞之后)并用抗cd43和抗mac-1抗体-缀合微珠(miltenyibiotec)孵育。使用磁性细胞分选器将珠粒结合细胞与末结合细胞分离。磁化的柱保存不需要的细胞，并在流出液(flow-through)中收集静止的b细胞。用脂多糖或抗cd40抗体和白介素4刺激纯化的b细胞。用单独的媒介物或用本发明pi3kδ抑制剂(例如化合物#53(有和没有mtor抑制剂，诸如雷帕霉素、雷帕霉素类似物或mtorc1/c2抑制剂))处理刺激过的b细胞。结果预期显示在单独的mtor抑制剂(例如雷帕霉素)存在下，对igg和ige响应作用很小至基本上没有作用。然而，在pi3kδ和mtor抑制剂存在下，与用单独的媒介物处理的b细胞相比，b细胞预期显示降低的igg响应，并且与用单独的pi3kδ抑制剂处理的b细胞的响应相比，b细胞预期显示降低的ige响应。(b)tnp试验用tnp-ficoll或tnp-khl对小鼠免疫接种并用以下物质处理：媒介物、pi3kδ抑制剂(例如本发明化合物53)、mtor抑制剂(例如雷帕霉素)或pi3kδ抑制剂与mtor抑制剂(诸如雷帕霉素)的组合。通过elisa，使用tnp-bsa涂布的板和同种型特异性标记抗体测量抗原特异性血清ige。预期的是，用单独的mtor抑制剂处理的小鼠对抗原特异性igg3响应显示很小的影响或基本上没有影响，并且与媒介物对照相比，ige响应在统计学上没有显著的提高。还预期的是，与用单独的媒介物处理的小鼠相比，用pi3kδ抑制剂和mtor抑制剂两者处理的小鼠显示抗原特异性igg3响应的降低。此外，与用单独的pi3kδ抑制剂处理的小鼠相比，用pi3kδ抑制剂和mtor抑制剂两者处理的小鼠显示降低的ige响应。(c)大鼠胶原诱发的关节炎模型在第0天将雌性lewis大鼠麻醉并给予胶原(如上所述制备和施用)注射。在第6天，将动物麻醉并给予第二次胶原注射。在第9天进行正常(发病前)右踝关节和左踝关节的卡钳测量。在第10-11天，通常出现关节炎并将大鼠随机分成治疗组。在踝关节肿胀已明显建立和存在双侧疾病的良好证据之后进行随机分组。在选择用于该研究的动物之后，开始治疗。给予动物媒介物、pi3kδ抑制剂或pi3kδ抑制剂与雷帕霉素的组合。在第1-6天施用。将大鼠在关节炎建立后的第1-7天称重并每天进行踝关节的卡钳测量。在第7天称量最终体重并使动物安乐死。预期与用单独的pi3kδ抑制剂治疗相比，使用pi3kδ抑制剂和雷帕霉素的组合治疗提供更高的效能。实施例56：肺炎试验使用lps诱导的肺炎试验和卵清蛋白诱导的肺炎试验中的一种或两种来测试本发明化合物。为了进行lps诱导的肺炎试验，口服施用化合物。一组仅施用媒介物，且另一组使用地塞米松(5mg/kg)作为阳性对照。在鼻内滴注lps(10μg)6小时之后测定肺炎。评价以下参数：在支气管肺泡灌洗液(bal)中的白细胞总数目和嗜中性粒细胞数目。在卵清蛋白诱导的肺炎试验中，口服施用化合物。一组仅施用媒介物，且另一组使用地塞米松(5mg/kg)作为阳性对照。在每天连续4次鼻内滴注卵清蛋白进行4天之后测定肺炎。在每次以指定剂量测试(4次测试)之前，通过强饲法经30分钟给予化合物。评价以下参数：在支气管肺泡灌洗液(bal)中的白细胞总数目和嗜酸性粒细胞数目。示例性结果在图15(lps诱导的试验)和图16(ova诱导的试验)中显示。尽管本文示出和描述了本发明的优选实施方案，但是对本领域技术人员而言明显的是，这些实施方案仅以举例的方式提供。本领域技术人员在不偏离本发明的情况下将能够想到各种改变、变化和替换方案。应理解的是，在本发明的实践中，可使用本文所述的本发明实施方案的各种替代方案。所附权利要求书意欲限定本发明的范围，并且由此包括在这些权利要求和其等同形式范围内的方法和结构。本发明包括以下内容：1.一种式v-a2化合物：或其药学上可接受的盐，其中b是式ii的一部分：其中wc是芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基；q是整数0、1、2、3或4；r1是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰氨基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤代、氰基或硝基；r2是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧基、氨基、卤代、氰基、羟基或硝基；r3是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、芳基或杂芳基；以及r9在每种情况下独立地是氢、烷基或杂环烷基。2.根据实施方案1所述的化合物，其中b是式ii的一部分：其中wc是芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基；q是整数0或1；r1是氢、烷基或卤代；r2是烷基或卤代；以及r3是氢、烷基或卤代。3.根据实施方案2所述的化合物，其中wc是芳基。4.根据实施方案3所述的化合物，其中wc是苯基。5.根据实施方案2所述的化合物，其中wc是环丙基。6.根据实施方案2所述的化合物，其中wc由-ch3、-ch2ch3、-cf3、-cl或-f中的至少一种取代。7.根据实施方案1所述的化合物，其中r3是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤代、氰基、羟基或硝基。8.根据实施方案1所述的化合物，其中r3是-h、-ch3、-ch2ch3、-cf3、-cl或-f。9.根据实施方案1所述的化合物，其中r3是-ch3或-cl。10.根据实施方案1所述的化合物，其中r9是-ch3。11.根据实施方案1所述的化合物，其中r9是-ch2-ch3。12.根据实施方案10所述的化合物，其具有式：13.根据实施方案12所述的化合物，其中r2是-h。14.根据实施方案10所述的化合物，其具有式：15.根据实施方案14所述的化合物，其具有式：16.根据实施方案14所述的化合物，其中r1是h。17.根据实施方案14所述的化合物，其中r2是卤代。18.一种药物组合物，其包含根据实施方案1至17所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。19.一种抑制磷脂酰肌醇-3激酶(pi3激酶)的方法，其包括：使所述pi3激酶与有效量的根据实施方案1至17所述的化合物接触。20.一种抑制存在于细胞中的磷脂酰肌醇-3激酶(pi3激酶)的方法，其包括：使所述细胞与有效量的根据实施方案1至17所述的化合物接触。21.根据实施方案19所述的方法，其中所述抑制在患有选自由以下组成的组的病症的受试者中发生：癌症、骨病、炎性疾病、免疫疾病、神经系统疾病、代谢疾病、呼吸道疾病、血栓症和心脏病。22.根据实施方案20所述的方法，其中对所述受试者施用第二治疗剂。本发明还包括以下技术方案：1.制备下式化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述化合物是：其中r3是卤代；所述方法包括去保护下式化合物：其中去保护在酸的存在下发生。2.根据实施方案1的方法，其中所述酸是hcl。3.根据实施方案1或实施方案2的方法，其中下式化合物：是通过以下方法制备，该方法包括将下式化合物：与下式化合物反应：4.根据实施方案3的方法，其中所述反应在n,n-二异丙基乙胺和正丁醇的存在下发生。5.根据实施方案3或实施方案4的方法，其中下式化合物：通过以下方法制备，该方法包括下式化合物的分子内环合：6.根据实施方案5的方法，其中所述分子内环合在盐酸和甲醇的存在下发生。7.根据实施方案5或实施方案6的方法，其中下式化合物：通过以下方法制备，该方法包括将下式化合物：与下式化合物反应：8.根据实施方案7的方法，其中所述反应在六甲基磷酰胺和正丁基锂的存在下发生。9.根据实施方案7或实施方案8的方法，其中下式化合物：通过以下方法制备，该方法包括将下式化合物：与n,o-二甲基羟胺盐酸盐反应。10.根据实施方案9的方法，其中所述反应在三乙胺、羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺的存在下发生。11.根据实施方案5或实施方案6的方法，其中下式化合物：通过以下方法制备，该方法包括将下式化合物：与下式化合物反应：12.根据实施方案11的方法，其中所述反应在六甲基磷酰胺和正丁基锂的存在下发生。13.根据实施方案11或实施方案12的方法，其中下式化合物：通过以下方法制备，该方法包括将下式化合物：与二碳酸二叔丁酯反应。14.根据实施方案13的方法，其中所述反应在nahco3的存在下发生。15.根据实施方案13或实施方案14的方法，其中下式化合物：通过以下方法制备，该方法包括将下式化合物：与甲醇反应。16.根据实施方案15的方法，其中所述反应在亚硫酰氯的存在下发生。17.根据实施方案1–16中任一项的方法，其中r3是cl。18.通过实施方案1-17中任一项的方法制备的化合物。19.式v-a化合物或其药学上可接受的盐，所述式v-a化合物是：其中b为式ii的部分：其中wc为c6-c10芳基、5-至18-元杂芳基或c3-c10环烷基，和q是整数0或1；r1是氢、c1-c10烷基或卤代；r2是c1-c10烷基或卤代；r3是卤代；和r9是氢、c1-c10烷基或3-至18-元杂环烷基。20.根据实施方案19的化合物，其中r3是-cl或–f。21.根据实施方案19的化合物，其中r9是甲基。22.式v-a2化合物或其药学上可接受的盐，所述式v-a2化合物是：其中b是式ii的部分：其中wc是c6-c10芳基、5-至18-元杂芳基或c3-c10环烷基；q是整数0或1；r1是氢、c1-c10烷基或卤代；r2是c1-c10烷基或卤代；r3为卤代；和r9是–ch3或-ch2ch3。23.根据实施方案22的化合物，其中r3是氯代。24.根据实施方案22的化合物，其中b是取代或未取代的苯基。25.根据实施方案22的化合物，其中b是取代或未取代的环烷基。26.根据实施方案22的化合物，其中b是未取代或被氟取代的苯基。27.根据实施方案26的化合物，其中b是在苯环的邻位或间位被一个氟取代的苯基。28.根据实施方案22的化合物，其中wc是芳基或环烷基。29.根据实施方案22的化合物，其中wc是苯基。30.根据实施方案22的化合物，其中wc是环丙基。31.根据实施方案22的化合物，其中wc由-ch3、-ch2ch3、-cf3、-cl或-f中的至少一种取代。32.根据实施方案22的化合物，其具有式：33.根据实施方案22的化合物，其具有式：34.根据实施方案22的化合物，其具有式：35.根据实施方案19的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：36.药物组合物，其包含根据实施方案19-35中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。37.根据实施方案19-35中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或根据实施方案36的药物组合物在制备用于治疗受试者的病症的药物中的用途，其中所述病症是以下病症中的一种或多种：癌症、骨病、炎性疾病、免疫疾病、神经系统疾病、代谢疾病、呼吸道疾病、血栓症或心脏病。38.根据实施方案19-35中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或根据实施方案36的药物组合物在制备用于治疗受试者的癌症的药物中的用途。39.根据实施方案38的用途，其中所述癌症为白血病或淋巴瘤。40.根据实施方案38的用途，其中所述癌症选自胸腺癌、脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、眼癌、视网膜母细胞瘤、眼内黑色素瘤、口腔癌和口咽癌、膀胱癌、胃癌(gastriccancer)、胃癌(stomachcancer)、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、头部癌症、颈癌、肾癌(renalcancer)、肾癌(kidneycancer)、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠癌、食道癌、睾丸癌、妇科癌症、甲状腺癌、cns癌症、pns癌症、aids相关癌症、卡波西肉瘤、肥大细胞增生病或病毒诱发的癌症。41.根据实施方案38的用途，其中所述癌症选自急性骨髓性白血病(aml)、急性淋巴细胞性白血病、t细胞急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、毛细胞性白血病、脊髓发育不良、骨髓增殖性疾病、慢性髓细胞性白血病(cml)、多发性骨髓瘤(mm)、骨髓增生异常综合征(mds)、1型人类亲淋巴病毒(htlv-1)白血病、b细胞急性成淋巴细胞性白血病和肥大细胞癌。42.根据实施方案38的用途，其中所述癌症选自弥漫性大b细胞淋巴瘤、b细胞免疫母细胞性淋巴瘤、小无裂细胞淋巴瘤、1型人类亲淋巴病毒(htlv-1)白血病/淋巴瘤、成人t细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(mcl)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、aids相关淋巴瘤、外周t细胞淋巴瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤和滤泡性淋巴瘤。43.根据实施方案37-42中任一项的用途，其中所述药物与一种或多种第二治疗剂组合使用。44.根据实施方案43的用途，其中所述第二治疗剂是化学治疗剂。45.根据实施方案44的用途，其中所述化学治疗剂选自有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢药、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、抗激素、血管生成抑制剂、抗雄激素、烷化剂、烷基磺酸盐、氮丙啶类、亚乙基亚胺、甲基蜜胺、氮芥、亚硝基脲、抗代谢药、叶酸类似物、嘌呤类似物、叶酸补充剂、紫杉烷、用于调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂、抗雌激素、抗雄激素、lhrh激动剂、光动力疗法、亚硝基脲、烷基磺酸盐、三氮烯、含铂化合物、长春花生物碱、紫杉醇、表鬼臼毒素、dhfr抑制剂、imp脱氢酶抑制剂、核苷酸还原酶抑制剂、尿嘧啶类似物、胞嘧啶类似物、嘌呤类似物、维生素d类似物、异戊二烯化抑制剂、多巴胺能神经毒素、细胞周期抑制剂、mdr抑制剂、ca2+atpase抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂和mtor抑制剂。46.根据实施方案44的用途，其中所述化学治疗剂选自伊马替尼、硼替佐米、比卡鲁胺、多柔比星、噻替派、环磷酰胺、白消安、英丙舒凡、哌泊舒凡、苯并多巴、卡波醌、meturedopa、uredopa、六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺、三羟甲蜜胺、苯丁酸氮芥、萘氮芥、异环磷酰胺、氮芥、氧氮芥盐酸盐、美法仑、新氮芥、苯芥胆甾醇、泼尼氮芥、曲磷胺、尿嘧啶氮芥、氯脲菌素、福莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、抗生素，诸如阿克拉霉素、放线菌素、氨茴霉素、偶氮丝氨酸、博莱霉素、放线菌素c、卡里奇霉素、卡柔比星、洋红霉素、嗜癌菌素、色霉素、柔红霉、地托比星、6-重氮基-5-氧代-l-正亮氨酸、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素、霉酚酸、诺拉霉素、橄榄霉素、培洛霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑菌素、链佐星、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、左柔比星、5-氟尿嘧啶(5-fu)、蝶罗呤、三甲曲沙、二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙、安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双去氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷、卡普睾酮、屈他雄酮丙酸酯、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯、氨格鲁米特、米托坦、曲洛斯坦、亚叶酸、醋葡醛内酯、醛磷酰胺、糖苷、氨基酮戊酸、安吖啶、bestrabucil、比生群、依达曲沙、地磷酰胺、秋水仙胺、地吖醌、依氟鸟氨酸、依利醋铵、依托格鲁、硝酸镓、香菇多糖、氯尼达明、米托胍腙、米托蒽醌、莫哌达醇、二胺硝吖啶、喷司他丁、蛋氨氮芥、吡柔比星、鬼臼酸、2-乙基酰肼、丙卡巴肼、聚糖k、雷佐生、西佐喃、锗螺胺、替奴佐酸、三亚胺醌、2,2',2”-三氯三乙胺、乌拉坦、甘露莫司汀、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、哌泊溴烷、gacytosine、阿糖胞苷(“ara-c”)、紫杉醇、多西他赛、视黄酸、埃斯培拉霉素、雷洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬、ly117018、奥那司酮、托瑞米芬、氟他胺、尼鲁米特、亮丙瑞林、戈舍瑞林、6-硫代鸟嘌呤、巯嘌呤、顺铂、卡铂、长春碱、铂、丝裂霉素c、长春新碱、长春瑞滨、诺维本、诺消灵、替尼泊苷、道诺霉素、氨基蝶呤、希罗达、伊班膦酸盐、喜树碱-11(cpt-11)、拓扑异构酶抑制剂rfs2000、二氟甲基鸟氨酸(dmfo)、他莫昔芬、甲地孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、维替泊芬(bpd-ma)、酞菁、光敏剂pc4、去甲氧基-竹红菌甲素(2ba-2-dmha)、雌氮芥、卡莫司汀(bcnu)、洛莫司汀(ccnu)、曲奥舒凡、达卡巴嗪、替莫唑胺、奥沙利铂、长春地辛、dha-紫杉醇、taxoprexin、pg-紫杉醇、聚谷氨酸紫杉醇、ct-2103、xyotax、ang1005、紫杉醇-ec-1、和葡萄糖结合的紫杉醇、依托泊苷、磷酸依托泊苷、拓扑替康、9-氨基喜树碱、开普拓伊立替康、伊立替康、克雷斯托、mytomycinc、二氯甲氨蝶呤、依达曲沙、噻唑羧胺核苷、利巴韦林、eicar、羟基脲、去铁胺、5-氟尿嘧啶(5-fu)、雷替曲塞、替加氟尿嘧啶、卡培他滨、胞嘧啶阿糖核苷、氟达拉滨、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、eb1089、cb1093、kh1060、洛伐他汀、1-甲基-4-苯基吡啶离子、星形孢菌素、放线菌素d、更生霉素、博莱霉素a2、博莱霉素b2、培洛霉素、多柔比星、聚乙二醇化脂质体多柔比星、表柔比星、吡柔比星、维拉帕米、毒胡萝卜素、沙利度胺、来那度胺、阿西替尼(ag013736)、伯舒替尼(ski-606)、西地尼布(azd2171)、达沙替尼(bms-354825)、厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、来他替尼(cep-701)、来那替尼(hki-272)、尼洛替尼、司马沙尼、舒尼替尼su11248、托西尼布、凡德他尼(zd6474)、瓦他拉尼(ptk787、ptk/zk)、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗、帕木单抗、雷珠单抗、索拉非尼、依维莫司、阿仑珠单抗、吉妥珠单抗、奥唑米星、西罗莫司脂化物、enmd-2076、pci-32765、ac220、多韦替尼乳酸盐(tki258、chir-258)、bibw2992、sgx523、pf-04217903、pf-02341066、pf-299804、bms-777607、abt-869、mp470、bibf1120、ap24534、jnj-26483327、mgcd265、dcc-2036、bms-690154、cep-11981、替伏扎尼(av-951)、osi-930、mm-121、xl-184、xl-647、xl228、雷帕霉素、雷达罗莫司、ap23573、azd8055、bez235、bgt226、xl765、pf-4691502、gdc0980、sf1126、osi-027、奥利默森、吉西他滨、甲酰四氢叶酸、培美曲塞、泼尼松龙、地塞米松、喜树碱、普卡霉素、天冬酰胺酶、氨基蝶呤、泊非霉素、异长春碱、环氧长春碱、曲贝替定、丙卡巴肼、discodermolide、和六甲密胺，或其药学上可接受的盐。47.根据实施方案43的用途，其中所述第二治疗剂选自(i)抑制ige的生成或活性的药剂，(ii)抗炎药，(iii)抗凝血药，(iv)生物治疗剂，(v)支气管扩张药，(vi)抗血管生成剂，(vii)利尿剂，(viii)激素或治疗性肽或蛋白质，(ix)放射治疗，和(x)治疗性抗体。48.根据实施方案47的用途，其中(i)抑制ige的生成或活性的药剂选自tei-9874，2-(4-(6-环己基氧基-2-萘氧基)苯基乙酰胺)苯甲酸、雷帕霉素、雷帕霉素类似物、torc1抑制剂、torc2抑制剂、抗-ige抗体、奥马珠单抗和tnx-901；(ii)非甾体抗炎药选自乙酰水杨酸、布洛芬、萘普生、吲哚美辛、萘丁美酮、托美丁、皮质类甾醇、泼尼松、氯喹和羟氯奎；或(iii)抗凝血药选自阿司匹林、肝素和华法林钠；或(iv)生物治疗剂选自肿瘤坏死因子、干扰素α、干扰素γ、il-1、il-2、il-4、il-6、il-12、gm-csf、herceptin(曲妥珠单抗)、t-dm1、贝伐珠单抗、西妥昔单抗、帕木单抗、利妥昔单抗和托西莫单抗；或(v)支气管扩张药选自麻黄碱、肾上腺素、非诺特罗、福莫特罗、异丙肾上腺素、间羟异丙肾上腺素、苯肾上腺素、苯丙醇胺、吡布特罗、瑞普特罗、利米特罗、舒喘灵、沙美特罗、特布他林、异他林、妥洛特罗、奥西那林或(-)-4-氨基-3,5-二氯-α-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]氨基]甲基]苯甲醇；或(vi)抗血管生成剂选自mmp-2(基质-金属蛋白酶2)抑制剂、mmp-9(基质-金属蛋白酶9)抑制剂和cox-11(环氧合酶11)抑制剂；或(vii)利尿剂选自阿米洛利、抗胆碱能药、异丙托铵、阿托品和氧托品；或(viii)激素类或治疗性肽或蛋白质选自可的松、氢化可的松、泼尼松龙。黄嘌呤、氨茶碱、胆茶碱、赖氨酸茶碱、茶碱、胰岛素和胰高血糖素；或(ix)放射治疗选自外线束治疗、内照射治疗、植入物放射疗法、立体定位放射外科手术、全身放射治疗、放射疗法和持久或暂时的间质近距放射疗法。49.根据实施方案43的用途，其中所述第二治疗剂是治疗性抗体。50.根据实施方案49的用途，其中所述治疗性抗体是抗-cd20抗体。51.根据实施方案49的用途，其中所述治疗性抗体选自西妥昔单抗、帕木单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、阿仑珠单抗、贝伐珠单抗和吉妥珠单抗。52.式i-1化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为：其中b为式ii的部分：其中wc为芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，和q是整数0、1、2、3或4；x不存在，或是–(ch(r9))z–，且z是整数1；y不存在，或是–n(r9)–；ra’是氢、卤代、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、未取代或取代的氨基、未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂烷基或未取代或取代的杂环烷基；r1是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰氨基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤代、氰基或硝基；r2在每种情况下独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧基、氨基、卤代、氰基、羟基或硝基；r3是氢、烷基或卤代；各r独立地是氢、烷基或杂环烷基；和r12是h、未取代或取代的烷基、氰基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的烯基、卤代、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的氨基、羧酸基、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的酰氨基、未取代或取代的酰基或未取代或取代的磺酰氨基。53.化合物，其为54.微粒体稳定性试验，其中：建立体外微粒体稳定性试验，其测量一种或多种主题化合物与小鼠、大鼠或人的肝微粒体反应时的稳定性；每管含0.1μl的10.0mg/mlnadph；75μl20.0mg/ml小鼠、大鼠或人肝微粒体；0.4μl0.2m磷酸盐缓冲液和425μlddh2o；阴性对照(无nadph)管含75μl20.0mg/ml小鼠、大鼠或人肝微粒体；0.4μl0.2m磷酸盐缓冲液和525μlddh2o；通过添加1.0μl10.0mm测试化合物引发反应；在37℃下孵育反应管；当反应进行0、5、10、15、30和60分钟时，收集100μl样品到含300μl冷甲醇的新的微量离心管中；以15,000rpm离心样品以除去蛋白质；将离心样品的上清液转移到新的管中；与微粒体反应之后的稳定化合物在上清液中的浓度通过液相色谱/质谱(lc-ms)测量。序列表<110>英特利凯恩有限责任公司(intellikine,inc.)<120>某些化学实体、组合物和方法<130>35280-714.603<140>pct/us2010/002020<141>2010-07-15<150>12/503,776<151>2009-07-15<150>pct/us09/00038<151>2009-01-05<150>pct/us09/00042<151>2009-01-05<150>61/201,146<151>2008-12-05<150>61/194,294<151>2008-09-26<150>61/009,971<151>2008-01-04<160>2<170>patentinversion3.5<210>1<211>12<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽(descriptionofartificialsequence:syntheticpeptide)<400>1glualailetyralaalaprophealalyslyslys1510<210>2<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成肽(descriptionofartificialsequence:syntheticpeptide)<400>2gluiletyrglygluphelyslyslys15当前第1页12当前第1页12