一种合成4-甲氧基巴豆酸甲酯的方法与流程

本发明属于治疗青光眼药物合成方法领域，具体涉及一种快速合成4-甲氧基巴豆酸甲酯的方法。

背景技术：

青光眼(glaucoma)是一组以视乳头萎缩及凹陷、视野缺损及视力下降为共同特征的疾病，病理性眼压增高、视神经供血不足是其发病的原发危险因素。现代医学研究已经证实，降低眼压可以有效控制青光眼病情的发展。一般来说，降低眼压主要通过以下两种途径实现，一是抑制房水的产生，二是加速房水的流出。局部使用碳酸酶抑制剂(cais)，可以有效抑制房水的生成，乙酰唑胺就是一种常用的cais。但遗憾的是，乙酰唑胺长时间使用对人体损伤较大，副作用较多。为了降低药物的副作用，在乙酰唑胺的基础上，现代医学已经发展出二代的替代品，譬如多佐胺和布林唑胺。一氧化氮(no)可以有效提高房水的流出速率，从而实现对眼压的控制，硝基血管扩张剂、尼普地洛、硝普钠、sin-1和snap等均属于典型的no缓释剂。在治疗青光眼的实践中，医学工作者发现单独采用一种药物很难实现对眼压的长期准确控制，一般都需要联合用药，即cais和no缓释剂联合使用。

近年来，药物化学得到了长足的发展，药物的分子结构设计更趋合理，先进的合成手段使得设计的新型药物分子的制备成为了可能。对于治疗青光眼的药物而言，如果能设计出一个新的化合物，这个化合物具备cais的母体结构，同时还可以缓慢释放no，那么可以更好的实现对眼压的准确控制。

基于该理念，pfizer公司(wo2009/007814a1)发明了一种新的控制眼压的药物no-cais，其分子结构如图1所示。no-cais的母体结构为多佐胺，与多佐胺不同的是，在多佐胺的6位上引入了-ono2基团。动物实验表明，no-cais供体可以在兔眼内缓慢释放出no，进而加快了房水的流出，实现了对眼压的有效控制。该类药物有望在临床上得到应用。

4-甲氧基巴豆酸甲酯是合成no-cais的主要原料之一，它具有α、β-活泼不饱和羰基结构，可以与2-巯基噻吩反应生成no-cais的母体环状结构，在该母体结构上进一步进行功能团的修饰，即可制得no-cais，具体的合成路线如图2所示。

4-溴巴豆酸甲酯和甲醇在催化剂的作用下即可生成4-甲氧基巴豆酸甲酯。催化剂可以加速反应的进行，促进原料的转化。fizer公司采用ag2o作为催化剂，在超声反应器内合成了4-甲氧基巴豆酸甲酯。ag2o属于贵金属催化剂，成本较高，另外该反应时间较长，至少需要12-16h，生产效率较低。americancyanamidcompany公布了另一种合成4-甲氧基巴豆酸甲酯的方法(us6251912b1)。4-溴巴豆酸甲酯、ca2co3和甲醇回流反应5天，即可制得4-甲氧基巴豆酸甲酯。与ag2o相比，ca2co3易得且成本低廉，适合在工业上大规模使用。不过遗憾的是，该反应需要的时间更长。重复该实验，我们发现，反应进行5天，原料4-溴巴豆酸甲酯仍有接近2％的残留，残留的原料会给产品的提纯增加难度，这是因为原料与产品的沸点非常接近，采用常规的蒸馏方法很难将未反应的原料除去，这会造成产品中单杂过高，而且还会导致合成收率的降低。

技术实现要素：

发明目的：缩短合成4-甲氧基巴豆酸甲酯的反应时间，提高原料的转化率，简化后处理操作，降低生产成本。

本发明提供了一种高效合成4-甲氧基巴豆酸甲酯的工艺。具体操作如下：将4-溴巴豆酸甲酯、甲醇和催化剂加入至密封的反应器内，加热至65℃以上反应，原料反应完全后，将反应液降温，然后过滤，除去固体副产物，滤液浓缩，回收过量的甲醇，获得的浓缩液粗品减压蒸馏提纯，即可获得高纯度的4-甲氧基巴豆酸甲酯。

本发明所述的密封的反应器包括高压反应釜、水热反应釜、固定床反应器、喷射反应器以及管式反应器等，优选的密封反应器为高压反应釜。

本发明所述的催化剂包括碳酸钙、碳酸镁、碳酸钠和碳酸钾，催化剂可以单独使用，也可混合使用。

本发明所述的催化剂与4-溴巴豆酸甲酯的摩尔比为0.5:1-20:1，优选的催化剂与4-溴巴豆酸甲酯的摩尔比为1:1-1.5:1。

以4-溴巴豆酸甲酯计，本发明所述的甲醇用量为0.3-4l/mol，优选的甲醇用量为0.6-1.5l/mol。

本发明所述的反应温度为65-200℃，优选的反应温度为100-120℃。

本发明所述的反应时间为1-20h，优选的反应时间为2-3h。

本发明所述的反应压力为0.1-0.8mpa，优选的反应压力为0.4-0.5mpa。

本发明的优点在于：

1、采用本发明提供的工艺合成4-甲氧基巴豆酸甲酯，可以将反应时间从5天缩短至2-3h，极大的提高了合成效率；

2、本发明采用的催化剂价格低廉，生产的成本较低，适合在工业上规模化应用；

3、采用本发明提供的工艺合成4-甲氧基巴豆酸甲酯，实现了原料4-溴巴豆酸甲酯的完全转化，简化了后处理操作，提高了反应收率，显著降低了生产成本；

4、本发明虽然在合成时具有一定的压力，但是因为压力较低，故操作的安全性较高。

附图说明：

图1、no-cais分子结构式；

图2、no-cais合成路线；

图3、4-甲氧基巴豆酸甲酯的¹hnmr谱图。

具体实施方式

以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明。需要着重强调的是，这些实施例是用于说明本发明而不是限制本发明的适用范围。

实施例1：

打开100l高压反应釜的加料阀门，依次向其中加入6kg4-溴巴豆酸甲酯、5.03kg碳酸钙和50l甲醇，然后关闭加料阀门，打开氮气阀门，向反应釜内充入氮气，当压力升至0.3-0.4mpa时，关闭氮气阀门，保压10min，然后将氮气放空。氮气放空后，再向反应釜内充入氮气，维持压力在0.3-0.4mpa之间，继续保压10min，再放空。该操作再重复1次。氮气置换完成后，开启加热，反应液缓慢升温至100-120℃，此时反应釜内压力为0.4-0.5mpa，在该温度和压力下继续反应2-3h。反应采用气相色谱监控，原料4-溴巴豆酸甲酯反应完全后，关闭加热，向反应釜夹套内通入冷却水，当反应液温度降温至室温后，打开放料阀门，将反应液放出。抽滤，滤饼用少量的甲醇洗涤1-2次，合并滤液，减压浓缩，回收过量的甲醇。减压浓缩获得的粗品再经减压蒸馏提纯，即可获得4-甲氧基巴豆酸甲酯，纯度：99.5area％，单杂＜0.1area％，收率98％。

实施例2：

打开100l高压反应釜的加料阀门，依次向其中加入12kg4-溴巴豆酸甲酯、7.1kg碳酸钠和40l甲醇，然后关闭加料阀门，打开氮气阀门，向反应釜内充入氮气，当压力升至0.3-0.4mpa时，关闭氮气阀门，保压10min，然后将氮气放空。氮气放空后，再向反应釜内充入氮气，维持压力在0.3-0.4mpa之间，继续保压10min，再放空。该操作再重复1次。氮气置换完成后，开启加热，反应液缓慢升温至190-200℃，此时反应釜内压力为0.7-0.8mpa，在该温度和压力下继续反应1h。反应采用气相色谱监控，原料4-溴巴豆酸甲酯反应完全后，关闭加热，向反应釜夹套内通入冷却水，当反应液温度降温至室温后，打开放料阀门，将反应液放出。抽滤，滤饼用少量的甲醇洗涤1-2次，合并滤液，减压浓缩，回收过量的甲醇。减压浓缩获得的粗品再经减压蒸馏提纯，即可获得4-甲氧基巴豆酸甲酯，纯度：99.5area％，单杂＜0.1area％，收率96％。

实施例3：

打开100l高压反应釜的加料阀门，依次向其中加入2kg4-溴巴豆酸甲酯、18.8kg碳酸镁和45l甲醇，然后关闭加料阀门，打开氮气阀门，向反应釜内充入氮气，当压力升至0.3-0.4mpa时，关闭氮气阀门，保压10min，然后将氮气放空。氮气放空后，再向反应釜内充入氮气，维持压力在0.3-0.4mpa之间，继续保压10min，再放空。该操作再重复1次。氮气置换完成后，开启加热，反应液缓慢升温至65℃，此时反应釜内压力为0.1-0.2mpa，在该温度和压力下继续反应20h。反应采用气相色谱监控，原料4-溴巴豆酸甲酯反应完全后，关闭加热，向反应釜夹套内通入冷却水，当反应液温度降温至室温后，打开放料阀门，将反应液放出。抽滤，滤饼用少量的甲醇洗涤1-2次，合并滤液，减压浓缩，回收过量的甲醇。减压浓缩获得的粗品再经减压蒸馏提纯，即可获得4-甲氧基巴豆酸甲酯，纯度：99.6area％，单杂＜0.1area％，收率97％。

实施例4：

打开100l高压反应釜的加料阀门，依次向其中加入6kg4-溴巴豆酸甲酯、2.32kg碳酸钾和10l甲醇，然后关闭加料阀门，打开氮气阀门，向反应釜内充入氮气，当压力升至0.3-0.4mpa时，关闭氮气阀门，保压10min，然后将氮气放空。氮气放空后，再向反应釜内充入氮气，维持压力在0.3-0.4mpa之间，继续保压10min，再放空。该操作再重复1次。氮气置换完成后，开启加热，反应液缓慢升温至150-160℃，此时反应釜内压力为0.6-0.7mpa，在该温度和压力下继续反应10h。反应采用气相色谱监控，原料4-溴巴豆酸甲酯反应完全后，关闭加热，向反应釜夹套内通入冷却水，当反应液温度降温至室温后，打开放料阀门，将反应液放出。抽滤，滤饼用少量的甲醇洗涤1-2次，合并滤液，减压浓缩，回收过量的甲醇。减压浓缩获得的粗品再经减压蒸馏提纯，即可获得4-甲氧基巴豆酸甲酯，纯度：99.8area％，单杂＜0.1area％，收率94％。

上述实施例获得的4-甲氧基巴豆酸甲酯采用核磁来确认结构，其代表性的核磁谱图如图3所示。

需要重点说明的是，上述实例只是为了说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人能够了解本发明的内容并据此实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。