一种4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的制备方法与流程

本发明属于有机化学领域，更具体地说，它涉及一种4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的制备方法。

背景技术：

4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的cas号为16019-33-3，中文别名为2-(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙醛，它的分子式为c6h4cl2n2o是一种重要的化工中间体，同时它的英文名称为：2-(4,6-dichloropyrimidin-5-yl)acetaldehyde，其具体的化学结构式为：目前合成4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的主要方法是根据cn108409745、wo2010/9195、wo2010/9207和nucleosides,nucleotidesandnucleicacids,2004,vol.23,#12,p.1929–1937等文献报道的是以丙二酸二乙酯或丙二酸二甲酯为原料，与3-溴丙烯反应得到中间体b，再跟甲脒关环，得到中间体c，中间体c经过氯化后得到中间体d，中间体d经过臭氧氧化后得到目标产物4，6-嘧啶-5-乙醛。其反应方程式如下：

上述方法主要问题是在最后一步的臭氧氧化，众所周知的，臭氧氧化反应是一个非常危险的化学反应，操作不当就会有爆炸风险，而且需要臭氧发生器设备，所以此法不适用于工业化大规模生产。因此我们提出了一种新的合成4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的方法以解决上述技术问题。

技术实现要素：

针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的制备方法，不仅能够减少臭氧化所带来的爆炸的风险，实验设备要求较低，而且还满足了批量生产的要求。

为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：一种4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的制备方法，包括如下操作步骤：

步骤一、将丙二酸二乙酯加入有机溶剂中，然后加入碱，再加入2-溴甲基-1,3-二氧戊烷，加热至60-70℃反应2-4h，加水，用甲基叔丁醚萃取三次，合并有机相，蒸干甲基叔丁醚后得到中间体一。

步骤二、将醇钠加入到有机醇溶液中，然后加入醋酸甲脒，搅拌30-45min后将中间体一加入并在室温下反应20-30h，蒸干滤液后得到产物用乙醇重结晶，得到中间体二。

步骤三、将中间体二加入到氯化试剂中，然后加热回流10-15h，倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取，蒸干乙酸乙酯后即可得到中间体三。

步骤四、将步骤三得到的中间体三加酸性溶液加热反应2-4h，降至室温后采用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥，然后蒸干二氯甲烷，然后用石油醚重结晶，得到4,6-二氯嘧啶-5-乙醛。

通过采用上述技术方案，首先将丙二酸二乙酯与2-溴甲基-1,3-二氧戊烷在有机溶液和碱的作用下反应得到中间体一，然后再将中间体一与醋酸甲脒，在醇钠的作用下闭环得到嘧啶类的中间体二；接着将中间体二与氯化试剂在乙酸乙酯的作用下氯代形成中间体三，紧接着再加入ch2cl2和酸性溶液开环后得到最终的产物4,6-二氯嘧啶-5-乙醛。其中，步骤一到步骤四的总的化学反应方程式为：

上述反应不仅能够减少臭氧化所带来的爆炸的风险，实验设备要求较低，而且还满足了批量生产的要求，有效提高了产率。

进一步的，在步骤一中，所述有机溶液为n,n-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇和四氢呋喃中的一种。

通过采用上述技术方案，n,n-二甲基甲酰胺dmf，分子式为c3h7no，其化学结构式为dmf是一种极性惰性溶剂，它微有氯的气味，具有一定的吸湿性，且能与水、乙醇、氯仿和乙醚等多数有机溶剂混溶，微溶于苯。而甲醇是结构最为简单的饱和一元醇，它的化学式为ch3oh，其溶解性较好，能与水任意比混溶。乙醇是带有一个羟基的饱和一元醇，它的化学式为ch3ch2oh，它与水混溶，可混溶于醚、氯仿、甘油等多数有机溶剂。另外，四氢呋喃是一类杂环有机化合物，它是最强的极性醚类之一，在化学反应和萃取时用做一种中等极性的溶剂，它是无色透明液体，其化学结构式为：由此采用上述n,n-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇和四氢呋喃四种物质作为有机溶剂，有效提高了各组分之间的混合。增加了各组分之间的反应的充分性。

进一步的，在步骤一中，所述碱为碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾和氢化钠中的一种。

通过采用上述技术方案，碳酸钾k2co3能溶于水，且水溶液呈碱性，不溶于乙醇、丙酮和乙醚。而碳酸铯cs2co3是一种白色固体，极易溶于水，在空气中放置迅速吸湿，碳酸铯水溶液呈强碱性且可以和酸反应，产生相应的铯盐和水，并放出二氧化碳。

另外，甲醇钠ch3ona易溶于水，其水溶液呈碱性，能够用于医药工业、有机合成中用作缩合剂、化学试剂、食用油脂处理的催化剂等。而乙醇钠c2h5ona，它可与水混溶，且遇水后能够分解成为氢氧化钠和乙醇，因此其水溶液呈碱性。

此外，叔丁醇钠的分子量为96.1，其分子式为：c4h9nao，其化学结构式为：叔丁醇钾能够作为强碱广泛应有在化工、医药等邮寄合成中的缩合、重排和开环等反应中。而叔丁醇钾的分子式为：c4h9ko，它的化学结构式为：它是一种重要的有机碱，其碱性大于氢氧化钾，它能够作为一个良好的催化剂用于酯交换、缩合、重排强聚合、开环和重金属原酸酯的制作等。而氢化钠nah，它是一种无机盐，在有机合成中，氢化钠主要被用作强碱，其中氢化钠不溶于有机溶剂，溶于熔融金属钠，因此几乎所有与氢化钠有关的反应都于固体表面发生。

进一步的，在步骤二中，所述有机醇溶液为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种。

通过采用上述技术方案，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和叔丁醇的化学式中均含有羟基-oh的有机溶液，同时还具有良好的溶解性，能够将使得醇钠、醋酸甲脒以及中间体一能够充分溶解，并提高上述各组分之间的接触面积，提升反应的有效性。

进一步的，在步骤二中，所述醇钠为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠和叔丁醇钠中的一种。

通过采用上述技术方案，醇钠一般为白色粉末，易被水解而成原来的醇和氢氧化钠，醇钠在空气中遇水蒸气很快变粘，同时颜色可能变黄色，加热时更快并且伴随剧烈放热，醇分子中羟基的氢被金属钠取代的化合物，醇钠为强碱，在有机反应中可夺取h原子形成碳负离子。上述甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠和叔丁醇钠均是常见的醇钠，能够在步骤二的有机反应中夺取h原子形成相对应的碳负离子，从而有利于中间体二的生成。

进一步的，在步骤三中，所述氯化试剂为三氯氧磷、氯化亚砜、三氯化磷或五氯化磷中的一种。

通过采用上述技术方案，氯化试剂是指能使有机物增加氯原子的试剂。通常用的氯化剂为氯气、氯化硫酰(so2cl2)盐酸与氧化剂(如双氧水)的混合物。有时也可用五氯化磷、氯化亚砜，如将羟基置换成氯的反应。在本发明中采用的三氯氧磷、氯化亚砜、三氯化磷或五氯化磷不仅能够得到具有氯取代的中间产物，而且加入的氯化试剂不影响整个反应的进行，且生产的产率和品质较高。

进一步的，在步骤四中，所述酸性溶液为浓盐酸、稀盐酸和氢溴酸中的一种。

通过采用上述技术方案，浓盐酸、稀盐酸和氢溴酸均是常见的酸性溶液，其水溶液呈酸性，能够在步骤四中提供的氢离子，不仅能够中和在步骤一中加入的碱(即氢氧根离子)，而且还能提供使得缩醛结构去保护后还原得到羰基c＝o。

进一步的，所述中间体一的化学结构式为：

通过采用上述技术方案，中间体一的中文名称为二乙基-2-((1,3-二氧戊烷-2-基)甲基)丙二酸，它是在丙二酸二乙酯在碱的作用下失去氢后得到随后负电子进攻2-溴甲基-1,3-二氧戊烷后得到的上述中间体一。

进一步的，所述中间体二的化学结构式为：

通过采用上述技术方案，中间体二的中文名称为5-((1,3-二氧戊烷-2-基)甲基)嘧啶-4,6-二醇，它是由中间体一和醋酸甲脒反应，闭环后得到了中间体二。

进一步的，所述中间体三的化学结构式为：

通过采用上述技术方案，上述化学结构式的中文名称为5-((1,3-二氧戊烷-2-基)甲基)-4,6-二氯吡啶，它是有中间体二发生氯代后得到的。

进一步的，在步骤一中，所述丙二酸二乙酯、碱与2-溴甲基-1,3-二氧戊烷之间重量比为1:(1.5-2):(1.02-1.15)；每1g的2-溴甲基-1,3-二氧戊烷需要2.5-3.5ml的有机溶剂。

进一步的，在步骤二中，所述醇钠、醋酸甲脒和中间体一之间的重量比为(0.8-1.0):(0.5-0.8):1；每1g的中间体二中需加入5-6.5ml的有机醇溶液。

进一步的，在步骤三中，每1g的中间体二中需加入6-7ml的氯化试剂，每1g的中间体二中需加入5-5.5ml酸性溶液。

通过采用上述技术方案，优选上述比例进行试验，不仅能够减少对原材料的浪费，而且还能适当提高其产率。

综上所述，本发明具有以下有益效果：

1、本发明不仅能够减少臭氧化所带来的爆炸的风险，实验设备要求较低，而且还满足了批量生产的要求，有效提高了产率；

2、优化的，通过优化添加的比例能够减少对原材料的浪费。

附图说明

图1为本发明的中间体一的h-nmr谱图；

图2为本发明的中间体二的h-nmr谱图；

图3为本发明的产物4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的h-nmr谱图。

具体实施方式

以下结合各实施例对本发明作进一步详细说明。

实施例1：一种4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的制备方法，包括如下操作步骤：

步骤一、将160g的丙二酸二乙酯加入500ml的n,n-二甲基甲酰胺中，然后加入276g的碳酸钾，再加入167g的2-溴甲基-1,3-二氧戊烷，加热至60℃反应3h，加100ml的水，用300ml的甲基叔丁醚萃取三次，每次用量100ml，萃取完成后合并有机相，在60℃，0.07mpa的真空度下，减压蒸干甲基叔丁醚后即可得到280g的中间体一(参见图1的h-nmr谱图可知，中间体一确定为)，其涉及的化学反应方程式为：

步骤二、将167.2g的甲醇钠加入到1.2l的乙醇中，然后加入123g的醋酸甲脒，室温下搅拌30min，将195g的中间体一加入并在室温下反应24h，过滤后的滤液在60℃，0.07mpa的真空度下，减压蒸干后得到产物用乙醇重结晶，得到99g的中间体二(参见图2的h-nmr谱图可知，中间体二确定为)，其涉及的化学反应方程式为：

步骤三、将20g的中间体二加入到128ml的三氯氧磷中，然后在100℃的温度下加热回流12h，倒入100ml的冰水中，并用300ml的乙酸乙酯萃取三次，每次用量100ml，在60℃，0.07mpa的真空度下蒸干乙酸乙酯后即可得到中间体三，其涉及的化学反应方程式为：

步骤四、将步骤三得到的中间体三全部加入100ml的浓盐酸加热反应3h，降至室温后采用300ml的二氯甲烷萃取三次，每次用量100ml，随后合并有机相，采用无水硫酸钠干燥，过滤去除无水硫酸钠后再在60℃，0.07mpa的真空度下蒸干二氯甲烷，然后用石油醚重结晶，根据图3所示的h-nmr谱图可知得到22g的产物为4,6-二氯嘧啶-5-乙醛，其涉及的化学反应方程式为：

其整个反应的总的化学反应方程式为：

检测后得到的4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的产率为81.2％。

实施例2：一种4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的制备方法，与实施例1的不同之处在于：在步骤一中，将155g的丙二酸二乙酯加入500ml的n,n-二甲基甲酰胺中，然后加入276g的碳酸钾，再加入167g的2-溴甲基-1,3-二氧戊烷，加热至70℃反应4h，加100ml的水，用300ml的甲基叔丁醚萃取三次，每次用量100ml，萃取完成后合并有机相，在40℃，0.09mpa的真空度下，减压蒸干甲基叔丁醚后即可得到270g的中间体一；其检测后得到的4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的产率为80.5％。

实施例3：一种4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的制备方法，与实施例1的不同之处在于：在步骤二中、将167.2g的甲醇钠加入到1.2l的乙醇中，然后加入123g的醋酸甲脒，搅拌45min后将195g的中间体一加入并在室温下反应30h，过滤后的滤液在40℃，0.09mpa的真空度下，减压蒸干后得到产物用乙醇重结晶，得到100g的中间体二；其检测后得到的4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的产率为79.1％。

实施例4：一种4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的制备方法，与实施例1的不同之处在于：在步骤三中，将20g的中间体二加入到128ml的三氯氧磷中，然后加热回流15h，倒入100ml的冰水中，并用300ml的乙酸乙酯萃取三次，每次用量100ml，在40℃，0.09mpa的真空度下蒸干乙酸乙酯后即可得到中间体三；

在步骤四中，将步骤三得到的中间体三全部加入100ml的浓盐酸加热反应4h，降至室温后采用300ml的二氯甲烷萃取三次，每次用量100ml，随后合并有机相，采用无水硫酸钠干燥，过滤去除无水硫酸钠后再在40℃，0.09mpa的真空度下蒸干二氯甲烷，然后用石油醚重结晶，得到20.5g的产物(4,6-二氯嘧啶-5-乙醛)。其检测后得到的4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的产率为76.3％。

实施例5：一种4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的制备方法，与实施例1的不同之处在于：在步骤一中，将160g的丙二酸二乙酯加入500ml的四氢呋喃中，其剩下的步骤中加入的试剂均按照实施例1的要求进行操作，最后得到的产物4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的产率为73.3％。

实施例6：一种4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的制备方法，与实施例1的不同之处在于：在步骤一中，将160g的丙二酸二乙酯加入500ml的乙醇中，其剩下的步骤中加入的试剂均按照实施例1的要求进行操作，最后得到的产物4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的产率为72.5％。

实施例7：一种4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的制备方法，与实施例1的不同之处在于：在步骤一中，将160g的丙二酸二乙酯加入500ml的n,n-二甲基甲酰胺中，然后加入276g的碳酸铯，剩下的步骤中加入的试剂均按照实施例1的要求进行操作，最后得到的产物4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的产率为80.1％。

实施例8：一种4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的制备方法，与实施例1的不同之处在于：在步骤一中，将160g的丙二酸二乙酯加入500ml的n,n-二甲基甲酰胺中，然后加入276g的甲醇钠，剩下的步骤中加入的试剂均按照实施例1的要求进行操作，最后得到的产物4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的产率为78.7％。

实施例9：一种4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的制备方法，与实施例1的不同之处在于：在步骤一中，将160g的丙二酸二乙酯加入500ml的n,n-二甲基甲酰胺中，然后加入276g的叔丁醇钠，剩下的步骤中加入的试剂均按照实施例1的要求进行操作，最后得到的产物4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的产率为79.2％。

实施例10：一种4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的制备方法，与实施例1的不同之处在于：在步骤一中，将160g的丙二酸二乙酯加入500ml的n,n-二甲基甲酰胺中，然后加入276g的氢化钠，剩下的步骤中加入的试剂均按照实施例1的要求进行操作，最后得到的产物4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的产率为75.2％。

实施例11：一种4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的制备方法，与实施例1的不同之处在于：在步骤一中，将160g的丙二酸二乙酯加入500ml的n,n-二甲基甲酰胺中，然后加入276g的叔丁醇钾，剩下的步骤中加入的试剂均按照实施例1的要求进行操作，最后得到的产物4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的产率为78.4％。

实施例12：一种4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的制备方法，与实施例1的不同之处在于：在步骤二中，将167.2g的乙醇钠加入到1.2l的乙醇中，剩下的步骤中加入的试剂均按照实施例1的要求进行操作，最后得到的产物4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的产率为75.1％。

实施例13：一种4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的制备方法，与实施例1的不同之处在于：在步骤二中，将167.2g的异丙醇钠加入到1.2l的乙醇中，剩下的步骤中加入的试剂均按照实施例1的要求进行操作，最后得到的产物4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的产率为76.6％。

实施例14：一种4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的制备方法，与实施例1的不同之处在于：在步骤二中，将167.2g的叔丁醇钠加入到1.2l的乙醇中，剩下的步骤中加入的试剂均按照实施例1的要求进行操作，最后得到的产物4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的产率为74.4％。

实施例15：一种4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的制备方法，与实施例1的不同之处在于：在步骤二中，将167.2g的甲醇钠加入到1.2l的甲醇中，剩下的步骤中加入的试剂均按照实施例1的要求进行操作，最后得到的产物4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的产率为76.8％。

实施例16：一种4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的制备方法，与实施例1的不同之处在于：在步骤二中，将167.2g的甲醇钠加入到1.2l的正丙醇中，剩下的步骤中加入的试剂均按照实施例1的要求进行操作，最后得到的产物4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的产率为78.8％。

实施例17：一种4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的制备方法，与实施例1的不同之处在于：在步骤二中，将167.2g的甲醇钠加入到1.2l的叔丁醇中，剩下的步骤中加入的试剂均按照实施例1的要求进行操作，最后得到的产物4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的产率为74.7％。

实施例18：一种4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的制备方法，与实施例1的不同之处在于：在步骤三中，将20g的中间体二加入到128ml的氯化亚砜中，剩下的步骤中加入的试剂均按照实施例1的要求进行操作，最后得到的产物4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的产率为78.7％。

实施例19：一种4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的制备方法，与实施例1的不同之处在于：在步骤三中，将20g的中间体二加入到128ml的三氯化磷中，剩下的步骤中加入的试剂均按照实施例1的要求进行操作，最后得到的产物4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的产率为77.4％。

实施例20：一种4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的制备方法，与实施例1的不同之处在于：在步骤三中，将20g的中间体二加入到128ml的五氯化磷中，剩下的步骤中加入的试剂均按照实施例1的要求进行操作，最后得到的产物4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的产率为75.4％。

实施例21：一种4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的制备方法，与实施例1的不同之处在于：在步骤四中，将步骤三得到的中间体三加入100ml的3mol/l的稀盐酸加热反应3h，剩下的步骤中加入的试剂均按照实施例1的要求进行操作，最后得到的产物4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的产率为78.2％。

实施例22：一种4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的制备方法，与实施例1的不同之处在于：在步骤四中，将步骤三得到的中间体三加入100ml的3mol/l的氢溴酸加热反应3h，剩下的步骤中加入的试剂均按照实施例1的要求进行操作，最后得到的产物4,6-二氯嘧啶-5-乙醛的产率为72.6％。

具体实施例仅仅是对本发明的解释，其并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。