本发明涉及一种含有二苯甲烷结构的化合物，属于化合物及多肽合成技术领域。
背景技术：
肽的合成制造方法，目前大体可以分成三类：固相载体合成法、常规液相合成法和液相载体合成法。
固相载体合成法通过简单的固液分离即可完成分离纯化的工作，具有普适性强、开发周期短等优点。固--液两相反应由于溶剂和固相载体间的亲和性较差、载体的空间结构等原因，存在较为严重的传质问题，反应速度受到限制。为了弥补低反应性，在常规反应条件下，反应试剂需要大大过量。中间体附载在固相载体上，难以进行常规分析，也无法进行纯化，最终产物一般情况下只能通过反相液相制备色谱纯化。
常规液相合成法一般为均相反应，反应性良好，中间体可通过萃洗、结晶等手段进行纯化，最终产物纯度较高。但每个反应的产物和杂质性质差异较大，无法找到普适的方法进行分离纯化，开发周期长，制造步骤复杂。
液相载体合成法是近十年来为了改善上述两种方法而开发出来的一种新的肽合成方法。其中，较为有代表性的包括jitsubo公司的molecularhivingtm技术和味之素的ajiphase技术。
jitsubo公司的molecularhivingtm技术使用长链烷基苄醇如3，5-二(二十二烷基氧基)苄醇、2，4--二(二十二烷基氧基)苄醇、3，4，5—三(十八烷基氧基)苄醇等，作为液相载体。使用这些载体作为c端保护试剂进行肽的合成，反应在均相中进行，通过改变溶剂组成或温度变化等使产物析出，通过沉析——过滤——洗涤步骤实现分离纯化。该方法存在的问题有：①载体在中低极性的乙酸酯和甲苯等溶剂中的溶解度不大，反应浓度较低，不利于放大生产；②要通过定量蒸馏等操作才可以完成改变溶剂组成的工序，操作复杂；③改变溶剂体系析出的一般为非晶体状固体，过滤——洗涤十分困难，杂质除去效果差，耗时长。因此，不能说该方法是一种重复性好的普适型肽合成方法。
味之素的ajiphase技术通过对前者进行改造，使用了多支链烷基代替直链烷基，有效改善了载体在醋酸异丙酯等溶剂中的溶解度，反应可以在较高浓度进行，通过使用水&有机极性溶剂萃洗即可实现分离纯化。该技术存在的问题是：①反应时间长——公开号为cn107011132a的专利实施例中使用醋酸异丙酯或甲基环戊基醚作为溶剂缩合需要反应过夜，脱保护需要4-6小时，其它公开的文献资料中使用氯仿作为溶剂的缩合反应需要3小时以上，反应时间长导致杂质增多；②由于液液分离时两相极性相差较小，杂质难以除去，产物纯度低；③使用此类型载体合成肽的过程中，溶解度下降较快，一般的肽链氨基酸数大于4时即出现凝胶化现象。因此，也很难说该方法是一种重复性好的普适型肽合成方法。
因此，寻找一种重复性好的普适型肽合成方法具有重要的意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种含有二苯甲烷结构的化合物，使用该化合物作为肽液相合成的保护载体，能提高反应速度和试剂利用率、简化后处理操作、提高产品纯度、提高操作流程的通用性，可以发展成一种普适型的生产方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种含有二苯甲烷结构的化合物，所述化合物的结构如通式(1)所示：
其中：
x选自oh或nhra，ra选自氢、烷基或芳香烷基；
y选自氢、苯基或卤代苯基；
环a和环b除了具有rq取代基外，还可以含有选自卤素原子、含有卤素原子取代的c1～c5烷基、不含卤素原子取代的c1～c5烷基、含有卤素原子取代的c1～c5烷氧基或不含卤素原子取代的c1～c5烷氧基的取代基；
q独立选自o、nh、nhco、co、conh、s、so或so2；
n1、n2分别表示0～3的整数，且n1、n2不同时为0；
r独立选自通式(2)所示的基团：
通式(2)中，*表示与q连接；
l选自含有o、n或s杂原子的c2～c15有机链基或不含有o、n或s杂原子的c2～c15有机链基；
r1选自c1～c25的烷基或通式(3)所示的基团：
通式(3)中，*表示与羰基连接；
m表示1～3的整数；
r3选自c6～c25的烷基，且m个r3的总碳数不少于8；
k表示0～3的整数；
环c除了具有m个r3o取代基外，还可以含有选自卤素原子、含有卤素原子取代的c1～c5烷基、不含卤素原子取代的c1～c5烷基、含有卤素原子取代的c1～c5烷氧基、不含卤素原子取代的c1～c5烷氧基的取代基；
r2选自氢、c1～c25的烷基或通式(4)所示的基团：
通式(4)中，m2表示0～3的整数；
r7选自c6～c25的烷基；
k7表示1～6的整数；
环d除了具有m2个r7o取代基外，还可以含有选自卤素原子、含有卤素原子取代的c1～c5烷基、不含卤素原子取代的c1～c5烷基、含有卤素原子取代的c1～c5烷氧基、不含卤素原子取代的c1～c5烷氧基的取代基。
优选地，ra选自氢、甲基、乙基、丙基、苄基或甲氧苄基；y选自苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲基-苯基、3-甲基苯基、4-甲基-基基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-甲氧基基苯、3-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基，适合于c端为羧基的肽合成，可以有效避免二酮哌嗪反应导致的问题；n1+n2不小于2不大于5，更优选地，n1+n2不小于2不大于3；r1选自己基、2-乙基-己基，辛基、异辛基、壬基、异壬基、十一烷基、十二烷基、十六烷基、十九烷基、二十烷基或异二十二烷基；m表示2或3；m个r3的总碳数为8～16；r3选自异辛基、异壬基、异十基、异十二基、异十三基、异十六基、正辛基、正壬基、正十基、正十二基、正十三基或正十六基；k表示0或1；r2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基或4-甲氧苄基。
作为本发明所述含有二苯甲烷结构的化合物的优选实施方式，所述r独立选自通式(5)所示的基团：
其中：
*表示与q连接；
k1表示0～3的整数。
优选地，k1表示1或2。
作为本发明所述含有二苯甲烷结构的化合物的优选实施方式，所述r独立选自通式(6)所示的基团：
其中：
*表示与q连接；
r4选自氢、c1～c25的烷基或通式(4)所示的基团；
k2表示1～4的整数；
k3表示1～4的整数。
优选地，r4选自甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基或4-甲氧苄基；r2、r4可以共同组成二价烷基，如亚乙基、亚丙基、亚丁基等；k2表示2或3；k3表示2或3。
优选地，k2为2时，r2、r4共同组成亚乙基，通式(6)含有哌嗪环。
作为本发明所述含有二苯甲烷结构的化合物的优选实施方式，所述r独立选自通式(7)所示的基团：
其中：
*表示与q连接；
r6选自氢、c1～c25的烷基或通式(4)所示的基团；
k4表示0～3的整数；
k5表示0～3的整数；
r5选自氢、天然氨基酸的侧链基、除天然氨基酸侧链基外的c1～c6烷基或通式(8)所示的基团：
通式(8)中，k6表示1～4的整数；
r2’选自氢、c1～c25的烷基或通式(4)所示的基团；
r1’选自c1～c25的烷基或通式(9)所示的基团：
通式(9)中，m’表示1～3的整数；
k’表示0～3的整数；
r3’选自c6～c25的烷基，且m’个r3’的总碳数不少于8；
环c’除了具有m’个r3’o取代基外，还可以含有选自卤素原子、含有卤素原子取代的c1～c5烷基、不含卤素原子取代的c1～c5烷基、含有卤素原子取代的c1～c5烷氧基、不含卤素原子取代的c1～c5烷氧基的取代基。
优选地，r6选自甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基或4-甲氧苄基；k4表示0或1；k5表示1或2；r5选自甲基、乙基、异丁基或异丙基。
优选地，r1’选自己基、2-乙基-己基，辛基、异辛基、壬基、异壬基、十一烷基、十二烷基、十六烷基、十九烷基、二十烷基或异二十二烷基；k’表示0或1；m表示2或3；r3’选自c8～c16的烷基；r3’选自异辛基、异壬基、异十基、异十二基、异十三基、异十六基、正辛基、正壬基、正十基、正十二基、正十三基或正十六基；r2’选自甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基或4-甲氧苄基。
作为本发明所述含有二苯甲烷结构的化合物的优选实施方式，所述q为氧原子。
作为本发明所述含有二苯甲烷结构的化合物的优选实施方式，所述y选自氢原子、苯基或取代苯基。
作为本发明所述含有二苯甲烷结构的化合物的优选实施方式，所述化合物的结构选自：
作为本发明所述含有二苯甲烷结构的化合物的优选实施方式，所述化合物易溶于烷烃类有机溶剂、芳香烃类有机溶剂、酯类有机溶剂、醚类有机溶剂中的至少一种；所述烷烃类有机溶剂为庚烷、己烷、石油醚、环己烷中的至少一种；所述芳香烃类有机溶剂为甲苯、乙苯、二甲苯中的至少一种；所述酯类有机溶剂为乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、乙酸乙酯中的至少一种；所述醚类有机溶剂为甲基叔丁基醚、甲基环戊基醚、四氢呋喃中的至少一种。
作为本发明所述含有二苯甲烷结构的化合物的优选实施方式，所述化合物能溶于水溶性极性有机溶剂中，所述水溶性极性有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基-吡咯烷酮、二甲基亚砜中的至少一种。
作为本发明所述含有二苯甲烷结构的化合物的优选实施方式，所述化合物在n,n-二甲基甲酰胺中的溶解度大于1％。
本发明的化合物可通过以下的合成路线制备得到：
酮经过步骤1-1和步骤1-2可合成x＝oh，y＝苯基或取代苯基的化合物；
酮经过步骤1-3至步骤1-14可合成x＝oh、nhra，ra表示氢原子、烷基或芳香烷基，y＝氢原子的化合物；
oh经过常规反应可转化成氯、溴、甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯等活性化合物。
按以上步骤可以合成如通式(5)、(6)、(7)所表示的r的活性物r-z。
第二方面，本发明提供了一种氨基酸或肽的c端保护试剂，所述保护试剂包含上述含有二苯甲烷结构的化合物。
第三方面，本发明提供了一种肽合成方法，所述肽合成方法使用上述含有二苯甲烷结构的化合物，所述肽合成方法包括以下步骤：
(1)将含有二苯甲烷结构的化合物溶解于低极性溶剂配成溶液，加入n-保护氨基酸或n-保护肽溶解于极性溶剂配成的溶液，和缩合试剂进行反应，得到含有二苯甲烷载体保护的n-保护氨基酸或n-保护肽化合物；
(2)选择性加入更高极性溶剂以增加两相的极性差，使含有二苯甲烷载体保护的n-保护氨基酸或n-保护肽化合物与溶解于高极性相的杂质分离；
(3)向含有载体c端保护的n-保护氨基酸或n-保护肽化合物的低极性溶剂相中，加入溶解于高极性溶剂的脱n保护试剂进行n端脱保护，得到含有二苯甲烷载体保护的n-保护氨基酸或n-保护肽化合物；
(4)选择性加入更高极性溶剂增加两相的极性差，使含有二苯甲烷载体保护的n-保护氨基酸或n-保护肽化合物与溶解于高极性相的杂质分离；
(5)以步骤(4)的低极性相替代载体溶液重复步骤(1)～(4)接入下一个氨基酸，直至得到完整的肽链。
在肽合成反应中，将本发明的化合物导入氨基酸或肽，作为c端的保护基。在导入本发明的化合物过程中，可以将x＝oh的化合物先转化成等价的活性物，如卤代物、磺酸酯，再与氨基酸或肽反应，也可以直接酯化或酰胺化。导入x＝nhra的化合物通过常规的缩合方法与氨基酸和肽反应即可完成。
本发明的化合物通过以下步骤实施肽的合成反应：
步骤1：导入步骤(第一个氨基酸接入步骤)
步骤1.1将本发明的化合物与n-保护氨基酸或肽在合适的溶剂体系中反应；
步骤1.2向步骤1.1的反应液中加入高极性溶剂如水、甲醇、乙腈、dmf等，萃取分层，分去高极性层；
步骤1.3步骤1.2中的低极性层，加入去保护试剂反应，除去n端保护基；
步骤1.4向步骤1.3的反应液中加入高极性溶剂如水、甲醇、乙腈、dmf等，萃取分层，分去高极性层，低极性层为第一个被含有二苯甲烷结构化合物c端保护的氨基酸溶液；
步骤2：肽链延长步骤(第二个及以上氨基酸的接入步骤)
步骤2.1将步骤1.4或步骤2.4所得低极性层溶液与n-保护氨基酸或肽缩合反应；
步骤2.2向步骤2.1的反应液中加入高极性溶剂如水、甲醇、乙腈、dmf，萃取分层，分去高极性层，低极性层为被含有二苯甲烷结构化合物c端保护的n-保护基肽溶液；
步骤2.3步骤2.2中的低极性层，加入去保护试剂反应，除去n端保护基；
步骤2.4向步骤23的反应液中加入高极性溶剂如水、甲醇、乙腈、dmf，萃取分层，分去高极性层，低极性层为被含有二苯甲烷结构化合物c端保护的肽溶液；
步骤3：n端修饰或其它反应
通过合适的常规反应在n端引入所需机团；
或通过选择性侧链去保护再进行如环合或引入其它基团的反应；
步骤4：c端去保护步骤
将步骤2(步骤2.2或步骤2.4)或步骤3所得的物质与合适的去保护试剂反应得到目标肽。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明提供一种能应用于肽液相合成的保护载体。使用这种保护载体的肽合成反应，在合适的溶剂体系中反应速度快，试剂利用率高；后处理通过简单的液液萃取分离即够进行有效纯化，最终可获得纯度较高的产品；合成过程中溶解度变化小，操作流程通用性强，可以发展成一种普适型的生产方法。
(2)本发明含有二苯甲烷结构的化合物，含有羟基、氨基、取代氨基、活性基团，可用作氨基酸或肽c端保护试剂。本发明的化合物含有非极性和极性两部分结构的特殊基团，既溶于中/低极性有机溶剂，又溶于极性溶剂，因此适合在中/低极性有机溶剂与极性溶剂组成的均相或非均相混合溶剂体系中作为保护载体进行肽的合成反应。以此类载体进行的肽合成反应：①试剂用量少，反应速度快；②后处理能两相分层完全，杂质除去率高，产物纯度好；③合成过程中溶解度变化小，操作简便，普适性强，适合作为通用型生产方法。
具体实施方式
为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
本说明书中如无特说明，使用的全部技术术语和科学术语具有与本领域技术人员通常理解的相同含义。如无特殊提及，原料化合物均为市场购买或者通过常见的通用方法制备获得。采用的各种制备方法因反应条件差异会有不同的收率及产物纯度。
实施例14，4’-二(2-(2-(3，4，5-三(异辛氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)二苯甲胺(dpa-001)的合成
3，4，5-三羟基苯甲酸甲酯(18.4g，0.1mol)、异辛基溴(2-乙基-己基溴)(63.7g，0.33mol)、碳酸钾(55.2g，0.4mol)和dmf(150ml)常温混合，加热至110-120℃反应12h。冷却至室温，搅拌下倒入石油醚(150ml)和水(150ml)混合液中。分去下层，上层石油醚溶液用水(200ml×2)洗，浓缩得油状中间体1-2粗品。
中间体1-2粗酯溶于四氢呋喃(100ml)，加入甲醇(50ml)和30％naohaq(67g)，搅拌反应3h。加入石油醚(100ml)和水(200ml)，搅拌10min后，分去下层；加入2n盐酸(100ml)，再搅拌10min，分去下层；上层水洗至ph6-7，浓缩得3，4，5-三(异辛氧基)-苯甲酸33.0g。
3，4，5-三(异辛氧基)-苯甲酸(30.6g，0.09mol)、2-(2-氯乙基)氧基-乙胺盐酸盐(16.0g，0.1mol)和二氯甲烷(200ml)混合，磁力搅拌，冷却至5-10℃；依次加入hobt(13.5g，0.1mol)和edci(19.2，0.1mol)；保温5-10℃10min，撤去冷浴，自然升至室温反应3h。依次用水(100ml)、饱和碳酸氢钠(100mlx2)、1n盐酸(50ml)和饱和食盐水(50ml)洗，浓缩得2-(2-(3，4，5-三异辛氧基-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙基氯40.0g。
2-(2-(3，4，5-三(异辛氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙基氯(40.0g，0.09mmol)、4、4’-二羟基二苯甲酮(8.6g，0.04mol)、碳酸钾(37.3g，0.27mol)、碘化钾(0.1g)和dmf(100ml)混合，机械搅拌，加热至100-110℃反应8h。冷却至室温，搅拌下倒入石油醚(150ml)和水(150ml)混合液中。分去下层，上层水(200ml×2)洗，浓缩得4，4’-二(2-(2-(3，4，5-三(异辛氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-二苯甲酮粗品。
将以上粗品溶解于四氢呋喃(100ml)和乙醇(100ml)，常温下加入盐酸羟胺(5.6g，0.08mol)和三乙胺(8g，0.08mol)；反应液加热至75-80℃反应12h。冷却至室温，搅拌下倒入石油醚(150ml)和水(200ml)混合液中。分去下层，上层水(200ml*2)洗，浓缩得4，4’-二(2-(2-(3，4，5-三异辛氧基-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-二苯甲酮肟粗品。将以上肟粗品溶解于四氢呋喃(100ml)，加入醋酸(50ml)，加热至55-60℃，分批加入锌粉(7.8g，0.12mol)。加毕，继续反应2h，过滤除去过量的锌粉，浓缩除去四氢呋喃和醋酸。加入石油醚(150ml)重新溶解，依次用10％naohaq(100ml×2)和饱和食盐水洗，浓缩得dpa-001粗品。柱层析纯化(100％pe→100ea)得4，4’-二(2-(2-(3，4，5-三(异辛氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)二苯甲胺(dpa-001)20.0g。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ0.85-1.00(m，36h)，1.30-1.80(m，54h)，3.60-4.20(m，28h)，5.10-5.20(s，1h)，6.65-6.70(m，2h)，6.80-6.90(d，4h)，7.00(s，4h)，7.20-7.25(d，4h)；hrmstof[m+1]+：1367.0119。
实施例24，4’-二(2-(2-(3，4，5-三(异壬氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-二苯甲胺(dpa-002)的合成
以异壬基溴(3，5，5-三甲基-己基溴)代替异辛基溴按实施例1的步骤合成4，4’-二(2-(2-(3，4，5-三(异壬氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-二苯甲胺(dpa-002)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ0.80-1.40(m，84h)，1.50-2.00(m，18h)，3.60-4.20(m，28h)，5.10-5.20(s，1h)，6.65-6.70(m，2h)，6.80-6.90(d，4h)，7.00(s，4h)，7.20-7.25(d，4h)；hrmstof[m+1]+：1451.1058。
实施例34，4’-二(2-(2-(3，4，5-三(异十三烷氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-二苯甲胺(dpa-003)的合成
以异构十三烷基溴(通过exxal13溴化制备)代替异辛基溴按实施例1的步骤合成4，4’-二(2-(2-(3，4，5-三(异十三烷氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-二苯甲胺(dpa-003)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ0.70-1.90(m，150h)，3.65-4.15(m，28h)，5.10-5.20(s，1h)，6.65-6.70(m，2h)，6.80-6.90(d，4h)，7.00(s，4h)，7.20-7.25(d，4h)；hrmstof[m+1]+：1787.3814。
实施例44，4’-二(2-(2-(3，4，5-三(二氢植烷氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-二苯甲胺(dpa-004)的合成
以2，3-二氢植烷基溴(3，7，11，15-四甲基－十六烷基溴)代替异辛基溴按实施例1的步骤合成4，4’-二(2-(2-(3，4，5-三(二氢植烷氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-二苯甲胺(dpa-004)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ0.70-1.90(m，234h)，3.65-4.15(m，28h)，5.10-5.20(s，1h)，6.65-6.70(m，2h)，6.80-6.90(d，4h)，7.00(s，4h)，7.20-7.25(d，4h)；hrmstof[m+1]+：2376.8867。
实施例54，4’-二(2-(2-(3，5-二(二氢植烷氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-二苯甲胺(dpa-005)的合成
以2，3-二氢植烷基溴代替异辛基溴，3，5-二羟基苯甲酸甲酯代替3，4，5-三羟基苯甲酸甲酯按实施例1的步骤合成4，4’-二(2-(2-(3，5-二(二氢植烷氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-二苯甲胺(dpa-005)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ0.70-1.90(m，156h)，3.65-4.15(m，28h)，5.10-5.20(s，1h)，6.65-6.70(m，2h)，6.80-6.90(d，6h)，7.00(s，4h)，7.20-7.25(d，4h)；hrmstof[m+1]+：:1783.5128。
实施例64-(2-(2-(3，4，5-三(异十三烷氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-二苯甲胺(dpa-006)的合成
以异构十烷基溴(通过exxal10溴化制备)代替异辛基溴，4-羟基二苯甲酮代替4，4’-二羟基二苯甲酮按实施例1的步骤合成4-(2-(2-(3，4，5-三(异十烷氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-二苯甲胺(dpa-006)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ0.80-2.00(m，57h)，3.65-4.15(m，14)，5.20(s，1h)，6.55-6.65(m，1h)，6.80-6.90(d，2h)，7.00(s，2h)，7.20-7.40(m，7h)；hrmstof[m+hcoo]-：903.6445。
实施例74-(2-(2-(3，4，5-三(异十三烷氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-二苯甲胺(dpa-007)的合成
以异构十三烷基溴(通过exxal13溴化制备)代替异辛基溴，4-羟基二苯甲酮代替4，4’-二羟基二苯甲酮按实施例1的步骤合成4-(2-(2-(3，4，5-三(异十三烷氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-二苯甲胺(dpa-007)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ0.80-2.00(m，75h)，3.65-4.15(m，14)，5.20(s，1h)，6.55-6.65(m，1h)，6.80-6.90(d，2h)，7.00(s，2h)，7.20-7.40(m，7h)；hrmstof[m+1]+：985.7959。
实施例84-(2-(2-(n’-苄基-3，4，5-三(异壬氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-二苯甲胺(dpa-008)的合成
以异壬基溴代替异辛基溴，n-苄基-2-(2-氯乙基)氧基-乙胺盐酸盐代替2-(2-氯乙基)氧基-乙胺盐酸盐，4-羟基二苯甲酮代替4，4’-二羟基二苯甲酮，按实施例1的步骤合成4-(2-(2-(n’-苄基-3，4，5-三(异壬氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-二苯甲胺(dpa-008)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ0.80-1.40(m，42h)，1.50-2.00(m，9h)，3.65-4.15(m，14)，4.70-4.90(m，2h)，5.20(s，1h)，6.60-6.70(bs，2h)，6.80-6.90(d，2h)，7.20-7.40(m，14h)；hrmstof[m+1]+：907.6531。
实施例94，4’-二((5-(3，4，5-三(异壬氧基)-苯甲酰胺基)-2-酮-3-氮代-己基)氧基)-二苯甲胺(dpa-009)的合成
以上酸(9-1)(27.4g，0.05mol)、honb(10.8g，0.06mol)溶解于dcm(150ml)，加入edci(11.5g，0.06mol)常温反应1h。反应液依次用水(100ml)，饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)、1n盐酸(100ml)和饱和食盐水洗。二氯甲烷溶液直接用于下一步反应。
1，3-丙二胺(11.1g，0.15mol)溶解于dcm(20ml)，常温下滴入上一步所得二氯甲烷溶液。加毕，常温反应半小时，水(100ml*2)洗，二氯甲烷溶液直接用于下一步反应。
上一步所得二氯甲烷溶液冷却至0-5℃，加入三乙胺(10g，0.1mol)；保温0-5℃，滴加2-氯乙酰氯(5.6g，0.05mol)；滴毕保温0-5℃反应0.5h，依次用1n盐酸(100ml)，水(100ml)，饱和食盐水(50ml)洗，浓缩得中间体9-4粗品。
将9-4粗品、4、4’-二羟基二苯甲酮(4.9g，0.023mol)、碳酸钾(9.7g，0.07mol)和dmf(100ml)在500ml三口烧瓶中混合，机械搅拌，加热至60-70℃反应3h。冷却至室温，搅拌下倒入石油醚(150ml)和水(150ml)混合液中。分去下层，上层用水(200ml*2)洗，浓缩得中间体9-6粗品。
将以上粗品溶解于四氢呋喃(50ml)和乙醇(50ml)，常温加入盐酸羟胺(2.7g，0.046mol)和三乙胺(4.6g，0.046mol)，混合均匀后加热至75-80℃反应12h。冷却至室温，搅拌下倒入石油醚(100ml)和水(150ml)混合液中。分去下层，上层用水(200ml*2)洗，浓缩得酮肟粗品。将以上酮肟粗品溶解于四氢呋喃(60ml)，加入醋酸(30ml)，加热至55-60℃，分批加入锌粉(4.5g，0.069mol)。加毕，继续反应2h，过滤除去过量的锌粉，浓缩除去四氢呋喃和醋酸。加入石油醚(100ml)重新溶解，依次用10％naohaq(100mlx2)和饱和食盐水洗，浓缩得粗品。柱层析纯化(100％pe→100％ea)得4，4’-二((5-(3，4，5-三(异壬氧基)-苯甲酰胺基)-2-酮-3-氮代-己基)氧基)-二苯甲胺(dpa-009)15.0g。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ0.80-1.40(m，84h)，1.50-2.00(m，22h)，3.40-3.50(m，8h)，4.00-4.10(m，12h)，4.50(s，4h)，5.20(s，1h)，6.80-6.90(d，4h)，7.00-7.10(m，2h)，7.10(s，4h)，7.10-7.20(m，1h)，7.20-7.25(d，4h)；hrmstof[m+1]+：1505.1276。
实施例104-(2-(2-((2-(3，4，5-三(异壬氧基)-苯甲酰胺基)-丙酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-二苯甲胺(dpa-010)的合成
按以上路线合成10-4代替2-(2-氯乙基)氧基-乙胺盐酸盐。boc-ala-oh(18.9g，0.1mol)、2-(2-氯乙基)氧基-乙胺盐酸盐(16.0g，0.1mol)、hobt(14.9，0.11mol)和三乙胺(15.1g，0.15mol)混合于dmf(150ml)，冷却至5-10℃；加入edci(21.1g，0.11mol)，保温5-10℃反应0.5h，自然升至室温反应1h；依次用水(100ml)、饱和碳酸氢钠(100ml)、1n盐酸(100ml)和饱和食盐水(50ml)洗；浓缩得中间体10-3粗品。
将以上粗品用乙醚(200ml)溶解，滴加4nhcl/乙醚溶液(200ml)，常温搅拌5h，过滤收集固体为中间体10-4。
以异壬基溴代替异辛基溴，中间体10-4代替2-(2-氯乙基)氧基-乙胺盐酸盐，4-羟基二苯甲酮代替4，4’-二羟基二苯甲酮，按实施例1的步骤合成4-(2-(2-((2-(3，4，5-三(异壬氧基)-苯甲酰胺基)-丙酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-二苯甲胺(dpa-010)。1h-nmr(400mhz，cdcl3):δ0.80-1.40(m，42h)，1.40-1.50(d，3h)，1.50-2.00(m，9h)，3.45-4.15(m，14)，4.60-4.70(m，1h)，5.20(s，1h)，6.55-6.65(m，1h)，6.80-6.90(d，2h)，6.90-7.00(m，1h)，7.00(s，2h)，7.20-7.40(m，7h)；hrmstof[m+1]+：888.6460。
实施例114-(2-(2-(3，4，5-三(异壬氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-4’-氯-二苯甲胺(dpa-011)的合成
以4-羟基-4’-氯-二苯甲酮代替4-羟基二苯甲酮按实施例7合成的酮11-1(8.5g，0.01mol)溶解于乙醇50ml，加入硼氢化钠(0.37g，0.1mol)，常温反应半小时；加入石油醚(100ml)、水(100ml)，萃取，用1n盐酸、饱和食盐水洗，浓缩得11-2粗品。
将以上所得11-2粗品溶解于甲苯(100ml)，加入fmocnh2(2.63g，0.11mol)和甲基磺酸(0.5g，0.005mol)，加热回流分水反应3h；冷去至室温，用水(100ml)、饱和食盐水洗；甲苯溶液重新回反应瓶，加热至40-45℃；加入巯基丙酸(4.0g，0.04mol)，二乙烯三胺(6.1g，0.06mol)和dmf(20ml)混合液，保温40-45℃反应半小时；加入水(10ml)，搅拌均匀后，分去下层；上层用水(20ml*2)洗，浓缩得粗品；柱层析纯化得4-(2-(2-(3，4，5-三(异壬氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-4’-氯-二苯甲胺(dpa-011)7.6g。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ0.80-1.40(m，42h)，1.50-2.00(m，9h)，3.60-4.20(m，14h)，5.20(s，1h)，6.60-6.70(m，1h)，6.80-6.90(d，2h)，6.99(s，2h)，7.15-7.25(d，2h)，7.25-7.35(m，4h)；hrmstof[m+1]+：851.5699。
实施例124-(2-(2-((2，6-二(3，4，5-三(异壬烷氧基)-苯甲酰胺基)-己酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-二苯甲胺(dpa-012)的合成
按实施例9的步骤合成活性酯，然后按以下路线合成支链氯化物，再按实施例11的步骤与4-羟基-二苯甲酮合成目标载体。
赖氨酸(7.3g，0.05mol)溶解于四氢呋喃(100ml)和水(50ml)，加入lioh(1.2g，0.05mol)，加热至70℃；活性酯12-1(62.9，0.11mol)溶解于四氢呋喃(150ml)，缓慢滴加进反应液中；滴毕，保温反应半小时；冷至室温，加入1n盐酸50ml，用石油醚(200ml)萃取；上层依次用水(100ml)、饱和食盐水(100ml)洗，浓缩得中间体12-2粗品。
将以上粗品溶解于二氯甲烷(300ml)，冷却至0-5℃；加入三乙胺(5.5g，0.06mol)，hobt(8.5g，0.06mol)，edci(11.5g，0.06mol)，保温反应0-5℃半小时；依次用水(200ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(100ml×2)、1n盐酸和饱(50ml)和食盐水(50ml)洗，浓缩，柱层析纯化得49.0g中间体12-3。
将以上中间与4-羟基-二苯甲酮按实施例11的步骤制得4-(2-(2-((2，6-二(3，4，5-三(异壬烷氧基)-苯甲酰胺基)-己酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-二苯甲胺(dpa-012)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ0.80-1.40(m，84h)1.50-2.00(m，22h)，3.65-4.15(m，22)，4.50-4.60(m，1h)，5.10-5.20(s，1h)，6.25-6.35(m，1h)，6.40-6.50(m，1h)，6.80-6.90(m，3h)，6.95-7.05(m，5h)，7.20-7.40(d，6h)；hrmstof[m+1]+：1476.1340。
实施例134-(2-(2-(3，4-二(异十三氧基)-苯乙酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-二苯甲胺(dpa-013)的合成
以3，4-二羟基苯乙酸甲酯代替3，4，5-三羟基苯甲酯按实施例9的步骤制得4-(2-(2-(3，4-二(异十三氧基)-苯乙酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-二苯甲胺(dpa-013)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ0.70-1.90(m，50h)，3.40-4.10(m，14h)，5.20(s，1h)，5.85-5.95(m，1h)，6.70-6.90(m，5h)，7.20-7.40(m，7h)；hrmstof[m+1]+：801.6140。
实施例144-(2-(2-(2，6-二异硬脂酰胺基-己酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-二苯甲胺(dpa-014)的合成
赖氨酸(14.6.3g，0.1mol)溶解于四氢呋喃(150ml)和水(100ml)，加入naoh(4.0g，0.1mol)，冷却至0-5℃；剧烈搅拌下，异硬脂酰氯(2，2，4，8，10，10-六甲基十一烷-5-羧酸)(66.6g，0.22mol)和20％naoh(44g)同时滴加进反应液；控制滴加速度使反应温度维持在0-5℃；滴毕，保温0-5℃反应半小时；用1n盐酸调ph值至1，用石油醚(300ml)萃取；石油醚溶液依次用水(100ml)和饱和食盐水(100ml)洗；浓缩，柱层析纯化得50.5g中间体14-2。
以中间体14-2按载体合成实例十二的步骤合成4-(2-(2-((2，6-二异硬脂酰胺基)-己酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-二苯甲胺(dpa-014)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ0.80-1.50(m，68h)，1.50-2.40(m，8h)，3.20-4.20(m，10h)，4.30-4.40(m，1h)，5.20(s，1h)，6.10-6.20(m，1h)，6.60-6.70(bs，1h)，6.80-6.90(d，2h)，6.90-7.00(m，1h)，7.20-7.40(m，7h)；hrmstof[m+1]+：947.6181。
实施例154-(2-(2-(4-(3，4，5-三(异构十三烷氧基)-苯甲酰胺基)-丁酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-二苯甲胺(dpa-015)的合成
以γ-氨基丁酸代替赖氨酸，按实施例14的方法制得4-(2-(2-(4-(3，4，5-三(异构十三烷氧基)-苯甲酰胺基)-丁酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-二苯甲胺(dpa-015)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ0.80-2.00(m，77h)，2.25-2.35(m，2h)，3.40-3.50(m，4h)，3.55-4.10(m，12h)，5.20(s，1h)，6.15-6.20(m，1h)，6.80-6.90(d，2h)，7.10(s，2h)，7.20-7.40(m，8h)；hrmstof[m+1]+：1070.6617。
实施例163，4-二(2-(2-(3，4，5-三(异壬氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-二苯甲胺(dpa-016)的合成
以3，4-二羟基-二苯甲酮代替4，4’-二羟基-二苯甲酮，按实施例2的方法合成3，4-二(2-(2-(3，4，5-三(异壬氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-二苯甲胺(dpa-016)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ0.80-1.40(m，84h)，1.50-2.00(m，18h)，3.65-4.15(m，28h)，5.10-5.20(s，1h)，6.70-7.40(m，12h)；hrmstof[m+1]+：1451.1058。
实施例174-(2-(2-((2，6-二(3，4，5-三(异构十三烷氧基)-苯甲酰胺基)-己酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-二苯甲胺(dpa-017)的合成
按实施例12的的步骤合成4-(2-(2-((2，6-二(3，4，5-三(异构十三烷氧基)-苯甲酰胺基)-己酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-二苯甲胺(dpa-017)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ0.70-1.90(m，154h)，3.65-4.15(m，22h)，4.50-4.60(m，1h)，5.10-5.20(s，1h)，6.25-6.35(m，1h)，6.40-6.50(m，1h)，6.80-6.90(m，3h)，6.95-7.05(m，5h)，7.20-740(d，6h)；hrmstof[m+1]+：1812.1340。
实施例184，4’-二(2-(2-(异硬脂酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)二苯甲胺(dpa-018)的合成
以异硬脂酸(2，2，4，8，10，10-六甲基十一烷-5-羧酸)和2-(2-氯乙基)氧基-乙胺盐酸盐为原料按实施例1的步骤合成4，4’-二(2-(2-(异硬脂酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)二苯甲胺(dpa-018)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ0.92-0.0.98(m，48h)，1.00-1.10(m，12h)，1.20-1.25(m，8h)，2.30-2.40(m，2h)，3.60-4.20(m，16h)，5.10-5.20(s，1h)，6.65-6.70(m，2h)，6.80-6.90(d，4h)，7.20-7.25(d，4h)；hrmstof[m+1]+：922.4320。
实施例194-(2-(2-(异硬脂酰胺基)乙氧基)-乙氧基)-二苯甲胺(dpa-019)的合成
以异硬脂酸(2，2，4，8，10，10-六甲基十一烷-5-羧酸)代替3，4，5-三(异构十三烷氧基)-苯甲酸，n-苄基-2-(2-氯乙基)氧基-乙胺盐酸盐代替2-(2-氯乙基)氧基-乙胺盐酸盐，按实施例7的步骤合成4-(2-(2-(异硬脂酰胺基)乙氧基)-乙氧基)-二苯甲胺(dpa-019)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ0.80-1.80(m，34h)，2.30--2.40(m，1h)，3.65-3.75(m，4h)，3.80-3.90(m，2h)，4.05-4.15(m，2h)，4.70-4.90(m，2h)，5.20(s，1h)，6.60-6.70(bs，2h)，6.80-6.90(d，2h)，7.20-7.40(m，14h)；hrmstof[m+1]+：642.2470。
实施例204，4’-二(2-(2-(异硬脂酰胺基)乙氧基)-乙氧基)-二苯甲胺(dpa-020)的合成
以2，2，4，8，10，10-六甲基-5-月桂酸代替3，4，5-三(异壬氧基)-苯甲酸，n-苄基-2-(2-氯乙基)氧基-乙胺盐酸盐代替2-(2-氯乙基)氧基-乙胺盐酸盐，按实施例1的步骤合成4，4’-二(2-(2-(n’-苄基-异硬脂酰胺基)乙氧基)-乙氧基)-二苯甲胺(dpa-020)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ0.80-1.80(m，68h)，2.30--2.40(m，2h)，3.65-3.75(m，4h)，3.80-3.90(m，2h)，4.05-4.15(m，2h)，4.70-4.90(m，4h)，6.80-6.90(d，4h)，7.20-7.40(d，14h)；hrmstof[m+1]+：1102.6420。
实施例214-(2-(n’-苄基-(3-(n”-苄基-3，4，5-三异壬氧基-苯甲酰胺基)-丙胺基)-2-酮-乙氧基)-二苯甲胺(dpa-021)的合成
以n，n’-二苄基丙二胺代替丙二胺，4-羟基-二苯甲酮代替4-4’-二羟基二苯甲酮，按实施例9的步骤合成4-(2-(n’-苄基-(3-(n”-苄基-3，4，5-三异壬氧基-苯甲酰胺基)-丙胺基)-2-酮-乙氧基)-二苯甲胺(dpa-021)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ0.80-1.40(m，42h)，1.50-2.00(m，11h)，3.40-3.50(m，4h)，4.00-4.10(m，6h)，4.50(s，2h)，4.7-4.9(m，4h)，5.20(s，1h)，6.60-6.70(bs，2h)，6.80-6.90(d，2h)，7.20-7.40(m，19h)。hrmstof[m+1]+：1024.4611。
实施例224-(2-(2-((n”-甲基-2-(3，4，5-三(异壬氧基)-苯甲酰胺基)-乙酰胺基-乙氧基)-乙氧基)-二苯甲胺(dpa-022)的合成
以肌氨酸代替赖氨酸，按实施例12的方法步骤制得4-(2-(2-((n”-甲基-2-(3，4，5-三(异壬氧基)-苯甲酰胺基)-乙酰胺基-乙氧基)-乙氧基)-二苯甲胺(dpa-022)。1h-nmr(400mhz，cdcl3):δ0.80-1.40(m，42h)，1.50-2.00(m，9h)，2.90-3.00(m，3h)，3.45-4.15(m，14)，4.50-4.60(s，2h)，5.20(s，1h)，6.55-6.65(m，1h)，6.80-6.90(d，2h)，7.00(s，2h)，7.20-7.40(m，7h)；hrmstof[m+1]+：888.2686。
实施例234-(2-(2-(3，4，5-三(正十二烷氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-二苯甲胺(dpa-023)的合成
以正十二烷基溴代替异构十三烷基溴按实施例7的步骤合成4-(2-(2-(3，4，5-三(正十二烷氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-二苯甲胺(dpa-023)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ0.80-1.00(m，9h)，1.00-1.40(m，54h)，1.50-2.00(m，6h，3.65-4.15(m，14)，5.20(s，1h)，6.55-6.65(m，1h)，6.80-6.90(d，2h)，7.00(s，2h)，7.20-7.40(m，7h)；hrmstof[m+1]+：943.7425。
实施例244-(2-(2-(3，4，5-三(八/十/十二烷氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-二苯甲胺(dpa-024)的合成
以正辛基溴、正癸基溴和正十二烷基溴混合物(摩尔比1:1:1)代替异辛基溴按实施例1的步骤合成4-(2-(2-(3，4，5-三(八/十/十二烷氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-二苯甲胺(dpa-024)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ0.80-1.40(m，51h)，1.50-2.00(m，6h)，3.65-4.15(m，14)，5.20(s，1h)，6.55-6.65(m，1h)，6.80-6.90(d，2h)，7.00(s，2h)，7.20-7.40(m，7h)；hrmstof[m+1]+：831.6264、859.6575、887.6894。
实施例25(2-(2-(3，4，5-三(异十三烷氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲胺(dpa-025)的合成
以2-羟基-4-甲氧基-二苯甲酮代替4-羟基-二苯甲酮按实施例7的步骤合成2-(2-(2-(3，4，5-三(异十三烷氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲胺(dpa-025)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ0.80-2.00(m，75h)，3.65-4.15(m，17)，5.20(s，1h)，6.40-6.45(m，2h)，7.00(s，2h)，6.55-6.65(m，1h)，7.05-7.10(m，1h)，7.20-7.40(m，5h)；hrmstof[m+1]+：1015.4426。
实施例264-(2-(n’-甲基-3，4，5-三(异构十三烷氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-二苯甲胺(dpa-026)的合成
以n-甲基-2-氯乙胺盐酸盐代替2-(2-氯乙基)氧基-乙胺盐酸盐按实施例9的步骤合成4-(2-(n’-甲基-3，4，5-三(异构十三烷氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-二苯甲胺(dpa-026)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ0.70-1.90(m，75h)，2.90-3.05(m，3h)，3.65-4.15(m，10)，5.20(s，1h)，6.55-6.65(m，1h)，6.80-6.90(d，2h)，7.00-7.10(m，2h)，7.20-7.40(m，7h)；hrmstof[m+1]+：955.7852。
实施例274-(2-(2-(n’-(3，4-二(异构十三烷氧基)-苄基)-乙酰胺基)-乙氧基)-乙氧基-二苯甲胺(dpa-027)的合成
3，4-二羟基-苯甲醛(13.8g，0.1mol)、异构十三烷基溴(63.1g，0.24mol)、碳酸钾(41.4g，0.3mol)和dmf(200ml)混合，加热至90-100℃反应10h；搅拌下倒入预先放入石油醚(200ml)和水(200ml)的反应瓶中，分去下层，上层用水(100ml)和饱和食盐水(100ml)洗；浓缩得中间体27-2粗品。
以上粗品溶解于四氢呋喃(100ml)和乙醇(200ml)，加入与2-(2-氯乙基)氧基-乙胺盐酸盐(16.0g，0.1mol)和三乙胺(10.0g，0.1mol)，常温下反应3h；降温至0-5℃，加入硼氢化钠(3.8g，0.1mol)，自然升至室温反应2h；加入1n盐酸至无气泡产生，ph7-8；加入石油醚(300ml)和水(300ml)，分去下层；上层用水(100ml*2)和饱和食盐洗，浓缩得27-3中间体粗品。
将27-3粗品溶解于乙酸乙酯(300ml)，加入三乙胺(15.0g，0.15mol)和醋酐(10.3g，0.1mol)；常温下反应半小时，加入水搅拌10min；分去水层，上层水(100ml*2)洗，浓缩得中间体27-4粗品，柱层析纯化得38.0g。
以中间体27-4为原料，按实施例7的步骤合成4-(2-(2-(n’-(3，4-二(异构十三烷氧基)-苄基)-乙酰胺基)-乙氧基)-乙氧基-二苯甲胺(dpa-027)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ0.75-1.40(m，46)，1.40-1.90(m，4h)，2.10(s，1.7h)，2.20(s，1.3h)，3.40-4.10(m，12h)，4.50-4.60(m，2h)，5.20(s，1h)，6.60-6.70(m，1h)，6.80-6.90(d，4h)，7.20-7.40(m，7h)；hrmstof[m+1]+：815.6534。
实施例284-(2-(2-(n’-(3，4-二(异构十三烷氧基)-苄基)-异壬酰胺基)-乙氧基)-乙氧基-二苯甲胺(dpa-028)的合成
以异壬酰氯代替醋酐，按实施例13的步骤合成4-(2-(2-(n’-(3，4-二(异构十三烷氧基)-苄基)-异壬酰胺基)-乙氧基)-乙氧基-二苯甲胺(dpa-028)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ0.75-1.40(m，60)，1.40-1.90(m，5h)，2.10-2.40(m，2h)，3.40-4.10(m，12h)，4.50-4.60(m，2h)，5.20(s，1h)，6.60-6.70(m，1h)，6.80-6.90(d，4h)，7.20-7.40(m，7h)；hrmstof[m+1]+：913.3850。
实施例294-(2-(2-(n’-(3，4-二(异构十三烷氧基)-苄基)-3，4，5-三(异壬氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基-二苯甲胺(dpa-029)的合成
以3，4，5-三异壬氧基苯甲酸为原料和中间体27-4为原料合成4-(2-(2-(n’-(3，4-二(异构十三烷氧基)-苄基)-3，4，5-三(异壬氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基-二苯甲胺(dpa-029)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ0.75-1.40(m，91)，1.40-1.90(m，10h)，3.40-4.10(m，18h)，4.50-4.80(m，2h)，5.20(s，1h)，6.60-6.70(m，4h)，6.80-6.90(m，3h)，7.20-7.40(m，7h)；hrmstof[m+1]+：1304.2410。
实施例304-(2-(2-(2-(n”-3，4-二(异构十三烷氧基)-苄基)-异壬酰胺基)-乙酰胺基)-乙氧基)-乙氧基-二苯甲胺(dpa-030)的合成
原料30-1(25.3g，0.05mol)，甘氨酸甲酯盐酸盐(12.5g，0.1mol)溶解于无水乙醇(100ml)和四氢呋喃(50ml)，加入三乙胺(10.1g，0.1mol)，常温反应5小时；降温至0-5℃，加入硼氢化钠(3.8g，0.1mol)；自然升至室温反应2h；滴加1n盐酸至无气泡产生，加入石油醚(200ml)萃取，分去水层，石油醚层用水(200ml*2)洗，浓缩干到中间体30-3粗品。
将以上中间体30-3粗品溶解于二氯甲烷(200ml)，加入三乙胺(7.5g，0.075mol)，降温至5-10℃，滴加异壬酰氯(8.8g，0.05mol)；加毕，自然升至室温反应半小时；依次用水(100ml)、饱和碳酸氢钠(100ml*2)和饱和食盐水(100ml)洗，浓缩得粗品。将所得粗品用甲醇(100ml)和四氢呋喃(100ml)溶解，加入lioh(3.6g，0.15mol)，常温反应3h；水解完全后，加入1n盐酸(150ml)中和，减压除去甲醇和四氢呋喃，加入石油醚(200ml)萃取；分去水层，石油醚层用水(100ml*2)洗，浓缩得中间体30-4粗品。
以中间体30-4为原料，依照实施例12的合成步骤依次与2-(2-氯乙基)氧基-乙胺盐酸盐、4-羟基二苯甲酮、盐酸羟基等反应制得4-(2-(2-(2-(n”-3，4-二(异构十三烷氧基)-苄基)-异壬酰胺基)-乙酰胺基)-乙氧基)-乙氧基-二苯甲胺(dpa-030)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ0.75-1.40(m，60)，1.40-1.90(m，5h)，2.10-2.40(m，2h)，3.40-4.10(m，14h)，4.50-4.60(m，2h)，5.20(s，1h)，6.50-6.60(m，1h)，6.60-6.70(m，2h)，6.80-6.90(d，2h)，7.20-7.40(m，7h)；hrmstof[m+1]+：970.455。
实施例314-(2-(2-(2-(n”-3，4-二(异构十三烷氧基)-苄基)-3，4，5-三(异壬氧基)-苯甲酰胺基)-乙酰胺基)-乙氧基)-乙氧基-二苯甲胺(dpa-031)的合成
3，4，5-三异壬氧基-苯甲酸与中间体29-3缩合、水解后依载体合成实例二十九的步骤合成4-(2-(2-(2-(n”-3，4-二(异构十三烷氧基)-苄基)-3，4，5-三(异壬氧基)-苯甲酰胺基)-乙酰胺基)-乙氧基)-乙氧基-二苯甲胺(dpa-031)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ0.75-1.40(m，91)，1.40-1.90(m，10h)，3.40-4.10(m，20h)，4.50-4.80(m，2h)，5.20(s，1h)，6.60-6.70(m，4h)，6.80-6.90(m，3h)，7.20-7.40(m，7h)；hrmstof[m+1]+：1362.0290。
实施例324-(2-(2-((2，6-二(3，4，5-三(异构十三烷氧基)-苯甲酰胺基)-己酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-苯基-二苯甲醇(dpa-032)的合成
溴苯制备成格氏试剂(浓度2m)，中间体32-3按实施例3步骤制备；
4-羟基-二苯甲酮(19.8g，0.1mol)溶解于四氢呋喃(100ml)，常温水浴，滴加溴苯格氏试剂(150ml，0.3mol)；加毕回流反应12h；冷却至0-5℃，滴入饱和氯化铵水溶液(100ml)，减压除去四氢呋喃，加入甲苯(100ml)萃取；甲苯溶液用水(100ml)和饱和食盐水(100ml)洗；浓缩得中间体32-2的粗品(27.6g)，直接用于下一步反应；
中间体32-2粗品(13.8g，0.05mol)、中间体32-3(40.1g，0.05mol)、碳酸钾(13.8g，0.1mol)、碘化钾(1g)和dmf(100ml)混合，加热至80-85℃反应过液；加入石油醚(200ml)和水(100ml)，搅拌均匀后分层；分去水层，石油醚层用水(100ml)洗，浓缩得粗品。柱层析纯化(100％pe→100％ea得4-(2-(2-(3，4，5-三(异构十三烷氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-苯基-二苯甲醇(dpa-032，22.0g)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ0.80-2.00(m，75h)，2.90(m，1h)，3.65-4.20(m，14h)，6.50-6.60(m，1h)，6.80-6.85(d，2h)，6.95-7.00(s，2h)，7.15-7.20(m，2h)，7.25-7.35(m，10h)；hrmstof[m+1]+:1062.6170。
实施例334-(2-(2-((2，6-二(3，4，5-三(异构十三烷氧基)-苯甲酰胺基)-己酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-苯基-2’-氯-二苯甲醇(dpa-033)的合成
按实施例32的步骤，以2-氯-4’-羟基-二苯甲酮代替4-羟基-二苯甲酮合成得4-(2-(2-((2，6-二(3，4，5-三(异构十三烷氧基)-苯甲酰胺基)-己酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-苯基-2’-氯-二苯甲醇(dpa-033)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ0.80-2.00(m，75h)，2.90(m，1h)，3.65-4.20(m，14h)，6.50-6.60(m，1h)，6.80-6.85(d，2h)，6.95-7.00(s，2h)，7.15-7.62(m，11h)；hrmstof[m+1]+：1096.7244。
实施例344-(2-(2-((2，6-二(3，4，5-三(异构十三烷氧基)-苯甲酰胺基)-己酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-苯基-4’-氯-二苯甲醇(dpa-034)的合成
按实施例32的步骤，以4-氯-4’-羟基-二苯甲酮代替4-羟基-二苯甲酮，合成得4-(2-(2-((2，6-二(3，4，5-三(异构十三烷氧基)-苯甲酰胺基)-己酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-苯基-4’-氯-二苯甲醇(dpa-034)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ0.80-2.00(m，75h)，2.90(m，1h)，3.65-4.20(m，14h)，6.50-6.60(m，1h)，6.80-6.85(d，2h)，6.95-7.00(s，2h)，7.15-7.20(m，2h)，7.25-7.35(m，9h)；hrmstof[m+1]+：1096.7244。
实施例35n-苄基-4-(2-(2-(3，4，5-三(异十三烷氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-二苯甲胺(dpa-035)的合成
dpa-007(9.85g，0.01mol)，苯甲醛(1.1g，0.01mol)溶解于无水乙醇(50ml)，加入醋酸(0.1ml)，常温搅拌反应1h；加入硼氢化钠(0.74g)，继续反应1h；滴加1n盐酸至无气泡产生，ph值7～8，加入石油醚(100ml)和水(200ml)，搅拌10min，分去下层，上层石油醚溶液依次用水(100ml)和饱和食盐水(100ml)洗，浓缩得粗品，柱层析纯化得n-苄基-4-(2-(2-(3，4，5-三(异十三烷氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)-二苯甲胺(dpa-035，7.8g)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ0.80-2.00(m，75h)，3.65-4.15(m，16)，4.81(s，1h)，6.55-6.65(m，1h)，6.80-6.90(d，2h)，7.00(s，2h)，7.20-7.40(m，12h)；hrmstof[m+1]+：1075.6943。
对比例14，4’-二(二氢植氧基)-二苯甲胺(ref-001)的合成
以植醇经氢化、溴化后与4，4’二苯甲酮反应制得4，4’-二(二氢植氧基)-二苯甲酮，依载体合成例合成4，4’-二(二氢植氧基)-二苯甲胺(ref-001)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ0.80-1.00(m，30h)，1.00-1.50(m，40h)，1.50-1.90(m，8h)，3.90-4.00(m，4h)，5.20(s，1h)，6.80-6.90(d，4h)，7.20-7.40(d，4h)；hrmstof[m+1]+：776.6238。
对比例24-(3，4，5-三(二氢植烷氧基)-苯甲氧基)-二苯甲胺(ref-002)的合成
原料r2-1按实施例2的方法合成。r2-1(28.0g，0.05mol)溶解于无水四氢呋喃(200ml)，降温至5-10℃；分批加入四氢铝锂(1.8g，0.05mol)，加毕，自然升至室温反应2h；重新降温至5-10℃，滴加饱和硫酸钠溶液至完全无气泡冒出；过滤除去固体，滤液浓缩得中间体r2-2(21.5g)。
将r2-2溶解于二氯甲烷(100ml)，降温至0-5℃；保温滴加氯化亚砜(6g，0.05mol)，滴毕，保温0-5℃继续反应1h；加入水(100ml)淬灭反应，分去水层，二氯甲烷层用水(100ml*2)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得中间体r2-3(22.0g)。
中间体r2-3按实施例1的方法与4-羟基二苯甲酮经过一系列反应制得4-(3，4，5-三(二氢植烷氧基)-苯甲氧基)-二苯甲胺(ref-002)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ0.80-1.80(m，117h)，3.90-4.10(m，6h)，5.05(s，2h)，5.20(s，1h)，6.63(s，2h)，6.80-6.90(d，2h)，7.20-7.25(d，7h)；hrmstof[m+1]+：1178.4540。
对比例34，4’-二(3，4，5-三(异壬氧基)-苯甲氧基)-二苯甲胺(ref-003)的合成
按对比例2的方法步骤，3，4，5-三(异壬氧基)-苯甲酸代替r2-1，以4，4’-羟基二苯甲酮代替4-羟基二苯甲酮制得4，4’-二(3，4，5-三(异壬氧基)-苯甲氧基)-二苯甲胺(ref-003)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ0.80-1.80(m，102h)，3.90-4.10(m，12h)，5.05(s，4h)，5.20(s，1h)，6.63(s，4h)，6.80-6.90(d，4h)，7.20-7.40(d，4h)；hrmstof[m+1]+：1248.7540。
实施例36本发明化合物在常用溶剂中的溶解度
对本发明化合物在常用溶剂中的溶解度进行考察，结果如表1所示。由表1可知，本发明化合物在庚烷、乙酸异丙酯(i-proac)、甲基叔丁基醚(mtbe)、n，n-二甲基甲酰胺(dmf)中均具有较好的溶解度，尤其在n，n-二甲基甲酰胺中的溶解度远远高于对比例。
表1
实施例37dpa-002载体合成h-glu-met-glu-gln-arg-arg-nh2
dpa-002(10.00g，6.8mmol)溶解于正庚烷(100ml)，搅拌降温至15-20℃；fmoc-arg(pbf)-oh(4.63g，7.6mmol)、二异丙基乙胺(2.05g，15.8mmol)和hobt(1.12g，8.3mmol)溶于dmf(20ml)，搅拌下加入反应器中；保持15-20℃，加入hbtu(3.08g，8.3mmol)的dmf(10ml)溶液反应。
反应完全后加入水(15ml)，继续搅拌10min，静置分层；分去下层，加入dmf：水(50ml，2:1)，搅拌5min，静置分层；分去下层，上层直接用于脱fmoc步骤。
以上步骤所得上层溶液加热至40-45℃，加入巯基丙酸(2.92g，27.6mmol)、二乙烯三胺(4.26g，41.3mmol)和dmf(20ml)混合液，40-45℃反应。反应完全后加入dmf:水(30ml,1:1)，搅拌5min后静置分层；分去下层，上层加入dmf：水(50ml，2:1)，搅拌5min后静置分层；分去下层，上层重复以上洗涤步骤至洗出液中性，上层直接用于下一个氨基酸缩合。
按以上方法连续接入fmoc-arg(pbf)-oh，fmoc-gln(trt)-oh，fmoc-glu(otbu)-oh，fmoc-met-oh，fmoc-glu(otbu)-oh，并脱除fmoc后得h-glu(otbu)-glu(otbu)-met-gln(trt)-arg(pbf)-arg(pbf)-(dpa-002)正庚溶液，浓缩得固体。hrmstof[m+2]2+/2：1569.8418。
h-glu(otbu)-glu(otbu)-met-gln(trt)-arg(pbf)-arg(pbf)-(dpa-002)溶解于tfa：tis：水(100ml，94:3:3)，常温搅拌2h。缓慢滴加进0-10℃甲基叔丁基醚(400ml)，保温0-10℃搅拌半小时；过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗至洗出液中性，干燥得h-glu-glu-met-gln-arg-arg-nh2粗品，hplc纯度85.3％，hrmstof[m+1]+:889.2309。
实施例38dpa-005载体合成h-glu-met-glu-gln-arg-arg-nh2
本实施例的合成方法同实施例37。hplc纯度80.0％。
实施例39dpa-007载体合成h-glu-met-glu-gln-arg-arg-nh2
本实施例的合成方法同实施例37。hplc纯度87.4％。
实施例40dpa-009载体合成h-glu-met-glu-gln-arg-arg-nh2
本实施例的合成方法同实施例37。hplc纯度83.4％。
实施例41dpa-010载体合成h-glu-met-glu-gln-arg-arg-nh2
本实施例的合成方法同实施例37。hplc纯度81.5％。
实施例42dpa-012载体合成h-glu-met-glu-gln-arg-arg-nh2
本实施例的合成方法同实施例37。hplc纯度82.5％。
实施例43dpa-018载体合成h-glu-met-glu-gln-arg-arg-nh2
本实施例的合成方法同实施例37。hplc纯度84.3％。
实施例44dpa-019载体合成h-glu-met-glu-gln-arg-arg-nh2
本实施例的合成方法同实施例37。hplc纯度82.2％。
实施例45dpa-022载体合成h-glu-met-glu-gln-arg-arg-nh2
本实施例的合成方法同实施例37。hplc纯度84.5％。
实施例46dpa-024载体合成h-glu-met-glu-gln-arg-arg-nh2
本实施例的合成方法同实施例37。hplc纯度85.5％。
实施例47dpa-025载体合成h-glu-met-glu-gln-arg-arg-nh2
本实施例的合成方法同实施例37。hplc纯度83.8％。
实施例48dpa-027载体合成h-glu-met-glu-gln-arg-arg-nh2
本实施例的合成方法同实施例37。hplc纯度86.2％。
实施例49dpa-030载体合成h-glu-met-glu-gln-arg-arg-nh2
本实施例的合成方法同实施例37。hplc纯度85.2％。
实施例50dpa-008载体合成h-phe-ala-leu-gly-arg-nh2
dpa-008(10.00g，11.0mmol)溶解于正庚烷(100ml)，搅拌降温至15-20℃；boc-arg(pbf)-oh(6.37g，12.1mmol)、二异丙基乙胺(3.55g，2.5mmol)和hobt(1.78g，13.2mmol)溶于dmf(20ml)，搅拌下加入反应器中；保持15-20℃，加入hbtu(4.92g，13.2mmol)的dmf(10ml)溶液反应。
反应完全后加入水(15ml)，继续搅拌10min，静置分层；分去下层，加入dmf：水(50ml，2:1)，搅拌5min，静置分层；分去下层，上层直接用于脱boc步骤。
以上步骤所得上层溶液冷却至0-5℃，滴加甲磺酸(9.6g，110mmol)，室温搅拌至反应完全，重新冷却至0-5℃；滴加10％碳酸钠水溶液(100ml)；分去水层，有机层用dmf：水(50ml，2:1)萃洗一次，直接用于下一个氨基酸反应。
按以上步骤依次接入boc-gly-oh、boc-leu-oh、boc-ala-oh、boc-phe-oh得boc-phe-ala-leu-gly-arg-(dpa-008)。
boc-phe-ala-leu-gly-arg-(dpa-008)溶解于tfa：tis：水(150ml，94:3:3)，常温搅拌2h。缓慢滴加进0-10℃甲基叔丁基醚(600ml)，保温0-10℃搅拌半小时；过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗至洗出液中性，干燥得h-phe-ala-leu-gly-arg-nh2粗品，hplc纯度95.3％，hrmstof[m+1]+:562.2387。
实施例51dpa-033合成h-lys-thr-thr-lys-ser-oh
dpa-033(11.0g，0.1mol)溶解于dcm(100ml)，冷却至-5-0℃，滴加入socl2(1.3g，0.11mol)；自然升至室温反应半小时，重新冷却至-5-0℃，冰水洗至二氯甲烷层中性，无水硫酸钠干燥过滤后直接用于下一步。
上一步所得溶液，依次加入fmoc-ser(tbu)-oh(7.6g，0.2mol)和二异丙基乙胺(3.2g，0.25mol)，常温反应；反应完全后，加入正庚烷100ml，蒸去二氯甲烷，正庚烷溶液用dmf/水(50ml*2，2:1)洗，上层直接用于下一步脱fmoc反应。
按实施例37的步骤脱fmoc——接fmoc保护氨基酸——脱fmoc，依次接入fmoc-lys(boc)-oh、fmoc-thr(tbu)-oh、fmoc-thr(tbu)-oh、fmoc-lys(boc)-oh得h-lys(boc)-thr(tbu)-thr(tbu)-lys(boc)-ser(tbu)-(dpa-019)。
h-lys(boc)-thr(tbu)-thr(tbu)-lys(boc)-ser(tbu)-(dpa-019)溶解于tfa：tis：水(120ml，94:3:3)，常温搅拌2h。缓慢滴加进0-10℃甲基叔丁基醚(500ml)，保温0-10℃搅拌半小时；过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗至洗出液中性，干燥得h-lys-thr-thr-lys-ser-oh粗品，hplc纯度96.8％，hrmstof[m+1]+:590.3689。
实施例52h-β-ala-pro-dab-nhbn的合成
以dpa-035(5.4g，0.005mol)为载体，按实施例37的方法步骤依次接入fmoc-dab(boc)-oh、fmoc-pro-oh和boc-β-ala-oh得boc-β-ala-pro-dab(boc)-(dpa-035)。
boc-β-ala-pro-dab(boc)-(dpa-035)溶解于tfa：tis：水(50ml，94:3:3)，常温搅拌2h。缓慢滴加进0-10℃甲基叔丁基醚(250ml)，保温0-10℃搅拌半小时；过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗至洗出液中性，干燥得h-β-ala-pro-dab-nhbn，hplc纯度98.8％，hrmstof[m+1]+:376.4186。
对比例4ref-001载体合成h-glu-met-glu-gln-arg-arg-nh2
以ref-001代替dpa-002按实施例37的步骤合成h-glu-met-glu-gln-arg-arg-nh2，反应接至第三个氨基酸时溶解度明显下降。往下每步反应都需要补充溶剂，分层变得困难，后处理时间延长，粗品hplc纯度68.5％。
对比例5
以ref-002代替dpa-002按实施例37的步骤合成h-glu-met-glu-gln-arg-arg-nh2，hplc纯度70.5％。
对比例6
以ref-003代替dpa-002按实施例37的步骤合成h-glu-met-glu-gln-arg-arg-nh2，hplc纯度65.5％。
实施例53
对使用本发明化合物作为载体合成的h-glu-met-glu-gln-arg-arg-nh2六肽的反应时间、纯度进行统计，结果如表2所示。其中，aa1为第一个氨基酸，aa2为第二个氨基酸，aa3为第三个氨基酸，aa4为第四个氨基酸，aa5为第五个氨基酸，aa6为第六个氨基酸，tr为缩合反应时间，tw为缩合反应后处理时间，td为去保护反应时间，tdw为去保护反应后处理时间，单位：小时。
表2
由表2可知，本发明化合物作为载体进行六肽的合成，相对于对比例ref-001～003，其缩合反应时间、缩合反应后处理时间、去保护反应时间、去保护反应后处理时间明显缩短；其中，对比例ref-001～003的缩合反应时间大于2小时，缩合反应后处理时间大于1小时，去保护反应时间大于2.5小时，去保护反应后处理时间大于2小时；而本发明化合物的缩合反应时间为0.5～1.5小时，缩合反应后处理时间为0.5小时，去保护反应时间为0.5～1.5小时，去保护反应后处理时间为0.5小时。此外，对比例ref-001～003在合成肽的过程中，溶解度下降较快，出现凝胶化现象，而本发明化合物在多肽合成中，具有较好的溶解度；本发明化合物作为载体合成肽的产物纯度大于80％，而对比例ref-001～003的产品纯度不高于70％。
并且，当本发明含有二苯甲烷结构的化合物为dpa-002、dpa-006、dpa-018、dpa-022、dpa-024、dpa-027、dpa-030时，作为载体合成肽的缩合反应时间、缩合反应后处理时间、去保护反应时间、去保护反应后处理时间更短，其产品纯度更高。
综上，使用本发明化合物作为载体进行肽的合成，能显著缩短缩合反应时间、缩合反应后处理时间、去保护反应时间、去保护反应后处理时间，最终得到纯度较高的产品。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。